Composition:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 15.04.2022
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Maladie de Crohn
IXIFI est indiqué pour réduire les signes et symptômes et induire et maintenir une rémission clinique chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active qui ont eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
IXIFI est indiqué pour réduire le nombre de fistules entérocutanées et rectovaginales drainantes et maintenir la fermeture de la fistule chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn fistulifiante.
Maladie de Crohn pédiatrique
IXIFI est indiqué pour réduire les signes et symptômes et induire et maintenir une rémission clinique chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active qui ont eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
Colite ulcéreuse
IXIFI est indiqué pour réduire les signes et symptômes, induire et maintenir la rémission clinique et la cicatrisation muqueuse, et éliminer l'utilisation de corticostéroïdes chez les patients adultes atteints de colite ulcéreuse modérément à sévèrement active qui ont eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
Arthrite rhumatoïde
IXIFI, en association avec le méthotrexate, est indiqué pour réduire les signes et symptômes, inhiber la progression des dommages structurels et améliorer la fonction physique chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active.
Spondylarthrite ankylosante
IXIFI est indiqué pour réduire les signes et symptômes chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante active.
Arthrite psoriasique
IXIFI est indiqué pour réduire les signes et symptômes de l'arthrite active, inhiber la progression des dommages structurels et améliorer la fonction physique chez les patients atteints d'arthrite psoriasique.
Psoriasis en plaques
IXIFI est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de maladies chroniques sévères (c.-à-d.psoriasis en plaques, extensif et / ou invalidant) qui sont candidats à une thérapie systémique et lorsque d'autres thérapies systémiques sont médicalement moins appropriées. IXIFI ne doit être administré qu'aux patients qui seront étroitement surveillés et effectueront des visites de suivi régulières avec un médecin .
Maladie de Crohn
La dose recommandée d'IXIFI est de 5 mg / kg administrée en schéma d'induction intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, suivie d'un schéma d'entretien de 5 mg / kg toutes les 8 semaines par la suite pour le traitement d'adultes atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active ou fistuliser la maladie de Crohn. Pour les patients adultes qui répondent puis perdent leur réponse, il peut être envisagé de traiter avec 10 mg / kg. Il est peu probable que les patients qui ne répondent pas à la semaine 14 répondent par la poursuite de l'administration et il faut envisager d'arrêter l'IXIFI chez ces patients.
Maladie de Crohn pédiatrique
La dose recommandée d'IXIFI pour les patients pédiatriques de 6 ans et plus atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active est de 5 mg / kg administrée en régime d'induction intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, suivie d'un schéma d'entretien de 5 mg / kg toutes les 8 semaines.
Colite ulcéreuse
La dose recommandée d'IXIFI est de 5 mg / kg administrée en schéma d'induction intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, suivie d'un schéma d'entretien de 5 mg / kg toutes les 8 semaines par la suite pour le traitement des patients adultes atteints de colite ulcéreuse modérément à sévèrement active.
Arthrite rhumatoïde
La dose recommandée d'IXIFI est de 3 mg / kg administrée en schéma d'induction intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, suivie d'un schéma d'entretien de 3 mg / kg toutes les 8 semaines par la suite pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active. IXIFI doit être administré en association avec du méthotrexate. Pour les patients qui ont une réponse incomplète, il peut être envisagé d'ajuster la dose jusqu'à 10 mg / kg ou de traiter aussi souvent que toutes les 4 semaines en gardant à l'esprit que le risque d'infections graves est augmenté à des doses plus élevées .
Spondylarthrite ankylosante
La dose recommandée d'IXIFI est de 5 mg / kg administrée en schéma d'induction intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, suivie d'un schéma d'entretien de 5 mg / kg toutes les 6 semaines par la suite pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante active.
Arthrite psoriasique
La dose recommandée d'IXIFI est de 5 mg / kg administrée en schéma d'induction intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, suivie d'un schéma d'entretien de 5 mg / kg toutes les 8 semaines par la suite pour le traitement de l'arthrite psoriasique. IXIFI peut être utilisé avec ou sans méthotrexate.
Psoriasis en plaques
La dose recommandée d'IXIFI est de 5 mg / kg administrée en schéma d'induction intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, suivie d'un schéma d'entretien de 5 mg / kg toutes les 8 semaines par la suite pour le traitement des maladies chroniques sévères (c.-à-d., psoriasis en plaques étendu et / ou désactivant).
Surveillance pour évaluer la sécurité
Avant de commencer l'IXIFI et périodiquement pendant le traitement, les patients doivent être évalués pour la tuberculose active et testés pour l'infection latente .
Instructions d'administration concernant les réactions de perfusion
Les effets indésirables pendant l'administration des produits infliximab ont inclus des symptômes pseudo-grippaux, des maux de tête, une dyspnée, une hypotension, une fièvre transitoire, des frissons, des symptômes gastro-intestinaux et des éruptions cutanées. Une anaphylaxie peut survenir à tout moment pendant la perfusion IXIFI. Environ 20% des patients traités par infliximab dans tous les essais cliniques ont présenté une réaction de perfusion, contre 10% des patients sous placebo . Avant la perfusion avec IXIFI, une prémédication peut être administrée à la discrétion du médecin. La prémédication pourrait inclure des antihistaminiques (anti-H1 + / -anti-H2), de l'acétaminophène et / ou des corticostéroïdes.
Pendant la perfusion, les réactions de perfusion légères à modérées peuvent s'améliorer après un ralentissement ou une suspension de la perfusion, et à la résolution de la réaction, une réinitialisation à un débit de perfusion inférieur et / ou une administration thérapeutique d'antihistaminiques, d'acétaminophène et / ou de corticostéroïdes. Pour les patients qui ne tolèrent pas la perfusion à la suite de ces interventions, IXIFI doit être arrêté.
Pendant ou après la perfusion, les patients qui présentent de graves réactions d'hypersensibilité liées à la perfusion doivent être interrompus du traitement IXIFI supplémentaire. La prise en charge des réactions sévères à la perfusion doit être dictée par les signes et symptômes de la réaction. Du personnel et des médicaments appropriés doivent être disponibles pour traiter l'anaphylaxie si elle se produit.
Considérations générales et instructions pour la préparation et l'administration
IXIFI est destiné à être utilisé sous la direction et la supervision d'un médecin. La solution de perfusion reconstituée doit être préparée par un professionnel de la santé qualifié utilisant la technique aseptique selon la procédure suivante:
- Calculez la dose, le volume total de la solution IXIFI reconstituée requise et le nombre de flacons IXIFI nécessaires. Chaque flacon IXIFI contient 100 mg d'anticorps infliximab-qbtx.
- Reconstituer chaque flacon IXIFI avec 10 ml d'eau stérile pour injection, USP, à l'aide d'une seringue équipée d'un calibre 21 ou d'une aiguille plus petite comme suit: Retirez le rabat du flacon et essuyez le haut avec un tampon d'alcool. Insérez l'aiguille de la seringue dans le flacon à travers le centre du bouchon en caoutchouc et dirigez le courant d'eau stérile pour injection, USP, vers la paroi en verre du flacon. Agiter doucement la solution en tournant le flacon pour dissoudre la poudre lyophilisée. Évitez l'agitation prolongée ou vigoureuse. NE PAS SECOUER. La mousse de la solution lors de la reconstitution n'est pas inhabituelle. Laisser reposer la solution reconstituée pendant 5 minutes. La concentration de la solution reconstituée est de 10 mg / ml. La solution doit être incolore à brun clair et opalescente, et la solution peut développer quelques particules translucides car l'infliximab est une protéine. Ne pas utiliser si le gâteau lyophilisé n'est pas complètement dissous ou si des particules opaques, une décoloration ou d'autres particules étrangères sont présentes.
- Diluer le volume total de la dose de solution IXIFI reconstituée à 250 ml avec une injection stérile de chlorure de sodium à 0,9%, USP, en retirant un volume égal au volume d'IXIFI reconstitué de l'injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP, bouteille de 250 ml ou sac. Ne diluez pas la solution IXIFI reconstituée avec un autre diluant. Ajouter lentement le volume total de la solution IXIFI reconstituée au flacon ou à la poche de perfusion de 250 ml. Mélangez doucement. La concentration de perfusion résultante doit se situer entre 0,4 mg / ml et 4 mg / ml
- La perfusion IXIFI doit commencer dans les 3 heures suivant la reconstitution et la dilution. La perfusion doit être administrée sur une période d'au moins 2 heures et doit utiliser un kit de perfusion avec un filtre en ligne, stérile, non pyrogène, à faible liaison aux protéines (taille des pores de 1,2 μm ou moins). Les flacons ne contiennent pas de conservateurs antibactériens. Par conséquent, toute portion inutilisée de la solution de perfusion ne doit pas être conservée pour être réutilisée.
- Aucune étude de compatibilité biochimique physique n'a été menée pour évaluer la co-administration d'IXIFI avec d'autres agents. IXIFI ne doit pas être perfusé en concomitance dans la même ligne intraveineuse avec d'autres agents.
- Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement avant et après reconstitution des particules et décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent. Si des particules visiblement opaques, une décoloration ou d'autres particules étrangères sont observées, la solution ne doit pas être utilisée.
IXIFI à des doses> 5 mg / kg ne doit pas être administré aux patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée à sévère. Dans une étude randomisée évaluant l'infliximab chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée à sévère (New York Heart Association (NYHA) Functional Class III / IV), un traitement par infliximab à 10 mg / kg a été associé à une incidence accrue de décès et d'hospitalisation en raison d'une aggravation de l'insuffisance cardiaque .
IXIFI ne doit pas être réadministré aux patients qui ont présenté une réaction d'hypersensibilité sévère aux produits infliximab. De plus, IXIFI ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité connue aux composants inactifs du produit ou à toute protéine murine.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Infections graves
Les patients traités par des produits infliximab courent un risque accru de développer des infections graves impliquant divers systèmes organiques et sites pouvant entraîner une hospitalisation ou la mort.
Des infections opportunistes dues à des organismes bactériens, mycobactériens, fongiques invasifs, viraux ou parasitaires, notamment l'aspergillose, la blastomycose, la candidose, la coccidioïdomycose, l'histoplasmose, la légionellose, la listériose, la pneumocystose et la tuberculose ont été rapportées avec des bloqueurs du TNF. Les patients ont fréquemment présenté des maladies disséminées plutôt que localisées.
Le traitement par IXIFI ne doit pas être instauré chez les patients présentant une infection active, y compris des infections localisées cliniquement importantes. Les patients de plus de 65 ans, les patients souffrant de troubles comorbides et / ou les patients prenant des immunosuppresseurs concomitants tels que des corticostéroïdes ou du méthotrexate peuvent présenter un risque accru d'infection. Les risques et les avantages du traitement doivent être pris en compte avant d'initier un traitement chez les patients:
- avec infection chronique ou récurrente;
- qui ont été exposés à la tuberculose ;
- avec des antécédents d'infection opportuniste;
- qui ont résidé ou voyagé dans des zones de tuberculose endémique ou de mycoses endémiques, telles que l'histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose; ou
- avec des conditions sous-jacentes qui peuvent les prédisposer à l'infection.
Tuberculose
Des cas de réactivation de la tuberculose ou de nouvelles infections tuberculeuses ont été observés chez des patients recevant des produits infliximab, y compris des patients qui ont déjà reçu un traitement contre la tuberculose latente ou active. Des cas de tuberculose active sont également survenus chez des patients traités par des produits infliximab pendant le traitement de la tuberculose latente.
Les patients doivent être évalués pour les facteurs de risque de tuberculose et testés pour l'infection latente avant de commencer IXIFI et périodiquement pendant le traitement. Il a été démontré que le traitement de l'infection tuberculeuse latente avant le traitement par des agents bloquant le TNF réduit le risque de réactivation de la tuberculose pendant le traitement. L'induration de 5 mm ou plus avec les tests cutanés à la tuberculine doit être considérée comme un résultat de test positif lors de l'évaluation si un traitement de la tuberculose latente est nécessaire avant de commencer l'IXIFI, même pour les patients précédemment vaccinés avec Bacille Calmette-Guérin (BCG).
Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'initiation de l'IXIFI chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active chez lesquels un traitement adéquat ne peut être confirmé, et pour les patients présentant un test négatif de tuberculose latente mais présentant des facteurs de risque de infection tuberculeuse. Il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la tuberculose pour déterminer si l'initiation d'un traitement antituberculeux convient à un patient individuel.
La tuberculose doit être fortement envisagée chez les patients qui développent une nouvelle infection pendant le traitement par IXIFI, en particulier chez les patients qui ont déjà ou récemment voyagé dans des pays à forte prévalence de tuberculose ou qui ont eu un contact étroit avec une personne atteinte de tuberculose active.
