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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 29.03.2022
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Inplavia est indiqué pour le traitement adjuvant des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce invasif positif aux récepteurs aux œstrogènes (EBC), après 2 à 3 ans de traitement adjuvant initial par le tamoxifène.
Inplavia est indiqué pour le traitement du cancer du sein avancé chez les femmes ayant un statut postménopausique naturel ou induit dont la maladie a progressé après un traitement anti-œstrogène. L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients présentant un statut négatif du récepteur des œstrogènes.
Posologie
Patients adultes et âgés
La dose recommandée d'Inplavia est d'un comprimé à 25 mg à prendre une fois par jour, de préférence après un repas.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce, le traitement par Inplavia doit se poursuivre jusqu'à la fin de cinq ans de thérapie hormonale adjuvante séquentielle combinée (tamoxifène suivi d'Inplavia), ou plus tôt en cas de rechute tumorale.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, le traitement par Inplavia doit se poursuivre jusqu'à ce que la progression tumorale soit évidente.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Population pédiatrique
Non recommandé chez les enfants.
Posologie
Patients adultes et âgés
La dose recommandée d'Inplavia est d'un comprimé à 25 mg à prendre une fois par jour, de préférence après un repas.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce, le traitement par Inplavia doit se poursuivre jusqu'à la fin de cinq ans de thérapie hormonale adjuvante séquentielle combinée (tamoxifène suivi d'Inplavia), ou plus tôt en cas de rechute tumorale.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, le traitement par Inplavia doit se poursuivre jusqu'à ce que la progression tumorale soit évidente.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Population pédiatrique
Non recommandé chez les enfants.
Mode d'administration
Les comprimés enrobés d'Inplavia 25 mg sont à usage oral.
-femmes ménopausées et femmes enceintes ou allaitantes.
Inplavia ne doit pas être administré aux femmes ayant un statut endocrinien pré-ménopausique. Par conséquent, chaque fois que cela est cliniquement approprié, le statut post-ménopausique doit être vérifié par l'évaluation des taux de LH, FSH et œstradiol.
Inplavia doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Les comprimés d'Inplavia contiennent du saccharose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase.
Les comprimés d'Inplavia contiennent du méthyl-p-hydroxybenzoate qui peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Inplavia est un puissant agent hypoestrogène, et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation du taux de fracture ont été observées après l'administration. Au début du traitement adjuvant avec Inplavia, les femmes atteintes d'ostéoporose ou à risque d'ostéoporose devraient subir une évaluation de la santé minérale osseuse de base du traitement sur la base des directives et pratiques cliniques actuelles. Les patients atteints d'une maladie avancée doivent voir leur densité minérale osseuse évaluée au cas par cas. Bien que des données adéquates pour montrer les effets du traitement dans le traitement de la perte de densité minérale osseuse causée par Inplavia ne soient pas disponibles, les patients traités par Inplavia doivent être étroitement surveillés et le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose doit être instauré chez les patients à risque.
Une évaluation de la routine de 25 niveaux d'hydroxy vitamine D avant le début du traitement par inhibiteur de l'aromatase doit être envisagée, en raison de la forte prévalence de carence sévère chez les femmes atteintes d'un cancer du sein précoce. Les femmes présentant une carence en vitamine D devraient recevoir une supplémentation en vitamine D
Inplavia ne doit pas être administré aux femmes ayant un statut endocrinien pré-ménopausique. Par conséquent, chaque fois que cela est cliniquement approprié, le statut post-ménopausique doit être vérifié par l'évaluation des taux de LH, FSH et œstradiol.
Inplavia doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Les comprimés d'Inplavia contiennent du saccharose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase.
Inplavia est un puissant agent hypoestrogène, et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation du taux de fracture ont été observées après l'administration. Au début du traitement adjuvant avec Inplavia, les femmes atteintes d'ostéoporose ou à risque d'ostéoporose devraient subir une évaluation de la santé minérale osseuse de base du traitement, sur la base des directives et pratiques cliniques actuelles. Les patients atteints d'une maladie avancée doivent voir leur densité minérale osseuse évaluée au cas par cas. Bien que des données adéquates pour montrer les effets du traitement dans le traitement de la perte de densité minérale osseuse causée par Inplavia ne soient pas disponibles, les patients traités par Inplavia doivent être étroitement surveillés et le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose doit être instauré chez les patients à risque.
Une évaluation de la routine de 25 niveaux d'hydroxy vitamine D avant le début du traitement par inhibiteur de l'aromatase doit être envisagée, en raison de la forte prévalence de carence sévère chez les femmes atteintes d'un cancer du sein précoce. Les femmes présentant une carence en vitamine D devraient recevoir une supplémentation en vitamine D
Les athlètes doivent être conscients que ce médicament peut provoquer une réaction positive aux tests «antidopage».
Une somnolence, une somnolence, une asthénie et des étourdissements ont été rapportés avec l'utilisation du médicament. Les patients doivent être informés que, si ces événements se produisent, leurs capacités physiques et / ou mentales requises pour utiliser des machines ou conduire une voiture peuvent être altérées.
Inplavia was generally well tolerated across all clinical studies conducted with Inplavia at a standard dose of 25 mg/day, and undesirable effects were usually mild to moderate.
The withdrawal rate due to adverse events was 7.4% in patients with early breast cancer receiving adjuvant treatment with Inplavia following initial adjuvant tamoxifen therapy. The most commonly reported adverse reactions were hot flushes (22%), arthralgia (18%) and fatigue (16%).
The withdrawal rate due to adverse events was 2.8% in the overall patient population with advanced breast cancer. The most commonly reported adverse reactions were hot flushes (14%) and nausea (12%).
Most adverse reactions can be attributed to the normal pharmacological consequences of oestrogen deprivation (e.g., hot flushes).
The reported adverse reactions from clinical studies and post-marketing experience are listed below by system organ class and by frequency.
