Aromasil

Posologie

Patients adultes et âgés

La dose recommandée d'Aromasil est d'un comprimé de 25 mg à prendre une fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce, le traitement par Aromasil doit se poursuivre jusqu'à la fin de cinq ans de traitement hormonal adjuvant séquentiel combiné (tamoxifène suivi d'Aromasil), ou plus tôt en cas de rechute tumorale.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par Aromasil doit se poursuivre jusqu'à ce que la progression tumorale soit évidente.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Population pédiatrique

Non recommandé pour une utilisation chez les enfants.

Posologie

Patients adultes et âgés

La dose recommandée d'Aromasil est d'un comprimé de 25 mg à prendre une fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce, le traitement par Aromasil doit se poursuivre jusqu'à la fin de cinq ans de traitement hormonal adjuvant séquentiel combiné (tamoxifène suivi d'Aromasil), ou plus tôt en cas de rechute tumorale.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par Aromasil doit se poursuivre jusqu'à ce que la progression tumorale soit évidente.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Population pédiatrique

Non recommandé pour une utilisation chez les enfants.

Mode d'administration

Aromasil 25 mg comprimés enrobés sont à usage oral.

- les femmes ménopausées et chez les femmes enceintes ou allaitantes.

Aromasil ne doit pas être administré aux femmes ayant un statut endocrinien pré-ménopausique. Par conséquent, chaque fois que cela est cliniquement approprié, l'état post-ménopausique doit être vérifié par une évaluation des taux de LH, de FSH et d'œstradiol.

Aromasil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Les comprimés Aromasil contiennent du saccharose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d'insuffisance de la sucrase-isomaltase.

Les comprimés d'Aromasil contiennent du méthyl-p-hydroxybenzoate qui peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Aromasil est un puissant agent d'abaissement des œstrogènes, et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation du taux de fracture ont été observées après l'administration. Au début du traitement adjuvant par Aromasil, les femmes atteintes d'ostéoporose ou à risque d'ostéoporose devraient faire l'objet d'une évaluation de base de la santé des minéraux osseux basée sur les lignes directrices et la pratique cliniques actuelles. Les patients atteints d'une maladie avancée devraient voir leur densité minérale osseuse évaluée au cas par cas. Bien qu'il n'existe pas de données suffisantes pour montrer les effets du traitement dans le traitement de la perte de densité minérale osseuse causée par Aromasil, les patients traités par Aromasil doivent être surveillés attentivement et un traitement ou une prophylaxie de l'ostéoporose doit être initié chez les patients à risque.

Une évaluation de routine de 25 niveaux d'hydroxy vitamine D avant le début du traitement par inhibiteur de l'aromatase doit être envisagée, en raison de la forte prévalence d'une carence sévère chez les femmes atteintes d'un cancer du sein précoce. Les femmes ayant une carence en vitamine D devraient recevoir une supplémentation en vitamine D.

Aromasil ne doit pas être administré aux femmes ayant un statut endocrinien pré-ménopausique. Par conséquent, chaque fois que cela est cliniquement approprié, l'état post-ménopausique doit être vérifié par une évaluation des taux de LH, de FSH et d'œstradiol.

Aromasil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Les comprimés Aromasil contiennent du saccharose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d'insuffisance de la sucrase-isomaltase.

Aromasil est un puissant agent d'abaissement des œstrogènes, et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO)et une augmentation du taux de fracture ont été observées après l'administration. Au début du traitement adjuvant par Aromasil, les femmes atteintes d'ostéoporose ou à risque d'ostéoporose devraient faire l'objet d'une évaluation de la santé des minéraux osseux de base, basée sur les directives cliniques et la pratique actuelles. Les patients atteints d'une maladie avancée devraient voir leur densité minérale osseuse évaluée au cas par cas. Bien que les données adéquates pour montrer les effets du traitement dans le traitement de la perte de densité minérale osseuse causée par Aromasil ne soient pas disponibles, les patients traités par Aromasil doivent être soigneusement surveillés et un traitement ou une prophylaxie de l'ostéoporose doivent être initiés chez les patients à risque.

Une évaluation de routine de 25 niveaux d'hydroxy vitamine D avant le début du traitement par inhibiteur de l'aromatase doit être envisagée, en raison de la forte prévalence d'une carence sévère chez les femmes atteintes d'un cancer du sein précoce. Les femmes ayant une carence en vitamine D devraient recevoir une supplémentation en vitamine D.

Les athlètes doivent être conscients que ce médicament peut provoquer une réaction positive aux tests "antidopage".

Aromasil a été généralement bien toléré dans toutes les études cliniques menées avec Aromasil à une dose standard de 25 mg / jour, et les effets indésirables étaient généralement légers à modérés.

Le taux de sevrage dû à des événements indésirables était de 7,4% chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce recevant un traitement adjuvant par Aromasil après un traitement initial par tamoxifène adjuvant. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les bouffées de chaleur (22%), l'arthralgie (18%) et la fatigue (16%).