Surveillance
Les patients doivent être étroitement surveillés pour le développement des signes et symptômes d'infection pendant et après le traitement par IXIFI, y compris le développement de la tuberculose chez les patients qui ont été testés négatifs pour une infection tuberculeuse latente avant d'entamer le traitement. Les tests d'infection tuberculeuse latente peuvent également être faussement négatifs pendant le traitement par IXIFI
IXIFI doit être arrêté si un patient développe une infection grave ou une septicémie. Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement par IXIFI doit être étroitement surveillé, subir un bilan diagnostique rapide et complet approprié pour un patient immunodéprimé et un traitement antimicrobien approprié doit être instauré.
Infections fongiques invasives
Pour les patients qui résident ou voyagent dans des régions où les mycoses sont endémiques, une infection fongique invasive doit être suspectée s'ils développent une maladie systémique grave. Un traitement antifongique empirique approprié doit être envisagé pendant un bilan diagnostique. Les tests d'antigène et d'anticorps pour l'histoplasmose peuvent être négatifs chez certains patients infectés activement. Lorsque c'est possible, la décision d'administrer un traitement antifongique empirique chez ces patients doit être prise en consultation avec un médecin spécialisé dans le diagnostic et le traitement des infections fongiques invasives et doit tenir compte à la fois du risque d'infection fongique sévère et des risques de traitement antifongique.
Tumeurs malignes
Des tumeurs malignes, certaines mortelles, ont été signalées chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes ayant reçu un traitement avec des agents bloquant le TNF (initiation d'un traitement ≤ 18 ans), y compris des produits à base d'infliximab. Environ la moitié de ces cas étaient des lymphomes, y compris le lymphome de Hodgkin et non hodgkinien. Les autres cas représentaient une variété de tumeurs malignes, y compris des tumeurs malignes rares qui sont généralement associées à une immunosuppression et des tumeurs malignes qui ne sont généralement pas observées chez les enfants et les adolescents. Les tumeurs malignes se sont produites après une médiane de 30 mois (intervalle de 1 à 84 mois) après la première dose de traitement par bloqueur du TNF. La plupart des patients recevaient des immunosuppresseurs concomitants. Ces cas ont été signalés après la commercialisation et proviennent de diverses sources, notamment des registres et des rapports spontanés de post-commercialisation.
Lymphomes
Dans les parties contrôlées des essais cliniques de tous les agents bloquant le TNF, plus de cas de lymphome ont été observés chez les patients recevant un bloqueur du TNF par rapport aux patients témoins. Dans les parties contrôlées et ouvertes des essais cliniques sur l'infliximab, 5 patients ont développé des lymphomes chez 5707 patients traités par infliximab (durée médiane du suivi 1,0 an) contre 0 lymphomes chez 1600 patients témoins (durée médiane du suivi 0,4 ans) . Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, 2 lymphomes ont été observés pour un taux de 0,08 cas pour 100 patients-années de suivi, ce qui est environ trois fois plus élevé que prévu dans la population générale. Dans la population d'essais cliniques combinés pour la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, la polyarthrite psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, la colite ulcéreuse et le psoriasis en plaques, 5 lymphomes ont été observés pour un taux de 0,10 cas pour 100 patients-années de suivi, ce qui est environ quatre fois plus élevé que prévu dans la population générale. Les patients atteints de la maladie de Crohn, de la polyarthrite rhumatoïde ou du psoriasis en plaques, en particulier les patients atteints d'une maladie hautement active et / ou d'une exposition chronique à des thérapies immunosuppresseurs, peuvent présenter un risque plus élevé (jusqu'à plusieurs fois) que la population générale pour le développement d'un lymphome, même en l'absence de traitement anti-TNF. Des cas de leucémie aiguë et chronique ont été signalés avec une utilisation post-commercialisation du bloqueur de TNF dans la polyarthrite rhumatoïde et d'autres indications. Même en l'absence de traitement par bloqueur du TNF, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peuvent présenter un risque plus élevé (environ 2 fois) que la population générale de développement de la leucémie.
Lymphome hépatosplénique T-Cell (HSTCL)
Des cas post-commercialisation de lymphome hépatosplénique à cellules T (HSTCL), un type rare de lymphome à cellules T, ont été rapportés chez des patients traités par des bloqueurs du TNF, y compris des produits à base d'infliximab. Ces cas ont suivi une maladie très agressive et ont été mortels. Presque tous les patients avaient reçu un traitement par les immunosuppresseurs azathioprine ou 6-mercaptopurine en concomitance avec un bloqueur de TNF au moment du diagnostic ou avant. La majorité des cas signalés sont survenus chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de la colite ulcéreuse et la plupart concernaient des adolescents et des jeunes adultes. Il n'est pas certain que la présence de la HSTCL soit liée à des bloqueurs de TNF ou à des bloqueurs de TNF en association avec ces autres immunosuppresseurs. Lors du traitement des patients, l'examen de l'utilisation de l'IXIFI seul ou en association avec d'autres immunosuppresseurs tels que l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine devrait tenir compte de la possibilité qu'il y ait un risque plus élevé de HSTCL avec une thérapie combinée par rapport à un risque accru observé de réactions d'immunogénicité et d'hypersensibilité avec infliximab. monothérapie du produit à partir des données des essais cliniques d'études avec l'infliximab .
Cancer de la peau
Un mélanome et un carcinome à cellules de Merkel ont été rapportés chez des patients traités par un traitement par un bloqueur du TNF, y compris des produits à base d'infliximab . Un examen cutané périodique est recommandé pour tous les patients, en particulier ceux présentant des facteurs de risque de cancer de la peau.
Cancer du col utérin
Une étude de cohorte rétrospective basée sur la population utilisant les données des registres nationaux de santé suédois a révélé une augmentation de 2 à 3 fois de l'incidence du cancer du col de l'utérus invasif chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées par l'infliximab par rapport aux patients naïfs de produits biologiques ou à la population générale, en particulier ceux de plus de 60 ans. Une relation causale entre l'infliximab et le cancer du col de l'utérus ne peut être exclue. Le dépistage périodique devrait se poursuivre chez les femmes traitées par IXIFI .
Autres tumeurs malignes
Dans les parties contrôlées des essais cliniques de certains agents bloquant le TNF, y compris les produits à base d'infliximab, davantage de tumeurs malignes (à l'exclusion du lymphome et du cancer de la peau non mélanome (NMSC)) ont été observées chez des patients recevant ces bloqueurs du TNF par rapport aux patients témoins. Au cours des parties contrôlées des essais d'infliximab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, de maladie de Crohn, de polyarthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de colite ulcéreuse et de psoriasis en plaques, 14 patients ont été diagnostiqués avec des tumeurs malignes (à l'exclusion du lymphome et du NMSC) chez 4019) patients traités par infliximab vs 4019. 1 patient sur 1597 témoin (à un taux de 0,52 / 100 patient-années chez les patients traités par infliximab vs. un taux de 0,11 / 100 patient-années chez les patients témoins), avec une durée médiane de suivi de 0,5 an pour les patients traités par infliximab et de 0,4 an pour les patients témoins. Parmi ceux-ci, les tumeurs malignes les plus courantes étaient le sein, la colorectale et le mélanome. Le taux de tumeurs malignes chez les patients traités par infliximab était similaire à celui attendu dans la population générale, tandis que le taux chez les patients témoins était inférieur aux prévisions.
Dans un essai clinique explorant l'utilisation de l'infliximab chez des patients atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) modérée à sévère, plus de tumeurs malignes, la majorité de l'origine pulmonaire ou de la tête et du cou, ont été rapportées chez des patients traités par l'infliximab par rapport aux patients témoins. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important . Les prescripteurs doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils envisagent d'utiliser IXIFI chez les patients atteints de MPOC modérée à sévère
Les patients atteints de psoriasis doivent être surveillés pour les cancers de la peau non mélanome (NMSC), en particulier les patients qui ont déjà subi un traitement de photothérapie prolongé. Dans la partie maintenance des essais cliniques sur l'infliximab, les NMSC étaient plus fréquents chez les patients ayant subi une photothérapie précédente .
Le rôle potentiel de la thérapie de blocage du TNF dans le développement de tumeurs malignes n'est pas connu . Les taux dans les essais cliniques pour l'infliximab ne peuvent pas être comparés aux taux dans les essais cliniques d'autres bloqueurs de TNF et peuvent ne pas prédire les taux observés dans une population de patients plus large. Il faut être prudent lors de l'examen du traitement par IXIFI chez les patients ayant des antécédents de malignité ou en poursuivant le traitement chez les patients qui développent une tumeur maligne tout en recevant IXIFI
Réactivation du virus de l'hépatite B
L'utilisation de bloqueurs du TNF, y compris les produits à base d'infliximab, a été associée à la réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) chez les patients porteurs chroniques de ce virus. Dans certains cas, la réactivation du VHB survenant en association avec un traitement par blocage du TNF a été fatale. La majorité de ces rapports sont survenus chez des patients recevant simultanément d'autres médicaments qui suppriment le système immunitaire, ce qui peut également contribuer à la réactivation du VHB. Les patients doivent être testés pour l'infection par le VHB avant de commencer un traitement par bloqueur du TNF, y compris IXIFI. Pour les patients qui sont positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B. Aucune donnée adéquate n'est disponible sur l'innocuité ou l'efficacité du traitement des patients porteurs de VHB avec un traitement antiviral en association avec un traitement par bloqueur du TNF pour prévenir la réactivation du VHB. Les patients porteurs de VHB et nécessitant un traitement par des bloqueurs de TNF doivent être étroitement surveillés pour les signes cliniques et biologiques d'infection active au VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs mois après la fin du traitement. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, les bloqueurs du TNF doivent être arrêtés et un traitement antiviral avec un traitement de soutien approprié doit être instauré. L'innocuité de la reprise du traitement par bloqueur du TNF après la réactivation du VHB n'est pas connue. Par conséquent, les prescripteurs doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils envisagent de reprendre le traitement par bloqueur du TNF dans cette situation et surveiller étroitement les patients.
Hépatotoxicité
Des réactions hépatiques sévères, notamment une insuffisance hépatique aiguë, une jaunisse, une hépatite et une cholestase, ont été rapportées dans les données post-commercialisation chez les patients recevant des produits infliximab. Une hépatite auto-immune a été diagnostiquée dans certains de ces cas. Des réactions hépatiques sévères sont survenues entre 2 semaines et plus d'un an après le début de l'infliximab; aucune élévation des taux hépatiques d'aminotransférase n'a été notée avant la découverte de la lésion hépatique dans bon nombre de ces cas. Certains de ces cas étaient mortels ou nécessitaient une transplantation hépatique. Les patients présentant des symptômes ou des signes de dysfonctionnement hépatique doivent être évalués pour détecter des signes de lésion hépatique. Si jaunisse et / ou élévation marquée des enzymes hépatiques (par ex., ≥5 fois la limite supérieure de la normale) se développent, IXIFI doit être arrêté et une enquête approfondie sur l'anomalie doit être entreprise. Dans les essais cliniques, des élévations légères ou modérées de l'ALAT et de l'AST ont été observées chez des patients recevant des produits infliximab sans progression vers une lésion hépatique sévère .
Patients atteints d'insuffisance cardiaque
Les produits infliximab ont été associés à des résultats indésirables chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et ne doivent être utilisés chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque qu'après examen d'autres options de traitement. Les résultats d'une étude randomisée évaluant l'utilisation de l'infliximab chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque (NYHA Functional Class III / IV) ont suggéré une mortalité plus élevée chez les patients ayant reçu 10 mg / kg d'infliximab et des taux plus élevés d'événements indésirables cardiovasculaires à des doses de 5 mg / kg et 10 mg / kg. Des cas d'insuffisance cardiaque s'aggravant, avec et sans facteurs précipitants identifiables, ont été signalés après la commercialisation chez des patients prenant de l'infliximab. Il y a également eu des rapports post-commercialisation de nouvelles insuffisances cardiaques, y compris une insuffisance cardiaque chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante connue. Certains de ces patients ont moins de 50 ans. Si une décision est prise d'administrer IXIFI aux patients souffrant d'insuffisance cardiaque, ils doivent être étroitement surveillés pendant le traitement et IXIFI doit être arrêté si de nouveaux symptômes d'insuffisance cardiaque ou une aggravation apparaissent .
Réactions hématologiques
Des cas de leucopénie, de neutropénie, de thrombocytopénie et de pancytopénie, certains avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant des produits à base d'infliximab. La relation causale avec la thérapie par les produits infliximab reste floue. Bien qu'aucun groupe (s) à haut risque n'ait été identifié, la prudence est de mise chez les patients traités par IXIFI qui ont des antécédents d'anomalies hématologiques importantes ou des antécédents d'anomalies hématologiques importantes. Tous les patients doivent être avisés de consulter immédiatement un médecin s'ils développent des signes et symptômes évoquant des dyscrasies sanguines ou une infection (par ex., fièvre persistante) sur IXIFI. L'arrêt du traitement par IXIFI doit être envisagé chez les patients qui développent des anomalies hématologiques importantes.
