Ondolen

La spironolactone, un ingrédient d'Ondolen, s'est révélée être un tumorigène dans les études de toxicité chronique chez le rat (voir Section PRÉCAUTIONS). Ondolen ne doit être utilisé que dans les conditions décrites ci-dessous. L'utilisation inutile de ce médicament doit être évitée.

Ondolen est indiqué pour:

Conditions œdémateuses pour les patients avec:

Insuffisance cardiaque congestive

• Pour la prise en charge de l'œdème et de la rétention de sodium lorsque le patient ne réagit qu'en partie ou ne tolère pas d'autres mesures thérapeutiques;
• Le traitement de l'hypokaliémie induite par les diurétiques chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive lorsque d'autres mesures sont jugées inappropriées ;
• Le traitement des patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive prenant de la digitaline lorsque d'autres thérapies sont considérées comme inadéquates ou inappropriées.

Cirrhose du foie accompagnée d'œdème et / ou d'ascite

• Les niveaux d'aldostérone peuvent être exceptionnellement élevés dans cette condition. Ondolen est indiqué pour la thérapie d'entretien avec le repos au lit et la restriction du liquide et du sodium.

Le syndrome néphrotique

• Pour les patients néphrotiques lors du traitement de la maladie sous-jacente, la restriction de l'apport en liquide et en sodium et l'utilisation d'autres diurétiques ne fournissent pas de réponse adéquate.

Hypertension essentielle

• Pour les patients souffrant d'hypertension essentielle chez lesquels d'autres mesures sont jugées inadéquates ou inappropriées ;
• Chez les patients hypertendus pour le traitement d'une hypokaliémie induite par les diurétiques lorsque d'autres mesures sont jugées inappropriées ;
• Ondolen est indiqué pour le traitement de l'hypertension, pour abaisser la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris les classes auxquelles ce médicament appartient principalement. Il n'y a pas d'essais contrôlés démontrant une réduction des risques avec Ondolen.

Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie de la gestion complète des risques cardiovasculaires, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, la thérapie antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et l'apport limité en sodium. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir des directives publiées, telles que celles du Comité national mixte de prévention, de détection, d'évaluation et de traitement de la pression artérielle (JNC) du Programme national d'éducation à haute pression artérielle.

De nombreux médicaments antihypertenseurs, à partir de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action, ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure qu'il s'agit d'une réduction de la pression artérielle, et non une autre propriété pharmacologique des médicaments, qui est largement responsable de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires le plus important et le plus constant a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus importante à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent apporter un bénéfice substantiel. La réduction du risque relatif par la réduction de la pression artérielle est similaire dans toutes les populations à risque absolu variable, le bénéfice absolu est donc plus élevé chez les patients à risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, patients diabétiques ou hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif pour atteindre un objectif de pression artérielle plus faible.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par ex., sur l'angine de poitrine, l'insuffisance cardiaque ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Utilisation en grossesse

L'utilisation systématique des diurétiques chez une femme par ailleurs en bonne santé est inappropriée et expose la mère et le fœtus à un danger inutile. Les diurétiques n'empêchent pas le développement d'une toxémie de grossesse et il n'y a aucune preuve satisfaisante qu'ils sont utiles dans le traitement du développement d'une toxémie.

Un œdème pendant la grossesse peut résulter de causes pathologiques ou des conséquences physiologiques et mécaniques de la grossesse. Ondolen est indiqué pendant la grossesse lorsque l'œdème est dû à des causes pathologiques tout comme en l'absence de grossesse (cependant, voir PRÉCAUTIONS: Grossesse). L'œdème dépendant pendant la grossesse, résultant de la restriction du retour veineux par l'utérus expansé, est correctement traité par l'élévation des membres inférieurs et l'utilisation du tuyau de support; l'utilisation de diurétiques pour abaisser le volume intravasculaire dans ce cas n'est pas prise en charge et inutile. Il y a une hypervolémie pendant la grossesse normale qui n'est nocive ni pour le fœtus ni pour la mère (en l'absence de maladie cardiovasculaire), mais qui est associée à un œdème, y compris un œdème généralisé, chez la majorité des femmes enceintes. Si cet œdème produit une gêne, une récidive accrue soulagera souvent. Dans de rares cas, cet œdème peut provoquer une gêne extrême qui n'est pas soulagée par le repos. Dans ces cas, un court cours de diurétiques peut apporter un soulagement et peut être approprié.