Le taux de sevrage dû à des événements indésirables était de 2,8% dans l'ensemble de la population de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les bouffées de chaleur (14%) et les nausées (12%).

La plupart des effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques normales de la privation d'œstrogènes (p. ex. bouffées de chaleur).

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation sont énumérés ci-dessous par classe de système d'organismes et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme: Très fréquemment (>1/10), Fréquemment (>1/100, <1/10), peu fréquemment (>1/1 000, <1/100), Rare (>1/10 000, <1/1 000), Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

^(*) Comprendre: arthralgie, et moins fréquemment douleur aux extrémités, arthrose, maux de dos, arthrite, myalgie et raideur articulaire.

⁽**⁾ Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, une thrombocytopénie et une leucopénie ont été rarement rapportées. Une diminution occasionnelle des lymphocytes a été observée chez environ 20% des patients recevant Aromasil, en particulier chez les patients présentant une lymphopénie préexistante, cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patients n'ont pas changé de manière significative au fil du temps et aucune augmentation correspondante des infections virales n'a été observée. Ces effets n'ont pas été observés chez les patientes traitées au début des études sur le cancer du sein.

^{(ONU€ )} Fréquence calculée par la règle de 3 / X.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables et des maladies pré-spécifiés dans l'étude sur le cancer du sein précoce Étude Intergroupe Exemestane, indépendamment du lien de causalité, rapportés chez des patientes recevant un traitement d'essai et jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement d'essai.

Dans les études, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les bras de traitement exémestane et tamoxifène était de 4,5% contre 4,2%, respectivement. Aucune différence significative n'a été notée pour aucun événement cardiovasculaire individuel, y compris l'hypertension (9,9% versus 8,4%), l'infarctus du myocarde (0,6% versus 0,2%) et l'insuffisance cardiaque (1,1% versus 0,7%).

Dans les études, l'exémestane a été associé à une incidence plus élevée d'hypercholestérolémie par rapport au tamoxifène (3,7% versus. 2.1%).

Dans une autre étude randomisée en double aveugle chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce à faible risque traitées par exémestane (N=73) ou placebo (N=73) pendant 24 mois, l'exémestane a été associé à une réduction moyenne de 7 à 9% du HDL-cholestérol plasmatique, contre une augmentation de 1% sous placebo. Il y avait également une réduction de 5-6% de l'apolipoprotéine A1 dans le groupe exémestane contre 0-2% pour le placebo. L'effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, cholestérol LDL, triglycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine-a) était très similaire dans les deux groupes de traitement. La signification clinique de ces de de résultats n'est pas claire

Dans les études, un ulcère gastrique a été observé à une fréquence plus élevée dans le bras exémestane par rapport au tamoxifène (0,7% contre <0,1%). La majorité des patients sous exémestane présentant un ulcère gastrique ont reçu un traitement concomitant avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens et / ou avaient des antécédents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet irréversible suspecté via le système de carte jaune à www.mhra.gov.uk/yellowcard

Aromasil a été généralement bien toléré dans toutes les études cliniques menées avec Aromasil à une dose standard de 25 mg / jour, et les effets indésirables étaient généralement légers à modérés.

Le taux de sevrage dû à des événements indésirables était de 7,4% chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce recevant un traitement adjuvant par Aromasil après un traitement initial par tamoxifène adjuvant. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les bouffées de chaleur (22 %), l'arthralgie (18 %) et la fatigue (16 %).

Le taux de sevrage dû à des événements indésirables était de 2,8% dans l'ensemble de la population de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les bouffées de chaleur (14 %) et les nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques normales de la privation d'œstrogènes (par exemple, bouffées de chaleur).

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation sont énumérés ci-dessous par classe de système d'organismes et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme: très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100, <1/10), peu fréquemment (>1/1 000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

^(*) Comprendre: arthralgie, et moins fréquemment douleur aux extrémités, arthrose, maux de dos, arthrite, myalgie et raideur articulaire

^(**) Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, une thrombocytopénie et une leucopénie ont été rarement rapportées. Une diminution occasionnelle des lymphocytes a été observée chez environ 20% des patients recevant Aromasil, en particulier chez les patients présentant une lymphopénie préexistante, cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patients n'ont pas changé de manière significative au fil du temps et aucune augmentation correspondante des infections virales n'a été observée. Ces effets n'ont pas été observés chez les patientes traitées au début des études sur le cancer du sein.

^{(ONU€ )} Fréquence calculée par la règle de 3 / X

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables et des maladies pré-spécifiés dans les études précoces sur le cancer du sein, indépendamment du lien de causalité, rapportés chez des patientes recevant un traitement d'essai et jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement d'essai.