Hypersensibilité
Les produits infliximab ont été associés à des réactions d'hypersensibilité qui varient dans leur heure d'apparition et ont nécessité une hospitalisation dans certains cas. La plupart des réactions d'hypersensibilité, qui comprennent l'anaphylaxie, l'urticaire, la dyspnée et / ou l'hypotension, se sont produites pendant ou dans les 2 heures suivant la perfusion.
Cependant, dans certains cas, des réactions de type maladie sérique ont été observées chez des patients après le traitement initial par les produits infliximab (c.-à-d., dès la deuxième dose) et lorsque le traitement par le produit infliximab a été rétabli après une période prolongée sans traitement. Les symptômes associés à ces réactions comprennent de la fièvre, des éruptions cutanées, des maux de gorge, des myalgies, des polyarthralgies, un œdème des mains et du visage et / ou une dysphagie. Ces réactions ont été associées à une augmentation marquée des anticorps contre l'infliximab, à une perte de concentrations sériques détectables de produits infliximab et à une éventuelle perte d'efficacité du médicament.
IXIFI doit être arrêté pour les réactions d'hypersensibilité sévères. Médicaments pour le traitement des réactions d'hypersensibilité (par ex., l'acétaminophène, les antihistaminiques, les corticostéroïdes et / ou l'épinéphrine) doivent être disponibles pour une utilisation immédiate en cas de réaction .
Dans la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et les essais cliniques sur le psoriasis, la ré-administration de l'infliximab après une période sans traitement a entraîné une incidence plus élevée de réactions à la perfusion par rapport au traitement d'entretien régulier . En général, le rapport bénéfice / risque de ré-administration de l'IXIFI après une période de non-traitement, notamment en tant que régime de réinduction administré aux semaines 0, 2 et 6, doit être soigneusement pris en compte. Dans le cas où le traitement d'entretien IXIFI pour le psoriasis est interrompu, IXIFI doit être relancé en une seule dose suivie d'un traitement d'entretien.
Réactions cardiovasculaires et cérébrovasculaires pendant et après la perfusion
Des accidents vasculaires cérébraux graves, une ischémie / infarctus du myocarde (certains mortels), une hypotension, une hypertension et des arythmies ont été rapportés pendant et dans les 24 heures suivant le début de la perfusion IXIFI. Des cas de perte visuelle transitoire ont été rapportés pendant ou dans les 2 heures suivant la perfusion d'IXIFI. Surveiller les patients pendant la perfusion et en cas de réaction grave, arrêter la perfusion. La gestion plus approfondie des réactions doit être dictée par les signes et symptômes .
Réactions neurologiques
Les agents qui inhibent le TNF ont été associés à la manifestation du SNC de la vascularite systémique, de la convulsions et de la nouvelle apparition ou de l'exacerbation des symptômes cliniques et / ou des signes radiographiques de troubles démyélinisants du système nerveux central, y compris la sclérose en plaques et la névrite optique, et les troubles démyélinisants périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré. Les prescripteurs doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils envisagent d'utiliser IXIFI chez les patients souffrant de ces troubles neurologiques et devraient envisager l'arrêt de l'IXIFI si ces troubles se développent.
Utiliser avec Anakinra
Des infections graves et une neutropénie ont été observées dans des études cliniques avec l'utilisation simultanée d'anakinra et d'un autre agent bloquant le TNFα, l'étanercept, sans bénéfice clinique supplémentaire par rapport à l'étanercept seul. En raison de la nature des effets indésirables observés avec la combinaison de l'étanercept et de la thérapie anakinra, des toxicités similaires peuvent également résulter de la combinaison d'anakinra et d'autres agents bloquant le TNFα. Par conséquent, la combinaison d'IXIFI et d'anakinra n'est pas recommandée.
Utiliser avec Abatacept
Dans les études cliniques, l'administration simultanée d'agents bloquant le TNF et d'abatacept a été associée à un risque accru d'infections, y compris des infections graves par rapport aux agents bloquant le TNF seuls, sans bénéfice clinique accru. Par conséquent, la combinaison d'IXIFI et d'abatacept n'est pas recommandée .
Administration concomitante avec d'autres thérapies biologiques
Les informations concernant l'utilisation concomitante de produits infliximab avec d'autres thérapies biologiques utilisées pour traiter les mêmes conditions que l'IXIFI. L'utilisation concomitante d'IXIFI avec ces produits biologiques n'est pas recommandée en raison de la possibilité d'un risque accru d'infection .
Basculer entre les médicaments antirhumatismaux modificateurs des maladies biologiques (DMARD)
Des précautions doivent être prises lors du passage d'un produit biologique à un autre, car le chevauchement de l'activité biologique peut augmenter encore le risque d'infection.
Auto-immunité
Le traitement des produits infliximab peut entraîner la formation d'auto-anticorps et le développement d'un syndrome de type lupus. Si un patient développe des symptômes évoquant un syndrome de type lupus après un traitement par IXIFI, le traitement doit être interrompu .
Vaccins vivants / Agents infectieux thérapeutiques
Chez les patients recevant un traitement anti-TNF, des données limitées sont disponibles sur la réponse à la vaccination avec des vaccins vivants ou sur la transmission secondaire de l'infection par des vaccins vivants. L'utilisation de vaccins vivants peut entraîner des infections cliniques, y compris des infections disséminées. L'administration simultanée de vaccins vivants avec IXIFI n'est pas recommandée.
Des résultats fatals dus à une infection à BCG disséminée ont été rapportés chez un nourrisson qui a reçu un vaccin BCG après in utero exposition aux produits infliximab. Les produits infliximab sont connus pour traverser le placenta et ont été détectés jusqu'à 6 mois après la naissance. Une période d'attente d'au moins 6 mois après la naissance est recommandée avant l'administration de tout vaccin vivant aux nourrissons exposés in utero aux produits infliximab.
Autres utilisations d'agents infectieux thérapeutiques tels que les bactéries vivantes atténuées (par ex., L'instillation de la vessie BCG pour le traitement du cancer) pourrait entraîner des infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est recommandé de ne pas administrer d'agents infectieux thérapeutiques en même temps que l'IXIFI
Il est recommandé de mettre à jour tous les patients pédiatriques avec toutes les vaccinations avant de commencer le traitement par IXIFI. L'intervalle entre la vaccination et l'initiation du traitement IXIFI doit être conforme aux directives de vaccination en vigueur.
Information sur le conseil aux patients
Conseillez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médication).
Les patients ou leurs soignants doivent être informés des avantages et des risques potentiels de l'IXIFI. Les médecins doivent demander à leurs patients de lire le guide des médicaments avant de commencer le traitement par l'IXIFI et de le relire chaque fois qu'ils reçoivent une perfusion. Il est important que la santé globale du patient soit évaluée à chaque visite de traitement et que toutes les questions résultant de la lecture du patient ou de son soignant du guide de médicaments soient discutées.
Immunosuppression
Informez les patients que l'IXIFI peut réduire la capacité de leur système immunitaire à lutter contre les infections. Instruire les patients sur l'importance de contacter leur médecin s'ils développent des symptômes d'infection, y compris la tuberculose et la réactivation des infections du virus de l'hépatite B. Les patients doivent être informés du risque de lymphome et d'autres tumeurs malignes lors de la réception de l'IXIFI
Autres conditions médicales
Conseiller aux patients de signaler tout signe de troubles médicaux nouveaux ou aggravants tels que les maladies cardiaques, les maladies neurologiques ou les troubles auto-immunes. Conseiller aux patients de signaler tout symptôme d'une cytopénie tel que des ecchymoses, des saignements ou une fièvre persistante.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
L'importance des résultats des études non cliniques sur le risque humain est inconnue. Une étude de toxicité à doses répétées a été menée avec des souris recevant du TNFα anti-souris cV1q pour évaluer la tumorigénicité. CV1q est un anticorps analogue qui inhibe la fonction du TNFα chez la souris. Les animaux ont été affectés à 1 des 3 groupes de doses: contrôle, 10 mg / kg ou 40 mg / kg cV1q administrés chaque semaine pendant 6 mois. Les doses hebdomadaires de 10 mg / kg et 40 mg / kg sont respectivement de 2 et 8 fois la dose humaine de 5 mg / kg pour la maladie de Crohn. Les résultats ont indiqué que cV1q n'a pas causé de tumorigénicité chez la souris. Aucun effet clastogène ou mutagène de l'infliximab n'a été observé dans le in vivo test du micronoyau de souris ou le Salmonella-Escherichia coli (Ames), respectivement. Aucune aberration chromosomique n'a été observée dans un test effectué à l'aide de lymphocytes humains. On ne sait pas si l'infliximab peut altérer la fertilité chez l'homme. Aucune altération de la fertilité n'a été observée dans une étude de fertilité et de toxicité pour la reproduction générale avec l'anticorps analogue de la souris utilisé dans l'étude de toxicité chronique de 6 mois.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Les données disponibles de la littérature publiée sur l'utilisation des produits à base d'infliximab pendant la grossesse n'ont pas signalé d'association claire avec les produits à base d'infliximab et les conséquences indésirables de la grossesse. Les produits infliximab traversent le placenta et les nourrissons exposés in utero ne doit pas être administré de vaccins vivants pendant au moins 6 mois après la naissance . Dans une étude de développement menée chez la souris à l'aide d'un anticorps analogue, aucun signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité n'a été observé .
Toutes les grossesses présentent un risque de fond d'anomalie congénitale, de perte ou d'autres effets indésirables. Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour les populations indiquées est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.
Considérations cliniques
Effets indésirables fœtaux / néonatals
Les produits infliximab traversent le placenta et ont été détectés dans le sérum des nourrissons jusqu'à 6 mois après la naissance. Par conséquent, ces nourrissons peuvent présenter un risque accru d'infection, y compris une infection disséminée qui peut devenir mortelle. Une période d'attente d'au moins six mois après la naissance est recommandée avant l'administration de vaccins vivants (par ex., Vaccin BCG ou autres vaccins vivants, tels que le vaccin contre le rotavirus) à ces nourrissons . Cas d'agranulocytose chez les nourrissons exposés in utero ont également été signalés .
Données
Données animales
Étant donné que les produits infliximab ne réagissent pas de manière croisée avec le TNFα chez des espèces autres que les humains et les chimpanzés, aucune étude de reproduction animale n'a été menée avec des produits infliximab. Une étude de développement embryofétal a été menée chez des souris gravides à l'aide d'un anticorps analogue qui inhibe sélectivement l'activité fonctionnelle du TNFα de souris. Cet anticorps, administré pendant la période d'organogenèse le jour de gestation 6 et 12 à des doses IV allant jusqu'à 40 mg / kg, n'a produit aucun signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Des doses de 10 à 15 mg / kg dans des modèles animaux pharmacodynamiques avec l'anticorps analogue anti-TNF ont produit une efficacité pharmacologique maximale.
Allaitement
Résumé des risques
Les informations disponibles sont insuffisantes pour informer la quantité de produits infliximab présents dans le lait maternel et les effets sur le nourrisson allaité. Il n'y a pas de données sur les effets des produits infliximab sur la production laitière.
Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère pour un produit infliximab et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité des produits infliximab ou de l'état maternel sous-jacent.
Utilisation pédiatrique
L’innocuité et l’efficacité des produits infliximab ont été établies chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans pour le traitement d’induction et d’entretien de la maladie de Crohn. Cependant, les produits à base d’infliximab n’ont pas été étudiés chez les enfants atteints de la maladie de Crohn ou de la colite ulcéreuse <6 ans.
Maladie de Crohn pédiatrique
IXIFI est indiqué pour réduire les signes et symptômes et induire et maintenir une rémission clinique chez les patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active qui ont eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel .
L'infliximab n'a été étudié qu'en association avec un traitement immunosuppresseur conventionnel dans la maladie de Crohn pédiatrique. L’innocuité et l’efficacité à plus long terme (supérieure à 1 an) des produits infliximab chez les patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn n’ont pas été établies dans les essais cliniques.
Une évaluation pédiatrique de l'IXIFI démontre que l'IXIFI est sûr et efficace dans une autre indication pédiatrique. Cependant, IXIFI n'est pas approuvé pour une telle indication en raison de l'exclusivité commerciale pour REMICADE (infliximab).
Arthrite rhumatoïde juvénile (JRA)
L'innocuité et l'efficacité de l'infliximab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde juvénile (JRA) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle pendant 14 semaines, suivie d'une extension de traitement en double aveugle et active, pour un maximum de 44 semaines. Les patients atteints de JRA active âgés de 4 à 17 ans qui avaient été traités par MTX pendant au moins 3 mois étaient inscrits. L'utilisation concomitante d'acide folique, de corticostéroïdes oraux (≤0,2 mg / kg / jour de prednisone ou équivalent), d'AINS et / ou de médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) était autorisée.
Des doses de 3 mg / kg d'infliximab ou de placebo ont été administrées par voie intraveineuse aux semaines 0, 2 et 6. Les patients randomisés pour recevoir un placebo croisé pour recevoir 6 mg / kg d'infliximab aux semaines 14, 16 et 20, puis toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 44. Les patients qui ont terminé l'étude ont continué à recevoir un traitement en ouvert avec l'infliximab pendant une période pouvant aller jusqu'à 2 ans dans une étude d'extension complémentaire.
