Icoran

Hypertension

Icoran est indiqué pour le traitement de l'hypertension chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus pour abaisser la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs d'une grande variété de classes pharmacologiques.

Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie de la gestion complète des risques cardiovasculaires, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, la thérapie antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et l'apport limité en sodium. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir les lignes directrices publiées, telles que celles du Comité national mixte de prévention, de détection, d'évaluation et de traitement de la pression artérielle élevée (JNC) du Programme national d'éducation à la pression artérielle.

De nombreux médicaments antihypertenseurs provenant de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action ont été présentés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure qu'il s'agit d'une réduction de la pression artérielle, et non une autre propriété pharmacologique des médicaments, qui est largement responsable de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires le plus important et le plus constant a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus importante à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent apporter un bénéfice substantiel. La réduction du risque relatif de la réduction de la pression artérielle est similaire dans toutes les populations à risque absolu variable, le bénéfice absolu est donc plus élevé chez les patients à risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, patients diabétiques ou hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif pour atteindre un objectif de pression artérielle plus faible.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par ex., sur l'angine de poitrine, l'insuffisance cardiaque ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Icoran peut être administré seul ou avec d'autres antihypertenseurs.

Insuffisance cardiaque

Icoran est indiqué pour réduire les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque systolique.

Réduction de la mortalité dans l'infarctus aigu du myocarde

Icoran est indiqué pour la réduction de la mortalité dans le traitement des patients hémodynamiquement stables dans les 24 heures suivant un infarctus aigu du myocarde. Les patients doivent recevoir, le cas échéant, les traitements standard recommandés tels que les thrombolytiques, l'aspirine et les bêta-bloquants.

Hypertension

Icoran est indiqué pour le traitement de l'hypertension chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus pour abaisser la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs d'une grande variété de classes pharmacologiques.

Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie de la gestion complète des risques cardiovasculaires, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, la thérapie antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et l'apport limité en sodium. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir les lignes directrices publiées, telles que celles du Comité national mixte de prévention, de détection, d'évaluation et de traitement de la pression artérielle élevée (JNC) du Programme national d'éducation à la pression artérielle.

De nombreux médicaments antihypertenseurs, à partir de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action, ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure qu'il s'agit d'une réduction de la pression artérielle, et non une autre propriété pharmacologique des médicaments, qui est largement responsable de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires le plus important et le plus constant a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus importante à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent apporter un bénéfice substantiel. La réduction du risque relatif de la réduction de la pression artérielle est similaire dans toutes les populations à risque absolu variable, le bénéfice absolu est donc plus élevé chez les patients à risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, patients diabétiques ou hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif pour atteindre un objectif de pression artérielle plus faible.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par ex., sur l'angine de poitrine, l'insuffisance cardiaque ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Icoran peut être administré seul ou avec d'autres antihypertenseurs.

Insuffisance cardiaque

Icoran est indiqué pour réduire les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque chez les patients qui ne répondent pas adéquatement aux diurétiques et aux digitaliques.

Infarctus aigu du myocarde

Icoran est indiqué pour la réduction de la mortalité dans le traitement des patients hémodynamiquement stables dans les 24 heures suivant un infarctus aigu du myocarde. Les patients doivent recevoir, le cas échéant, les traitements standard recommandés tels que les thrombolytiques, l'aspirine et les bêta-bloquants.

Hypertension

Adultes

Thérapie initiale chez l'adulte: La dose initiale recommandée est de 10 mg pris par voie orale une fois par jour. Ajuster la posologie au besoin en fonction de la réponse de la pression artérielle. La plage posologique habituelle est de 20 à 40 mg par jour, administrée en une seule dose quotidienne. Des doses allant jusqu'à 80 mg par jour ont été utilisées mais ne semblent pas donner plus d'effet.

Utiliser avec des diurétiques chez les adultes

Si la pression artérielle n'est pas contrôlée avec Icoran seul, une faible dose d'un diurétique peut être ajoutée (par ex., hydrochlorothiazide, 12,5 mg). Après l'ajout d'un diurétique, il peut être possible de réduire la dose d'Icoran.

La dose initiale recommandée chez les patients adultes souffrant d'hypertension prenant des diurétiques est de 5 mg une fois par jour.

Patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus souffrant d'hypertension

Pour les patients pédiatriques avec un taux de filtration glomérulaire> 30 ml / min / 1,73 m², la dose initiale recommandée est de 0,07 mg par kg (jusqu'à 5 mg au total) pris par voie orale une fois par jour. La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la pression artérielle jusqu'à un maximum de 0,61 mg par kg (jusqu'à 40 mg) une fois par jour. Les doses supérieures à 0,61 mg par kg (ou supérieures à 40 mg) n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

Icoran n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans ou chez les patients pédiatriques avec un taux de filtration glomérulaire <30 ml / min / 1,73 m².