Dans les études, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les bras de traitement Aromasil et tamoxifen était de 4,5% contre 4,2%, respectivement. Aucune différence significative n'a été notée pour aucun événement cardiovasculaire individuel, y compris l'hypertension (9,9% versus 8,4%), l'infarctus du myocarde (0,6% versus 0,2%) et l'insuffisance cardiaque (1,1% versus 0,7%).

Dans les études, Aromasil a été associé à une incidence plus élevée d'hypercholestérolémie par rapport au tamoxifène (3,7% contre 2,1%).

Dans une étude séparée en double aveugle et randomisée de femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce à faible risque traitées par Aromasil (N=73) ou placebo (N=73) pendant 24 mois, Aromasil a été associé à une réduction moyenne moyenne de 7 à 9% du HDL-cholestérol plasmatique, par rapport à une augmentation de 1% sous placebo. Il y avait également une réduction de 5-6% de l'apolipoprotéine A1 dans le groupe Aromasil par rapport à 0-2% pour le placebo. L'effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, cholestérol LDL, triglycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine-a) était très similaire dans les deux groupes de traitement. La signification clinique de ces de de résultats n'est pas claire

Dans les études, l'ulcère gastrique a été observé à une fréquence plus élevée dans le bras Aromasil par rapport au tamoxifène (0,7% contre <0,1%). La majorité des patients traités par Aromasil avec ulcère gastrique ont reçu un traitement concomitant avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens et / ou avaient des antécédents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté le système de carte jaune à www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Des essais cliniques ont été menés avec Aromasil administré jusqu'à 800 mg en une seule dose à des femmes volontaires en bonne santé et jusqu'à 600 mg par jour aux femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'Aromasil qui pourrait entraîner des symptômes potentiellement mortels n'est pas connue. Chez le rat et le chien, la létalité a été observée après des doses orales uniques équivalant respectivement à 2000 et 4000 fois la dose humaine recommandée sur une dose mg / m² base. Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Des soins de soutien généraux, y compris une surveillance fréquente des signes vitaux et une observation éclairée du patient, sont indiqués.

Des essais cliniques ont été menés avec Aromasil administré jusqu'à 800 mg en une seule dose à des femmes volontaires en bonne santé et jusqu'à 600 mg par jour aux femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'Aromasil qui pourrait entraîner des symptômes potentiellement mortels n'est pas connue. Chez le rat et le chien, la létalité a été observée après des doses orales uniques équivalant respectivement à 2000 et 4000 fois la dose humaine recommandée sur une dose mg / m² base.

Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Des soins de soutien généraux, y compris une surveillance fréquente des signes vitaux et une observation éclairée du patient, sont indiqués.

Classe pharmacothérapeutique: inhibiteur stéroïdien de l'aromatase, agent anti-néoplasique

CTA: L02BG06

Mécanisme d'action

L'exémestane est un inhibiteur irréversible et stéroïdien de l'aromatase, structurellement lié au substrat naturel androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les œstrogènes sont produits principalement à partir de la conversion des androgènes en œstrogènes par l'intermédiaire de l'enzyme aromatase dans les tissus périphériques. La privation d'œstrogènes par inhibition de l'aromatase est un traitement efficace et sélectif pour le cancer du sein hormono dépendant chez les femmes ménopausées. Chez les femmes ménopausées, Aromasil p.o. baisse significative des concentrations sérieuses d'œstrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (>90%) avec une dose de 10-25 mg. Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein traitées avec la dose quotidienne de 25 mg, l'aromatisation du corps entier a été réduite de 98%

L'exémestane ne possède aucune activité progestative ou œstrogène. Une légère activité androgénique, probablement en raison de l'ua dérivé 17-hydro, a été observée principalement à des doses élevées. Dans les essais de doses quotidiennes multiples, Aromasil n'a eu aucun effet détectable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant ou après le défi ACTH, démontrant ainsi sa sélectivité par rapport aux autres enzymes impliquées dans la voie stéroïdienne.

Les remplacements de glucocorticoïdes ou de minéralocorticoïdes ne sont donc pas nécessaires. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sérieux de LH et de FSH a été observée même à faible dose: cet effet est cependant attendu pour la classe pharmacologique et est probablement le résultat d'une rétroaction au niveau hypophysaire due à la réduction des taux d'œstrogènes qui stimulent la sécrétion hypophysaire de gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Efficacité clinique et innocuité

Traitement adjuvant du cancer du sein précoce

Dans une (des) étude (S) multicentrique (S) randomisée (S) en double aveugle, menée (S) chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primaire positif aux récepteurs des œstrogènes ou inconnu, les patientes qui étaient restées indemnes de la maladie après avoir reçu un traitement adjuvant au tamoxifène pendant 2 à 3 ans ont été randomisées pour recevoir 3 à 2 ans d Aromasil (25 mg/jour) ou de tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) pour compléter un total de 5 ans de traitement hormonal.