Frequencies are defined as: Very common (>1/10); Common (>1/100 to <1/10); Uncommon (>1/1,000 to <1/100); Rare (>1/10,000 to <1/1,000); Very rare (<1/10,000); Not known (cannot be estimated from the available data).
| Blood and lymphatic system disorders: | |
| Very common | Leucopenia(**) |
| Common | Thrombocytopenia(**) |
| Not known | Lymphocyte count decreased(**) |
| Immune system disorders: | |
| Uncommon | Hypersensitivity |
| Metabolism and nutrition disorders: | |
| Common | Anorexia |
| Psychiatric disorders: | |
| Very common | Depression, insomnia |
| Nervous system disorders: | |
| Very common | Headache, dizziness |
| Common | Carpal tunnel syndrome, paraesthesia |
| Rare | Somnolence |
| Vascular disorders: | |
| Very common | Hot flushes |
| Gastrointestinal disorders: | |
| Very common | Abdominal pain, nausea |
| Common | Vomiting, diarrhoea, constipation, dyspepsia |
| Hepatobiliary disorders: | |
| Very common | Hepatic enzyme increased, blood bilirubin increased, blood alkaline phosphatase increased |
| Rare | Hepatitis (†), cholestatic hepatitis (†) |
| Skin and subcutaneous tissue disorders: | |
| Very common | Increased sweating |
| Common | Alopecia, rash, urticaria, pruritus |
| Rare | Acute generalised exanthematous pustulosis (†) |
| Musculoskeletal and bone disorders: | |
| Very common | Joint and musculoskeletal pain (*) |
| Common | Fracture, osteoporosis |
| General disorders and administration site conditions: | |
| Very common | Pain, fatigue |
| Common | Oedema peripheral, asthenia |
(*) Includes: arthralgia, and less frequently pain in extremity, osteoarthritis, back pain, arthritis, myalgia and joint stiffness.
(**) In patients with advanced breast cancer thrombocytopenia and leucopenia have been rarely reported. An occasional decrease in lymphocytes has been observed in approximately 20% of patients receiving Inplavia, particularly in patients with pre-existing lymphopenia; however, mean lymphocyte values in these patients did not change significantly over time and no corresponding increase in viral infections was observed. These effects have not been observed in patients treated in early breast cancer studies.
(†) Frequency calculated by rule of 3/X.
The table below presents the frequency of pre-specified adverse events and illnesses in the early breast cancer study Intergroup Exemestane Study (IES), irrespective of causality, reported in patients receiving trial therapy and up to 30 days after cessation of trial therapy.
| Adverse events and illnesses | Exemestane (N = 2249) | Tamoxifen (N = 2279) |
| Hot flushes | 491 (21.8%) | 457 (20.1%) |
| Fatigue | 367 (16.3%) | 344 (15.1%) |
| Headache | 305 (13.6%) | 255 (11.2%) |
| Insomnia | 290 (12.9%) | 204 (9.0%) |
| Sweating increased | 270 (12.0%) | 242 (10.6%) |
| Gynaecological | 235 (10.5%) | 340 (14.9%) |
| Dizziness | 224 (10.0%) | 200 (8.8%) |
| Nausea | 200 (8.9%) | 208 (9.1%) |
| Osteoporosis | 116 (5.2%) | 66 (2.9%) |
| Vaginal haemorrhage | 90 (4.0%) | 121 (5.3%) |
| Other primary cancer | 84 (3.6%) | 125 (5.3%) |
| Vomiting | 50 (2.2%) | 54 (2.4%) |
| Visual disturbance | 45 (2.0%) | 53 (2.3%) |
| Thromboembolism | 16 (0.7%) | 42 (1.8%) |
| Osteoporotic fracture | 14 (0.6%) | 12 (0.5%) |
| Myocardial infarction | 13 (0.6%) | 4 (0.2%) |
In the IES study, the frequency of ischemic cardiac events in the exemestane and tamoxifen treatment arms was 4.5% versus 4.2%, respectively. No significant difference was noted for any individual cardiovascular event including hypertension (9.9% versus 8.4%), myocardial infarction (0.6% versus 0.2%) and cardiac failure (1.1% versus 0.7%).
In the IES study, exemestane was associated with a greater incidence of hypercholesterolemia compared with tamoxifen (3.7% versus. 2.1%).
In a separate double blinded, randomized study of postmenopausal women with early breast cancer at low risk treated with exemestane (N=73) or placebo (N=73) for 24 months, exemestane was associated with an average 7-9% mean reduction in plasma HDL-cholesterol, versus a 1% increase on placebo. There was also a 5-6% reduction in apolipoprotein A1 in the exemestane group versus 0-2% for placebo. The effect on the other lipid parameters analysed (total cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides, apolipoprotein-B and lipoprotein-a) was very similar in the two treatment groups. The clinical significance of these results is unclear.
In the IES study, gastric ulcer was observed at a higher frequency in the exemestane arm compared to tamoxifen (0.7% versus <0.1%). The majority of patients on exemestane with gastric ulcer received concomitant treatment with non-steroidal anti-inflammatory agents and/or had a prior history.
Reporting of suspected adverse reactions
Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Yellow Card Scheme at www.mhra.gov.uk/yellowcard
Inplavia was generally well tolerated across all clinical studies conducted with Inplavia at a standard dose of 25 mg/day, and undesirable effects were usually mild to moderate.
The withdrawal rate due to adverse events was 7.4 % in patients with early breast cancer receiving adjuvant treatment with Inplavia following initial adjuvant tamoxifen therapy. The most commonly reported adverse reactions were hot flushes (22 %), arthralgia (18 %) and fatigue (16 %).
The withdrawal rate due to adverse events was 2.8 % in the overall patient population with advanced breast cancer. The most commonly reported adverse reactions were hot flushes (14 %) and nausea (12 %).
Most adverse reactions can be attributed to the normal pharmacological consequences of oestrogen deprivation (e.g. hot flushes).
The reported adverse reactions from clinical studies and post-marketing experience are listed below by system organ class and by frequency.