Insuffisance cardiaque

La dose initiale recommandée pour Icoran, lorsqu'elle est utilisée avec des diurétiques et (généralement) digitalique comme traitement d'appoint pour l'insuffisance cardiaque systolique, est de 5 mg pris par voie orale une fois par jour. La dose initiale recommandée chez ces patients atteints d'hyponatrémie (sodium sérique <130 mEq / L) est de 2,5 mg une fois par jour. Augmenter comme toléré jusqu'à un maximum de 40 mg une fois par jour.

Il peut être nécessaire d'ajuster la dose diurétique pour aider à minimiser l'hypovolémie, qui peut contribuer à l'hypotension. L'apparition d'une hypotension après la dose initiale d'Icoran n'empêche pas une titration ultérieure de la dose prudente avec le médicament, après une gestion efficace de l'hypotension.

Réduction de la mortalité dans l'infarctus aigu du myocarde

Initiation

Chez les patients hémodynamiquement stables dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes de l'infarctus aigu du myocarde, donner à Icoran 5 mg par voie orale, suivi de 5 mg après 24 heures, puis 10 mg une fois par jour. La posologie doit se poursuivre pendant au moins six semaines. Chez les patients présentant une pression artérielle systolique faible (≤ 120 mmHg et> 100 mmHg) au cours des 3 premiers jours suivant l'infarctus, initier un traitement avec 2,5 mg une fois par jour et titrer en fonction de la tolérabilité.

Entretien

La dose d'entretien habituelle est de 10 mg une fois par jour. Si une hypotension (tension artérielle systolique ≤ 100 mmHg) survient pendant le traitement d'entretien, donner 5 mg une fois par jour avec des réductions temporaires à 2,5 mg si nécessaire. En cas d'hypotension prolongée (tension artérielle systolique <90 mmHg pendant plus d'une heure), Icoran doit être retiré.

Dose chez les patients présentant une déficience rénale

Aucun ajustement posologique d'Icoran n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est> 30 ml / min.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 10 ml / min et ≤ 30 ml / min, réduire la dose initiale d'Icoran à la moitié de la dose habituelle recommandée, c'est-à-dire., hypertension, 5 mg une fois par jour; insuffisance cardiaque systolique, 2,5 mg une fois par jour et infarctus aigu du myocarde, 2,5 mg une fois par jour. Augmenter le titrat comme toléré jusqu'à un maximum de 40 mg par jour. Pour les patients sous hémodialyse ou clairance de la créatinine <10 ml / min, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg une fois par jour.

Hypertension

Thérapie initiale chez l'adulte: la dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour. Ajuster la posologie en fonction de la réponse de la pression artérielle. La plage posologique habituelle est de 20 à 40 mg par jour, administrée en une seule dose quotidienne. Des doses allant jusqu'à 80 mg ont été utilisées mais ne semblent pas donner un effet plus important.

Utiliser avec des diurétiques chez les adultes

Si la pression artérielle n'est pas contrôlée avec Icoran seul, une faible dose d'un diurétique peut être ajoutée (par ex., hydrochlorothiazide 12,5 mg).

La dose initiale recommandée chez les patients adultes souffrant d'hypertension prenant des diurétiques est de 5 mg une fois par jour.

Patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus souffrant d'hypertension

Pour les patients pédiatriques avec un taux de filtration glomérulaire> 30 ml / min / 1,73 m², la dose initiale recommandée est de 0,07 mg / kg une fois par jour (jusqu'à 5 mg au total). La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la pression artérielle jusqu'à un maximum de 0,61 mg / kg (jusqu'à 40 mg) une fois par jour. Les doses supérieures à 0,61 mg / kg (ou supérieures à 40 mg) n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

Icoran n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques <6 ans ou chez les patients pédiatriques avec un taux de filtration glomérulaire <30 ml / min / 1,73 m².

Insuffisance cardiaque

La dose initiale recommandée pour Icoran, lorsqu'elle est utilisée avec des diurétiques et (généralement) digitalique comme traitement d'appoint, est de 5 mg une fois par jour. La dose initiale recommandée chez ces patients atteints d'hyponatrémie (sodium sérique <130 mEq / L) est de 2,5 mg une fois par jour. Augmenter comme toléré jusqu'à un maximum de 40 mg une fois par jour.

Il peut être nécessaire d'ajuster la dose diurétique pour aider à minimiser l'hypovolémie, qui peut contribuer à l'hypotension. L'apparition d'une hypotension après la dose initiale d'Icoran n'empêche pas une titration ultérieure de la dose prudente avec le médicament, après une gestion efficace de l'hypotension.

Infarctus aigu du myocarde

Chez les patients hémodynamiquement stables dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes de l'infarctus aigu du myocarde, donner à Icoran 5 mg par voie orale, suivi de 5 mg après 24 heures, 10 mg après 48 heures puis 10 mg une fois par jour. La posologie doit se poursuivre pendant au moins 6 semaines.

Initier un traitement à 2,5 mg chez les patients présentant une pression artérielle systolique basse (100-120 mmHg) au cours des 3 premiers jours suivant l'infarctus. En cas d'hypotension (tension artérielle systolique ≤100 mmHg), considérons des doses de 2,5 ou 5 mg. En cas d'hypotension prolongée (tension artérielle systolique <90 mmHg pendant plus d'une heure), arrêtez Icoran.