Suivi médical de 52 mois

Après une durée médiane de traitement d'environ 30 mois et un suivi médical d'environ 52 mois, les résultats ont montré que le traitement séquentiel par Aromasil après 2 à 3 ans de traitement adjuvant au tamoxifène était associé à une amélioration clinique et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement au tamoxifène. L'analyse a montré que dans la période d'étude observée Aromasil a réduit le risque de récidive du cancer du sein de 24% par rapport au tamoxifène (hazard ratio 0.76, p = 0.00015). L'effet bénéfique de l'exémestane sur le tamoxifène en ce qui concerne le DFS était apparent indépendamment de l'état nodal ou de la chimie antérieure

Aromasil un also réduit de manière significative le risque de cancer du sein contrôlé (rapport de risque de 0,57, p = 0,04158).

Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à l'amélioration de la survie globale a été observée pour l'hémestane (222 décès) par rapport au tamoxifène (262 décès) avec un rapport de danger de 0,85( test log-rank: p = 0,07362), ce qui représente une réduction de 15% du risque de décès en faveur de l'hémestane. Une réduction statistiquement significative de 23% du risque de mourir (rapport de danger pour la survie globale 0,77, test du chi carré de Wald: p = 0,0069) a été observée pour l'hémestane par rapport au tamoxifène lors de l'ajustement pour les facteurs pronostiques pré-spécifiés (c.-à-d. état ER, état nodal, chimie antérieure, utilisation du THS et utilisation des bisphosphonates)

52 mois principaux résultats d'efficacité chez tous les patients (intention de traiter la population) et les patients positifs aux récepteurs des œstrogènes

* Test Log-rank, patients ER = patients positifs aux récepteurs des œstrogènes,

^L'ONU La survie sans maladie est définie comme la première occurrence de récidive locale ou à distance, de cancer du sein contrôlé ou de décès de quelque cause que ce soit,

^b La survie sans cancer du sein hne définie comme la première apparition de récidive locale ou à distance, de cancer du sein contrôlé ou de décès par cancer du sein,

^C La survie sans récidive à distance hne définie comme la première apparition de récidive à distance ou de décès par cancer du sein,

^d La survie globale est définie comme la survie d'un décès quelle qu'en soit la cause.

Dans l'analyse supplémentaire pour le sous-ensemble de patients ayant un statut positif ou inconnu pour les récepteurs aux œstrogènes, le risque de survie globale non ajusté était de 0,83 (test log-rank: p = 0,04250), ce qui représente une réduction clinique et statistiquement significative de 17% du risque de mourir.

Les résultats de la sous-étude osseuse demonstrated ont démontré que les femmes traitées par Aromasil après 2 à 3 ans de traitement au tamoxifène présentaient une réduction modérée de la densité minérale osseuse. Dans l'ensemble de l'étude, l'incidence des fractures émergeant du traitement évaluée au cours de la période de traitement de 30 mois était plus élevée chez les patients traités par Aromasil par rapport au tamoxifène (4,5% et 3,3% respectivement, p = 0,038).

Les résultats de la sous-étude de l'endomètre indiquent qu'après 2 ans de traitement, il y avait une réduction médiane de 33% de l'épaisseur de l'endomètre chez les patients traités par Aromasil par rapport à aucune variation notable chez les patients traités par tamoxifène. L'abaissement de l'endomètre, rapporté au début du traitement à l'étude, a été inversé à la normale (<5 mm) chez 54% des patients traités par Aromasil.

Suivi médical de 87 mois

Après une durée médiane de traitement d'environ 30 mois et un suivi médical d'environ 87 mois, les résultats ont montré qu'un traitement séquentiel par exémestane après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène était associé à une amélioration clinique et statistiquement significative du DFS par rapport à la poursuite du traitement par le tamoxifène. Les résultats ont montré qu'au cours de la période d'étude observée, Aromasil réduisait significativement le risque de récidive du cancer du sein de 16% par rapport au tamoxifène (hazard ratio 0,84, p = 0,002).

Dans l'ensemble, l'effet bénéfique de l'hémestane sur le tamoxifène en ce qui concerne le DFS était apparent indépendamment de l'état nodal ou de la chimie ou de l'hormonothérapie antérieures. L'importance statistique n'a pas été maintenue dans quelques sous-groupes ayant de petites tailles d'échelle. Ceux-ci ont montré une tendance favorable à l'hémestane chez les patients avec plus de 9 ganglions positifs, ou une chimiothérapie antérieure CMF. Chez les patients présentant un état nodal inconnu , une chimiothérapie antérieure autre, ainsi qu'un état inconnu / manquant d'un traitement hormonal antérieur, une tendance non statistiquement significative en faveur du tamoxifène a été observée

En outre, l'hémestane un a également prolongé de manière significative la survie sans cancer du sein (rapport de risque de 0,82, p = 0,00263) et la survie sans récidive à distance (rapport de risque 0,85, p = 0,02425).