Frequencies are defined as: very common (>1/10); common (>1/100 to <1/10); uncommon (>1/1,000 to <1/100); rare (>1/10,000 to <1/1,000); very rare (<1/10,000); Not known (cannot be estimated from the available data).
| Blood and lymphatic system disorders | |
| Very common: | Leucopenia (**) |
| Common: | Thrombocytopenia (**) |
| Not Known: | Lymphocyte count decreased (**) |
| Immune system disorders | |
| Uncommon: | Hypersensitivity |
| Metabolism and nutrition disorders | |
| Common: | Anorexia |
| Psychiatric disorders | |
| Very common: | Depression, insomnia |
| Nervous system disorders | |
| Very common: | Headache, dizziness |
| Common: | Carpal tunnel syndrome, paraesthesia |
| Rare: | Somnolence |
| Vascular disorders | |
| Very common: | Hot flushes |
| Gastrointestinal disorders | |
| Very Common: | Abdominal pain, nausea |
| Common: | Vomiting, constipation, dyspepsia, diarrhoea |
| Hepatobiliary disorders | |
| Very Common: | Hepatic enzyme increased, blood bilirubin increased), blood alkaline phosphatase increased |
| Rare: | Hepatitis(†), cholestatic hepatitis(†) |
| Skin and subcutaneous tissue disorders | |
| Very common: | Increased sweating |
| Common: | Rash, alopecia, uticaria, pruritus |
| Rare: | Acute generalised exanthematous pustulosis(†) |
| Musculoskeletal and bone disorders | |
| Very common: | Joint and musculoskeletal pain (*) |
| Common: | Osteoporosis, fracture |
| General disorders and administration site conditions | |
| Very common: | Pain, fatigue |
| Common: | Oedema peripheral, asthenia |
(*) Includes: arthralgia, and less frequently pain in extremity, osteoarthritis, back pain, arthritis, myalgia and joint stiffness
(**) In patients with advanced breast cancer thrombocytopenia and leucopenia have been rarely reported. An occasional decrease in lymphocytes has been observed in approximately 20% of patients receiving Inplavia, particularly in patients with pre-existing lymphopenia; however, mean lymphocyte values in these patients did not change significantly over time and no corresponding increase in viral infections was observed. These effects have not been observed in patients treated in early breast cancer studies.
(†) Frequency calculated by rule of 3/X
The table below presents the frequency of pre-specified adverse events and illnesses in the early breast cancer study (IES), irrespective of causality, reported in patients receiving trial therapy and up to 30 days after cessation of trial therapy.
| Adverse events and illnesses | Inplavia (N = 2,249) | Tamoxifen (N = 2,279) |
| Hot flushes | 491 (21.8%) | 457 (20.1%) |
| Fatigue | 367 (16.3%) | 344 (15.1%) |
| Headache | 305 (13.6%) | 255 (11.2%) |
| Insomnia | 290 (12.9%) | 204 (9.0%) |
| Sweating increased | 270 (12.0%) | 242 (10.6%) |
| Gynaecological | 235 (10.5%) | 340 (14.9%) |
| Dizziness | 224 (10.0%) | 200 (8.8%) |
| Nausea | 200 (8.9%) | 208 (9.1%) |
| Osteoporosis | 116 (5.2%) | 66 (2.9%) |
| Vaginal haemorrhage | 90 (4.0%) | 121 (5.3%) |
| Other primary cancer | 84 (3.6%) | 125 (5.3%) |
| Vomiting | 50 (2.2%) | 54 (2.4%) |
| Visual disturbance | 45 (2.0%) | 53 (2.3%) |
| Thromboembolism | 16 (0.7%) | 42 (1.8%) |
| Osteoporotic fracture | 14 (0.6%) | 12 (0.5%) |
| Myocardial infarction | 13 (0.6%) | 4 (0.2%) |
In the IES study, the frequency of ischaemic cardiac events in the Inplavia and tamoxifen treatment arms was 4.5% versus 4.2%, respectively. No significant difference was noted for any individual cardiovascular event including hypertension (9.9% versus 8.4%), myocardial infarction (0.6% versus 0.2%) and cardiac failure (1.1% versus 0.7%).
In the IES study, Inplavia was associated with a greater incidence of hypercholesterolemia compared with tamoxifen (3.7% vs. 2.1%).
In a separate double blinded, randomized study of postmenopausal women with early breast cancer at low risk treated with Inplavia (N=73) or placebo (N=73) for 24 months , Inplavia was associated with an average 7-9% mean reduction in plasma HDL-cholesterol, versus a 1% increase on placebo. There was also a 5-6% reduction in apolipoprotein A1 in the Inplavia group versus 0-2% for placebo. The effect on the other lipid parameters analysed (total cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides, apolipoprotein-B and lipoprotein-a) was very similar in the two treatment groups. The clinical significance of these results is unclear.
In the IES study, gastric ulcer was observed at a higher frequency in the Inplavia arm compared to tamoxifen (0.7% versus <0.1%). The majority of patients on Inplavia with gastric ulcer received concomitant treatment with non-steroidal anti-inflammatory agents and/or had a prior history.
Reporting of suspected adverse reactions
Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions the Yellow Card Scheme at www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Des essais cliniques ont été menés avec Inplavia administré jusqu'à 800 mg en une seule dose à des volontaires sains et jusqu'à 600 mg par jour à des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'Inplavia qui pourrait entraîner des symptômes mortels n'est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée après des doses orales uniques équivalentes respectivement à 2000 et 4000 fois la dose humaine recommandée en mg / m2 base. Il n'y a pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Des soins de soutien généraux, y compris une surveillance fréquente des signes vitaux et une observation étroite du patient, sont indiqués.
Des essais cliniques ont été menés avec Inplavia administré jusqu'à 800 mg en une seule dose à des volontaires sains et jusqu'à 600 mg par jour à des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'Inplavia qui pourrait entraîner des symptômes mortels n'est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée après des doses orales uniques équivalentes respectivement à 2000 et 4000 fois la dose humaine recommandée en mg / m2 base.