Dose chez les patients présentant une déficience rénale

Aucun ajustement posologique d'Icoran n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est> 30 ml / min. Chez les patients avec une clairance de la créatinine de 10 à 30 ml / min, réduire la dose initiale d'Icoran à la moitié de la dose habituelle recommandée (c.-à-d., hypertension, 5 mg; insuffisance cardiaque ou IM aigu, 2,5 mg). Pour les patients sous hémodialyse ou clairance de la créatinine <10 ml / min, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg une fois par jour.

Préparation de la suspension

Pour faire 200 ml de suspension à 1,0 mg / ml, ajouter 10 ml d'eau purifiée USP à une bouteille en polyéthylène téréphtalate (PET) contenant dix comprimés de 20 mg d'Icoran et agiter pendant au moins une minute.

Ajouter 30 ml de citrate de sodium et de solution buvable d'acide citrique ou de diluant Cytra-2 et 160 ml d'Ora-Sweet SF ™ au concentré dans la bouteille en PET et agiter doucement pendant plusieurs secondes pour disperser les ingrédients. La suspension doit être conservée à 25 ° C ou moins (77 ° F) et peut être conservée jusqu'à quatre semaines. Agitez la suspension avant chaque utilisation.

Icoran est contre-indiqué chez les patients avec:

• des antécédents d'œdème de Quincke ou d'hypersensibilité liés à un traitement antérieur par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
• œdème de Quincke héréditaire ou idiopathique

Ne co-administrez pas l'aliskiren avec Icoran chez les patients diabétiques.

Icoran est contre-indiqué en association avec un inhibiteur de la néprilysine (par ex., sacubitril). Ne pas administrer Icoran dans les 36 heures suivant le passage à ou depuis le sacubitril / valsartan, un inhibiteur de la néprilysine.

Icoran est contre-indiqué chez les patients avec:

• des antécédents d'œdème de Quincke ou d'hypersensibilité liés à un traitement antérieur par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
• œdème de Quincke héréditaire ou idiopathique.

Ne coadministrez pas l'aliskiren avec Icoran chez les patients diabétiques. Icoran est contre-indiqué en association avec un inhibiteur de la néprilysine (par ex., sacubitril). Ne pas administrer Icoran dans les 36 heures suivant le passage à ou depuis le sacubitril / valsartan, un produit contenant un inhibiteur de la néprilysine.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Toxicité fœtale

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Icoran dès que possible.

Angioedème et réactions anaphylactoïdes

Angioedème

Angioedème de tête et de cou

Un œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et / ou du larynx, y compris certaines réactions fatales, s'est produit chez des patients traités par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, y compris le lisinopril, à tout moment pendant le traitement. Les patients impliqués dans la langue, la glotte ou le larynx sont susceptibles de subir une obstruction des voies respiratoires, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgie des voies respiratoires. Icoran doit être arrêté rapidement et un traitement et une surveillance appropriés doivent être fournis jusqu'à ce que la résolution complète et durable des signes et symptômes de l'œdème de Quincke se soit produite.

Les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke sans rapport avec le traitement par inhibiteur de l'ECA peuvent présenter un risque accru d'œdème de Quincke tout en recevant un inhibiteur de l'ECA. Les inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un taux d'œdème de Quincke plus élevé chez les patients noirs que chez les patients non noirs.

Patients recevant la co-administration d'un inhibiteur de l'ECA et d'un inhibiteur de mTOR (cible mammifère de la rapamycine) (par ex., le temsirolimus, le sirolimus, l'évérolimus) ou un inhibiteur de la néprilysine peut présenter un risque accru d'œdème de Quincke.

Angioedème intestinal

Un œdème de Quincke intestinal s'est produit chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, il n'y avait aucun antécédent d'œdème de Quincke facial et les taux d'estérase C-1 étaient normaux. Dans certains cas, l'œdème de Quincke a été diagnostiqué par des procédures comprenant une tomodensitométrie abdominale ou une échographie, ou en chirurgie, et les symptômes ont disparu après l'arrêt de l'inhibiteur de l'ECA.

Réactions anaphylactoïdes

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation

Deux patients subissant un traitement désensibilisant avec du venin d'hyménoptère tout en recevant des inhibiteurs de l'ECA ont subi des réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles.

Réactions anaphylactoïdes pendant la dialyse

Des réactions anaphylactoïdes soudaines et potentiellement mortelles se sont produites chez certains patients dialysés avec des membranes à haut flux et traités en concomitance avec un inhibiteur de l'ECA. Chez ces patients, la dialyse doit être arrêtée immédiatement et un traitement agressif pour les réactions anaphylactoïdes doit être instauré. Les symptômes n'ont pas été soulagés par les antihistaminiques dans ces situations. Chez ces patients, il convient d'envisager l'utilisation d'un type différent de membrane de dialyse ou d'une classe différente d'agent antihypertenseur. Des réactions anaphylactoïdes ont également été rapportées chez des patients subissant une aphérèse lipoprotéique de faible densité avec absorption de sulfate de dextran.