Aromasil a également réduit le risque de cancer du sein contrôlé, bien que l'effet n'ait plus été statistiquement significatif au cours de cette période d'étude observée (hazard ratio 0.74, p = 0.12983). Dans l'ensemble de la population à l'étude, une tendance à l'amélioration de la survie globale a été observée pour l'exémestane (373 décès) par rapport au tamoxifène (420 décès) avec un rapport de danger 0.89 (test de rang de journal: p = 0.08972), représentant une réduction de 11% du risque de décès en faveur de l'exémestane. Lors de l'ajustement pour les facteurs pronostiques pré-spécifiés (je.e. HEU statut, statut ganglionnaire, avant la chimie, l'utilisation de THS et l'utilisation des bisphosphonates), une différence statistiquement significative de 18% à la réduction du risque de décès (taux de risque pour la survie globale 0.82, essai carré du chi de Wald: p = 0.0082) a été observée pour l'hémestane par rapport au tamoxifène dans l'ensemble de la population à l'étude

Dans l'analyse supplémentaire pour le sous-ensemble de patients ayant un statut positif ou inconnu pour les récepteurs aux œstrogènes, le risque de survie globale non ajusté était de 0,86 (test log-rank: p = 0,04262), ce qui représente une réduction clinique et statistiquement significative de 14% du risque de mourir.

Les résultats d'une sous-étude sur les os indiquent que le traitement par l'exémestane pendant 2 à 3 ans après 3 à 2 ans de traitement par le tamoxifène a augmenté la perte osseuse pendant le traitement (variation moyenne en % par rapport aux valeurs initiales pour la DMO à 36 mois: -3.37 [colonne verte], -2.96 [manche totale] pour l'exémestane et -1.29 [colonne verte], -2.02 [manche totale], pour le tamoxifène). Cependant, à la fin de la période de 24 mois après le traitement, il y avait des différences minimes dans la variation de la DMO par rapport à la valeur initiale pour les deux groupes de traitement, le bras du tamoxifène ayant des réductions finales légèrement plus importantes de la DMO à tous les sites (changement moyen en % par rapport à la valeur initiale.17 [colonne verte], -3.06 [manche totale] pour l'exémestane et -3.44 [colonne verte], -4.15 [manche totale] pour le tamoxifène).

Toutes les fractures signalées pendant le traitement et pendant le suivi étaient significativement plus élevées dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène (169 [7,3%] contre 122 [5,2%], p = 0,004), mais aucune différence n'a été notée dans le nombre de fractures déclarées comme ostéoporotiques.

Suivi final de 119 mois

Après une durée médiane de traitement d'environ 30 mois et un suivi médical d'environ 119 mois, les résultats ont montré que le traitement séquentiel par exémestane après 2 à 3 ans de traitement adjuvant au tamoxifène était associé à une amélioration clinique et statistiquement significative du DFS par rapport à la poursuite du traitement au tamoxifène. L'analyse a montré qu'au cours de la période d'étude observée, l'exémestane réduisait le risque de récidive du cancer du sein de 14% par rapport au tamoxifène (rapport de risque 0,86, p = 0,00393). L'effet bénéfique de l'exémestane sur le tamoxifène en ce qui concerne le DFS était apparent indépendamment de l'état nodal ou de la chimie antérieure

L'hémestane un a également prolongé de manière significative la survie sans cancer du sein (rapport de risque 0,83, p<0,00152) et la survie sans récidive à distance (rapport de risque 0,86, p = 0,02213). L'exémestane a également réduit le risque de cancer du sein contrôlé, mais l'effet n'était plus statistiquement significatif (hazard ratio 0,75, p = 0,10707).

Dans l'ensemble de la population étudiée, la survie globale n'était pas statistiquement différente entre les deux groupes, 467 décès (19,9%) ayant eu lieu dans le groupe exémestane et 510 décès (21,5%) dans le groupe tamoxifène (rapport de risque 0,91, p = 0,15737, non ajusté pour les tests multiples). Pour le sous-groupe de patients ayant un statut positif ou inconnu pour les récepteurs aux œstrogènes, le risque de survie globale non ajusté était de 0,89 (test log-rank: p = 0,07881) dans le groupe exémestane par rapport au groupe tamoxifène.

Dans l'ensemble de la population de l'étude, une réduction statistiquement significative de 14% du risque de mourir (rapport de danger pour OS 0,86, test du chi carré de Wald: p = 0,0257) a été observée pour l'hémestane par rapport au tamoxifène lors de l'ajustement pour les facteurs pronostiques pré-spécifiés (c.-à-d., état ER, état nodal, chimie antérieure, utilisation de HRT et utilisation de bisphosphonates).

Une incidence plus faible d'autres cancers primaires secondaires (non mammaires) a été observée chez les patientes traitées par exémestane par rapport aux patientes traitées par tamoxifène uniquement (9,9% versus. 12.4%).