Une posologie optimale doit être établie par titration individuelle des composants (voir AVERTISSEMENT EN BOÎTE).

Oedème chez les adultes (insuffisance cardiaque congestive, cirrhose hépatique ou syndrome néphrotique)

La dose d'entretien habituelle d'Ondolen est de 100 mg de spironolactone et d'hydrochlorothiazide par jour, administrée en une seule dose ou en doses divisées, mais peut varier de 25 mg à 200 mg de chaque composant par jour en fonction de la réponse au titrage initial. Dans certains cas, il peut être souhaitable d'administrer des comprimés séparés d'ALDACTONE (spironolactone) ou d'hydrochlorothiazide en plus d'Ondolen afin de fournir un traitement individuel optimal.

L'apparition de la diurèse avec Ondolen se produit rapidement et, en raison de l'effet prolongé du composant spironolactone, persiste pendant deux à trois jours après l'arrêt d'Ondolen.

Hypertension essentielle

Bien que la posologie varie en fonction des résultats de titration des ingrédients individuels, de nombreux patients auront une réponse optimale à 50 mg à 100 mg chacun de spironolactone et d'hydrochlorothiazide par jour, administrés en une seule dose ou en doses divisées.

Une supplémentation concomitante en potassium n'est pas recommandée lorsque Ondolen est utilisé dans la gestion à long terme de l'hypertension ou dans le traitement de la plupart des conditions œdémateuses, car la teneur en spironolactone d'Ondolen est généralement suffisante pour minimiser les pertes induites par le composant hydrochlorothiazide.

Ondolen est contre-indiqué chez les patients atteints d'anurie, d'insuffisance rénale aiguë, d'insuffisance significative de la fonction excréteur rénale, d'hypercalcémie, d'hyperkaliémie, de maladie d'Addison ou d'autres conditions associées à l'hyperkaliémie, et chez les patients allergiques aux diurétiques thiazidiques ou à d'autres médicaments dérivés du sulfonamide. Ondolen peut également être contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique aiguë ou sévère.

WARNINGS

Potassium supplementation, either in the form of medication or as a diet rich in potassium, should not ordinarily be given in association with Ondolen therapy. Excessive potassium intake may cause hyperkalemia in patients receiving Ondolen (see PRECAUTIONS: General).

Concomitant administration of Ondolen with the following drugs or potassium sources may lead to severe hyperkalemia:

• other potassium-sparing diuretics
• ACE inhibitors
• angiotensin II receptor antagonists
• aldosterone blockers
• non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), e.g., indomethacin
• heparin and low molecular weight heparin
• other drugs known to cause hyperkalemia
• potassium supplements
• diet rich in potassium
• salt substitutes containing potassium

Ondolen should not be administered concurrently with other potassium-sparing diuretics. Spironolactone, when used with ACE inhibitors or indomethacin, even in the presence of a diuretic, has been associated with severe hyperkalemia. Extreme caution should be exercised when Ondolen is given concomitantly with these drugs (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).

Ondolen should be used with caution in patients with impaired hepatic function because minor alterations of fluid and electrolyte balance may precipitate hepatic coma.

Lithium generally should not be given with diuretics (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).

Thiazides should be used with caution in severe renal disease. In patients with renal disease, thiazides may precipitate azotemia. Cumulative effects of the drug may develop in patients with impaired renal function.

Thiazides may add to or potentiate the action of other antihypertensive drugs.

Sensitivity reactions to thiazides may occur in patients with or without a history of allergy or bronchial asthma.

Sulfonamide derivatives, including thiazides, have been reported to exacerbate or activate systemic lupus erythematosus.

Acute Myopia And Secondary Angle-Closure Glaucoma

Hydrochlorothiazide, a sulfonamide, can cause an idiosyncratic reaction, resulting in acute transient myopia and acute angle-closure glaucoma. Symptoms include acute onset of decreased visual acuity or ocular pain and typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated acute angle-closure glaucoma can lead to permanent vision loss. The primary treatment is to discontinue hydrochlorothiazide as rapidly as possible. Prompt medical or surgical treatments may need to be considered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factors for developing acute angle-closure glaucoma may include a history of sulfonamide or penicillin allergy.