Fonction rénale altérée

Surveiller périodiquement la fonction rénale chez les patients traités par Icoran. Les changements dans la fonction rénale, y compris l'insuffisance rénale aiguë, peuvent être causés par des médicaments qui inhibent le système rénine-angiotensine. Patients dont la fonction rénale peut dépendre en partie de l'activité du système réninangiotensine (par ex., les patients atteints de sténose de l'artère rénale, de maladie rénale chronique, d'insuffisance cardiaque congestive sévère, d'infarctus post-myocardique ou d'épuisement volumique) peuvent présenter un risque particulier de développer une insuffisance rénale aiguë sur Icoran. Envisagez de retenir ou d'arrêter le traitement chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale sur Icoran.

Hypotension

L'icorane peut provoquer une hypotension symptomatique, parfois compliquée par l'oligurie, l'azotémie progressive, l'insuffisance rénale aiguë ou la mort. Les patients à risque d'hypotension excessive comprennent ceux présentant les conditions ou caractéristiques suivantes: insuffisance cardiaque avec une pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg, cardiopathie ischémique, maladie cérébrovasculaire, hyponatrémie, thérapie diurétique à forte dose, dialyse rénale ou volume sévère et / ou déplétion du sel de toute étiologie.

Chez ces patients, Icoran doit être démarré sous surveillance médicale très étroite et ces patients doivent être suivis de près pendant les deux premières semaines de traitement et chaque fois que la dose d'Icoran et / ou de diurétique augmente. Évitez l'utilisation d'Icoran chez les patients hémodynamiquement instables après un IM aigu

Une hypotension symptomatique est également possible chez les patients atteints de sténose aortique sévère ou de cardiomyopathie hypertrophique.

Chirurgie / Anesthésie

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou lors d'une anesthésie avec des agents qui produisent une hypotension, Icoran peut bloquer la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. Si l'hypotension se produit et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par l'expansion du volume.

Hyperkaliémie

Le potassium sérique doit être surveillé périodiquement chez les patients recevant Icoran. Les médicaments qui inhibent le système rénine-angiotensine peuvent provoquer une hyperkaliémie. Les facteurs de risque de développement de l'hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, le diabète sucré et l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments de potassium et / ou de substituts de sel contenant du potassium.

Insuffisance hépatique

Les inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un syndrome qui commence par une jaunisse cholestatique ou une hépatite et évolue vers une nécrose hépatique fulminante et parfois la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas compris. Les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA qui développent un ictère ou une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter l'inhibiteur de l'ECA et recevoir un traitement médical approprié.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Il n'y avait aucune preuve d'un effet tumorigène lorsque le lisinopril a été administré pendant 105 semaines à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 90 mg par kg par jour (environ 56 ou 9 fois * la dose humaine quotidienne maximale recommandée, en fonction du poids corporel et de la surface corporelle, respectivement). Il n'y avait aucun signe de cancérogénicité lorsque le lisinopril a été administré pendant 92 semaines à des souris (hommes et femmes) à des doses allant jusqu'à 135 mg par kg par jour (environ 84 fois * la dose humaine quotidienne maximale recommandée). Cette dose était de 6,8 fois la dose humaine maximale basée sur la surface corporelle chez la souris.

Le lisinopril n'était pas mutagène dans le test du mutagène microbien d'Ames avec ou sans activation métabolique. Il était également négatif dans un test de mutation vers l'avant utilisant des cellules pulmonaires de hamster chinois. Le lisinopril n'a pas produit de ruptures d'ADN à un seul brin dans un in vitro test d'hépatocyte de rat d'élution alcaline. De plus, le lisinopril n'a pas produit d'augmentation des aberrations chromosomiques dans un in vitro test dans des cellules ovariennes de hamster chinois ou dans un in vivo étude sur la moelle osseuse de souris.

Il n'y a eu aucun effet indésirable sur les performances de reproduction chez les rats mâles et femelles traités avec jusqu'à 300 mg par kg par jour de lisinopril. Cette dose est 188 fois et 30 fois la dose humaine maximale lorsqu'elle est basée sur mg / kg et mg / m², respectivement.

Des études chez le rat indiquent que le lisinopril traverse mal la barrière hémato-encéphalique. Plusieurs doses de lisinopril chez le rat n'entraînent aucune accumulation dans les tissus. Le lait de rates allaitantes contient de la radioactivité après l'administration de lisinopril 14C. Par autoradiographie du corps entier, la radioactivité a été trouvée dans le placenta après l'administration de médicament étiqueté à des rates gravides, mais aucune n'a été trouvée dans les fœtus.

* Les calculs supposent un poids humain de 50 kg et une surface corporelle humaine de 1,62 m².

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Icoran peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après exposition à une utilisation antihypertenseur au premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine d'autres antihypertenseurs. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Icoran dès que possible.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la ou les populations indiquées est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryon / fœtal associé à la maladie

L'hypertension pendant la grossesse augmente le risque maternel de pré-éclampsie, de diabète gestationnel, d'accouchement prématuré et de complications d'accouchement (par ex., besoin de césarienne et hémorragie post-partum). L'hypertension augmente le risque fœtal de restriction de croissance intra-utérine et de décès intra-utérin. Les femmes enceintes souffrant d'hypertension doivent être étroitement surveillées et gérées en conséquence.

