Ismo

Effets hémodynamiques

Les effets néfastes d'un surdosage d'isosorbide mononitrate sont généralement les résultats de la capacité du mononitrate d'isosorbide à induire la vasodilatation, la mise en commun veineuse , débit cardiaque réduit et hypotension. Ces changements hémodynamiques peuvent avoir manifestations protéiformes, y compris augmentation de la pression intracrânienne, avec tout ou tous les maux de tête, la confusion et la fièvre modérée persistants; vertige; palpitations; troubles visuels; nausées et vomissements (éventuellement avec des coliques et même une diarrhée sanglante); syncope (en particulier dans la posture verticale); l'air faim et dyspnée, suivies plus tard d'un effort de ventilation réduit; diaphorèse , avec la peau rincée ou froide et moite; bloc cardiaque et bradycardie ; paralysie; coma; convulsions et décès. Déterminations de laboratoire des taux sériques du mononitrate d'isosorbide et de ses métabolites ne sont pas largement disponibles, et ces déterminations n'ont en tout état de cause aucun rôle établi dans la gestion d'une surdose de mononitrate d'isosorbide. Aucune donnée ne suggère de quelle dose de le mononitrate d'isosorbide est susceptible de mettre la vie en danger chez l'homme. Chez les rats et souris, il existe une létalité importante à des doses de 2000 mg / kg et 3000 mg / kg respectivement. Aucune donnée n'est disponible pour suggérer des manœuvres physiologiques (par ex., manœuvres pour changer le pH de l'urine) qui pourraient accélérer l'élimination de mononitrate d'isosorbide. En particulier, la dialyse est connue pour être inefficace retirer le mononitrate d'isosorbide du corps. Aucun antagoniste spécifique du les effets vasodilatateurs du mononitrate d'isosorbide sont connus et aucune intervention a fait l'objet d'une étude contrôlée en tant que thérapie du mononitrate d'isosorbide surdosage. Parce que l'hypotension associée au surdosage d'isosorbide mononitrate est le résultat de la vénodilatation et de l'hypovolémie artérielle, une thérapie prudente cette situation doit être orientée vers une augmentation du volume de fluide central. Une élévation passive des jambes du patient peut être suffisante, mais une perfusion intraveineuse d'une solution saline normale ou d'un liquide similaire peut également être nécessaire. L'utilisation de l'épinéphrine ou d'autres vasoconstricteurs artériels dans ce cadre sont susceptibles de faire plus de mal que bon. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance cardiaque congestive, thérapie entraînant une expansion centrale du volume n'est pas sans danger. Traitement de l'isosorbide un surdosage de mononitrate chez ces patients peut être subtil et difficile et invasif une surveillance peut être nécessaire.

Methemoglobinémie

Une méthémoglobinémie a été rapportée chez des patients recevant d'autres nitrates organiques, et elle pourrait probablement également se produire comme effet secondaire du mononitrate d'isosorbide. Certes, les ions nitrates libérés pendant le métabolisme du mononitrate d'isosorbide peuvent oxyder l'hémoglobine en méthémoglobine. Cependant, même chez les patients totalement dépourvus d'activité de la cytochrome b5 réductase, et même en supposant que la fraction nitrate du mononitrate d'isosorbide est appliquée quantitativement à l'oxydation de l'hémoglobine, environ 2 mg / kg de mononitrate d'isosorbide doivent être nécessaires avant que l'un de ces patients ne se manifeste cliniquement significatif (> 10%) méthémoglobinémie. Chez les patients dont la fonction réductase est normale, une production importante de méthémoglobine devrait nécessiter des doses encore plus importantes de mononitrate d'isosorbide. Dans une étude dans laquelle 36 patients ont reçu 2 à 4 semaines de traitement continu par nitroglycérine entre 3,1 et 4,4 mg / h (équivalent, en dose totale administrée d'ions nitrates, à 7,8 à 11,1 mg de mononitrate d'isosorbide par heure) le niveau moyen de méthémoglobine mesuré était de 0,2%; cela était comparable à celui observé chez les patients parallèles ayant reçu un placebo. Malgré ces observations, des cas de méthémoglobinémie importante sont associés à des surdoses modérées de nitrates organiques. Aucun des patients atteints n'avait été considéré comme exceptionnellement sensible.