Dans l'étude principale, qui avait un suivi médical chez tous les participants de 119 mois (0-163,94) et une durée médiane de traitement par exémestane de 30 mois (0 - 40,41), l'incidence des fractures osseuses a été signalée chez 169 (7,3%) patients du groupe exémestane contre 122 (5,2%) patients du groupe tamoxifène (p=0,004).

Traitement du cancer du sein avancé

Dans un essai clinique contrôlé randomisé évalué par des paires, Aromasil à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du Délai de progression (TTP), du délai d'échec du traitement (TTF) par rapport à un traitement hormonal standard par l'acétate de mégestrol chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé qui avaient progressé traitement par le tamoxifène, soit en tant que traitement adjuvant, soit en tant que traitement de première intention pour une maladie avancée.

Classe pharmacothérapeutique: Antagoniste hormonal et agents apparus, inhibiteurs enzymatiques

Code ATC: L02BG06

Aromasil est un inhibiteur irréversible et stéroïdien de l'aromatase, structurellement lié au substrat naturel androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les œstrogènes sont produits principalement à partir de la conversion des androgènes en œstrogènes par l'enzyme aromatase dans les tissus périphériques. La privation d'œstrogènes par inhibition de l'aromatase est un traitement efficace et sélectif pour le cancer du sein hormono dépendant chez les femmes ménopausées. Chez les femmes ménopausées, Aromasil oral a considérablement réduit les concentrations sérieuses d'œstrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (>90%) avec une dose de 10-25 mg. Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein traitées avec la dose quotidienne de 25 mg, l'aromatisation du corps entier a été réduite de 98%

Aromasil ne possède aucune activité progestative ou œstrogène. Une légère activité androgénique, probablement en raison de l'ua dérivé 17-hydro, a été observée principalement à des doses élevées. Dans les essais de doses quotidiennes multiples, Aromasil n'a eu aucun effet détectable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant ou après le défi ACTH, démontrant ainsi sa sélectivité par rapport aux autres enzymes impliquées dans la voie stéroïdienne.

Les remplacements de glucocorticoïdes ou de minéralocorticoïdes ne sont donc pas nécessaires. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sérieux de LH et de FSH a été observée même à faible dose: cet effet est cependant attendu pour la classe pharmacologique et est probablement le résultat d'une rétroaction au niveau hypophysaire due à la réduction des taux d'œstrogènes qui stimulent la sécrétion hypophysaire de gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Traitement Adjuvant du Cancer du Sein Précoce

Dans une étude multicentrique, randomisée et en double aveugle, menée chez 4 724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primaire positif aux récepteurs des œstrogènes ou inconnu, les patientes qui étaient restées indemnes de la maladie après avoir reçu un traitement adjuvant au tamoxifène pendant 2 à 3 ans ont été randomisées pour recevoir la newsletter 2 à 3 ans d"Aromasil de tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) pour compléter des nations unies total de 5 ans de traitement hormonal.

Après une durée médiane de traitement d'environ 30 mois et un suivi médical d'environ 52 mois, les résultats ont montré que le traitement séquentiel par exémestan après 2 à 3 ans de traitement adjuvant au tamoxifène était associé à une amélioration clinique et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement au tamoxifène. L'analyse a montré que dans la période d'étude observée Aromasil a réduit le risque de récidive du cancer du sein de 24% par rapport au tamoxifène (hazard ratio 0.76, p=0.00015). L'effet bénéfique d'Aromasil sur le tamoxifène en ce qui concerne le DFS était apparent indépendamment de l'état nodal ou de la chimie antérieure

Aromasil un also considérablement réduit le risque de cancer du sein contrôlé (rapport de risque 0.57, p=0.04158). Dans l'ensemble de la population de l'étude, une tendance à l'amélioration de la survie globale a été observée pour Aromasil (222 décès) par rapport au tamoxifène (262 décès) avec un rapport de danger 0.85 (journal de test-rang: p = 0.07362), représentant une réduction de 15% du risque de décès en faveur d'Aromasil. Une réduction statistiquement significative de 23% du risque de mourir (rapport de risque pour la survie globale 0.77, essai carré du chi de Wald: p = 0.0069) a été observé pour Aromasil par rapport au tamoxifène lors de l'ajustement pour les facteurs pronostiques pré-spécifiés (i.e., statut ER, statut nodal, la stratégie nationale pour l'administration de la chimiothérapie antérieure, l'utilisation de THS et utilisation de bisphosphonates)

Les principaux résultats d'efficacité chez tous les patients (population en intention de traiter) et chez les patients positifs aux récepteurs œstrogènes sont résumés dans le tableau ci-dessous:

^* Test Log-rank, patients ER = patients positifs aux récepteurs des œstrogènes

^L'ONU La survie sans maladie est définie comme la première occurrence de récidive locale ou à distance, de cancer du sein contrôlé ou de décès de quelque cause que ce soit,

^b La survie sans cancer du sein hne définie comme la première apparition de récidive locale ou à distance, de cancer du sein contrôlé ou de décès par cancer du sein,

^C La survie sans récidive à distance hne définie comme la première apparition de récidive à distance ou de décès par cancer du sein,

^d La survie globale est définie comme la survie d'un décès quelle qu'en soit la cause.