Il n'y a pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Des soins de soutien généraux, y compris une surveillance fréquente des signes vitaux et une observation étroite du patient, sont indiqués.
Pharmacotherapeutic group: steroidal aromatase inhibitor; anti-neoplastic agent
ATC: L02BG06
Mechanism of action
Exemestane is an irreversible, steroidal aromatase inhibitor, structurally related to the natural substrate androstenedione. In post-menopausal women, oestrogens are produced primarily from the conversion of androgens into oestrogens through the aromatase enzyme in peripheral tissues. Oestrogen deprivation through aromatase inhibition is an effective and selective treatment for hormone dependent breast cancer in postmenopausal women. In postmenopausal women, Inplavia p.o. significantly lowered serum oestrogen concentrations starting from a 5 mg dose, reaching maximal suppression (>90%) with a dose of 10-25 mg. In postmenopausal breast cancer patients treated with the 25 mg daily dose, whole body aromatization was reduced by 98%.
Exemestane does not possess any progestogenic or oestrogenic activity. A slight androgenic activity, probably due to the 17-hydro derivative, has been observed mainly at high doses. In multiple daily doses trials, Inplavia had no detectable effects on adrenal biosynthesis of cortisol or aldosterone, measured before or after ACTH challenge, thus demonstrating its selectivity with regard to the other enzymes involved in the steroidogenic pathway.
Glucocorticoid or mineralocorticoid replacements are therefore not needed. A non dose-dependent slight increase in serum LH and FSH levels has been observed even at low doses: this effect is, however, expected for the pharmacological class and is probably the result of feedback at the pituitary level due to the reduction in oestrogen levels that stimulate the pituitary secretion of gonadotropins also in postmenopausal women.
Clinical efficacy and safety
Adjuvant treatment of early breast cancer
In a multicentre, randomised, double-blind study (IES), conducted in 4724 postmenopausal patients with oestrogen-receptor-positive or unknown primary breast cancer, patients who had remained disease-free after receiving adjuvant tamoxifen therapy for 2 to 3 years were randomised to receive 3 to 2 years of Inplavia (25 mg/day) or tamoxifen (20 or 30 mg/day) to complete a total of 5 years of hormonal therapy.
IES 52-month median follow-up
After a median duration of therapy of about 30 months and a median follow-up of about 52 months, results showed that sequential treatment with Inplavia after 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen therapy was associated with a clinically and statistically significant improvement in disease-free survival (DFS) compared with continuation of tamoxifen therapy. Analysis showed that in the observed study period Inplavia reduced the risk of breast cancer recurrence by 24% compared with tamoxifen (hazard ratio 0.76; p = 0.00015). The beneficial effect of exemestane over tamoxifen with respect to DFS was apparent regardless of nodal status or prior chemotherapy.
Inplavia also significantly reduced the risk of contralateral breast cancer (hazard ratio 0.57, p = 0.04158).
In the whole study population, a trend for improved overall survival was observed for exemestane (222 deaths) compared to tamoxifen (262 deaths) with a hazard ratio 0.85 (log-rank test: p = 0.07362), representing a 15% reduction in the risk of death in favour of exemestane. A statistically significant 23% reduction in the risk of dying (hazard ratio for overall survival 0.77; Wald chi square test: p = 0.0069) was observed for exemestane compared to tamoxifen when adjusting for the pre-specified prognostic factors (i.e., ER status, nodal status, prior chemotherapy, use of HRT and use of bisphosphonates).
52 month main efficacy results in all patients (intention to treat population) and oestrogen receptor positive patients
| Endpoint Population | Exemestane Events /N (%) | Tamoxifen Events /N (%) | Hazard Ratio (95% CI) | p-value* |
| Disease-free survival a | ||||
| All patients | 354 /2352 (15.1%) | 453 /2372 (19.1%) | 0.76 (0.67-0.88) | 0.00015 |
| ER+ patients | 289 /2023 (14.3%) | 370 /2021 (18.3%) | 0.75 (0.65-0.88) | 0.00030 |
| Contralateral breast cancer | ||||
| All patients | 20 /2352 (0.9%) | 35 /2372 (1.5%) | 0.57 (0.33-0.99) | 0.04158 |
| ER+ patients | 18 /2023 (0.9%) | 33 /2021 (1.6%) | 0.54 (0.30-0.95) | 0.03048 |
| Breast cancer free survival b | ||||
| All patients | 289 /2352 (12.3%) | 373 /2372 (15.7%) | 0.76 (0.65-0.89) | 0.00041 |
| ER+ patients | 232 /2023 (11.5%) | 305 /2021 (15.1%) | 0.73 (0.62-0.87) | 0.00038 |
| Distant recurrence free survival c | ||||
| All patients | 248 /2352 (10.5%) | 297 /2372 (12.5%) | 0.83 (0.70-0.98) | 0.02621 |
| ER+ patients | 194 /2023 (9.6%) | 242 /2021 (12.0%) | 0.78 (0.65-0.95) | 0.01123 |
| Overall survival d | ||||
| All patients | 222 /2352 (9.4%) | 262 /2372 (11.0%) | 0.85 (0.71-1.02) | 0.07362 |
| ER+ patients | 178 /2023 (8.8%) | 211 /2021 (10.4%) | 0.84 (0.68-1.02) | 0.07569 |
* Log-rank test; ER+ patients = oestrogen receptor positive patients;
a Disease-free survival is defined as the first occurrence of local or distant recurrence, contralateral breast cancer, or death from any cause;
b Breast cancer free survival is defined as the first occurrence of local or distant recurrence, contralateral breast cancer or breast cancer death;
c Distant recurrence free survival is defined as the first occurrence of distant recurrence or breast cancer death;
d Overall survival is defined as occurrence of death from any cause.
In the additional analysis for the subset of patients with oestrogen receptor positive or unknown status, the unadjusted overall survival hazard ratio was 0.83 (log-rank test: p = 0.04250), representing a clinically and statistically significant 17% reduction in the risk of dying.