Effets indésirables fœtaux / néonatals

Les oligohydramnios chez les femmes enceintes qui utilisent des médicaments affectant le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse peuvent entraîner les éléments suivants: réduction de la fonction rénale fœtale entraînant une anurie et une insuffisance rénale, hypoplasie pulmonaire fœtale et déformations squelettiques, y compris hypoplasie crânienne, hypotension et mort. Dans le cas inhabituel où il n'y a pas d'alternative appropriée au traitement par des médicaments affectant le système rénine-angiotensine pour un patient particulier, informez la mère du risque potentiel pour le fœtus.

Effectuer des échographies en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Des tests fœtaux peuvent être appropriés, en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent cependant être conscients que les oligohydramnios peuvent ne pas apparaître avant que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observer étroitement les nourrissons ayant des antécédents d'exposition in utero à Icoran pour hypotension, oligurie et hyperkaliémie. Si une oligurie ou une hypotension survient chez des nouveau-nés ayant des antécédents d'exposition in utero à Icoran, soutenir la pression artérielle et la perfusion rénale. Des transfusions ou une dialyse d'échange peuvent être nécessaires pour inverser l'hypotension et remplacer une fonction rénale désordonnée.

Allaitement

Résumé des risques

Aucune donnée n'est disponible concernant la présence de lisinopril dans le lait maternel ou les effets du lisinopril sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. Le lisinopril est présent dans le lait de rat. En raison du risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Icoran.

Utilisation pédiatrique

Des effets antihypertenseurs et l'innocuité du lisinopril ont été établis chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans. Aucune différence pertinente entre le profil d'effets indésirables pour les patients pédiatriques et les patients adultes n'a été identifiée.

L'innocuité et l'efficacité du lisinopril n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans ou chez les patients pédiatriques dont le taux de filtration glomérulaire est <30 ml / min / 1,73 m².

Néonates avec une histoire d'exposition in utero à Icoran

En cas d'oligurie ou d'hypotension, dirigez l'attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Des transfusions ou une dialyse d'échange peuvent être nécessaires pour inverser l'hypotension et / ou remplacer une fonction rénale désordonnée.

Utilisation gériatrique

Aucun ajustement posologique avec Icoran n'est nécessaire chez les patients âgés. Dans une étude clinique sur le lisinopril chez des patients atteints d'infarctus du myocarde (essai GISSI-3), 4 413 (47%) étaient 65 ans et plus, tandis que 1 656 (18%) étaient 75 ans et plus. Dans cette étude, 4,8% des patients âgés de 75 ans et plus ont arrêté le traitement par lisinopril en raison d'une dysfonction rénale vs. 1,3% des patients de moins de 75 ans. Aucune autre différence de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Course

Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Icoran, ont un effet sur la pression artérielle qui est moindre chez les patients noirs que chez les non-Noirs.

Insuffisance rénale

Un ajustement de la dose d'Icoran est nécessaire chez les patients sous hémodialyse ou dont la clairance de la créatinine est ≤ 30 ml / min. Aucun ajustement posologique d'Icoran n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est> 30 ml / min.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Toxicité fœtale

Catégorie de grossesse D

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Icoran dès que possible.

Angioedème et réactions anaphylactoïdes

Angioedème

Angioedème de tête et de cou

Un œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et / ou du larynx, y compris certaines réactions fatales, s'est produit chez des patients traités par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, y compris Icoran, à tout moment pendant le traitement. Les patients impliqués dans la langue, la glotte ou le larynx sont susceptibles de subir une obstruction des voies respiratoires, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgie des voies respiratoires. Icoran doit être arrêté rapidement et un traitement et une surveillance appropriés doivent être fournis jusqu'à ce que la résolution complète et durable des signes et symptômes de l'œdème de Quincke se soit produite.

Les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke sans rapport avec le traitement par inhibiteur de l'ECA peuvent présenter un risque accru d'œdème de Quincke tout en recevant un inhibiteur de l'ECA. Les inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un taux d'œdème de Quincke plus élevé chez les patients noirs que chez les patients non noirs.

Patients recevant un inhibiteur concomitant de l'ECA et un inhibiteur de mTOR (cible mammifère de la rapamycine) (par ex., temsirolimus, sirolimus, everolimus) peut présenter un risque accru d'œdème de Quincke.

Les patients recevant un inhibiteur concomitant de l'ECA et un traitement par inhibiteur de la néprilysine peuvent présenter un risque accru d'œdème de Quincke.

Angioedème intestinal

Un œdème de Quincke intestinal s'est produit chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, il n'y avait aucun antécédent d'œdème de Quincke facial et les taux d'estérase C-1 étaient normaux. Dans certains cas, l'œdème de Quincke a été diagnostiqué par des procédures comprenant une tomodensitométrie abdominale ou une échographie, ou en chirurgie, et les symptômes ont disparu après l'arrêt de l'inhibiteur de l'ECA.