Dans l'analyse supplémentaire pour le sous-ensemble de patients ayant un statut positif ou inconnu pour les récepteurs aux œstrogènes, le risque de survie globale non ajusté était de 0,83 (test log-rank: p = 0,04250), ce qui représente une réduction clinique et statistiquement significative de 17% du risque de mourir.

Les résultats d'une sous-étude osseuse ont démontré que les femmes traitées par Aromasil après 2 à 3 ans de traitement au tamoxifène présentaient une réduction modérée de la densité minérale osseuse. Dans l'ensemble de l'étude, l'incidence des fractures émergeant du traitement évaluée au cours de la période de traitement de 30 mois était plus élevée chez les patients traités par Aromasil par rapport au tamoxifène (4,5% et 3,3% respectivement, p=0,038).

Les résultats d'une sous-étude de l'endomètre indiquent qu'après 2 ans de traitement, il y avait une réduction médiane de 33% de l'épaisseur de l'endomètre chez les patients traités par Aromasil par rapport à aucune variation notable chez les patients traités par tamoxifène. L'abaissement de l'endomètre, rapporté au début du traitement à l'étude, a été inversé à la normale (< 5 mm) chez 54% des patients traités par Aromasil.

Traitement du Cancer du Sein Avancé

Dans un essai clinique contrôlé randomisé évalué par des paires, Aromasil à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du Délai de progression (TTP), du délai d'échec du traitement (TTF) par rapport à un traitement hormonal standard par l'acétate de mégestrol chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé qui avaient progressé traitement par le tamoxifène, soit en tant que traitement adjuvant, soit en tant que traitement de première intention pour une maladie avancée.

Absorption

Après administration orale de comprimés Aromasil, exémestane est absorbé rapidement. La fraction de la dose absorbée par le du tractus gastro-intestinal hne élevée. La biodisponibilité absolue chez l'homme est inconnue, bien qu'elle devrait être limitée par un effet de premier passage important. Un effet similaire a entraîné une biodisponibilité absolue chez le rat et le chien de 5%. Après une dose unique de 25 mg, les concentrations plasmatiques maximales de 18 ng/ml sont atteintes après 2 heures. L'apport concomitant avec de la nourriture augmente la biodisponibilité de 40%.

Distribution

Le volume de distribution de l'exémestane, non corrigé pour la biodisponibilité orale, est d'environ 20000 l. La cinétique est linéaire et la demi-vie d'élimination terminale est de 24 h. La liaison aux protéines plasmatiques est de 90% et est indépendante de la concentration. L'exémestane et ses métabolites ne se lient pas aux globules rouges.

L'exémestane ne s'accumule pas de manière inattendue après des doses répétées.

Élimination

L'hémestane hne métabolisé par oxydation de la fraction de méthylène en position 6 par l"isoenzyme de la CYP3A4 et / ou réduction du groupe céto-17 par l"aldokétoréductase suivie d'une conjugaison. La clarté de l'exémestane est d'environ 500 l / h, non corrigée pour la biodisponibilité orale.

Les métabolites sont inactifs ou l'inhibition de l'aromatase est inférieure au composé parent.

La quantité excrétée inchangée dans l'urine est de 1% de la dose. Dans l'urine et les fèces des quantités égales (40%) de ¹⁴L'exémestane marqué au C a été éliminé en une semaine.

Populations particulières

Âge

Aucune corrélation significative entre l'exposition systématique à Aromasil et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CL_cr <30 ml/min) l'exposition systématique à l'exémestane était 2 fois plus élevée que chez les volontaires sains.

Compte tenu du profil d'innocuité de l'hémestane, aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, l'exposition à l'hémestane est 2 à 3 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Compte tenu du profil d'innocuité de l'hémestane, aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire.

Absorption

Après administration orale de comprimés Aromasil, Aromasil est absorbé rapidement. La fraction de la dose absorbée par le du tractus gastro-intestinal hne élevée. La biodisponibilité absolue chez l'homme est inconnue, bien qu'elle devrait être limitée par un effet de premier passage important. Un effet similaire a entraîné une biodisponibilité absolue chez le rat et le chien de 5%. Après une dose unique de 25 mg, les concentrations plasmatiques maximales de 18 ng/ml sont atteintes après 2 heures. L'apport concomitant avec de la nourriture augmente la biodisponibilité de 40%.

Distribution

Le volume de distribution d'Aromasil, non corrigé pour la biodisponibilité orale, est d'env. 20 000 litres. La cinétique hne linéaire et la demi-vie d'élimination terminale est de 24 h. La liaison aux protéines plasmatiques est de 90% et est indépendante de la concentration. Aromasil et ses métabolites ne se lient pas aux globules rouges.