L'étude n'a pas établi l'efficacité de l'infliximab dans le traitement de la JRA. Les observations clés de l'étude comprenaient un taux de réponse placebo élevé et un taux d'immunogénicité plus élevé que celui observé chez l'adulte. De plus, un taux de clairance de l'infliximab plus élevé a été observé que celui observé chez l'adulte .
Au total, 60 patients atteints d'ARM ont été traités avec des doses de 3 mg / kg et 57 patients ont été traités avec des doses de 6 mg / kg. La proportion de patients présentant des réactions à la perfusion ayant reçu 3 mg / kg d'infliximab était de 35% (21/60) sur 52 semaines contre 18% (10/57) chez les patients ayant reçu 6 mg / kg sur 38 semaines. Les réactions de perfusion les plus courantes ont été des vomissements, de la fièvre, des maux de tête et une hypotension. Dans le groupe infliximab à 3 mg / kg, 4 patients ont eu une réaction de perfusion grave et 3 patients ont signalé une éventuelle réaction anaphylactique (dont 2 parmi les réactions de perfusion graves). Dans le groupe infliximab à 6 mg / kg, 2 patients ont eu une réaction de perfusion grave, dont 1 a eu une réaction anaphylactique possible. Deux des 6 patients ayant présenté des réactions graves à la perfusion ont reçu de l'infliximab par perfusion rapide (durée inférieure à 2 heures). Des anticorps dirigés contre l'infliximab se sont développés chez 38% (20/53) des patients ayant reçu 3 mg / kg d'infliximab contre 12% (6/49) des patients ayant reçu 6 mg / kg.
Au total, 68% (41/60) des patients ayant reçu 3 mg / kg d'infliximab en association avec MTX ont présenté une infection sur 52 semaines contre 65% (37/57) des patients ayant reçu 6 mg / kg d'infliximab en association avec MTX sur 38 semaines. Les infections les plus fréquemment signalées étaient une infection des voies respiratoires supérieures et une pharyngite, et l'infection grave la plus fréquemment rapportée était une pneumonie. D'autres infections notables comprenaient une infection primaire à varicelle chez 1 patient et un zona chez 1 patient.
Utilisation gériatrique
Dans les essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis en plaques, aucune différence globale n'a été observée en termes d'efficacité ou d'innocuité chez 181 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et 75 patients atteints de psoriasis en plaques, âgés de 65 ans ou plus ayant reçu de l'infliximab, par rapport aux patients plus jeunes - bien que l'incidence des effets indésirables graves chez les patients âgés de 65 ans ou plus était plus élevée dans les groupes infliximab et témoin par rapport aux patients plus jeunes. Dans les études sur la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, la spondylarthrite ankylosante et l'arthrite psoriasique, le nombre de patients âgés de 65 ans et plus était insuffisant pour déterminer s'ils répondaient différemment des patients âgés de 18 à 65 ans. Il y a une plus grande incidence d'infections dans la population âgée en général. L'incidence des infections graves chez les patients traités par infliximab âgés de 65 ans et plus était supérieure à celle des moins de 65 ans; il convient donc de faire preuve de prudence dans le traitement des personnes âgées .
Utiliser avec Anakinra ou Abatacept
Un risque accru d'infections graves a été observé dans les études cliniques d'autres agents bloquant le TNFα utilisés en association avec l'anakinra ou l'abatacept, sans bénéfice clinique supplémentaire. En raison de la nature des effets indésirables observés avec ces combinaisons avec le traitement par TNF-bloquant, des toxicités similaires peuvent également résulter de la combinaison d'anakinra ou d'abatacept avec d'autres agents bloquant le TNFα. Par conséquent, l'association d'IXIFI et d'anakinra ou d'abatacept n'est pas recommandée .
Utiliser avec le tocilizumab
L'utilisation du tocilizumab en association avec des ARMM biologiques tels que les antagonistes du TNF, y compris l'IXIFI, doit être évitée en raison de la possibilité d'une immunosuppression accrue et d'un risque accru d'infection.
Utiliser avec d'autres thérapies biologiques
La combinaison d'IXIFI avec d'autres thérapies biologiques utilisées pour traiter les mêmes conditions que l'IXIFI n'est pas recommandée .
Méthotrexate (MTX) et autres médicaments concomitants
Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse, y compris les interactions avec MTX, n'a été menée. La majorité des patients sous polyarthrite rhumatoïde ou maladie de Crohn ont reçu un ou plusieurs médicaments concomitants. Dans la polyarthrite rhumatoïde, les médicaments concomitants en plus du MTX étaient des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de l'acide folique, des corticostéroïdes et / ou des stupéfiants. Les médicaments concomitants contre la maladie de Crohn étaient les antibiotiques, les antiviraux, les corticostéroïdes, le 6-MP / AZA et les aminosalicylates. Dans les essais cliniques sur l'arthrite psoriasique, les médicaments concomitants comprenaient du MTX chez environ la moitié des patients ainsi que des AINS, de l'acide folique et des corticostéroïdes. L'utilisation concomitante de MTX peut diminuer l'incidence de la production d'anticorps anti-drogue et augmenter les concentrations de produits infliximab.
Immunosuppresseurs
Les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont reçu des immunosuppresseurs ont eu tendance à ressentir moins de réactions à la perfusion par rapport aux patients sans immunosuppresseurs . Les concentrations sériques d'infliximab ne semblaient pas affectées par l'utilisation de base de médicaments pour le traitement de la maladie de Crohn, notamment des corticostéroïdes, des antibiotiques (métronidazole ou ciprofloxacine) et des aminosalicylates.
Substrats Cytochrome P450
La formation d'enzymes CYP450 peut être supprimée par des niveaux accrus de cytokines (par ex., TNFα, IL-1, IL-6, IL-10, IFN) pendant l'inflammation chronique. Par conséquent, on s'attend à ce que pour une molécule qui antagonise l'activité des cytokines, comme les produits infliximab, la formation d'enzymes CYP450 puisse être normalisée. Au début ou à l'arrêt de l'IXIFI chez les patients traités par des substrats du CYP450 avec un indice thérapeutique étroit, surveillance de l'effet (par ex., warfarine) ou concentration de drogue (par ex., la cyclosporine ou la théophylline) est recommandée et la dose individuelle du produit médicamenteux peut être ajustée au besoin.
Vaccins vivants / Agents infectieux thérapeutiques
Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en même temps que l'IXIFI. Il est également recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants aux nourrissons après in utero exposition aux produits infliximab pendant au moins 6 mois après la naissance .
Il est recommandé de ne pas administrer d'agents infectieux thérapeutiques en même temps que l'IXIFI .
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Effets indésirables chez les adultes
Les données décrites ici reflètent l'exposition à l'infliximab chez 4779 patients adultes (1304 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, 1106 patients atteints de la maladie de Crohn, 202 avec spondylarthrite ankylosante, 293 avec arthrite psoriasique, 484 avec colite ulcéreuse, 1373 avec psoriasis en plaques, et 17 patients avec d'autres conditions) dont 2625 patients exposés au-delà de 30 semaines et 374 exposés au-delà d'un an. (Pour des informations sur les effets indésirables chez les patients pédiatriques
Réactions liées à la perfusion
Une réaction de perfusion a été définie dans les essais cliniques comme tout événement indésirable survenu pendant une perfusion ou dans l'heure suivant une perfusion.
Dans les études cliniques de phase 3, 18% des patients traités par infliximab ont présenté une réaction de perfusion, contre 5% des patients sous placebo. Parmi les patients traités par infliximab qui ont eu une réaction de perfusion pendant la période d'induction, 27% ont présenté une réaction de perfusion pendant la période de maintenance. Parmi les patients qui n'ont pas eu de réaction de perfusion pendant la période d'induction, 9% ont présenté une réaction de perfusion pendant la période de maintenance. Parmi toutes les infusions d'infliximab, 3% étaient accompagnées de symptômes non spécifiques tels que fièvre ou frissons, 1% étaient accompagnés de réactions cardiopulmonaires (principalement douleur thoracique, hypotension, hypertension ou dyspnée) et <1% étaient accompagnés de prurit, d'urticaire ou de la symptômes combinés de prurit / urticaire et de réactions cardiopulmonaires. Des réactions graves à la perfusion sont survenues chez <1% des patients et comprenaient l'anaphylaxie, des convulsions, une éruption érythémateuse et une hypotension. Environ 3% des patients ont arrêté l'infliximab en raison de réactions à la perfusion et tous les patients ont récupéré avec le traitement et / ou l'arrêt de la perfusion. Les perfusions d'infliximab au-delà de la perfusion initiale n'étaient pas associées à une incidence plus élevée de réactions. Les taux de réaction à la perfusion sont restés stables dans le psoriasis pendant 1 an dans l'étude I sur le psoriasis. Dans l'étude II sur le psoriasis, les taux étaient variables dans le temps et un peu plus élevés après la perfusion finale qu'après la perfusion initiale. Dans les 3 études sur le psoriasis, le pourcentage de perfusions totales entraînant des réactions à la perfusion (c.-à-d., un événement indésirable survenu dans l'heure) était de 7% dans le groupe 3 mg / kg, 4% dans le groupe 5 mg / kg et 1% dans le groupe placebo.
Les patients qui sont devenus positifs pour les anticorps dirigés contre l'infliximab étaient plus susceptibles (environ deux à trois fois) d'avoir une réaction de perfusion que ceux qui étaient négatifs. L'utilisation d'agents immunosuppresseurs concomitants a semblé réduire la fréquence des deux anticorps dirigés contre l'infliximab et les réactions à la perfusion .
Réactions de perfusion après réadministration
Dans un essai clinique de patients atteints de psoriasis modéré à sévère conçu pour évaluer l'efficacité du traitement d'entretien à long terme par rapport à retraitement avec un schéma d'induction de l'infliximab après une poussée de maladie, 4% (8/219) des patients dans le bras de thérapie de retraitement a présenté des réactions graves à la perfusion contre <1% (1/222) dans le bras de la thérapie d'entretien. Les patients inscrits à cet essai ne l'ont pas fait recevoir tout traitement immunosuppresseur concomitant. Dans cette étude, la majorité des réactions graves à la perfusion se sont produites au cours de la deuxième perfusion à la semaine 2. Les symptômes comprenaient, mais sans s'y limiter, la dyspnée, l'urticaire, l'œdème facial et l'hypotension. En tout cas, le traitement par infliximab a été interrompu et / ou un autre traitement instauré avec une résolution complète des signes et symptômes.
Réactions / réactions retardées après la réadministration
Dans les études sur le psoriasis, environ 1% des patients traités par infliximab ont présenté une éventuelle réaction d'hypersensibilité retardée généralement signalé comme maladie sérique ou une combinaison d'arthralgie et / ou de myalgie avec fièvre et / ou éruption cutanée. Ces réactions se sont généralement produites dans les 2 semaines suivant la perfusion répétée.
Infections
Dans les études cliniques sur l'infliximab, des infections traitées ont été rapportées chez 36% des patients traités par l'infliximab (moyenne de 51 semaines de suivi) et chez 25% des patients sous placebo (moyenne de 37 semaines de suivi). Les infections les plus fréquemment signalées l'ont été infections des voies respiratoires (y compris sinusite, pharyngite et bronchite) et infections des voies urinaires. Chez les patients traités par infliximab, les infections graves comprenaient une pneumonie, une cellulite, un abcès, une ulcération cutanée, une septicémie et une infection bactérienne. Dans les essais cliniques, 7 infections opportunistes ont été signalées; 2 cas de coccidioïdomycose (un cas était mortel) et d'histoplasmose (un cas était mortel), et 1 cas chacun de pneumocystose, nocardiose et cytomégalovirus. La tuberculose a été rapportée chez 14 patients, dont 4 sont décédés des suites d'une tuberculose miliaire. D'autres cas de tuberculose, y compris la tuberculose disséminée, ont également été signalés après la commercialisation. La plupart de ces cas de tuberculose sont survenus dans les 2 premiers mois suivant le début du traitement par l'infliximab et peuvent refléter une recrudescence de la maladie latente . Dans les études contrôlées contre placebo d'un an RA I et RA II, 5,3% des patients recevant de l'infliximab toutes les 8 semaines avec du MTX ont développé des infections graves contre 3,4% des patients sous placebo recevant du MTX. Sur 924 patients recevant de l'infliximab, 1,7% ont développé une pneumonie et 0,4% ont développé une tuberculose, par rapport à 0,3% et 0,0% dans le bras placebo respectivement. Dans un plus court (22 semaines) étude contrôlée contre placebo de 1082 patients atteints de PR randomisés pour recevoir un placebo, 3 mg / kg ou 10 mg / kg d'infliximab perfusions à 0, 2, et 6 semaines, suivi toutes les 8 semaines avec MTX, les infections graves étaient plus fréquentes dans le groupe infliximab à 10 mg / kg (5,3%) que les groupes 3 mg / kg ou placebo (1,7% dans les deux). Au cours de l’étude de 54 semaines de Crohn II, 15% des patients atteints de la maladie de Crohn fistulifiante ont développé un nouvel abcès lié à la fistule.