PRECAUTIONS

Serum Electrolyte Abnormalities

Spironolactone can cause hyperkalemia. The risk of hyperkalemia may be increased in patients with renal insufficiency, diabetes mellitus or with concomitant use of drugs that raise serum potassium (see DRUG INTERACTIONS). Hydrochlorothiazide can cause hypokalemia and hyponatremia. The risk of hypokalemia may be increased in patients with cirrhosis, brisk diuresis, or with concomitant use of drugs that lower serum potassium. Hypomagnesemia can result in hypokalemia which appears difficult to treat despite potassium repletion. Monitor serum electrolytes periodically.

Other Metabolic Disturbances

Hydrochlorothiazide may alter glucose tolerance and raise serum levels of cholesterol and triglycerides.

Hydrochlorothiazide may raise the serum uric acid level due to reduced clearance of uric acid and may cause or exacerbate hyperuricemia and precipitate gout in susceptible patients.

Hydrochlorothiazide decreases urinary calcium excretion and may cause elevations of serum calcium. Monitor calcium levels in patients with hypercalcemia receiving Ondolen.

Gynecomastia

Gynecomastia may develop in association with the use of spironolactone; physicians should be alert to its possible onset. The development of gynecomastia appears to be related to both dosage level and duration of therapy and is normally reversible when Ondolen is discontinued. In rare instances, some breast enlargement may persist when Ondolen is discontinued.

Somnolence

Somnolence and dizziness have been reported to occur in some patients. Caution is advised when driving or operating machinery until the response to initial treatment has been determined.

Laboratory Tests

Periodic determination of serum electrolytes to detect possible electrolyte imbalance should be done at appropriate intervals, particularly in the elderly and those with significant renal or hepatic impairments.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Spironolactone

Orally administered spironolactone has been shown to be a tumorigen in dietary administration studies performed in rats, with its proliferative effects manifested on endocrine organs and the liver. In an 18-month study using doses of about 50, 150, and 500 mg/kg/day, there were statistically significant increases in benign adenomas of the thyroid and testes and, in male rats, a dose-related increase in proliferative changes in the liver (including hepatocytomegaly and hyperplastic nodules). In a 24-month study in which the same strain of rat was administered doses of about 10, 30 and 100 mg spironolactone/kg/day, the range of proliferative effects included significant increases in hepatocellular adenomas and testicular interstitial cell tumors in males, and significant increases in thyroid follicular cell adenomas and carcinomas in both sexes. There was also a statistically significant, but not dose-related, increase in benign uterine endometrial stromal polyps in females.

A dose-related (above 30 mg/kg/day) incidence of myelocytic leukemia was observed in rats fed daily doses of potassium canrenoate (a compound chemically similar to spironolactone and whose primary metabolite, canrenone, is also a major product of spironolactone in man) for a period of one year. In two year studies in the rat, oral administration of potassium canrenoate was associated with myelocytic leukemia and hepatic, thyroid, testicular, and mammary tumors.

Neither spironolactone nor potassium canrenoate produced mutagenic effects in tests using bacteria or yeast. In the absence of metabolic activation, neither spironolactone nor potassium canrenoate has been shown to be mutagenic in mammalian tests in vitro. In the presence of metabolic activation, spironolactone has been reported to be negative in some mammalian mutagenicity tests in vitro and inconclusive (but slightly positive) for mutagenicity in other mammalian tests in vitro. In the presence of metabolic activation, potassium canrenoate has been reported to test positive for mutagenicity in some mammalian tests in vitro, inconclusive in others, and negative in still others.

In a three-litter reproduction study in which female rats received dietary doses of 15 and 500 mg spironolactone/kg/day, there were no effects on mating and fertility, but there was a small increase in incidence of stillborn pups at 500 mg/kg/day. When injected into female rats (100 mg/kg/day for 7 days, i.p.), spironolactone was found to increase the length of the estrous cycle by prolonging diestrus during treatment and inducing constant diestrus during a two week posttreatment observation period. These effects were associated with retarded ovarian follicle development and a reduction in circulating estrogen levels, which would be expected to impair mating, fertility, and fecundity. Spironolactone (100 mg/kg/day), administered i.p. to female mice during a two week cohabitation period with untreated males, decreased the number of mated mice that conceived (effect shown to be caused by an inhibition of ovulation) and decreased the number of implanted embryos in those that became pregnant (effect shown to be caused by an inhibition of implantation), and at 200 mg/kg, also increased the latency period to mating.