Aromasil ne s'accumule pas de manière inattendue après des doses répétées.

Métabolisme et excrétion

Aromasil hne métabolisé par oxydation de la fraction de méthylène en position 6 par l"isoenzyme de la CYP3A4 et / ou réduction du groupe céto-17 par l"aldokétoréductase suivie d'une conjugaison. Le dégagement d'Aromasil est d'env. 500 l / h, non corrigée pour la biodisponibilité orale. Les métabolites sont inactifs ou l'inhibition de l'aromatase est inférieure au composé parent.

La quantité excrétée inchangée dans l'urine est de 1% de la dose. Dans l'urine et les fèces des quantités égales (40%) de ¹⁴C-marqués Aromasil ont été éliminés dans une semaine.

Populations particulières

Âge: Aucune corrélation significative entre l'exposition systématique à Aromasil et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min), l'exposition systématique à Aromasil était 2 fois plus élevée que chez les volontaires sains.

Compte tenu du profil d'innocuité d'Aromasil, aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, l'exposition à Aromasil est 2 à 3 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Compte tenu du profil d'innocuité d'Aromasil, aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire.

Les études toxicologiques

Les résultats des études toxicologiques à doses répétées chez le rat et le chien étaient généralement attribuables à l'activité pharmacologique de l'exémestane, comme les effets sur les organes reproducteurs et accessoires. D'autres effets toxicologiques (sur le foie, les rêves ou le système nerveux central) n'ont été observés qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme, ce qui indique peu de pertinence pour l'utilisation clinique.

Mutagénicité sur les

L'hémestane n'a pas été génotoxique dans les bactéries (test d'Ames), dans les cellules de hamster chinois V79, dans les hépatocytes de rat ou dans le test de micronoyaux de souris. Bien que l'hémestane soit clastogène dans les lymphocytes in vitro il n a pas été révélée sur deux in vivo étude.

Toxicologie de la reproduction

L'exémestane s'est révélé embryotoxique chez le rat et le lapin à des niveaux d'exposition systématique similaires à ceux obtenus chez l'homme à raison de 25 mg/jour. Il n'y avait aucune preuve de tératogénéité.

Cancérogénicité

Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez des rats femelles, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée. Chez les rats mâles, l'étude a été interrompue à la semaine 92, en raison d'une mort prématurée par néphropathie chronique. Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez la souris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques chez les deux sexes a été observée aux doses intermédiaires et élevées (150 et 450 mg / kg / jour). Cette découverte est considérée comme liée à l'induction d'enzymes microsomales hépatiques, un effet observé chez la souris mais pas dans les études cliniques. Une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires rénaux a également été notée chez les souris mâles à la dose élevée (450 mg / kg / jour). Ce changement est considéré comme spécifique à l'espèce et au sexe et s'est produit à une dose qui représente une exposition 63 fois plus importante qu'à la dose thérapeutique humaine. Aucun de ces effets observés n'est considéré comme cliniquement pertinent pour le traitement des patients traités par exémestane.

Les études toxicologiques

Les résultats des études toxicologiques à doses répétées chez le rat et le chien étaient généralement attribuables à l'activité pharmacologique d'Aromasil, comme les effets sur les organes reproducteurs et accessoires. D'autres effets toxicologiques (sur le foie, les rêves ou le système nerveux central) n'ont été observés qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme, ce qui indique peu de pertinence pour l'utilisation clinique.

Mutagénicité sur les

Aromasil n'a pas été génotoxique dans les bactéries (test d'Ames), dans les cellules de hamster chinois V79, dans les hépatocytes de rat ou dans le test de micronoyaux de souris. Bien qu'Aromasil soit clastogène dans les lymphocytes in vitro il n a pas été révélée sur deux in vivo étude.

Toxicologie de la reproduction

Aromasil était embryotoxique chez le rat et le lapin à des niveaux d'exposition systématique similaires à ceux obtenus chez l'homme à 25 mg/jour. Il n'y avait aucune preuve de tératogénéité.

Cancérogénicité

Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez des rats femelles, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée. Chez les rats mâles, l'étude a été interrompue à la semaine 92, en raison d'une mort prématurée par néphropathie chronique. Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez la souris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques chez les deux sexes a été observée aux doses intermédiaires et élevées (150 et 450 mg / kg / jour). Cette découverte est considérée comme liée à l'induction d'enzymes microsomales hépatiques, un effet observé chez la souris mais pas dans les études cliniques. Une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires rénaux a également été notée chez les souris mâles à la dose élevée (450 mg / kg / jour). Ce changement est considéré comme spécifique à l'espèce et au sexe et s'est produit à une dose qui représente une exposition 63 fois plus importante qu'à la dose thérapeutique humaine. Aucun de ces effets observés n'est considéré comme cliniquement pertinent pour le traitement d'Aromasil chez les patients

Pas d'exigences particulières.

Tout produit inutilisé ou déchets doit être éliminé conformément aux exigences locales