Les niveaux de méthémoglobine sont disponibles dans la plupart des laboratoires cliniques. Le diagnostic doit être suspecté chez les patients qui présentent des signes d'insuffisance d'oxygène malgré un débit cardiaque adéquat et un pO2 artériel adéquat. Classiquement, le sang méthémoglobinmique est décrit comme brun chocolat, sans changement de couleur lors de l'exposition à l'air. Lorsque la méthémoglobinémie est diagnostiquée, le traitement de choix est bleu méthylène, 1 à 2 mg / kg par voie intraveineuse.

Les schémas posologiques de la plupart des médicaments d'occasion chronique sont conçus pour fournir des concentrations plasmatiques qui sont continuellement supérieures à une concentration peu efficace. Cette stratégie est inappropriée pour les nitrates organiques. Plusieurs essais cliniques bien contrôlés ont utilisé des tests d'exercice pour évaluer l'efficacité antianginale des nitrates délivrés en continu. Dans la grande majorité de ces essais, les agents actifs étaient indiscernables du placebo après 24 heures (ou moins) de traitement continu. Les tentatives de surmonter la tolérance par escalade de la dose, même à des doses bien supérieures à celles utilisées de manière aiguë, ont constamment échoué. Ce n'est qu'après l'absence de nitrates du corps pendant plusieurs heures que leur efficacité antianginale a été rétablie. L'intervalle sans médicament suffisant pour éviter la tolérance au mononitrate d'isosorbide n'a pas été complètement défini. Dans le seul régime de mononitrate d'isosorbide biquotidien qui s'est révélé éviter le développement de la tolérance, les deux doses d'Ismo (mononitrate d'isosorbide) les comprimés sont donnés à 7 heures d'intervalle, il y a donc un écart de 17 heures entre la deuxième dose de chaque jour et la première dose du lendemain. Compte tenu de la demi-vie relativement longue du mononitrate d'isosorbide, ce résultat est cohérent avec ceux obtenus pour d'autres nitrates organiques. Le même régime biquotidien de comprimés d'Ismo (mononitrate d'isosorbide) a réussi à éviter des effets de rebond / retrait importants. L'incidence et l'ampleur de ces phénomènes sont apparues, dans des études sur d'autres nitrates, fortement dépendantes du calendrier d'administration des nitrates.

Chez l'homme, le mononitrate d'isosorbide n'est pas soumis au métabolisme de premier passage dans le foie. La biodisponibilité absolue du mononitrate d'isosorbide des comprimés d'Ismo (mononitrate d'isosorbide) est de près de 100%. Les concentrations sériques maximales de mononitrate d'isosorbide sont atteintes 30 à 60 minutes après l'ingestion d'Ismo. Le volume de distribution du mononitrate d'isosorbide est d'environ 0,6 L / kg et moins de 4% est lié aux protéines plasmatiques. Il est éliminé du sérum par dénitration en isosorbide; glucuronidation au glucuronide mononitrate; et dénitration / hydratation au sorbitol. Aucun de ces métabolites n'est vasoactif. Moins de 1% du mononitrate d'isosorbide administré est éliminé dans l'urine. La demi-vie d'élimination globale du mononitrate d'isosorbide est d'environ 5 heures; le taux de clairance est le même chez les jeunes adultes en bonne santé, chez les patients présentant divers degrés de dysfonctionnement rénal, hépatique ou cardiaque et chez les personnes âgées. Dans une étude à dose unique, la pharmacocinétique du mononitrate d'isosorbide était proportionnelle à la dose jusqu'à au moins 60 mg.