Hydrochlorothiazide

Two year feeding studies in mice and rats conducted under the auspices of the National Toxicology Program (NTP) uncovered no evidence of a carcinogenic potential of hydrochlorothiazide in female mice (at doses of up to approximately 600 mg/kg/day) or in male and female rats (at doses of up to approximately 100 mg/kg/day). The NTP, however, found equivocal evidence for hepatocarcinogenicity in male mice.

Hydrochlorothiazide was not genotoxic in in vitro assays using strains TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537, and TA 1538 of Salmonella typhimurium (Ames assay) and in the Chinese Hamster Ovary (CHO) test for chromosomal aberrations, or in in vivo assays using mouse germinal cell chromosomes, Chinese hamster bone marrow chromosomes, and the Drosophila sex-linked recessive lethal trait gene. Positive test results were obtained only in the in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) and in the Mouse Lymphoma Cell (mutagenicity) assays, using concentrations of hydrochlorothiazide from 43 to 1300 μg/mL, and in the Aspergillus nidulans nondisjunction assay at an unspecified concentration.

Hydrochlorothiazide had no adverse effects on the fertility of mice and rats of either sex in studies wherein these species were exposed, via their diet, to doses of up to 100 and 4 mg/kg, respectively, prior to mating and throughout gestation.

Pregnancy

Teratogenic effects

Pregnancy Category C. Hydrochlorothiazide: Studies in which hydrochlorothiazide was orally administered to pregnant mice and rats during their respective periods of major organogenesis at doses up to 3000 and 1000 mg hydrochlorothiazide/kg, respectively, provided no evidence of harm to the fetus. There are, however, no adequate and well-controlled studies in pregnant women.

Spironolactone

Teratology studies with spironolactone have been carried out in mice and rabbits at doses of up to 20 mg/kg/day. On a body surface area basis, this dose in the mouse is substantially below the maximum recommended human dose and, in the rabbit, approximates the maximum recommended human dose. No teratogenic or other embryo-toxic effects were observed in mice, but the 20 mg/kg dose caused an increased rate of resorption and a lower number of live fetuses in rabbits. Because of its antiandrogenic activity and the requirement of testosterone for male morphogenesis, spironolactone may have the potential for adversely affecting sex differentiation of the male during embryogenesis. When administered to rats at 200 mg/kg/day between gestation days 13 and 21 (late embryogenesis and fetal development), feminization of male fetuses was observed. Offspring exposed during late pregnancy to 50 and 100 mg/kg/day doses of spironolactone exhibited changes in the reproductive tract including dose-dependent decreases in weights of the ventral prostate and seminal vesicle in males, ovaries and uteri that were enlarged in females, and other indications of endocrine dysfunction, that persisted into adulthood. There are no adequate and well-controlled studies with Ondolen in pregnant women. Spironolactone has known endocrine effects in animals including progestational and antiandrogenic effects. The antiandrogenic effects can result in apparent estrogenic side effects in humans, such as gynecomastia. Therefore, the use of Ondolen in pregnant women requires that the anticipated benefit be weighed against the possible hazards to the fetus.

Non-teratogenic effects

Spironolactone or its metabolites may, and hydrochlorothiazide does, cross the placental barrier and appear in cord blood. Therefore, the use of Ondolen in pregnant women requires that the anticipated benefit be weighed against possible hazards to the fetus. The hazards include fetal or neonatal jaundice, thrombocytopenia, and possibly other adverse reactions that have occurred in adults.

Nursing Mothers

Canrenone, a major (and active) metabolite of spironolactone, appears in human breast milk. Because spironolactone has been found to be tumorigenic in rats, a decision should be made whether to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother. If use of the drug is deemed essential, an alternative method of infant feeding should be instituted.

Thiazides are excreted in human milk in small amounts. Thiazides when given at high doses can cause intense diuresis which can in turn inhibit milk production. The use of Ondolen during breast feeding is not recommended. If Ondolen is used during breast feeding, doses should be kept as low as possible.

Pediatric Use

Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et, dans chaque catégorie (système corporel), sont répertoriés par ordre décroissant de gravité.

Hydrochlorothiazide

Corps dans son ensemble : Faiblesse.

Cardiovasculaire: Hypotension, y compris hypotension orthostatique (peut être aggravée par l'alcool, les barbituriques, les stupéfiants ou les antihypertenseurs).

Digestif: Pancréatite, jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique), diarrhée, vomissements, sialoadénite, crampes, constipation, irritation gastrique, nausées, anorexie.

Troubles oculaires: myopie aiguë et glaucome à fermeture à angle aigu (voir AVERTISSEMENTS). Hématologique: anémie aplasique, agranulocytose, leucopénie, anémie hémolytique, thrombocytopénie.

