Lojuxta

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Lojuxta est indiqué en complément d'un régime pauvre en graisses et d'autres traitements hypolipidémiants, y compris l'aphérèse LDL lorsqu'elle est disponible, pour réduire le cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDLC), le cholestérol total (TC), l'apolipoprotéine B (apo B) et non-hyper-densité cholestérol (non HDL-C) chez les patients.

Limitations d'utilisation

• L'innocuité et l'efficacité de Lojuxta n'ont pas été établies chez les patients atteints d'hypercholestérolémie qui n'ont pas de HoFH, y compris ceux atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH).
• L'effet de Lojuxta sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été déterminé.

Initiation et entretien de la thérapie

Avant de commencer le traitement par Lojuxta :

• Mesurer les transaminases (ALT, AST), la phosphatase alcaline et la bilirubine totale ;
• Obtenir un test de grossesse négatif chez les femmes en potentiel reproducteur; et,
• Initier un régime faible en gras fournissant <20% d'énergie à partir des graisses.

La posologie initiale recommandée de Lojuxta est de 5 mg une fois par jour, et la dose doit être augmentée progressivement en fonction de l'innocuité et de la tolérabilité acceptables. Les transaminases doivent être mesurées avant toute augmentation de la dose. La posologie d'entretien de Lojuxta doit être individualisée, en tenant compte des caractéristiques des patients telles que l'objectif de la thérapie et la réponse au traitement, jusqu'à un maximum de 60 mg par jour, comme décrit dans le tableau 1. Modifier le dosage pour les patients prenant des inhibiteurs concomitants du CYP3A4 faibles et pour ceux atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique initiale. Surveillez les transaminases pendant le traitement par Lojuxta comme décrit dans AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONSet réduire ou retenir le dosage pour les patients qui développent des valeurs de transaminases ≥3x la limite supérieure de la normale (LSN).

Tableau 1: Régime recommandé pour le titrage de la posologie

Réduire le risque de développer une carence en nutriments liposolubles due au mécanisme d'action de Lojuxta dans l'intestin grêle, les patients traités par Lojuxta doivent prendre des suppléments quotidiens contenant 400 unités internationales de vitamine E et au moins 200 mg d'acide linoléique, 210 mg d'acide alpha-linolénique (ALA) 110 mg d'acide eicosapentaénoïque (EPA) et 80 mg d'acide docosahexaénoïque (DHA).

Administration

Lojuxta doit être pris une fois par jour avec un verre d'eau, sans nourriture, au moins 2 heures après le repas du soir car l'administration avec de la nourriture peut augmenter le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux. Les patients doivent avaler des capsules de Lojuxta entières. Les capsules ne doivent pas être ouvertes, écrasées, dissoutes ou mâchées.

Dosage avec des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4

Lojuxta est contre-indiqué avec l'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés et forts du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).

La posologie maximale recommandée de Lojuxta est de 30 mg par jour avec l'utilisation concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A4 (tels que l'alprazolam, l'amiodarone, l'amlodipine, l'atorvastatine, le bicalutamide, la cilostazol, la cimétidine, la cyclosporine, la fluoxoline. Cependant, la posologie maximale recommandée de Lojuxta est de 40 mg par jour avec utilisation concomitante de contraceptifs oraux.

Lors de l'initiation d'un faible inhibiteur du CYP3A4 chez un patient prenant déjà 10 mg de Lojuxta par jour ou plus, diminuer de moitié la dose de Lojuxta; les patients prenant Lojuxta 5 mg par jour peuvent continuer avec la même posologie. Une titration soigneuse de Lojuxta peut alors être envisagée en fonction de la réponse LDL-C et de l'innocuité / tolérance à une posologie maximale recommandée de 30 mg par jour, sauf en cas de co-administration avec des contraceptifs oraux, auquel cas la posologie maximale recommandée de lomitapide est de 40 mg par jour.

Modification de la dose basée sur des transaminases élevées

Le tableau 2 résume les recommandations d'ajustement et de surveillance de la dose pour les patients qui développent des transaminases élevées pendant le traitement par Lojuxta.

Tableau 2: Ajustement et surveillance de la dose pour les patients atteints de transaminases élevées

Si les élévations des transaminases s'accompagnent de symptômes cliniques de lésion hépatique (tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales, fièvre, jaunisse, léthargie, symptômes pseudo-grippaux), augmentation de la bilirubine ≥2x LSN ou maladie hépatique active, interrompre le traitement par Lojuxta et enquêter pour identifier la cause probable.