Results from the IES bone substudy demonstrated that women treated with Inplavia following 2 to 3 years of tamoxifen treatment experienced moderate reduction in bone mineral density. In the overall study, the treatment emergent fracture incidence evaluated during the 30 months treatment period was higher in patients treated with Inplavia compared with tamoxifen (4.5% and 3.3% correspondingly, p = 0.038).
Results from the IES endometrial substudy indicate that after 2 years of treatment there was a median 33% reduction of endometrial thickness in the Inplavia-treated patients compared with no notable variation in the tamoxifen-treated patients. Endometrial thickening, reported at the start of study treatment, was reversed to normal (<5 mm) for 54% of patients treated with Inplavia.
IES 87-month median follow-up
After a median duration of therapy of about 30 months and a median follow-up of about 87 months, results showed that sequential treatment with exemestane after 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen therapy was associated with a clinically and statistically significant improvement in DFS compared with continuation of tamoxifen therapy. Results showed that in the observed study period Inplavia significantly reduced the risk of breast cancer recurrence by 16% compared with tamoxifen (hazard ratio 0.84; p = 0.002).
Overall, the beneficial effect of exemestane over tamoxifen with respect to DFS was apparent regardless of nodal status or prior chemotherapy or hormonal therapy. Statistical significance was not maintained in a few sub-groups with small sample sizes. These showed a trend favouring exemestane in patients with more than 9 nodes positive, or previous chemotherapy CMF. In patients with nodal status unknown, previous chemotherapy other, as well as unknown/missing status of previous hormonal therapy a non statistically significant trend favouring tamoxifen was observed.
In addition, exemestane also significantly prolonged breast cancer-free survival (hazard ratio 0.82, p = 0.00263), and distant recurrence-free survival (hazard ratio 0.85, p = 0.02425).
Inplavia also reduced the risk of contralateral breast cancer, although the effect was no longer statistically significant in this observed study period (hazard ratio 0.74, p = 0.12983). In the whole study population, a trend for improved overall survival was observed for exemestane (373 deaths) compared to tamoxifen (420 deaths) with a hazard ratio 0.89 (log rank test: p = 0.08972), representing an 11% reduction in the risk of death in favour of exemestane. When adjusting for the pre-specified prognostic factors (i.e., ER status, nodal status, prior chemotherapy, use of HRT and use of bisphosphonates), a statistically significant 18% reduction in the risk of dying (hazard ratio for overall survival 0.82; Wald chi square test: p = 0.0082) was observed for exemestane compared to tamoxifen in the whole study population.
In the additional analysis for the subset of patients with oestrogen receptor positive or unknown status, the unadjusted overall survival hazard ratio was 0.86 (log-rank test: p = 0.04262), representing a clinically and statistically significant 14% reduction in the risk of dying.
Results from a bone sub-study indicate that treatment with exemestane for 2 to 3 years following 3 to 2 years of tamoxifen treatment increased bone loss while on treatment (mean % change from baseline for BMD at 36 months: -3.37 [spine], -2.96 [total hip] for exemestane and -1.29 [spine], -2.02 [total hip], for tamoxifen). However, by the end of the 24 month post treatment period there were minimal differences in the change in BMD from baseline for both treatment groups, the tamoxifen arm having slightly greater final reductions in BMD at all sites (mean % change from baseline for BMD at 24 months post treatment -2.17 [spine], -3.06 [total hip] for exemestane and -3.44 [spine], -4.15 [total hip] for tamoxifen).
The all fractures reported on-treatment and during follow-up was significantly higher in the exemestane group than on tamoxifen (169 [7.3%] versus 122 [5.2%]; p = 0.004), but no difference was noted in the number of fractures reported as osteoporotic.
IES 119-month final follow-up
After a median duration of therapy of about 30 months and a median follow-up of about 119 months, results showed that sequential treatment with exemestane after 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen therapy was associated with a clinically and statistically significant improvement in DFS compared with continuation of tamoxifen therapy. Analysis showed that over the observed study period exemestane reduced the risk of breast cancer recurrence by 14% compared with tamoxifen (hazard ratio 0.86, p = 0.00393). The beneficial effect of exemestane over tamoxifen with respect to DFS was apparent regardless of nodal status or prior chemotherapy.
Exemestane also significantly prolonged breast cancer-free survival (hazard ratio 0.83, p<0.00152), and distant recurrence-free survival (hazard ratio 0.86, p = 0.02213). Exemestane also reduced risk of contralateral breast cancer; however, the effect was no longer statistically significant (hazard ratio 0.75, p = 0.10707).
In the whole study population, overall survival was not statistically different between the two groups with 467 deaths (19.9%) occurring in the exemestane group and 510 deaths (21.5%) in the tamoxifen group (hazard ratio 0.91, p = 0.15737, not adjusted for multiple testing). For the subset of patients with oestrogen receptor positive or unknown status, the unadjusted overall survival hazard ratio was 0.89 (log-rank test: p = 0.07881) in the exemestane group relative to the tamoxifen group.
In the whole study population, a statistically significant 14% reduction in the risk of dying (hazard ratio for OS 0.86; Wald chi square test: p = 0.0257) was observed for exemestane compared with tamoxifen when adjusting for the pre-specified prognostic factors (i.e., ER status, nodal status, prior chemotherapy, use of HRT and use of bisphosphonates).
A lower incidence of other second (non-breast) primary cancers was observed in exemestane-treated patients compared with tamoxifen only-treated patients (9.9% versus. 12.4%).