Dans les études cliniques sur l'infliximab chez des patients atteints de colite ulcéreuse, des infections traitées par des antimicrobiens ont été rapportées chez 27% des patients traités par infliximab (moyenne de 41 semaines de suivi) et chez 18% des patients sous placebo (moyenne 32 semaines de suivi). Les types d'infections, y compris les infections graves, rapportés chez les patients atteints de colite ulcéreuse étaient similaires à ceux rapportés dans d'autres études cliniques.
L'apparition d'infections graves peut être précédée de symptômes constitutionnels tels que fièvre, frissons, perte de poids et fatigue. Le la majorité des infections graves, cependant, peuvent également être précédées de signes ou de symptômes localisés sur le site de l'infection.
Autoanticorps / syndrome de type lupus
Environ la moitié des patients traités par infliximab dans les essais cliniques qui étaient négatifs en anticorps antinucléaire (ANA) au départ développé un ANA positif au cours de l'essai, contre environ un cinquième des patients sous placebo. Anticorps anti-ADNdb ont été récemment détectés chez environ un cinquième des patients traités par infliximab, contre 0% des patients sous placebo. Les rapports de syndromes lupus et lupus restent cependant rares.
Tumeurs malignes
Dans les essais contrôlés, plus de patients traités par infliximab ont développé des tumeurs malignes que de patients sous placebo .
Dans un essai clinique contrôlé randomisé explorant l'utilisation de l'infliximab chez des patients atteints de MPOC modérée à sévère qui étaient soit des fumeurs actuels soit des ex-fumeurs, 157 patients ont été traités par l'infliximab à des doses similaires à celles utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn. Parmi ces patients traités par infliximab, 9 ont développé une tumeur maligne, dont 1 lymphome, pour un taux de 7,67 cas pour 100 patients-années de suivi (durée médiane du suivi 0,8 an; intervalle de confiance (IC) à 95% 3,51 -14,56). Il y a eu 1 tumeur maligne rapportée chez 77 patients témoins pour un taux de 1,63 cas pour 100 patients-années de suivi (durée médiane du suivi 0,8 an; IC à 95% 0,04 -9,10). La majorité des tumeurs malignes se sont développées dans le poumon ou la tête et le cou.
Patients atteints d'insuffisance cardiaque
Dans une étude randomisée évaluant l'infliximab dans une insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classe III / IV; fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35%), 150 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement avec 3 perfusions d'infliximab 10 mg / kg, 5 mg / kg ou un placebo, à 0, 2 et 6 semaines. Des incidences plus élevées de mortalité et d'hospitalisation dues à une aggravation de l'insuffisance cardiaque ont été observées chez les patients recevant le Dose de 10 mg / kg d'infliximab. À 1 an, 8 patients du groupe infliximab à 10 mg / kg étaient décédés, contre 4 décès chacun 5 mg / kg d'infliximab et les groupes placebo. Il y avait des tendances vers une augmentation de la dyspnée, une hypotension, une angine de poitrine et des étourdissements dans les deux les groupes de traitement par infliximab à 10 mg / kg et 5 mg / kg, versus placebo. L'infliximab n'a pas été étudié chez les patients présentant un cœur léger échec (NYHA classe I / II) .
Immunogénicité
Le traitement avec les produits infliximab peut être associé au développement d'anticorps contre l'infliximab. Une méthode d'immunodosage enzymatique (EIA) a été initialement utilisée pour mesurer les anticorps anti-infliximab dans les études cliniques sur l'infliximab. La méthode EIA est sujette à des interférences par l'infliximab sérique, ce qui peut entraîner une sous-estimation du taux de formation d'anticorps chez le patient. Une méthode distincte d'immunodosage par électrochémiluminescence tolérante au médicament (ECLIA) pour détecter les anticorps dirigés contre l'infliximab a ensuite été développée et validée. Cette méthode est 60 fois plus sensible que l'EIA d'origine. Avec la méthode ECLIA, tous les échantillons cliniques peuvent être classés comme positifs ou négatifs pour les anticorps dirigés contre l'infliximab sans avoir besoin de la catégorie non concluante.
L'incidence des anticorps dirigés contre l'infliximab chez les patients ayant reçu un schéma d'induction à 3 doses suivi d'un dosage d'entretien était environ 10% tel qu'évalué pendant 1 à 2 ans de traitement par infliximab. Une incidence plus élevée d'anticorps dirigés contre l'infliximab était observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn recevant de l'infliximab après des intervalles sans médicament> 16 semaines. Dans une étude sur l'arthrite psoriasique dans laquelle 191 patients ont reçu 5 mg / kg avec ou sans MTX, des anticorps dirigés contre l'infliximab sont survenus chez 15% des patients. La majorité de les patients positifs pour les anticorps avaient des titres faibles. Les patients qui étaient positifs pour les anticorps étaient plus susceptibles d'avoir des taux de clairance plus élevés efficacité réduite et pour ressentir une réaction de perfusion que les patients qui étaient négatifs pour les anticorps.Le développement des anticorps était plus faible chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Crohn recevant des thérapies immunosuppresseurs telles que le 6-MP / AZA ou le MTX
Dans l'étude sur le psoriasis II, qui comprenait à la fois les doses de 5 mg / kg et de 3 mg / kg, des anticorps ont été observés chez 36% des patients traités avec 5 mg / kg toutes les 8 semaines pendant 1 an et chez 51% des patients traités avec 3 mg / kg toutes les 8 semaines pendant 1 an. Dans l'étude sur le psoriasis III, qui comprenait également les doses de 5 mg / kg et de 3 mg / kg, des anticorps ont été observés chez 20% des patients traités avec 5 mg / kg induction (semaines 0, 2 et 6) et chez 27% des patients traités par induction à 3 mg / kg. Malgré l'augmentation de la formation d'anticorps, le taux de réaction à la perfusion dans les études I et II chez les patients traités par induction de 5 mg / kg suivis de chaque entretien de 8 semaines pendant 1 an et dans l'étude III chez les patients traités par 5 mg / kg d'induction (14,1% -23,0%) et des taux de réaction grave à la perfusion (<1%) étaient similaires à ceux observés dans d'autres populations étudiées. La signification clinique d'une immunogénicité accrue apparente sur l'efficacité et la perfusion les réactions chez les patients atteints de psoriasis par rapport aux patients atteints d'autres maladies traitées par l'infliximab à long terme ne sont pas connues.
Les données reflètent le pourcentage de patients dont les résultats des tests étaient positifs pour les anticorps dirigés contre l'infliximab dans un immunodosage, et ils dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps dans un le test peut être influencé par plusieurs facteurs, notamment la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants, et maladie sous-jacente. Pour ces raisons, comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre les produits infliximab avec l'incidence de les anticorps dirigés contre d'autres produits peuvent être trompeurs.
Hépatotoxicité
Des lésions hépatiques graves, notamment une insuffisance hépatique aiguë et une hépatite auto-immune, ont été rapportées chez des patients recevant des produits infliximab La réactivation du virus de l'hépatite B s'est produite chez des patients recevant des agents bloquant le TNF.y compris les produits infliximab, qui sont des porteurs chroniques de ce virus .
Dans les essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde, Maladie de Crohn, colite ulcéreuse, spondylarthrite ankylosante, psoriasis en plaques, et l'arthrite psoriasique, des élévations des aminotransférases ont été observées (ALT plus courant que AST) chez une proportion plus élevée de patients recevant de l'infliximab que chez les témoins (Tableau 1) à la fois lorsque l'infliximab a été administré en monothérapie et lorsqu'il a été utilisé en association avec d'autres agents immunosuppresseurs. En général, les patients qui ont développé des élévations d'ALAT et d'AST étaient asymptomatiques et les anomalies ont diminué ou ont disparu avec la continuation ou l'arrêt de l'infliximab, ou la modification de médicaments concomitants.
Tableau 1. Proportion de patients avec ALT élevé dans les essais cliniques
Proportion de patients avec ALT élevé | ||||||
> 1 à <3 x LSN | ≥3 x LSN | ≥5 x LSN | ||||
Placebo | Infliximab | Placebo | Infliximab | Placebo | Infliximab | |
Polyarthrite rhumatoïdea | 24% | 34% | 3% | 4% | <1% | <1% |
Maladie de Crohnb | 34% | 39% | 4% | 5% | 0% | 2% |
Colite ulcéreusec | 12% | 17% | 1% | 2% | <1% | <1% |
Spondylarthrite ankylosanted | 15% | 51% | 0% | 10% | 0% | 4% |
Arthrite psoriasiquee | 16% | 50% | 0% | 7% | 0% | 2% |
Psoriasis en plaquesf | 24% | 49% | <1% | 8% | 0% | 3% |
a Les patients placebo ont reçu du méthotrexate tandis que les patients infliximab ont reçu à la fois de l'infliximab et du méthotrexate. Le suivi médian était de 58 semaines. b Les patients placebo dans les 2 essais de phase 3 de la maladie de Crohn ont reçu une dose initiale de 5 mg / kg d'infliximab au début de l'étude et étaient sous placebo pendant la phase de maintenance. Les patients qui ont été randomisés dans le groupe de maintenance placebo puis croisés plus tard en infliximab sont inclus dans le groupe infliximab dans l'analyse ALT. c Le suivi médian était de 54 semaines. Le suivi médian était de 30 semaines. Plus précisément, la durée médiane de suivi était de 30 semaines pour le placebo et de 31 semaines pour l'infliximab. d Le suivi médian était de 24 semaines pour le groupe placebo et de 102 semaines pour le groupe infliximab. e Le suivi médian était de 39 semaines pour le groupe infliximab et de 18 semaines pour le groupe placebo. f Les valeurs d'ALAT sont obtenues dans 2 études de psoriasis de phase 3 avec un suivi médian de 50 semaines pour l'infliximab et de 16 semaines pour placebo. |
Effets indésirables dans les études sur le psoriasis
Pendant la partie contrôlée contre placebo dans les 3 essais cliniques jusqu'à la semaine 16, la proportion de patients ayant présenté au moins 1 effet indésirable grave (SAE; défini comme entraînant la mort, mortel, nécessite une hospitalisation, ou invalidité / incapacité persistante ou importante) était de 0,5% dans le groupe infliximab à 3 mg / kg, 1,9% dans le groupe placebo, et 1,6% dans le groupe infliximab à 5 mg / kg.
Parmi les patients des 2 études de phase 3, 12,4% des patients recevant de l'infliximab 5 mg / kg toutes les 8 semaines à 1 an de traitement d'entretien ont présenté au moins 1 EIG dans l'étude I. Dans l'étude II, 4,1% et 4,7% des patients recevant de l'infliximab 3 mg / kg et 5 mg / kg toutes les 8 semaines, respectivement, jusqu'à 1 an de traitement d'entretien a connu au moins 1 SAE
Un décès dû à une septicémie bactérienne s'est produit 25 jours après la deuxième perfusion de 5 mg / kg d'infliximab. Les infections graves comprenaient la septicémie et les abcès. Dans l'étude I, 2,7% des patients recevant de l'infliximab 5 mg / kg toutes les 8 semaines à 1 an de traitement d'entretien ont présenté au moins 1 infection grave. Dans l'étude II, 1,0% et 1,3% des patients recevant de l'infliximab 3 mg / kg et 5 mg / kg, respectivement, pendant 1 an de traitement ont présenté au moins 1 infection grave. L'infection grave la plus courante (nécessitant une hospitalisation) était un abcès (peau, gorge et péri-rectal) signalé par 5 (0,7%) patients dans le groupe infliximab à 5 mg / kg. Deux cas actifs de tuberculose ont été signalés: 6 semaines et 34 semaines après le début de l'infliximab.
Dans la partie contrôlée contre placebo des études sur le psoriasis, 7 des 1123 patients ayant reçu de l'infliximab à n'importe quelle dose ont reçu un diagnostic d'au moins un NMSC contre 0 des 334 patients ayant reçu un placebo.
Dans les études sur le psoriasis, 1% (15/1373) des patients ont souffert d'une maladie sérique ou d'une combinaison d'arthralgie et / ou de myalgie avec fièvre et / ou éruption cutanée, généralement au début du traitement. Parmi ces patients, 6 ont dû être hospitalisés en raison de fièvre, de myalgies sévères, d'arthralgie, d'articulations enflées et d'immobilité.