Posologie chez les patients présentant une déficience rénale

Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse ne doivent pas dépasser 40 mg par jour. Il n'y a pas de données disponibles pour guider le dosage chez d'autres patients atteints d'insuffisance rénale.

Posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique de base

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ne doivent pas dépasser 40 mg par jour.

Lojuxta est contre-indiqué dans les conditions suivantes:

• Grossesse.
• Administration concomitante de Lojuxta avec des inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A4, car cela peut augmenter l'exposition à Lojuxta.
• Patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (sur la base de la catégorie B ou C de Child-Pugh) et patients atteints d'une maladie hépatique active, y compris des élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Risque d'hépatotoxicité

Lojuxta peut provoquer des élévations des transaminases et de la stéatose hépatique, comme décrit ci-dessous. Dans quelle mesure la stéatose hépatique associée à Lojuxta favorise l'élévation des transaminases est inconnue. Bien que des cas de dysfonctionnement hépatique (transaminases élevées avec augmentation de la bilirubine ou de l'INR) ou d'insuffisance hépatique n'aient pas été signalés, il est à craindre que le Lojuxta puisse induire une stéatohepatite, qui peut évoluer vers une cirrhose sur plusieurs années. Il aurait été peu probable que les études cliniques soutenant l'innocuité et l'efficacité de Lojuxta dans HoFH détectent ce résultat indésirable compte tenu de leur taille et de leur durée.

Élévation des transaminases

Des élévations des transaminases (alanine aminotransférase [ALT] et / ou aspartate aminotransférase [AST]) sont associées à Lojuxta. Dans l'essai clinique, dix (34%) sur les 29 patients atteints de HoFH avaient au moins une élévation de l'ALAT ou de l'AST ≥3x ULN, et 4 (14%) des patients avaient au moins une élévation de l'ALAT ou de l'AST ≥5x LSN. Il n'y a eu aucune élévation concomitante ou ultérieure cliniquement significative de la bilirubine, INR, ou phosphatase alcaline.

Au cours de l'essai clinique HoFH de 78 semaines, aucun patient n'a arrêté prématurément en raison de transaminases élevées. Parmi les 19 patients qui se sont ensuite inscrits à l'étude d'extension HoFH, l'un a cessé en raison de l'augmentation des transaminases qui ont persisté malgré plusieurs réductions de dose, et un temporairement arrêté en raison de transaminases nettement élevées (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) qui avait plusieurs causes possibles, y compris une interaction médicamenteuse entre Lojuxta et le fort inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine.

Surveillance des transaminases

Avant d'initier Lojuxta et pendant le traitement, surveiller les transaminases comme recommandé dans le tableau 3.

Tableau 3: Recommandations pour la surveillance des transaminases

Stéatose hépatique

Lojuxta augmente les graisses hépatiques, avec ou sans augmentation concomitante des transaminases. La stéatose hépatique est un facteur de risque de maladie hépatique progressive, y compris la stéatohepatite et la cirrhose. Les conséquences à long terme de la stéatose hépatique associée au traitement par Lojuxta sont inconnues. Au cours de l'essai clinique HoFH, l'augmentation absolue médiane de la graisse hépatique était de 6% après 26 semaines et 78 semaines de traitement, contre 1% au départ, mesurée par spectroscopie à résonance magnétique (MRS). Les données cliniques suggèrent que l'accumulation de graisse hépatique est réversible après l'arrêt du traitement par Lojuxta, mais si les séquelles histologiques restent inconnues, en particulier après une utilisation à long terme; les biopsies hépatiques du protocole n'ont pas été effectuées dans l'essai clinique HoFH.

L'alcool peut augmenter les niveaux de graisse hépatique et induire ou exacerber une lésion hépatique. Il est recommandé aux patients prenant du Lojuxta de ne pas consommer plus d'une boisson alcoolisée par jour.

Il faut être prudent lorsque Lojuxta est utilisé avec d'autres médicaments connus pour avoir un potentiel d'hépatotoxicité, tels que l'isotrétinoïne, l'amiodarone, l'acétaminophène (> 4 g / jour pendant ≥3 jours / semaine), le méthotrexate, les tétracyclines et le tamoxifène. L'effet de l'administration concomitante de Lojuxta avec d'autres médicaments hépatotoxiques est inconnu. Une surveillance plus fréquente des tests liés au foie peut être justifiée.