In the main study, which had a median follow-up in all participants of 119 months (0 - 163.94) and median duration of exemestane treatment of 30 months (0 - 40.41), the incidence of bone fractures was reported on 169 (7.3%) patients in the exemestane group compared with 122 (5.2%) patients in the tamoxifen group (p=0.004).
| Efficacy Results From IES in Postmenopausal Women With Early Breast Cancer (ITT) | ||||
| No. of Events | Hazard Ratio | |||
| Exemestane | Tamoxifen | Hazard Ratio | p-value | |
| 30-Month Median Treatment and 34.5-Month Median Follow-Up | ||||
| Disease-free survivala | 213 | 306 | 0.69 (95% CI: 0.58-0.82) | 0.00003 |
| Breast cancer-free survivalb | 171 | 262 | 0.65 (95% CI: 0.54-0.79) | <0.00001 |
| Contralateral breast cancer | 8 | 25 | 0.32 (95% CI: 0.15-0.72) | 0.00340 |
| Distant recurrence-free survivalc | 142 | 204 | 0.70 (95% CI: 0.56-0.86) | 0.00083 |
| Overall survivald | 116 | 137 | 0.86 (95% CI: 0.67-1.10) | 0.22962 |
| 30-Month Median Treatment and 52-Month Median Follow-Up | ||||
| Disease-free survivala | 354 | 453 | 0.77 (95% CI: 0.67-0.88) | 0.00015 |
| Breast cancer-free survivalb | 289 | 373 | 0.76 (95% CI: 0.65-0.89) | 0.00041 |
| Contralateral breast cancer | 20 | 35 | 0.57 (95% CI: 0.33-0.99) | 0.04158 |
| Distant recurrence-free survivalc | 248 | 297 | 0.83 (95% CI: 0.70-0.98) | 0.02621 |
| Overall survivald | 222 | 262 | 0.85 (95% CI: 0.71-1.02) | 0.07362 |
| 30-Month Median Treatment and 87-Month Median Follow-Up | ||||
| Disease-free survivala | 552 | 641 | 0.84 (95% CI: 0.75-0.94) | 0.002 |
| Breast cancer-free survivalb | 434 | 513 | 0.82 (95% CI: 0.72-0.94) | 0.00263 |
| Contralateral breast cancer | 43 | 58 | 0.74 (95% CI: 0.50-1.10) | 0.12983 |
| Distant recurrence-free survivalc | 353 | 409 | 0.85 ((95% CI: 0.74-0.98) | 0.02425 |
| Overall survivald | 373 | 420 | 0.89 (95% CI: 0.77-1.02) | 0.08972 |
| 30-Month Median Treatment and 119-Month Median Follow-Up | ||||
| Disease-free survivala | 672 | 761 | 0.86 (95% CI: 0.77-0.95) | 0.00393 |
| Breast cancer-free survivalb | 517 | 608 | 0.83 (95% CI: 0.74-0.93) | 0.00152 |
| Contralateral breast cancer | 57 | 75 | 0.75 (95% CI: 0.53-1.06) | 0.10707 |
| Distant recurrence-free survivalc | 411 | 472 | 0.86 (95% CI: 0.75-0.98) | 0.02213 |
| Overall survivald | 467 | 510 | 0.91 (95% CI: 0.81-1.04) | 0.15737 |
| CI = confidence interval; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = intention-to-treat. a. Disease-free survival is defined as the first occurrence of local or distant recurrence, contralateral breast cancer or death from any cause. b. Breast cancer-free survival is defined as the first occurrence of local or distant recurrence, contralateral breast cancer or breast cancer death. c. Distant recurrence-free survival is defined as the first occurrence of distant recurrence or breast cancer death. d. Overall survival is defined as occurrence of death from any cause. | ||||
Treatment of advanced breast cancer
In a randomised peer reviewed controlled clinical trial, Inplavia at the daily dose of 25 mg has demonstrated statistically significant prolongation of survival, Time to Progression (TTP), Time to Treatment Failure (TTF) as compared to a standard hormonal treatment with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer that had progressed following, or during, treatment with tamoxifen either as adjuvant therapy or as first-line treatment for advanced disease.
Pharmacotherapeutic group: Hormone antagonist and related agents, enzyme inhibitors
ATC code: L02BG06
Inplavia is an irreversible, steroidal aromatase inhibitor, structurally related to the natural substrate androstenedione. In postmenopausal women, oestrogens are produced primarily from the conversion of androgens into oestrogens through the aromatase enzyme in peripheral tissues. Oestrogen deprivation through aromatase inhibition is an effective and selective treatment for hormone dependent breast cancer in postmenopausal women. In postmenopausal women, oral Inplavia significantly lowered serum oestrogen concentrations starting from a 5 mg dose, reaching maximal suppression (>90%) with a dose of 10-25 mg. In postmenopausal breast cancer patients treated with the 25 mg daily dose, whole body aromatisation was reduced by 98%.
Inplavia does not possess any progestogenic or oestrogenic activity. A slight androgenic activity, probably due to the 17-hydro derivative, has been observed mainly at high doses. In multiple daily doses trials, Inplavia had no detectable effects on adrenal biosynthesis of cortisol or aldosterone, measured before or after ACTH challenge, thus demonstrating its selectivity with regard to the other enzymes involved in the steroidogenic pathway.
Glucocorticoid or mineralocorticoid replacements are therefore not needed. A non dose-dependent slight increase in serum LH and FSH levels has been observed even at low doses: this effect is, however, expected for the pharmacological class and is probably the result of feedback at the pituitary level due to the reduction in oestrogen levels that stimulate the pituitary secretion of gonadotropins also in postmenopausal women.
Adjuvant Treatment of Early Breast Cancer
In a multicentre, randomised, double-blind study, conducted in 4,724 postmenopausal patients with oestrogen-receptor-positive or unknown primary breast cancer, patients who had remained disease-free after receiving adjuvant tamoxifen therapy for 2 to 3 years were randomised to receive 2 to 3 years of Inplavia (25 mg/day) or tamoxifen (20 or 30 mg/day) to complete a total of 5 years of hormonal therapy.