Autres effets indésirables
Les données de sécurité sont disponibles auprès de 4779 patients adultes traités par infliximab, dont 1304 atteints de polyarthrite rhumatoïde, 1106 atteints de la maladie de Crohn, 484 atteints de colite ulcéreuse, 202 avec spondylarthrite ankylosante, 293 avec arthrite psoriasique, 1373 avec psoriasis en plaque et 17 avec d'autres affections. (Pour plus d'informations sur d'autres effets indésirables chez les patients pédiatriques,
Tableau 2. Effets indésirables survenus chez 5% ou plus des patients recevant 4 perfusions ou plus pour la polyarthrite rhumatoïde
Placebo | Infliximab | |
(n = 350) | (n = 1129) | |
Semaines moyennes de suivi | 59 | 66 |
Gastro-intestinal | ||
Nausées | 20% | 21% |
Douleur abdominale | 8% | 12% |
Diarrhée | 12% | 12% |
Dyspepsie | 7% | 10% |
Respiratoire | ||
Infection des voies respiratoires supérieures | 25% | 32% |
Sinusite | 8% | 14% |
Pharyngite | 8% | 12% |
Toux | 8% | 12% |
Bronchite | 9% | 10% |
Troubles de la peau et des appendices | ||
Éruption cutanée | 5% | 10% |
Prurit | 2% | 7% |
Le corps dans son ensemble - troubles généraux | ||
Fatigue | 7% | 9% |
Douleur | 7% | 8% |
Troubles du mécanisme de résistance | ||
Fièvre | 4% | 7% |
Moniliasis | 3% | 5% |
Troubles du système nerveux central et périphérique | ||
Maux de tête | 14% | 18% |
Troubles du système musculo-squelettique | ||
Arthralgie | 7% | 8% |
Troubles du système urinaire | ||
Infection des voies urinaires | 6% | 8% |
Troubles cardiovasculaires, général | ||
Hypertension | 5% | 7% |
Les effets indésirables graves les plus fréquemment observés dans les essais cliniques sur l'infliximab étaient des infections . Les autres effets indésirables graves et médicalement pertinents ≥0,2% ou les effets indésirables cliniquement significatifs par le système corporel étaient les suivants:
- Corps dans son ensemble : réaction allergique, œdème
- Du sang: pancytopénie
- Cardiovasculaire: hypotension
- Gastro-intestinal: constipation, obstruction intestinale
- Nerveux centraux et périphériques : vertiges
- Fréquence cardiaque et rythme: bradycardie
- Foie et Biliaire: hépatite
- Métabolique et nutritionnel : déshydratation
- Plaquettes, saignement et coagulation: thrombocytopénie
- Néoplasmes: lymphome
- Cellule de sang rouge: anémie, anémie hémolytique
- Mécanisme de résistance: cellulite, septicémie, maladie sérique, sarcoïdose
- Respiratoire: infection des voies respiratoires inférieures (y compris pneumonie), pleurésie, œdème pulmonaire
- Peau et appendices: transpiration accrue
- Vasculaire (extracardiaque): thrombophlébite
- Cellule blanche et réticuloendothéliale: leucopénie, lymphadénopathie
Effets indésirables chez les patients pédiatriques
Maladie de Crohn pédiatrique
Il y avait quelques différences dans les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques recevant de l'infliximab par rapport à ceux observés chez les adultes atteints de la maladie de Crohn. Ces différences sont discutées dans les paragraphes suivants.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment chez 103 patients randomisés atteints de la maladie de Crohn pédiatrique ayant reçu 5 mg / kg d'infliximab pendant 54 semaines que chez 385 patients adultes atteints de la maladie de Crohn recevant un schéma thérapeutique similaire: anémie (11%) leucopénie (9%) bouffées vasomotrices (9%) infection virale (8%) neutropénie (7%) fracture osseuse (7%) infection bactérienne (6%) et réaction allergique des voies respiratoires (6%).
Des infections ont été rapportées chez 56% des patients pédiatriques randomisés dans Study Peds Crohn’s et chez 50% des patients adultes dans Study Crohn’s I. Dans Study Peds Crohn’s, des infections ont été signalées plus fréquemment chez les patients qui ont reçu toutes les 8 semaines, par opposition à toutes les 12 semaines de perfusions (74% et 38%, respectivement) tandis que des infections graves ont été signalées chez 3 patients sur 8 semaines et 4 patients dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 12 semaines. Les infections les plus fréquemment signalées étaient l'infection des voies respiratoires supérieures et la pharyngite, et l'infection grave la plus fréquemment rapportée était l'abcès. Une pneumonie a été rapportée chez 3 patients (2 toutes les 8 semaines et 1 dans les groupes de traitement d'entretien toutes les 12 semaines). Un zona a été signalé chez 2 patients dans tous les 8 semaines de traitement d'entretien.
Dans Study Peds Crohn’s, 18% des patients randomisés ont présenté 1 ou plusieurs réactions à la perfusion, sans différence notable entre les groupes de traitement. Sur les 112 patients de Study Peds Crohn, il n'y a eu aucune réaction grave à la perfusion et 2 patients ont eu des réactions anaphylactoïdes non graves.
Dans l'étude Peds Crohn’s, dans laquelle tous les patients ont reçu des doses stables de 6-MP, AZA ou MTX, à l'exclusion des échantillons non concluants, 3 des 24 patients avaient des anticorps contre l'infliximab. Bien que 105 patients aient été testés pour des anticorps contre l'infliximab, 81 patients ont été classés comme non concluants car ils ne pouvaient pas être considérés comme négatifs en raison d'une interférence de dosage par la présence d'infliximab dans l'échantillon.
Des élévations de l'ALAT jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 18% des patients pédiatriques dans les essais cliniques sur la maladie de Crohn; 4% avaient des élévations de l'ALAT ≥3 x LSN et 1% avaient des élévations ≥5 x LSN. (Le suivi médian était de 53 semaines.)
Expérience post-commercialisation
Des effets indésirables ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation des produits infliximab chez les patients adultes et pédiatriques. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Les effets indésirables suivants, certains avec issue fatale, ont été rapportés lors de l'utilisation post-approbation des produits infliximab: neutropénie, agranulocytose (y compris les nourrissons exposés in utero à l'infliximab) maladie pulmonaire interstitielle (y compris la fibrose pulmonaire / pneumonie interstitielle et les maladies à évolution rapide) purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique, épanchement péricardique, vascularite systémique et cutanée, érythème polymorphe, Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, troubles démyélinisants périphériques (comme le syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, et neuropathie motrice multifocale) nouvelle apparition et aggravation du psoriasis (tous les sous-types, y compris pustuleux, principalement palmoplantaire) myélite transversale, et neuropathies (des réactions neurologiques supplémentaires ont également été observées) , insuffisance hépatique aiguë, jaunisse, hépatite, et cholestase , infections graves , tumeurs malignes, y compris le mélanome, Carcinome à cellules de Merkel, et cancer du col de l'utérus et infection révolutionnaire par le vaccin, y compris la tuberculose bovine (infection à BCG disséminée) après la vaccination chez un nourrisson exposé in utero à l'infliximab .
Réactions liées à la perfusion
Dans l'expérience post-commercialisation, des cas de réactions anaphylactiques, y compris un œdème laryngé / pharyngé et un bronchospasme sévère, et des convulsions ont été associés à l'administration de produits infliximab.
Des cas de perte visuelle transitoire ont été signalés en association avec des produits infliximab pendant ou dans les 2 heures suivant la perfusion. Des accidents vasculaires cérébraux, une ischémie / infarctus du myocarde (certains mortels) et une arythmie survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion ont également été signalés .
Effets indésirables chez les patients pédiatriques
Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation chez l'enfant: infections (certaines mortelles), y compris infections opportunistes et tuberculose, réactions à la perfusion et réactions d'hypersensibilité.
Les effets indésirables graves de l'expérience post-commercialisation avec les produits infliximab dans la population pédiatrique ont également inclus des tumeurs malignes, notamment des lymphomes hépatospléniques à cellules T, des anomalies transitoires des enzymes hépatiques, des syndromes de type lupus et le développement d'autoanticorps.
Des doses uniques allant jusqu'à 20 mg / kg d'infliximab ont été administrées sans aucun effet toxique direct. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour tout signe ou symptôme d'effets indésirables ou d'un traitement symptomatique approprié instauré immédiatement.
Mécanisme d'action
Les produits infliximab neutralisent l'activité biologique du TNFα en se liant avec une affinité élevée aux formes solubles et transmembranaires du TNFα et inhibent la liaison du TNFα avec ses récepteurs. Les produits infliximab ne neutralisent pas le TNFβ (lymphotoxine-α), une cytokine apparentée qui utilise les mêmes récepteurs que le TNFα. Les activités biologiques attribuées au TNFα comprennent: l'induction de cytokines pro-inflammatoires telles que les interleukines (IL) 1 et 6, amélioration de la migration des leucocytes en augmentant la perméabilité des couches endothéliales et l'expression des molécules d'adhésion par les cellules endothéliales et les leucocytes, activation de l'activité fonctionnelle des neutrophiles et des éosinophiles, induction de réactifs en phase aiguë et d'autres protéines hépatiques, ainsi que des enzymes dégradantes tissulaires produites par les synoviocytes et / ou les chondrocytes. Les cellules exprimant la transmembrane TNFα liée par des produits infliximab peuvent être lysées in vitro ou in vivo Les produits infliximab inhibent l'activité fonctionnelle du TNFα dans une grande variété de. in vitro essais biologiques utilisant des fibroblastes humains, des cellules endothéliales, des neutrophiles, des lymphocytes B et T et des cellules épithéliales. La relation de ces marqueurs de réponse biologique avec le ou les mécanismes par lesquels les produits infliximab exercent leurs effets cliniques est inconnue. Les anticorps anti-TNFα réduisent l'activité de la maladie dans le modèle de la colite tamarine supérieure au coton et diminuent la synovite et les érosions articulaires dans un modèle murin d'arthrite induite par le collagène. Les produits infliximab préviennent les maladies chez les souris transgéniques qui développent une polyarthrite à la suite de l'expression constitutive du TNFα humain et, lorsqu'il est administré après le début de la maladie, permettent aux articulations érodées de guérir.
Pharmacodynamique
Des concentrations élevées de TNFα ont été trouvées dans les tissus et fluides impliqués des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, de spondylarthrite ankylosante, de polyarthrite psoriasique et de psoriasis en plaques. Dans la polyarthrite rhumatoïde, le traitement avec les produits infliximab a réduit l'infiltration des cellules inflammatoires dans les zones enflammées de l'articulation ainsi que l'expression de molécules médiant l'adhésion cellulaire (E-sélectine, molécule d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) et molécule d'adhésion cellulaire vasculaire-1 (VCAM-1) chimioattraction (IL-8 et protéine chimiotactique monocytaire (MCP-1) et dégradation des tissus (métalloprotéinase matricielle (MMP) 1 et 3). Dans la maladie de Crohn, le traitement des produits infliximab a réduit l'infiltration des cellules inflammatoires et la production de TNFα dans les zones enflammées de l'intestin, et a réduit la proportion de cellules mononucléaires de la lamina propria capables d'exprimer le TNFα et l'interféron. Après le traitement avec des produits infliximab, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de la maladie de Crohn ont présenté une diminution des taux sériques de protéines réactives IL-6 et C (PRC) par rapport à la valeur initiale. Les lymphocytes du sang périphérique des patients traités par le produit infliximab n'ont montré aucune diminution significative du nombre ou des réponses prolifératives in vitro stimulation mitogène par rapport aux cellules de patients non traités. Dans l'arthrite psoriasique, le traitement avec les produits infliximab a entraîné une réduction du nombre de cellules T et de vaisseaux sanguins dans les lésions cutanées synoviales et psoriasiques ainsi qu'une réduction des macrophages dans le synovium. Dans le psoriasis en plaques, le traitement du produit par infliximab peut réduire l'épaisseur épidermique et l'infiltration des cellules inflammatoires. La relation entre ces activités pharmacodynamiques et le ou les mécanismes par lesquels les produits infliximab exercent leurs effets cliniques est inconnue.
Pharmacocinétique
Chez l'adulte, des perfusions intraveineuses uniques de 3 mg / kg à 20 mg / kg d'infliximab ont montré une relation linéaire entre la dose administrée et la concentration sérique maximale. Le volume de distribution à l'état d'équilibre était indépendant de la dose et indiquait que l'infliximab était distribué principalement dans le compartiment vasculaire. Les résultats pharmacocinétiques de doses uniques de 3 mg / kg à 10 mg / kg dans la polyarthrite rhumatoïde, 5 mg / kg dans la maladie de Crohn et 3 mg / kg à 5 mg / kg dans le psoriasis en plaques indiquent que la demi-vie terminale médiane de l'infliximab est de 7,7 à 9,5 jours.
Après une dose initiale d'infliximab, des perfusions répétées à 2 et 6 semaines ont entraîné des profils de concentration-temps prévisibles après chaque traitement. Aucune accumulation systémique d'infliximab n'est survenue lors d'un traitement répété et continu avec 3 mg / kg ou 10 mg / kg à des intervalles de 4 ou 8 semaines. Le développement d'anticorps contre l'infliximab a augmenté la clairance de l'infliximab. À 8 semaines après une dose d'entretien de 3 à 10 mg / kg d'infliximab, les concentrations sériques médianes d'infliximab variaient d'environ 0,5 à 6 mcg / ml; cependant, les concentrations d'infliximab n'étaient pas détectables (<0,1 mcg / ml) chez les patients qui sont devenus positifs pour les anticorps dirigés contre l'infliximab. Aucune différence majeure dans la clairance ou le volume de distribution n'a été observée dans les sous-groupes de patients définis par l'âge, le poids ou le sexe. On ne sait pas s'il existe des différences de clairance ou de volume de distribution chez les patients présentant une insuffisance marquée de la fonction hépatique ou rénale.
Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'infliximab (y compris les concentrations maximales et minimales et la demi-vie terminale) étaient similaires chez les patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) et les patients adultes atteints de la maladie de Crohn après l'administration de 5 mg / kg d'infliximab.
L'analyse pharmacocinétique de population a montré que chez les enfants atteints d'ARJ avec un poids corporel allant jusqu'à 35 kg recevant 6 mg / kg d'infliximab et les enfants atteints d'ARJ avec un poids corporel supérieur à 35 kg jusqu'au poids corporel adulte recevant 3 mg / kg d'infliximab, la zone d'état d'équilibre sous la courbe de concentration (AUCss) était similaire à celui observé chez les adultes recevant 3 mg / kg d'infliximab.
Études cliniques
Maladie de Crohn
Maladie active de Crohn
L'innocuité et l'efficacité des doses uniques et multiples d'infliximab ont été évaluées dans 2 études cliniques randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo chez 653 patients atteints de la maladie de Crohn modérée à sévèrement active (indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) ≥220 et ≤400) avec une réponse inadéquate aux thérapies conventionnelles antérieures. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylates, de corticostéroïdes et / ou d'agents immunomodulateurs ont été autorisées et 92% des patients ont continué de recevoir au moins un de ces médicaments.
Dans l'essai à dose unique de 108 patients, 16% (4/25) des patients sous placebo ont obtenu une réponse clinique (diminution du CDAI ≥70 points) à la semaine 4 vs. 81% (22/27) des patients recevant 5 mg / kg d'infliximab (p <0,001, test exact bilatéral de Fisher). De plus, 4% (1/25) des patients sous placebo et 48% (13/27) des patients recevant 5 mg / kg d'infliximab ont atteint une rémission clinique (CDAI <150) à la semaine 4.
Dans un essai multidose (ACCENT I (Étudiez le I de Crohn) 545 patients ont reçu 5 mg / kg à la semaine 0 et ont ensuite été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement; le groupe de maintenance placebo a reçu un placebo aux semaines 2 et 6, puis toutes les 8 semaines; le groupe d'entretien de 5 mg / kg a reçu 5 mg / kg aux semaines 2 et 6, puis toutes les 8 semaines; et le groupe d'entretien de 10 mg / kg a reçu 5 mg / kg aux semaines 2 et 6, puis 10 mg / kg toutes les 8 semaines. Les patients en réponse à la semaine 2 ont été randomisés et analysés séparément de ceux qui n'étaient pas en réponse à la semaine 2. Le cône de corticostéroïdes a été autorisé après la semaine 6.
À la semaine 2, 57% (311/545) des patients étaient en réponse clinique. À la semaine 30, une proportion significativement plus élevée de ces patients dans les groupes d'entretien à 5 mg / kg et 10 mg / kg a atteint une rémission clinique par rapport aux patients du groupe d'entretien placebo (tableau 3).
De plus, une proportion significativement plus élevée de patients dans les groupes d'entretien à 5 mg / kg et 10 mg / kg d'infliximab étaient en rémission clinique et ont pu arrêter l'utilisation de corticostéroïdes par rapport aux patients du groupe d'entretien placebo à la semaine 54 (tableau 3).
Tableau 3. Rémission clinique et sevrage des stéroïdes
Dose unique de 5 mg / kga | Induction à trois dosesb | ||
Entretien du placebo | Entretien de l'infliximab q 8 semaines | ||
5 mg / kg | 10 mg / kg | ||
Semaine 30 | 25/102 | 41/104 | 48/105 |
Rémission clinique | 25% | 39% | 46% |
P-valeurc | 0,022 | 0,001 | |
Semaine 54 | |||
Patients en rémission capables d'arrêter le corticostéroïde utilisés | 6/54 11% |
14/56 25% |
18/53 34% |
P-valeurc | 0,059 | 0,005 | |
a Infliximab à la semaine 0 b Infliximab 5 mg / kg administré aux semaines 0, 2 et 6 c Les valeurs P représentent des comparaisons par paires avec le placebo d Parmi ceux qui reçoivent des corticostéroïdes au départ |
Les patients des groupes d'entretien à l'infliximab (5 mg / kg et 10 mg / kg) avaient un délai de perte de réponse plus long que les patients du groupe d'entretien placebo (figure 1). Aux semaines 30 et 54, une amélioration significative par rapport à la valeur initiale a été observée parmi les groupes traités par 5 mg / kg et 10 mg / kg d'infliximab par rapport au groupe placebo dans le questionnaire sur la maladie inflammatoire de l'intestin (IBDQ) en particulier l'intestin et les composants systémiques, et dans le score récapitulatif des composantes physiques du questionnaire général sur la qualité de vie lié à la santé SF-36.
Figure 1: Estimation de Kaplan-Meier de la proportion de patients qui n'avaient pas perdu la réponse au cours de la semaine 54
Dans un sous-ensemble de 78 patients qui avaient une ulcération muqueuse au départ et qui ont participé à une sous-étude endoscopique, 13 des 43 patients du groupe de maintenance infliximab présentaient des signes endoscopiques de cicatrisation muqueuse, contre 1 patient sur 28 dans le groupe placebo à la semaine 10. Parmi les patients traités par infliximab présentant une cicatrisation muqueuse à la semaine 10, 9 des 12 patients ont également présenté une cicatrisation muqueuse à la semaine 54.
Les patients qui ont obtenu une réponse et ont ensuite perdu la réponse étaient éligibles à recevoir l'infliximab sur une base épisodique à une dose supérieure de 5 mg / kg à la dose à laquelle ils ont été randomisés. La majorité de ces patients ont répondu à la dose la plus élevée. Parmi les patients qui n'étaient pas en réponse à la semaine 2, 59% (92/157) des patients en maintenance d'infliximab ont répondu à la semaine 14 contre 51% (39/77) des patients en maintenance placebo. Chez les patients qui n'ont pas répondu à la semaine 14, un traitement supplémentaire n'a pas entraîné beaucoup plus de réponses .
Fistuliser la maladie de Crohn
L'innocuité et l'efficacité de l'infliximab ont été évaluées dans 2 études randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo chez des patients atteints de la maladie de Crohn fistulifiante avec une ou des fistules d'une durée d'au moins 3 mois. L'utilisation simultanée de doses stables de corticostéroïdes, de 5-aminosalicylates, d'antibiotiques, de MTX, de 6-mercaptopurine (6-MP) et / ou d'azathioprine (AZA) était autorisée.
Dans le premier essai, 94 patients ont reçu 3 doses de placebo ou d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. La réponse à la fistule (réduction ≥ 50% du nombre de fistules entérocutanées s'écoulant lors d'une compression douce lors d'au moins 2 visites consécutives sans augmentation des médicaments ou de la chirurgie pour la maladie de Crohn) a été observée chez 68% (21/31) des patients dans le groupe 5 mg / kg d'infliximab (P= 0,002) et 56% (18/32) des patients du groupe infliximab à 10 mg / kg (P = 0,021) vs. 26% (8/31) des patients du bras placebo. Le délai médian d'apparition de la réponse et la durée médiane de la réponse chez les patients traités par infliximab étaient respectivement de 2 et 12 semaines. La fermeture de toutes les fistules a été obtenue chez 52% des patients traités par infliximab contre 13% des patients sous placebo (P<0,001).
Dans le deuxième essai (ACCENT II (étude Crohn II)), les patients qui ont été inscrits devaient avoir au moins 1 fistule entérocutanée drainante (périanale, abdominale). Tous les patients ont reçu 5 mg / kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Les patients ont été randomisés pour un placebo ou un entretien de 5 mg / kg d'infliximab à la semaine 14. Les patients ont reçu des doses d'entretien à la semaine 14, puis toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 46. Les patients qui étaient en réponse à la fistule (la réponse à la fistule a été définie de la même manière que lors du premier essai) aux semaines 10 et 14 ont été randomisés séparément de ceux qui n'étaient pas en réponse. Le critère d'évaluation principal était le temps entre la randomisation et la perte de réponse chez les patients qui étaient en réponse à la fistule.
Parmi les patients randomisés (273 des 296 initialement inscrits), 87% avaient des fistules périanales et 14% avaient des fistules abdominales. Huit pour cent avaient également des fistules rectovaginales. Plus de 90% des patients avaient déjà reçu une immunosuppression et une antibiothérapie.
À la semaine 14, 65% (177/273) des patients étaient en réponse à la fistule. Les patients randomisés pour l'entretien de l'infliximab avaient plus de temps pour perdre la réponse de la fistule par rapport au groupe d'entretien placebo (figure 2). À la semaine 54, 38% (33/87) des patients traités par infliximab n'avaient pas de fistules drainantes contre 22% (20/90) des patients sous placebo (P= 0,02). Par rapport à l'entretien par placebo, les patients sous entretien infliximab avaient une tendance à moins d'hospitalisations.
Figure 2: Estimations du tableau de sauvetage de la proportion de patients qui n'avaient pas perdu la réponse à la fistule au cours de la semaine 54
Les patients qui ont obtenu une réponse à la fistule et ont ensuite perdu leur réponse étaient éligibles pour recevoir un traitement d'entretien à l'infliximab à une dose supérieure de 5 mg / kg à la dose à laquelle ils ont été randomisés. Parmi les patients sous placebo, 66% (25/38) ont répondu à 5 mg / kg d'infliximab et 57% (12/21) des patients en entretien d'infliximab ont répondu à 10 mg / kg.
Il est peu probable que les patients qui n'avaient pas obtenu de réponse à la semaine 14 répondent à des doses supplémentaires d'infliximab.
Des proportions similaires de patients dans l'un ou l'autre groupe ont développé de nouvelles fistules (17% dans l'ensemble) et des nombres similaires ont développé des abcès (15% dans l'ensemble).
Maladie de Crohn pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de l'infliximab ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert (Study Peds Crohn’s) chez 112 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active et d'une réponse inadéquate aux thérapies conventionnelles. L’âge médian était de 13 ans et l’indice médian d’activité de la maladie de Crohn pédiatrique (PCDAI) était de 40 ans (sur une échelle de 0 à 100). Tous les patients devaient prendre une dose stable de 6-MP, AZA ou MTX; 35% recevaient également des corticostéroïdes au départ.
Tous les patients ont reçu une dose d'induction de 5 mg / kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. À la semaine 10, 103 patients ont été randomisés pour un schéma d'entretien de 5 mg / kg d'infliximab administré toutes les 8 semaines ou toutes les 12 semaines.
À la semaine 10, 88% des patients étaient en réponse clinique (définie comme une diminution par rapport à la valeur initiale du score PCDAI de ≥15 points et du score PCDAI total de ≤30 points), et 59% étaient en rémission clinique (défini comme le score PCDAI de ≤ 10 points).
La proportion de patients pédiatriques obtenant une réponse clinique à la semaine 10 a été comparée favorablement à la proportion d'adultes obtenant une réponse clinique dans l'étude Crohn I. La définition de l'étude de la réponse clinique dans l'étude Peds Crohn était basée sur le score PCDAI, tandis que la partition CDAI a été utilisée dans l'étude adulte Crohn's I
À la semaine 30 et à la semaine 54, la proportion de patients en réponse clinique était plus élevée dans le groupe de traitement toutes les 8 semaines que dans le groupe de traitement toutes les 12 semaines (73% contre. 47% à la semaine 30 et 64% contre. 33% à la semaine 54). À la semaine 30 et à la semaine 54, la proportion de patients en rémission clinique était également plus élevée dans le groupe de traitement toutes les 8 semaines que dans le groupe de traitement toutes les 12 semaines (60% contre. 35% à la semaine 30 et 56% contre. 24% à la semaine 54), (tableau 4).
Pour les patients de l'étude Peds Crohn recevant des corticostéroïdes au départ, la proportion de patients capables d'arrêter les corticostéroïdes pendant la rémission à la semaine 30 était de 46% pour le groupe d'entretien toutes les 8 semaines et de 33% pour le groupe d'entretien toutes les 12 semaines. À la semaine 54, la proportion de patients capables d'arrêter les corticostéroïdes en rémission était de 46% pour le groupe d'entretien toutes les 8 semaines et de 17% pour le groupe d'entretien toutes les 12 semaines.