Hypersensibilité: Réactions anaphylactiques, angite nécrosante (vascularite et vascularite cutanée), détresse respiratoire, y compris pneumonite et œdème pulmonaire, photosensibilité, fièvre, urticaire, éruption cutanée, purpura.

Métabolique: Déséquilibre électrolytique (voir PRÉCAUTIONS), hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie.

Musculo-squelettique: Spasme musculaire.

Système nerveux / psychiatrique: Vertige, paresthésies, étourdissements, maux de tête, agitation.

Rénal: Insuffisance rénale, dysfonction rénale, néphrite interstitielle (voir AVERTISSEMENTS).

Peau: Érythème polymorphe, prurit.

Sens spéciaux: Vision floue transitoire, xanthopsie.

Spironolactone

Digestif: Saignement gastrique, ulcération, gastrite, diarrhée et crampes, nausées, vomissements.

Reproductif: Gynécomastie (voir PRÉCAUTIONS), incapacité à atteindre ou à maintenir l'érection, règles irrégulières ou aménorrhée, saignement postménopausique, douleur mammaire. Un carcinome du sein a été rapporté chez des patientes prenant de la spironolactone mais aucune relation de cause à effet n'a été établie.

Hématologique: Leucopénie (y compris agranulocytose), thrombocytopénie.

Hypersensibilité: Fièvre, urticaire, éruptions cutanées maculopapulaires ou érythémateuses, réactions anaphylactiques, vascularite.

Métabolisme: Hyperkaliémie, troubles électrolytiques (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS).

Musculo-squelettique: Crampes aux jambes.

Système nerveux / psychiatrique: Léthargie, confusion mentale, ataxie, étourdissements, maux de tête, somnolence.

Foie / biliaire: Très peu de cas de toxicité mixte cholestatique / hépatocellulaire, avec un décès signalé, ont été signalés avec l'administration de spironolactone.

Rénal: Dysfonctionnement rénal (y compris insuffisance rénale).

Peau: Syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (RTE), éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), alopécie, prurit.

Le LD oral₅₀ de spironolactone est supérieur à 1000 mg / kg chez la souris, le rat et le lapin. Le LD oral₅₀ de l'hydrochlorothiazide est supérieur à 10 g / kg chez la souris et le rat.

Un surdosage aigu de spironolactone peut se manifester par une somnolence, une confusion mentale, une éruption maculopapuleuse ou érythémateuse, des nausées, des vomissements, des étourdissements ou de la diarrhée. Rarement, des cas d'hyponatrémie, d'hyperkaliémie (moins fréquemment observés avec Ondolen parce que le composant hydrochlorothiazide a tendance à produire une hypokaliémie) ou de coma hépatique peuvent survenir chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère, mais ceux-ci sont peu probables en raison d'un surdosage aigu.

Cependant, comme Ondolen contient à la fois de la spironolactone et de l'hydrochlorothiazide, les effets toxiques peuvent être intensifiés et des signes de surdosage de thiazide peuvent être présents. Il s'agit notamment d'un déséquilibre électrolytique tel que l'hypokaliémie et / ou l'hyponatrémie. L'action épargneuse de potassium de la spironolactone peut prédominer et une hyperkaliémie peut survenir, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les déterminations de BUN auraient augmenté de façon transitoire avec l'hydrochlorothiazide. Il peut y avoir une dépression du SNC avec une léthargie ou même un coma.

Traitement

Faites vomir ou évacuez l'estomac par lavage. Il n'y a pas d'antidote spécifique. Le traitement permet de maintenir l'hydratation, l'équilibre électrolytique et les fonctions vitales.

Les patients atteints d'insuffisance rénale peuvent développer une hyperkaliémie induite par la spironolactone. Dans de tels cas, Ondolen doit être immédiatement arrêté. Avec une hyperkaliémie sévère, la situation clinique dicte les procédures à utiliser. Il s'agit notamment de l'administration intraveineuse de solution de chlorure de calcium, de solution de bicarbonate de sodium et / ou de l'administration orale ou parentérale de glucose avec une préparation d'insuline à action rapide. Ce sont des mesures temporaires à répéter au besoin. Des résines échangeuses cationiques telles que le polystyrène sulfonate de sodium peuvent être administrées par voie orale ou rectale. Une hyperkaliémie persistante peut nécessiter une dialyse.