Réactions anaphylactoïdes

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation

Deux patients subissant un traitement désensibilisant avec du venin d'Hyménoptère tout en recevant des inhibiteurs de l'ECA ont subi des réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles.

Réactions anaphylactoïdes pendant la dialyse

Des réactions anaphylactoïdes soudaines et potentiellement mortelles se sont produites chez certains patients dialysés avec des membranes à haut flux et traités en concomitance avec un inhibiteur de l'ECA. Chez ces patients, la dialyse doit être arrêtée immédiatement et un traitement agressif pour les réactions anaphylactoïdes doit être instauré. Les symptômes n'ont pas été soulagés par les antihistaminiques dans ces situations. Chez ces patients, il convient d'envisager l'utilisation d'un type différent de membrane de dialyse ou d'une classe différente d'agent antihypertenseur. Des réactions anaphylactoïdes ont également été rapportées chez des patients subissant une aphérèse lipoprotéique de faible densité avec absorption de sulfate de dextran.

Fonction rénale altérée

Surveiller périodiquement la fonction rénale chez les patients traités par Icoran. Les changements dans la fonction rénale, y compris l'insuffisance rénale aiguë, peuvent être causés par des médicaments qui inhibent le système rénine-angiotensine. Patients dont la fonction rénale peut dépendre en partie de l'activité du système rénine-angiotensine (par ex., les patients atteints de sténose de l'artère rénale, de maladie rénale chronique, d'insuffisance cardiaque congestive sévère, d'infarctus post-myocardique ou d'épuisement volumique) peuvent présenter un risque particulier de développer une insuffisance rénale aiguë sur Icoran. Envisagez de retenir ou d'arrêter le traitement chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale sur Icoran.

Hypotension

L'icorane peut provoquer une hypotension symptomatique, parfois compliquée par l'oligurie, l'azotémie progressive, l'insuffisance rénale aiguë ou la mort. Les patients à risque d'hypotension excessive comprennent ceux présentant les conditions ou caractéristiques suivantes: insuffisance cardiaque avec une pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg, cardiopathie ischémique, maladie cérébrovasculaire, hyponatrémie, thérapie diurétique à forte dose, dialyse rénale ou volume sévère et / ou déplétion du sel de toute étiologie.

Chez ces patients, commencez Icoran sous surveillance médicale et suivez ces patients pendant les deux premières semaines de traitement et chaque fois que la dose d'Icoran et / ou de diurétique augmente. Évitez l'utilisation d'Icoran chez les patients hémodynamiquement instables après un IM aigu

Une hypotension symptomatique est également possible chez les patients atteints de sténose aortique sévère ou de cardiomyopathie hypertrophique.

Chirurgie / Anesthésie

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou lors d'une anesthésie avec des agents qui produisent une hypotension, Icoran peut bloquer la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. Si l'hypotension se produit et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par l'expansion du volume.

Hyperkaliémie

Surveiller périodiquement le potassium sérique chez les patients recevant Icoran. Les médicaments qui inhibent le système réninangiotensine peuvent provoquer une hyperkaliémie. Les facteurs de risque de développement de l'hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, le diabète sucré et l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments de potassium et / ou de substituts de sel contenant du potassium.

Insuffisance hépatique

Les inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un syndrome qui commence par une jaunisse cholestatique ou une hépatite et évolue vers une nécrose hépatique fulminante et parfois la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas compris. Les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA qui développent un ictère ou une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter l'inhibiteur de l'ECA et recevoir un traitement médical approprié.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Il n'y avait aucune preuve d'un effet tumorigène lorsque le lisinopril a été administré pendant 105 semaines à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 90 mg par kg par jour ou pendant 92 semaines à des souris mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 135 mg par kg par jour. Ces doses sont respectivement 10 fois et 7 fois le MRHDD par rapport à la surface corporelle.

Le lisinopril n'était pas mutagène dans le test du mutagène microbien d'Ames avec ou sans activation métabolique. Il était également négatif dans un test de mutation vers l'avant utilisant des cellules pulmonaires de hamster chinois. Le lisinopril n'a pas produit de ruptures d'ADN à un seul brin dans un in vitro test d'hépatocyte de rat d'élution alcaline. De plus, le lisinopril n'a pas produit d'augmentation des aberrations chromosomiques dans un in vitro test dans des cellules ovariennes de hamster chinois ou dans un in vivo étude sur la moelle osseuse de souris.

Il n'y a eu aucun effet indésirable sur les performances de reproduction chez les rats mâles et femelles traités jusqu'à 300 mg / kg / jour de lisinopril (33 fois le MRHDD par rapport à la surface corporelle).

Des études chez le rat indiquent que le lisinopril traverse mal la barrière hémato-encéphalique. Plusieurs doses de lisinopril chez le rat n'entraînent aucune accumulation dans les tissus. Le lait de rates allaitantes contient de la radioactivité après administration de ¹⁴C lisinopril. Par autoradiographie du corps entier, la radioactivité a été trouvée dans le placenta après l'administration de médicament étiqueté à des rates gravides, mais aucune n'a été trouvée dans les fœtus.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse D

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Icoran dès que possible. Ces résultats indésirables sont généralement associés à l'utilisation de ces médicaments au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après exposition à une utilisation antihypertenseur au premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine d'autres antihypertenseurs. Une prise en charge appropriée de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante pour optimiser les résultats pour la mère et le fœtus.