After a median duration of therapy of about 30 months and a median follow-up of about 52 months, results showed that sequential treatment with exemestan after 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen therapy was associated with a clinically and statistically significant improvement in disease-free survival (DFS) compared with continuation of tamoxifen therapy. Analysis showed that in the observed study period Inplavia reduced the risk of breast cancer recurrence by 24% compared with tamoxifen (hazard ratio 0.76; p=0.00015). The beneficial effect of Inplavia over tamoxifen with respect to DFS was apparent regardless of nodal status or prior chemotherapy.
Inplavia also significantly reduced the risk of contralateral breast cancer (hazard ratio 0.57, p=0.04158). In the whole study population, a trend for improved overall survival was observed for Inplavia (222 deaths) compared to tamoxifen (262 deaths) with a hazard ratio 0.85 (log-rank test: p = 0.07362), representing a 15% reduction in the risk of death in favour of Inplavia. A statistically significant 23% reduction in the risk of dying (hazard ratio for overall survival 0.77; Wald chi square test: p = 0.0069) was observed for Inplavia compared to tamoxifen when adjusting for the pre specified prognostic factors (i.e., ER status, nodal status, prior chemotherapy, use of HRT and use of bisphosphonates).
Main efficacy results in all patients (intention to treat population) and oestrogen receptor positive patients are summarised in the table below:
| Endpoint Population | Exemstane Events / N (%) | Tamoxifen Events / N (%) | Hazard Ratio (95% CI) | p-value |
| Disease-free survival a | ||||
| All patients | 354 / 2,352 (15.1%) | 453 / 2,372 (19.1%) | 0.76 (0.67-0.88) | 0.00015 |
| ER + patients | 289 / 2,033 (14.3%) | 370 / 2,021 (18.3%) | 0.75 (0.65-0.88) | 0.00030 |
| Contralateral breast cancer | ||||
| All patients | 20 / 2,352 (0.9%) | 33 / 2,372 (1.5%) | 0.57 (0.33-0.99) | 0.04158 |
| ER + patients | 18 / 2,023 (0.9%) | 33 / 2,021 (1.6%) | 0.54 (0.30-0.95) | 0.03048 |
| Breast cancer free survival b | ||||
| All patients | 289 / 2,352 (12.3%) | 373 / 2,021 (15.7%) | 0.76 (0.65-0.89) | 0.00041 |
| ER + patients | 232 / 2,023 (11.5%) | 305 / 2,021 (15.1%) | 0.73 (0.62-0.87) | 0.00038 |
| Distant recurrence free survival c | ||||
| All patients | 248 / 2,352 (10.5%) | 297 / 2,372 (12.5%) | 0.83 (0.70-0.98) | 0.02621 |
| ER + patients | 194 / 2,023 (9.6%) | 242 / 2,021 (12.0%) | 0.78 (0.65-0.95) | 0.01123 |
| Overall survival d | ||||
| All patients | 222 / 2,352 (9.4%) | 262 / 2,372 (11.0%) | 0.85 (0.71-1.02) | 0.07362 |
| ER + patients | 178 / 2,023 (8.8%) | 211 / 2,021 (10.4%) | 0.84 (0.68-1.02) | 0.07569 |
* Log-rank test; ER + patients = oestrogen receptor positive patients
a Disease-free survival is defined as the first occurrence of local or distant recurrence, contralateral breast cancer, or death from any cause;
b Breast cancer free survival is defined as the first occurrence of local or distant recurrence, contralateral breast cancer or breast cancer death;
c Distant recurrence free survival is defined as the first occurrence of distant recurrence or breast cancer death;
d Overall survival is defined as occurrence of death from any cause.
Results from a bone substudy demonstrated that women treated with Inplavia following 2 to 3 years of tamoxifen treatment experienced moderate reduction in bone mineral density. In the overall study, the treatment emergent fracture incidence evaluated during the 30 months treatment period was higher in patients treated with Inplavia compared with tamoxifen (4.5% and 3.3% correspondingly, p=0.038).
Results from an endometrial substudy indicate that after 2 years of treatment there was a median 33% reduction of endometrial thickness in the Inplavia-treated patients compared with no notable variation in the tamoxifen-treated patients. Endometrial thickening, reported at the start of study treatment, was reversed to normal (< 5 mm) for 54% of patients treated with Inplavia.
Treatment of Advanced Breast Cancer
In a randomised peer reviewed controlled clinical trial, Inplavia at the daily dose of 25 mg has demonstrated statistically significant prolongation of survival, Time to Progression (TTP), Time to Treatment Failure (TTF) as compared to a standard hormonal treatment with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer that had progressed following, or during, treatment with tamoxifen either as adjuvant therapy or as first-line treatment for advanced disease.
Absorption
Après administration orale de comprimés Inplavia, l'exémestane est absorbé rapidement. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est élevée. La biodisponibilité absolue chez l'homme est inconnue, bien qu'elle devrait être limitée par un effet de premier passage important. Un effet similaire a entraîné une biodisponibilité absolue chez le rat et le chien de 5%. Après une dose unique de 25 mg, des taux plasmatiques maximaux de 18 ng / ml sont atteints après 2 heures. L'apport concomitant avec des aliments augmente la biodisponibilité de 40%.
Distribution
Le volume de distribution de l'exémestane, non corrigé de la biodisponibilité orale, est d'environ 20000 l. La cinétique est linéaire et la demi-vie d'élimination terminale est de 24 h. La liaison aux protéines plasmatiques est de 90% et est indépendante de la concentration. L'exémestane et ses métabolites ne se lient pas aux globules rouges.
L'exémestane ne s'accumule pas de manière inattendue après administration répétée.
Élimination
L'exémestane est métabolisé par oxydation de la fraction de méthylène sur la position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et / ou réduction du groupe 17-céto par l'aldokétoréductase suivie d'une conjugaison. La clairance de l'exémestane est d'environ 500 l / h, non corrigée pour la biodisponibilité orale.
Les métabolites sont inactifs ou l'inhibition de l'aromatase est inférieure au composé d'origine.
La quantité excrétée sous forme inchangée dans l'urine est de 1% de la dose. Dans l'urine et les excréments, des quantités égales (40%) de 14L'exémestane marqué C a été éliminé en une semaine.