Lojuxta n'a pas été étudié en concomitance avec d'autres agents hypertrophiques qui peuvent également augmenter la graisse hépatique. Par conséquent, l'utilisation combinée de ces agents n'est pas recommandée.

Programme REMS Lojuxta

En raison du risque d'hépatotoxicité associé au traitement par Lojuxta, Lojuxta est disponible dans le cadre d'un programme restreint dans le cadre du REMS. Dans le cadre du REMS de Lojuxta, seuls les prestataires de soins de santé et les pharmacies certifiés peuvent prescrire et distribuer Lojuxta. De plus amples informations sont disponibles sur www.LojuxtaREMSProgram.com ou par téléphone au 1-85Lojuxta (1-855-898-2743).

Toxicité embryo-fœtale

Lojuxta peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte sur la base de résultats de tératogénicité chez le rat et le furet. Les femelles en potentiel reproducteur doivent subir un test de grossesse négatif avant de commencer Lojuxta et doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Lojuxta.

Les contraceptifs oraux sont de faibles inhibiteurs du CYP3A4.

Absorption réduite de vitamines liposolubles et d'acides gras sériques

Compte tenu de son mécanisme d'action dans l'intestin grêle, Lojuxta peut réduire l'absorption des nutriments liposolubles. Dans l'essai clinique HoFH, les patients ont reçu des compléments alimentaires quotidiens en vitamine E, en acide linoléique, en acide alpha-linolénique (ALA), en acide eicosapentaénoïque (EPA) et en acide docosahexaénoïque (DHA). Dans cet essai, les niveaux médians de vitamine E, ALA, acide linoléique, EPA, DHA et acide arachidonique sériques ont diminué de la ligne de base à la semaine 26, mais sont restés supérieurs à la limite inférieure de la plage de référence. Aucune conséquence clinique défavorable de ces réductions n'a été observée avec un traitement par Lojuxta pouvant aller jusqu'à 78 semaines. Les patients traités par Lojuxta doivent prendre des suppléments quotidiens contenant 400 unités internationales de vitamine E et au moins 200 mg d'acide linoléique, 210 mg d'ALA, 110 mg d'EPA, et 80 mg de DHA. Les patients atteints d'intestin chronique ou de maladies pancréatiques prédisposées à une malabsorption peuvent présenter un risque accru de carences en ces nutriments avec l'utilisation de Lojuxta.

Effets indésirables gastro-intestinaux

Des effets indésirables gastro-intestinaux ont été rapportés par 27 (93%) des 29 patients de l'essai clinique HoFH. Une diarrhée est survenue chez 79% des patients, des nausées chez 65%, une dyspepsie chez 38% et des vomissements chez 34%. Les autres réactions rapportées par au moins 20% des patients comprennent des douleurs abdominales, une gêne abdominale, une distension abdominale, une constipation et des flatulences.

Des effets indésirables gastro-intestinaux d'intensité sévère ont été rapportés par 6 (21%) des 29 patients de l'essai clinique HoFH, le plus courant étant la diarrhée (4 patients, 14%); vomissements (3 patients, 10%); et douleurs abdominales, distension et / ou gêne (2 patients, 7%). Les réactions gastro-intestinales ont contribué aux raisons de l'arrêt précoce de l'essai pour 4 (14%) patients.

Des cas de diarrhée sévère après commercialisation ont été signalés avec l'utilisation de Lojuxta, y compris des patients hospitalisés en raison de complications liées à la diarrhée telles que l'épuisement du volume. Surveillez les patients qui sont plus sensibles aux complications de la diarrhée, tels que les patients plus âgés et les patients prenant des médicaments pouvant entraîner une déplétion volumique ou une hypotension. Demandez aux patients d'arrêter Lojuxta et de contacter leur professionnel de la santé en cas de diarrhée sévère ou s'ils présentent des symptômes d'épuisement du volume tels que des étourdissements, une diminution du débit urinaire ou une fatigue. Dans de tels cas, envisagez de réduire la dose ou de suspendre l'utilisation de Lojuxta.

L'absorption de médicaments oraux concomitants peut être affectée chez les patients qui développent une diarrhée ou des vomissements.

Pour réduire le risque d'événements indésirables gastro-intestinaux, les patients doivent adhérer à un régime faible en gras fournissant <20% d'énergie provenant des graisses et la posologie de Lojuxta doit être augmentée progressivement.

Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4

Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l'exposition au lomitapide, les inhibiteurs puissants augmentant l'exposition d'environ 27 fois. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A4 avec Lojuxta est contre-indiquée. Dans les essais cliniques de Lojuxta, un patient atteint de HoFH a développé des transaminases nettement élevées (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) dans les jours suivant le lancement de la forte clarithromycine inhibiteur du CYP3A4. Si le traitement avec des inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A4 est inévitable, Lojuxta doit être arrêté pendant le traitement.

Le jus de pamplemousse doit être omis de l'alimentation pendant le traitement par Lojuxta.

Les inhibiteurs faibles du CYP3A4 peuvent augmenter l'exposition au lomitapide d'environ 2 fois; par conséquent, lorsque Lojuxta est administré avec de faibles inhibiteurs du CYP3A4, la dose de Lojuxta doit être diminuée de moitié. Une titration soigneuse peut alors être envisagée sur la base de la réponse LDL-C et de l'innocuité / tolérance à une posologie maximale recommandée de 30 mg par jour, sauf en cas de co-administration avec des contraceptifs oraux, auquel cas la posologie maximale recommandée de lomitapide est de 40 mg par jour.

Risque de myopathie avec utilisation concomitante de simvastatine ou de lovastatine

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, avec la simvastatine et la lovastatine en monothérapie est lié à la dose. Le lomitapide double approximativement l'exposition à la simvastatine; il est donc recommandé de réduire la dose de simvastatine de 50% lors de l'initiation de Lojuxta. Pendant la prise de Lojuxta, limiter la posologie de simvastatine à 20 mg par jour (ou 40 mg par jour pour les patients qui ont déjà toléré 80 mg de simvastatine par jour pendant au moins un an sans preuve de toxicité musculaire). Reportez-vous à la simvastatine prescrivant des informations pour des recommandations posologiques supplémentaires.

L'interaction entre la lovastatine et le lomitapide n'a pas été étudiée. Cependant, les enzymes métabolisantes et les transporteurs responsables de l'élimination de la lovastatine et de la simvastatine sont similaires, ce qui suggère que Lojuxta peut augmenter l'exposition à la lovastatine; par conséquent, la réduction de la dose de lovastatine doit être envisagée lors de l'initiation de Lojuxta.

Risque d'anticoagulation suprathérapeutique ou sous-thérapeutique avec la warfarine

Lojuxta augmente les concentrations plasmatiques de warfarine. L'augmentation de la dose de Lojuxta peut entraîner une anticoagulation suprathérapeutique et une diminution de la dose de Lojuxta peut entraîner une anticoagulation sous-thérapeutique. La difficulté à contrôler l'INR a contribué à l'arrêt précoce de l'essai clinique HoFH pour l'un des cinq patients prenant de la warfarine concomitante. Les patients prenant de la warfarine doivent subir une surveillance régulière de l'INR, en particulier après tout changement de posologie de Lojuxta. La dose de warfarine doit être ajustée comme indiqué cliniquement.

Risque de malabsorption avec de rares troubles héréditaires de l'intolérance au galactose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose doivent éviter Lojuxta car cela peut entraîner une diarrhée et une malabsorption.

Information sur le conseil aux patients

Voir étiquetage approuvé par la FDA (Guide de médicaments)

Les patients doivent être informés qu'un registre des patients prenant Lojuxta a été établi afin de surveiller et d'évaluer les effets à long terme de Lojuxta. Les patients sont encouragés à participer au registre et doivent être informés que leur participation est volontaire. Pour plus d'informations sur le programme d'enregistrement, visitez www.Lojuxta.com ou composez le 1-877-902-4099.

Conseillez aux patients les éléments suivants:

Risque d'hépatotoxicité

• Lojuxta peut provoquer à la fois des élévations des transaminases et une stéatose hépatique. Discutez avec le patient de l'importance de la surveillance des tests liés au foie avant de prendre Lojuxta, avant chaque augmentation de dose, et périodiquement par la suite.
• Les patients doivent être informés du risque accru de lésion hépatique si de l'alcool est consommé pendant la prise de Lojuxta. Il est recommandé que les patients prenant Lojuxta limitent la consommation à pas plus d'une boisson alcoolisée par jour.
• Lojuxta est généralement associé à des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales. Conseiller aux patients de signaler rapidement ces symptômes s'ils augmentent en gravité, persistent ou changent de caractère, car ils peuvent refléter une lésion hépatique. Les patients doivent également signaler tout autre symptôme de lésion hépatique possible, y compris la fièvre, l'ictère, la léthargie ou des symptômes pseudo-grippaux.