Tableau 4. Réponse et rémission dans l'étude Peds Crohn’s
5 mg / kg d'infliximab | ||
Toutes les 8 semaines | Toutes les 12 semaines | |
Groupe de traitement | Groupe de traitement | |
Les patients ont été randomisés | 52 | 51 |
Réponse cliniquea | ||
Semaine 30 | 73%d | 47% |
Semaine 54 | 64%d | 33% |
Rémission cliniqueb | ||
Semaine 30 | 60%c | 35% |
Semaine 54 | 56%d | 24% |
a Défini comme une diminution par rapport à la ligne de base du score PCDAI de ≥15 points et un score total de ≤30 points. b Défini comme un score PCDAI de ≤ 10 points. c P-valeur <0,05 d P-valeur <0,01 |
Colite ulcéreuse
L'innocuité et l'efficacité de l'infliximab ont été évaluées dans 2 études cliniques randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo chez 728 patients atteints de colite ulcéreuse modérément à sévèrement active (score Mayo5 6 à 12 (de la plage possible de 0 à 12), sous-copie d'endoscopie ≥2) avec une réponse inadéquate aux thérapies orales conventionnelles (études UC I et UC II). Un traitement concomitant avec des doses stables d'aminosalicylates, de corticostéroïdes et / ou d'agents immunomodulateurs a été autorisé. Le cône de corticostéroïdes a été autorisé après la semaine 8. Les patients ont été randomisés à la semaine 0 pour recevoir l'un ou l'autre placebo, 5 mg / kg d'infliximab ou 10 mg / kg d'infliximab aux semaines 0, 2, 6, et toutes les 8 semaines par la suite jusqu'à la semaine 46 dans l'étude UC I, et aux semaines 0, 2, 6, et toutes les 8 semaines par la suite jusqu'à la semaine 22 dans l'étude UC II. Dans l'étude UC II, les patients ont été autorisés à poursuivre la thérapie aveugle jusqu'à la semaine 46 à la discrétion de l'investigateur.
Les patients de l'étude UC I n'avaient pas répondu ou étaient intolérants aux corticostéroïdes oraux, 6-MP ou AZA. Les patients de l'étude UC II n'avaient pas répondu ou étaient intolérants aux traitements et / ou aminosalicylates ci-dessus. Des proportions similaires de patients dans les études UC I et UC II recevaient des corticostéroïdes (61% et 51%, respectivement), 6-MP / AZA (49% et 43%) et des aminosalicylates (70% et 75%) au départ. Plus de patients dans l'étude UC II que UC I prenaient uniquement des aminosalicylates pour UC (26% contre. 11%, respectivement). La réponse clinique a été définie comme une diminution par rapport à la valeur initiale du score de Mayo de ≥30% et ≥3 points, accompagnée d'une diminution de l'abonné de saignement rectal ≥1 ou d'un indice de saignement rectal de 0 ou 1.
Réponse clinique, rémission clinique et guérison des muqueuses
Dans les études UC I et UC II, des pourcentages plus élevés de patients dans les deux groupes infliximab ont obtenu une réponse clinique, une rémission clinique et une cicatrisation muqueuse que dans le groupe placebo. Chacun de ces effets a été maintenu jusqu'à la fin de chaque essai (semaine 54 dans l'étude UC I et semaine 30 dans l'étude UC II). De plus, une proportion plus élevée de patients dans les groupes infliximab a démontré une réponse soutenue et une rémission soutenue que dans les groupes placebo (tableau 5).
Parmi les patients sous corticostéroïdes au départ, des proportions plus importantes de patients dans les groupes de traitement par infliximab étaient en rémission clinique et capables d'arrêter les corticostéroïdes à la semaine 30 par rapport aux patients des groupes de traitement placebo (22% dans les groupes de traitement par infliximab vs. 10% dans le groupe placebo dans l'étude UC I; 23% dans les groupes de traitement par infliximab vs. 3% dans le groupe placebo dans l'étude UC II). Dans l'étude UC I, cet effet a été maintenu pendant la semaine 54 (21% dans les groupes de traitement par infliximab vs. 9% dans le groupe placebo). La réponse associée à l'infliximab était généralement similaire dans les groupes de dose de 5 mg / kg et 10 mg / kg.
Tableau 5. Réponse, rémission et cicatrisation muqueuse dans les études de colite ulcéreuse
Étudiez UC I | Étudiez UC II | |||||
Placebo | 5 mg / kg d'infliximab | 10 mg / kg d'infliximab | Placebo | 5 mg / kg d'infliximab | 10 mg / kg d'infliximab | |
Les patients ont été randomisés | 121 | 121 | 122 | 123 | 121 | 120 |
Réponse cliniqueun d | ||||||
Semaine 8 | 37% | 69% * | 62% * | 29% | 65% * | 69% * |
Semaine 30 | 30% | 52% * | 51% ** | 26% | 47% * | 60% * |
Semaine 54 | 20% | 45% * | 44% * | NA | NA | NA |
Réponse soutenued | ||||||
(Réponse clinique aux semaines 8 et 30) | 23% | 49% * | 46% * | 15% | 41% * | 53% * |
(Réponse clinique aux semaines 8, 30 et 54) | 14% | 39% * | 37% * | NA | NA | NA |
Rémission cliniqueb, d | ||||||
Semaine 8 | 15% | 39% * | 32% ** | 6% | 34% * | 28% * |
Semaine 30 | 16% | 34% ** | 37% * | 11% | 26% ** | 36% * |
Semaine 54 | 17% | 35% ** | 34% ** | NA | NA | NA |
Réponse soutenued | ||||||
(Réponse clinique aux semaines 8 et 30) | 8% | 23% ** | 26% * | 2% | 15% * | 23% * |
(Réponse clinique aux semaines 8, 30 et 54) | 7% | 20% ** | 20% ** | NA | NA | NA |
Guérison muqueusec, d | ||||||
Semaine 8 | 34% | 62% * | 59% * | 31% | 60% * | 62% * |
Semaine 30 | 25% | 50% * | 49% * | 30% | 46% ** | 57% * |
Semaine 54 | 18% | 45% * | 47% * | NA | NA | NA |
* P <0,001, ** P <0,01 a Défini comme une diminution par rapport à la ligne de base du score Mayo de ≥30% et ≥3 points, accompagné d'une diminution de l'abonné de saignement rectal ≥1 ou d'un indice de saignement rectal de 0 ou 1. (Le score Mayo se compose de la somme de quatre sous-scènes: fréquence des selles, saignement rectal, évaluation globale du médecin et résultats d'endoscopie.) b Défini comme un score Mayo ≤2 points, aucun sous-conseil individuel> 1. c Défini comme un 0 ou 1 sur l'abonné d'endoscopie du score Mayo. d Les patients qui ont eu un changement de médicament interdit, ont subi une ostomie ou une colectomie, ou ont interrompu les perfusions à l'étude en raison d'un manque d'efficacité sont considérés comme ne faisant pas partie de la réponse clinique, de la rémission clinique ou de la guérison muqueuse à partir du moment de l'événement. |
L'amélioration de l'infliximab était cohérente dans tous les sous-marins mayas jusqu'à la semaine 54 (l'étude UC I présentée dans le tableau 6; l'étude UC II jusqu'à la semaine 30 était similaire).
Tableau 6. Proportion de patients dans l'étude UC I avec des sous-cœurs Mayo indiquant une maladie inactive ou bénigne pendant la semaine 54
Étudiez UC I | |||
Infliximab | |||
Placebo | 5 mg / kg | 10 mg / kg | |
(n = 121) | (n = 121) | (n = 122) | |
Fréquence des selles | |||
Base de référence | 17% | 17% | 10% |
Semaine 8 | 35% | 60% | 58% |
Semaine 30 | 35% | 51% | 53% |
Semaine 54 | 31% | 52% | 51% |
Saignement rectal | |||
Base de référence | 54% | 40% | 48% |
Semaine 8 | 74% | 86% | 80% |
Semaine 30 | 65% | 74% | 71% |
Semaine 54 | 62% | 69% | 67% |
Évaluation globale du médecin | |||
Base de référence | 4% | 6% | 3% |
Semaine 8 | 44% | 74% | 64% |
Semaine 30 | 36% | 57% | 55% |
Semaine 54 | 26% | 53% | 53% |
Résultats de l'endoscopie | |||
Base de référence | 0% | 0% | 0% |
Semaine 8 | 34% | 62% | 59% |
Semaine 30 | 26% | 51% | 52% |
Semaine 54 | 21% | 50% | 51% |
Arthrite rhumatoïde
L'innocuité et l'efficacité de l'infliximab ont été évaluées dans 2 essais multicentriques, randomisés, en double aveugle, pivots: ATTRACT (étude RA I) et ASPIRE (étude RA II). L'utilisation concomitante de doses stables d'acide folique, de corticostéroïdes oraux (≤ 10 mg / jour) et / ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) était autorisée.
L'étude RA I était une étude contrôlée contre placebo portant sur 428 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active malgré le traitement par MTX. Les patients inscrits avaient un âge médian de 54 ans, durée médiane de la maladie de 8,4 ans, nombre médian de gonflés et de joints tendres de 20 et 31 respectivement, et étaient sur une dose médiane de 15 mg / semaine de MTX. Les patients ont reçu soit un placebo + MTX ou 1 des 4 doses / calendriers d'infliximab + MTX: 3 mg / kg ou 10 mg / kg d'infliximab par perfusion IV aux semaines 0, 2, et 6 suivis d'infusions supplémentaires toutes les 4 ou 8 semaines en combinaison avec MTX
L’étude RA II était une étude contrôlée contre placebo de 3 bras de traitement actifs chez 1004 patients naïfs de MTX de polyarthrite rhumatoïde active d’une durée de 3 ans ou moins. Les patients inscrits avaient un âge médian de 51 ans avec une durée médiane de maladie de 0,6 an, un nombre médian de gonflements et d'articulations tendres de 19 et 31, respectivement, et> 80% des patients avaient des érosions articulaires initiales. À la randomisation, tous les patients ont reçu du MTX (optimisé à 20 mg / semaine à la semaine 8) et soit un placebo, 3 mg / kg ou 6 mg / kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6 et toutes les 8 semaines par la suite.
Les données sur l'utilisation de l'infliximab sans MTX simultané sont limitées .
Réponse clinique
Dans l'étude RA I, toutes les doses / calendriers d'infliximab + MTX ont entraîné une amélioration des signes et symptômes mesurés par les critères de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR 20), un pourcentage plus élevé de patients atteignant une ACR 20, 50 et 70 par rapport à placebo + MTX (tableau 7). Cette amélioration a été observée à la semaine 2 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 102. Des effets plus importants sur chaque composant de l'ACR 20 ont été observés chez tous les patients traités par infliximab + MTX par rapport au placebo + MTX (tableau 8). Plus de patients traités par infliximab ont atteint une réponse clinique majeure que les patients sous placebo (tableau 7).
Dans l'étude RA II, après 54 semaines de traitement, les deux doses d'infliximab + MTX ont entraîné une réponse statistiquement significativement plus élevée dans les signes et symptômes par rapport au MTX seul, mesurée par la proportion de patients obtenant des réponses ACR 20, 50 et 70 (tableau 7) . Plus de patients traités par infliximab ont atteint une réponse clinique majeure que les patients sous placebo (tableau 7).
Tableau 7. Réponse ACR (pourcentage de patients)
Réponse | Étude RA I | Étude RA II | ||||||
Infliximab + MTX | Infliximab + MTX | |||||||
3 mg / kg | 10 mg / kg | 3 mg / kg | 6 mg / kg | |||||
Placebo + MTX | q 8 semaines | q 4 semaines | q 8 semaines | q 4 semaines | Placebo + MTX | q 8 semaines | q 8 semaines | |
(n = 88) | (n = 86) | (n = 86) | (n = 87) | (n = 81) | (n = 274) | (n = 351) | (n = 355) | |
ACR 20 | ||||||||
Semaine 30 | 20% | 50%a | 50%a | 52%a | 58%a | N / A | N / A | N / A |
Semaine 54 |
Formes posologiques et forces
Pour injection: flacon de 100 mg: 100 mg d'infliximab-qbtx lyophilisé dans un flacon de 15 ml pour injection, pour usage intraveineux.
Stockage et manutention
Chaque flacon IXIFI de 15 ml est emballé individuellement dans une boîte.
NDC 0069-0811-01 Flacon de 100 mg
Chaque flacon unidose contient 100 mg d'infliximab-qbtx pour un volume de reconstitution final de 10 ml
Stockage et stabilité
Conserver les flacons IXIFI non ouverts au réfrigérateur entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F et 46 ° F). N'utilisez pas IXIFI au-delà de la date d'expiration située sur la boîte et le flacon. Ce produit ne contient aucun conservateur.
Les flacons IXIFI non ouverts peuvent également être conservés à des températures allant jusqu'à un maximum de 30 ° C (86 ° F) pendant une seule période allant jusqu'à 6 mois mais ne dépassant pas la date d'expiration d'origine. La nouvelle date d'expiration doit être inscrite sur la boîte. Lors du retrait du stockage réfrigéré, IXIFI ne peut pas être retourné au stockage réfrigéré.
(Pour les conditions de stockage du produit reconstitué,
Fabriqué par: Pfizer Ireland Pharmaceuticals Ringaskiddy, Co. Liège, Irlande. Révisé: décembre 2017