Dans le cas inhabituel où il n'y a pas de thérapie alternative appropriée aux médicaments affectant le système réninangiotensine pour un patient particulier, informez la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuer des échographies en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si des oligohydramnios sont observés, arrêtez Icoran, sauf s'il est considéré comme un sauvetage pour la mère. Des tests fœtaux peuvent être appropriés, en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent cependant être conscients que les oligohydramnios peuvent ne pas apparaître avant que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observez étroitement les nourrissons avec des histoires de in utero exposition à Icoran pour hypotension, oligurie et hyperkaliémie.

Mères infirmières

Le lait de rates allaitantes contient de la radioactivité après administration de ¹⁴C lisinopril. On ne sait pas si ce médicament est sécrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont sécrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités par les inhibiteurs de l'ECA, arrêtez d'allaiter ou arrêtez Icoran.

Utilisation pédiatrique

Des effets antihypertenseurs et la sécurité d'Icoran ont été établis chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans. Aucune différence pertinente entre le profil d'effets indésirables pour les patients pédiatriques et les patients adultes n'a été identifiée.

L'innocuité et l'efficacité d'Icoran n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans ou chez les patients pédiatriques avec un taux de filtration glomérulaire <30 ml / min / 1,73 m².

Néonates avec une histoire d'exposition in utero à Icoran

En cas d'oligurie ou d'hypotension, dirigez l'attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale.

Des transfusions ou une dialyse d'échange peuvent être nécessaires pour inverser l'hypotension et / ou remplacer une fonction rénale désordonnée.

Utilisation gériatrique

Aucun ajustement posologique avec Icoran n'est nécessaire chez les patients âgés. Dans une étude clinique d'Icoran chez des patients atteints d'infarctus du myocarde (essai GISSI-3), 4 413 (47%) étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 1 656 (18%) étaient 75 ans et plus. Dans cette étude, 4,8% des patients âgés de 75 ans et plus ont arrêté le traitement par Icoran en raison d'une dysfonction rénale vs. 1,3% des patients de moins de 75 ans. Aucune autre différence de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Course

Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Icoran, ont un effet sur la pression artérielle qui est moindre chez les patients noirs que chez les non-Noirs.

Insuffisance rénale

Un ajustement de la dose d'Icoran est nécessaire chez les patients sous hémodialyse ou dont la clairance de la créatinine est ≤30 ml / min. Aucun ajustement posologique d'Icoran n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est> 30 ml / min.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Hypertension

Dans les essais cliniques menés chez des patients souffrant d'hypertension traités par lisinopril, 5,7% des patients sous lisinopril ont arrêté des effets indésirables.

Les effets indésirables suivants (événements 2% plus importants sur le lisinopril que sur le placebo) ont été observés avec le lisinopril seul: maux de tête (de 3,8%), étourdissements (de 3,5%) et toux (de 2,5%).

Insuffisance cardiaque

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque systolique traités par lisinopril pendant une période pouvant aller jusqu'à quatre ans, 11% ont arrêté le traitement avec des effets indésirables. Dans les études contrôlées chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, le traitement a été interrompu chez 8,1% des patients traités par lisinopril pendant 12 semaines, contre 7,7% des patients traités par placebo pendant 12 semaines.

Les effets indésirables suivants (événements 2% plus importants sur le lisinopril que sur le placebo) ont été observés avec le lisinopril: hypotension (de 3,8%) et douleur thoracique (de 2,1%).

Dans l'essai ATLAS à deux doses chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, les retraits dus à des effets indésirables n'étaient pas différents entre les groupes à faible et élevée dose, soit en nombre total d'arrêts (17-18%), soit en réactions spécifiques rares (<1%) . Les effets indésirables suivants, principalement liés à l'inhibition de l'ECA, ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe à dose élevée:

Tableau 1: Effets indésirables liés à la dose: essai ATLAS

Infarctus aigu du myocarde

Les patients traités par lisinopril avaient une incidence plus élevée d'hypotension (de 5,3%) et de dysfonctionnement rénal (de 1,3%) par rapport aux patients ne prenant pas de lisinopril. D'autres effets indésirables cliniques survenant chez 1% ou plus des patients souffrant d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque traités par lisinopril dans des essais cliniques contrôlés et n'apparaissent pas dans d'autres sections de l'étiquetage sont répertoriés ci-dessous:

Corps dans son ensemble : Fatigue, asthénie, effets orthostatiques.

Digestif: Pancréatite, constipation, flatulences, sécheresse de la bouche, diarrhée.

Hématologique: Rares cas de dépression de la moelle osseuse, d'anémie hémolytique, de leucopénie / neutropénie et de thrombocytopénie.

Endocrinien: Diabète sucré, sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques.

Métabolique: Goutte. Peau: urticaire, alopécie, photosensibilité, érythème, bouffées vasomotrices, diaphorèse cutanée, pseudolymphome cutané, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson et prurit.