Programme REMS Lojuxta

• Lojuxta n'est disponible que dans le cadre d'un programme restreint appelé Lojuxta REMS Program et, par conséquent, Lojuxta n'est disponible que dans les pharmacies certifiées inscrites au programme.

Femmes en potentiel reproducteur

• Lojuxta est contre-indiqué pendant la grossesse.
• Informez les femelles en potentiel reproducteur qu'elles doivent subir un test de grossesse négatif avant de commencer Lojuxta et qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant la prise de Lojuxta. Si des contraceptifs oraux sont initiés lors de la prise de Lojuxta, la dose de Lojuxta peut nécessiter un ajustement. L'absorption d'hormones par les contraceptifs oraux peut être incomplète en cas de vomissements ou de diarrhée lors de la prise de Lojuxta, ce qui justifie l'utilisation de méthodes contraceptives supplémentaires.
• Mères allaitantes: Il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre Lojuxta.

Suppléments alimentaires

• Discutez avec le patient de l'importance de prendre des suppléments quotidiens contenant 400 unités internationales de vitamine E et au moins 200 mg d'acide linoléique, 210 mg d'acide alpha-linolénique (ALA), 110 mg d'acide eicosapentaénoïque (EPA) et 80 mg d'acide docosahexaénoïque ( DHA).

Effets indésirables gastro-intestinaux

• Informez le patient que les effets indésirables gastro-intestinaux sont fréquents avec Lojuxta. Il s'agit notamment de la diarrhée, des nausées / vomissements, des douleurs / malaises abdominaux, des flatulences et de la constipation, mais sans s'y limiter. Une stricte adhésion à un régime pauvre en graisses (<20% des calories totales des graisses) peut réduire ces réactions.
• Demandez au patient d'arrêter Lojuxta et de contacter son professionnel de la santé en cas de diarrhée sévère ou s'il présente des symptômes d'épuisement du volume tels que des étourdissements, une diminution du débit urinaire ou une fatigue.
• Dites au patient que la prise de Lojuxta avec de la nourriture peut avoir un impact négatif sur la tolérabilité gastro-intestinale; par conséquent, ils doivent prendre Lojuxta au moins 2 heures après le repas du soir, en avalant chaque capsule entière.
• L'absorption de médicaments oraux peut être affectée chez les patients qui développent une diarrhée ou des vomissements. Par exemple, l'absorption d'hormones par les contraceptifs oraux peut être incomplète, ce qui justifie l'utilisation de méthodes contraceptives supplémentaires. Les patients qui développent ces symptômes doivent demander conseil à leur fournisseur de soins de santé.

Interactions médicamenteuses

• Dites au patient d'omettre le jus de pamplemousse de son alimentation pendant son séjour à Lojuxta.
• Étant donné que plusieurs interactions médicamenteuses ont été décrites avec Lojuxta, conseillez au patient de parler à son (ses) fournisseur (s) de soins de santé de tous les médicaments, suppléments nutritionnels et vitamines qu'il prend ou peut prendre pendant la prise de Lojuxta.

Doses manquées

• Si une dose de Lojuxta est oubliée, la dose normale doit être prise à l'heure habituelle le lendemain. Si le dosage est interrompu pendant plus d'une semaine, dites au patient de contacter son professionnel de la santé avant de recommencer le traitement.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité alimentaire de 2 ans chez la souris, le lomitapide a été administré à des doses de 0,3, 1,5, 7,5, 15 ou 45 mg / kg / jour. Il y a eu des augmentations statistiquement significatives de l'incidence des adénomes hépatiques et des carcinomes chez les hommes à des doses ≥1,5 mg / kg / jour (≥2 fois le MRHD à 60 mg sur la base de l'ASC) et chez les femmes à ≥7,5 mg / kg / jour (≥ 10 fois l'exposition humaine à 60 mg sur la base de l'ASC). Les incidences de petits carcinomes intestinaux chez les hommes et les adénomes et carcinomes combinés chez les femmes ont été significativement augmentées à des doses ≥15 mg / kg / jour (≥23 fois l'exposition humaine à 60 mg sur la base de l'ASC).

Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, le lomitapide a été administré par gavage oral jusqu'à 99 semaines à des doses de 0,25, 1,7 ou 7,5 mg / kg / jour chez les mâles et de 0,03, 0,35 ou 2,0 mg / kg / jour chez les femelles. Bien que la conception de l'étude ait été sous-optimale, il n'y a eu aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs chez les médicaments jusqu'à 6 fois (hommes) et 8 fois (femmes) plus élevée que l'exposition humaine au MRHD sur la base de l'ASC.

Le lomitapide n'a pas montré de potentiel génotoxique dans une batterie d'études, y compris la in vitro Dosage de mutation inverse bactérienne (Ames), an in vitro test cytogénétique utilisant des lymphocytes humains primaires et une étude du micronoyau oral chez le rat.

Le lomitapide n'a eu aucun effet sur la fertilité chez le rat à des doses allant jusqu'à 5 mg / kg / jour à des expositions systémiques estimées à 4 fois (femmes) et 5 fois (hommes) plus élevées que chez l'homme à 60 mg sur la base de l'ASC

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse X .

Registre d'exposition de grossesse

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à Lojuxta pendant la grossesse. Pour plus d'informations, visitez www.Lojuxta.com ou appelez le Registre mondial d'exposition à la grossesse au lomitapide (PER) au 1-877-902-4099. Les professionnels de la santé sont encouragés à appeler le PER au 1-877-902-4099 pour inscrire les patientes qui tombent enceintes pendant le traitement par Lojuxta.

Résumé des risques

Lojuxta est contre-indiqué pendant la grossesse car Lojuxta peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le lomitapide était tératogène chez le rat et le furet à des expositions estimées à moins que l'exposition thérapeutique humaine à 60 mg (ASC = 67 ng * h / ml) lorsqu'il était administré pendant l'organogenèse. Il n'y avait aucun signe de tératogénicité chez le lapin à 3 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 60 mg en fonction de la surface corporelle. Une létalité embryo-fœtale a été observée chez le lapin à 6 reprises le MRHD. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour un fœtus.

Données animales

Des doses orales de gavage de 0,04, 0,4 ou 4 mg / kg / jour de lomitapide administrées à des rates gravides du jour de gestation 6 à l'organogenèse ont été associées à des malformations fœtales à une exposition humaine ≥2 fois au MRHD (60 mg) sur la base de comparaisons plasmatiques de l'ASC. Les malformations fœtales comprenaient la hernie ombilicale, la gastroschisis, l'anus non perforé, les altérations de la forme et de la taille du cœur, les malrotations des membres, les malformations squelettiques de la queue et l'ossification retardée des os crâniens, vertébraux et pelviens.

Doses de gavage oral de 1,6, 4, dix, ou 25 mg / kg / jour de lomitapide administré aux furets gravides du jour de gestation 12 à l'organogenèse ont été associés à la fois à la toxicité maternelle et aux malformations fœtales à des expositions qui variaient de moins que l'exposition humaine au MRHD à 5 fois l'exposition humaine au MRHD. Les malformations fœtales comprenaient la hernie ombilique, membres tournés vers la médiation ou courts, chiffres absents ou fusionnés sur les pattes, fente palatine, paupières ouvertes, oreilles basses, et queue pliée.

Les doses orales de gavage de 0,1, 1 ou 10 mg / kg / jour de lomitapide administrées aux lapines gravides du jour de gestation 6 à l'organogenèse n'ont pas été associées à des effets indésirables à des expositions systémiques jusqu'à 3 fois le MRHD de 60 mg sur la base de la surface corporelle comparaison. Le traitement à des doses ≥20 mg / kg / jour, ≥6 fois le MRHD, a entraîné une létalité embryo-fœtale.

Rats femelles gravides ayant reçu des doses de gavage oral de 0,1, 0,3, ou 1 mg / kg / jour de lomitapide du jour de gestation 7 jusqu'à la fin des soins infirmiers le jour de lactation 20 ont été associés à des malformations à des expositions systémiques équivalentes à l'exposition humaine au MRHD de 60 mg sur la base de l'ASC. Une mortalité accrue des petits s'est produite à 4 fois le MRHD

Mères infirmières

On ne sait pas si le lomitapide est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de tumorigénicité montré pour le lomitapide dans une étude de 2 ans sur la souris, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour le mère.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Lojuxta n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Les autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la posologie pour un patient âgé doit être prudente, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la maladie concomitante ou d'une autre pharmacothérapie.