Populations particulières
Âge
Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique d'Inplavia et l'âge des sujets n'a été observée.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml / min) l'exposition systémique à l'exémestane était 2 fois plus élevée que chez les volontaires sains.
Compte tenu du profil d'innocuité de l'exémestane, aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, l'exposition à l'exémestane est 2 à 3 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Compte tenu du profil d'innocuité de l'exémestane, aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire.
Absorption
Après administration orale de comprimés Inplavia, Inplavia est absorbé rapidement. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est élevée. La biodisponibilité absolue chez l'homme est inconnue, bien qu'elle devrait être limitée par un effet de premier passage important. Un effet similaire a entraîné une biodisponibilité absolue chez le rat et le chien de 5%. Après une dose unique de 25 mg, des taux plasmatiques maximaux de 18 ng / ml sont atteints après 2 heures. L'apport concomitant avec des aliments augmente la biodisponibilité de 40%.
Distribution
Le volume de distribution d'Inplavia, non corrigé de la biodisponibilité orale, est d'env. 20 000 l. La cinétique est linéaire et la demi-vie d'élimination terminale est de 24 h. La liaison aux protéines plasmatiques est de 90% et est indépendante de la concentration. Inplavia et ses métabolites ne se lient pas aux globules rouges.
Inplavia ne s'accumule pas de manière inattendue après administration répétée.
Métabolisme et excrétion
Inplavia est métabolisé par oxydation de la fraction de méthylène sur la position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et / ou réduction du groupe 17-céto par l'aldokétoréductase suivie d'une conjugaison. Le dégagement d'Inplavia est d'env. 500 l / h, non corrigé pour la biodisponibilité orale. Les métabolites sont inactifs ou l'inhibition de l'aromatase est inférieure au composé d'origine.
La quantité excrétée sous forme inchangée dans l'urine est de 1% de la dose. Dans l'urine et les excréments, des quantités égales (40%) de 14Inplavia, labellisé C, a été éliminé en une semaine.
Populations particulières
Âge: Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique d'Inplavia et l'âge des sujets n'a été observée.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr <30 ml / min), l'exposition systémique à Inplavia était 2 fois plus élevée que chez les volontaires sains.
Compte tenu du profil d'innocuité d'Inplavia, aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, l'exposition d'Inplavia est 2 à 3 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Compte tenu du profil d'innocuité d'Inplavia, aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire.
Études toxicologiques
Les résultats des études toxicologiques à doses répétées chez le rat et le chien étaient généralement attribuables à l'activité pharmacologique de l'exémestane, tels que les effets sur les organes reproducteurs et accessoires. D'autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) n'ont été observés qu'à des expositions considérées comme dépassant suffisamment l'exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l'utilisation clinique.
Mutagénicité
L'exémestane n'était pas génotoxique chez les bactéries (test d'Ames), dans les cellules de hamster chinois V79, dans les hépatocytes de rat ou dans le test du micronoyau de souris. Bien que l'exémestane soit clastogène dans les lymphocytes in vitro, il n'était pas clastogène en deux in vivo études.
Toxicologie de la reproduction
L'exémestane était embryotoxique chez le rat et le lapin à des niveaux d'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'homme à 25 mg / jour. Il n'y avait aucune preuve de tératogénicité.
Cancérogénicité
Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez des rats femelles, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée. Chez les rats mâles, l'étude a été interrompue la semaine 92, en raison d'une mort précoce par néphropathie chronique. Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez la souris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques chez les deux sexes a été observée à des doses intermédiaires et élevées (150 et 450 mg / kg / jour). Cette découverte est considérée comme liée à l'induction d'enzymes microsomales hépatiques, un effet observé chez la souris mais pas dans les études cliniques. Une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires rénaux a également été notée chez les souris mâles à la dose élevée (450 mg / kg / jour). Ce changement est considéré comme spécifique à l'espèce et au sexe et s'est produit à une dose qui représente une exposition 63 fois supérieure à celle de la dose thérapeutique humaine. Aucun de ces effets observés n'est considéré comme cliniquement pertinent pour le traitement des patients atteints d'exémestane.
Études toxicologiques
Les résultats des études toxicologiques à doses répétées chez le rat et le chien étaient généralement attribuables à l'activité pharmacologique d'Inplavia, tels que les effets sur les organes reproducteurs et accessoires. D'autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) n'ont été observés qu'à des expositions considérées comme dépassant suffisamment l'exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l'utilisation clinique.
Mutagénicité
Inplavia n'était pas génotoxique chez les bactéries (test d'Ames), dans les cellules de hamster chinois V79, dans les hépatocytes de rat ou dans le test du micronoyau de souris. Bien qu'Inplavia soit clastogène dans les lymphocytes in vitro, il n'était pas clastogène en deux in vivo études.
Toxicologie de la reproduction
Inplavia était embryotoxique chez le rat et le lapin à des niveaux d'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'homme à 25 mg / jour. Il n'y avait aucune preuve de tératogénicité.
Cancérogénicité
Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez des rats femelles, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée. Chez les rats mâles, l'étude a été interrompue la semaine 92, en raison d'une mort précoce par néphropathie chronique. Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez la souris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques chez les deux sexes a été observée à des doses intermédiaires et élevées (150 et 450 mg / kg / jour). Cette découverte est considérée comme liée à l'induction d'enzymes microsomales hépatiques, un effet observé chez la souris mais pas dans les études cliniques. Une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires rénaux a également été notée chez les souris mâles à la dose élevée (450 mg / kg / jour). Ce changement est considéré comme spécifique à l'espèce et au sexe et s'est produit à une dose qui représente une exposition 63 fois supérieure à celle de la dose thérapeutique humaine. Aucun de ces effets observés n'est considéré comme cliniquement pertinent pour le traitement des patients atteints d'Inplavia
Sans objet.
Pas d'exigences particulières.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales
However, we will provide data for each active ingredient