Femmes en potentiel reproducteur

Lojuxta peut causer des dommages fœtaux. Les femmes qui tombent enceintes pendant le traitement par Lojuxta doivent immédiatement arrêter Lojuxta et en informer leur professionnel de la santé.

Test de grossesse

Les femelles en potentiel reproducteur doivent subir un test de grossesse négatif avant de commencer Lojuxta.

Contraception

Les femelles en potentiel reproducteur doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Lojuxta. Les contraceptifs oraux sont de faibles inhibiteurs du CYP3A4. L'absorption d'hormones par les contraceptifs oraux peut être incomplète en cas de vomissements ou de diarrhée lors de la prise de Lojuxta, ce qui justifie l'utilisation de méthodes contraceptives supplémentaires.

Insuffisance rénale

Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale recevant une dialyse ne doivent pas dépasser 40 mg par jour car l'exposition au lomitapide chez ces patients a augmenté d'environ 50% par rapport aux volontaires sains. Les effets d'une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, y compris ceux atteints d'insuffisance rénale terminale ne recevant pas encore de dialyse, sur l'exposition au lomitapide n'ont pas été étudiés. Cependant, il est possible que les patients atteints d'insuffisance rénale qui ne reçoivent pas encore de dialyse puissent présenter une augmentation de l'exposition au lomitapide supérieure à 50%.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ne doivent pas dépasser 40 mg par jour car l'exposition au lomitapide chez ces patients a augmenté d'environ 50% par rapport aux volontaires sains. Lojuxta est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) car l'exposition au lomitapide chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée a augmenté de 164% par rapport aux volontaires sains.

Les effets indésirables importants suivants ont été observés et sont discutés en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Risque d'hépatotoxicité
• Absorption réduite des vitamines liposolubles et des acides gras sériques
• Effets indésirables gastro-intestinaux

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Un essai à un seul bras, ouvert, de 78 semaines a été mené chez 29 patients atteints de HoFH, dont 23 ont suivi au moins un an de traitement. La posologie initiale de Lojuxta était de 5 mg par jour, avec un titrage jusqu'à 60 mg par jour pendant une période de 18 semaines en fonction de l'innocuité et de la tolérabilité. Dans cet essai, l'âge moyen était de 30,7 ans (intervalle, 18 à 55 ans), 16 (55%) patients étaient des hommes, 25 (86%) patients étaient de race blanche, 2 (7%) étaient asiatiques, 1 (3%) était afro-américain et 1 (3%) était multiracial.

Cinq (17%) des 29 patients atteints de HoFH qui ont participé à l'essai clinique ont interrompu le traitement en raison d'un effet indésirable. Les effets indésirables qui ont contribué à l'arrêt du traitement comprenaient la diarrhée (2 patients; 7%) et les douleurs abdominales, les nausées, la gastro-entérite, la perte de poids, les maux de tête et les difficultés à contrôler l'INR sur la warfarine (1 patient chacun; 3%).

Les effets indésirables les plus courants étaient gastro-intestinaux, rapportés par 27 (93%) des 29 patients. Les effets indésirables rapportés par ≥8 (28%) patients dans l'essai clinique HoFH comprenaient de la diarrhée, des nausées, des vomissements, une dyspepsie et des douleurs abdominales. Les autres effets indésirables courants, rapportés par 5 à 7 patients (17-24%), comprenaient une perte de poids, une gêne abdominale, une distension abdominale, une constipation, une flatulence, une augmentation de l'ALAT, des douleurs thoraciques, de la grippe, de la nasopharyngite et de la fatigue.

Les effets indésirables rapportés chez au moins 10% des patients au cours de l'essai clinique HoFH sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Effets indésirables signalés chez ≥ 10% des patients de l'essai clinique dans HoFH

Des effets indésirables d'intensité sévère ont été rapportés par 8 (28%) des 29 patients, le plus courant étant la diarrhée (4 patients, 14%), les vomissements (3 patients, 10%), l'augmentation de l'ALAT ou l'hépatotoxicité (3 patients, 10%) et douleurs abdominales, distension et / ou gêne (2 patients, 7%).

Élévations de transaminases

Au cours de l'essai clinique HoFH, 10 (34%) des 29 patients avaient au moins une élévation de l'ALAT et / ou de l'AST ≥3x LSN (voir tableau 5). Aucune élévation cliniquement significative de la bilirubine totale ou de la phosphatase alcaline n'a été observée. Les transaminases ont généralement chuté dans les une à quatre semaines suivant la réduction de la dose ou la rétention de Lojuxta.

Tableau 5: Incidence des patients des élévations de transaminases au cours de l'essai clinique HoFH

Les limites supérieures de la normale (LSN) variaient de 33 à 41 unités internationales / L pour ALT et 36 à 43 unités internationales / L pour AST

Parmi les 19 patients qui se sont inscrits à une étude d'extension après l'essai clinique HoFH, l'un a cessé en raison de l'augmentation des transaminases qui ont persisté malgré plusieurs réductions de dose, et un temporairement arrêté en raison de transaminases nettement élevées (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) qui avait plusieurs causes possibles, y compris une interaction médicamenteuse entre Lojuxta et le fort inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine.

Stéatose hépatique

La graisse hépatique a été mesurée prospectivement à l'aide de la spectroscopie à résonance magnétique (MRS) chez tous les patients éligibles au cours de l'essai clinique HoFH. Après 26 semaines, l'augmentation absolue médiane des graisses hépatiques par rapport à la valeur initiale était de 6% et l'augmentation absolue moyenne était de 8% (plage, 0% à 30%). Après 78 semaines, l'augmentation absolue médiane des graisses hépatiques par rapport à la valeur initiale était de 6% et l'augmentation absolue moyenne était de 7% (plage, 0% à 18%). Parmi les 23 patients avec des données évaluables, au moins une fois au cours de l'essai, 18 (78%) ont présenté une augmentation de la graisse hépatique> 5% et 3 (13%) ont présenté une augmentation> 20%. Les données d'individus qui ont subi des mesures répétées après l'arrêt de Lojuxta montrent que l'accumulation de graisse hépatique est réversible, mais si les séquelles histologiques restent inconnues.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Lojuxta. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition à Lojuxta.

Affections musculo-squelettiques: myalgie

Réactions cutanées: Alopécie

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de Lojuxta. En cas de surdosage, le patient doit être traité de manière symptomatique et des mesures de soutien doivent être mises en place au besoin. Les tests liés au foie doivent être surveillés. Il est peu probable que l'hémodialyse soit bénéfique étant donné que le lomitapide est fortement lié aux protéines.

Effets sur l'intervalle QT

À une concentration 23 fois la Cmax de la dose maximale recommandée, le lomitapide ne prolonge pas le QTc dans une mesure cliniquement pertinente.

Absorption

Lors de l'administration orale d'une dose unique de 60 mg de Lojuxta, le lomitapide tmax est d'environ 6 heures chez des volontaires sains. La biodisponibilité absolue du lomitapide est d'environ 7%. La pharmacocinétique du lomitapide est approximativement proportionnelle à la dose pour les doses uniques orales de 10100 mg.

Distribution

Le volume moyen de distribution du lomitapide à l'état d'équilibre est de 985 à 1292 litres. Le lomitapide est lié à 99,8% aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Le lomitapide est largement métabolisé par le foie. Les voies métaboliques comprennent l'oxydation, la N-désalkylation oxydante, la conjugaison glucuronide et l'ouverture de l'anneau pipéridine. Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 métabolise le lomitapide en ses principaux métabolites, M1 et M3, tels que détectés dans le plasma. La voie oxydative de N-désalkylation brise la molécule de lomitapide en M1 et M3. M1 est la fraction qui conserve l'anneau de pipéridine, tandis que M3 conserve le reste de la molécule de lomitapide in vitro Les CYP 1A2, 2B6, 2C8 et 2C19 peuvent métaboliser le lomitapide dans une faible mesure en M1. M1 et M3 n'inhibent pas l'activité de la protéine de transfert des triglycérides microsomaux. in vitro.

Excrétion

Dans une étude de bilan massique, une moyenne de 59,5% et 33,4% de la dose a été excrétée dans l'urine et les excréments, respectivement. Dans une autre étude de bilan massique, une moyenne de 52,9% et 35,1% de la dose a été excrétée dans l'urine et les excréments, respectivement. Le lomitapide n'était pas détectable dans les échantillons d'urine. M1 est le principal métabolite urinaire. Le lomitapide est le composant majeur des excréments. La demi-vie terminale moyenne du lomitapide est de 39,7 heures.