Sens spéciaux: Perte visuelle, diplopie, vision trouble, acouphènes, photophobie, troubles du goût, perturbation olfactive.

Urogénital: Impuissance.

Divers: Un complexe de symptômes a été signalé qui peut inclure une ANA positive, un taux élevé de sédimentation érythrocytaire, une arthralgie / arthrite, une myalgie, de la fièvre, une vascularite, une éosinophilie, une leucocytose, une paresthésie et un vertige. L'éruption cutanée, la photosensibilité ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir seules ou en combinaison avec ces symptômes.

Constatations des tests de laboratoire cliniques

Potassium sérique

Dans les essais cliniques, une hyperkaliémie (potassium sérique supérieur à 5,7 mEq / L) est survenue chez 2,2% et 4,8% des patients traités par lisinopril souffrant d'hypertension et d'insuffisance cardiaque, respectivement.

Créatinine, urine sanguine azote

Des augmentations mineures de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique, réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez environ 2% des patients souffrant d'hypertension traités par lisinopril seul. Les augmentations étaient plus fréquentes chez les patients recevant des diurétiques concomitants et chez les patients atteints de sténose de l'artère rénale. Des augmentations mineures réversibles de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique ont été observées chez 11,6% des patients souffrant d'insuffisance cardiaque sous traitement diurétique concomitant. Fréquemment, ces anomalies ont disparu lorsque le dosage du diurétique a diminué.

Les patients présentant un infarctus aigu du myocarde dans l'essai GISSI-3 traités par lisinopril avaient une incidence plus élevée (2,4% contre 1,1% dans le placebo) de dysfonctionnement rénal à l'hôpital et à six semaines (augmentation de la concentration de créatinine à plus de 3 mg / dL ou un doublement ou plus de la concentration sérique initiale de créatinine).

Hémoglobine et hématocrite

De petites diminutions de l'hémoglobine et de l'hématocrite (diminutions moyennes d'environ 0,4 g% et 1,3% en volume, respectivement) sont survenues fréquemment chez les patients traités par lisinopril mais étaient rarement d'importance clinique chez les patients sans autre cause d'anémie. Dans les essais cliniques, moins de 0,1% des patients ont arrêté le traitement en raison d'une anémie.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du lisinopril qui ne sont pas inclus dans d'autres sections de l'étiquetage. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Les autres réactions comprennent:

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyponatrémie, cas d'hypoglycémie chez des patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline.

Système nerveux et troubles psychiatriques

Altérations de l'humeur (y compris les symptômes dépressifs), confusion mentale, hallucinations

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Psoriasis

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Hypertension

Les effets indésirables suivants (événements 2% plus importants sur Icoran que sur placebo) ont été observés avec Icoran vs placebo: maux de tête (5,7% vs 1,9%), étourdissements (5,4% vs 1,9%), toux (3,5% vs 1,0%).

Insuffisance cardiaque

Dans les études contrôlées chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, le traitement a été interrompu chez 8,1% des patients traités par Icoran pendant 12 semaines, contre 7,7% des patients traités par placebo pendant 12 semaines.

Les effets indésirables suivants (événements 2% plus importants sur Icoran que sur placebo) ont été observés avec Icoran vs placebo: hypotension (4,4% vs 0,6%), douleur thoracique (3,4% vs 1,3%).

Dans l'essai ATLAS chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, les retraits pour effets indésirables étaient similaires dans les groupes à faible et haute dose. Les effets indésirables suivants, principalement liés à l'inhibition de l'ECA, ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe à dose élevée:

Tableau 1: Effets indésirables liés à la dose: essai ATLAS

Infarctus aigu du myocarde

Les patients de l'étude GISSI-3, traités par Icoran, avaient une incidence plus élevée d'hypotension (9,0% contre 3,7%) et de dysfonctionnement rénal (2,4% contre 1,1%) par rapport aux patients ne prenant pas Icoran.

D'autres effets indésirables cliniques survenant chez 1% ou plus des patients souffrant d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque traités par Icoran dans des essais cliniques contrôlés et n'apparaissent pas dans d'autres sections de l'étiquetage sont répertoriés ci-dessous:

Corps dans son ensemble : Fatigue, asthénie, effets orthostatiques.

Digestif: Pancréatite, constipation, flatulences, sécheresse de la bouche, diarrhée.

Hématologique: Rares cas de dépression de la moelle osseuse, d'anémie hémolytique, de leucopénie / neutropénie et de thrombocytopénie.

Endocrinien: Diabète sucré, sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques.

Métabolique: Goutte

Peau: Urticaire, alopécie, photosensibilité, érythème, bouffées vasomotrices, diaphorèse, pseudolymphome cutané, nécrolyse épidermique toxique, Stevens. Syndrome de Johnson et prurit.

Sens spéciaux: Perte visuelle, diplopie, vision trouble, acouphènes, photophobie, troubles du goût, troubles olfactifs.

Urogénital: Impuissance

Divers: Un complexe de symptômes a été signalé qui peut inclure une ANA positive, un taux élevé de sédimentation érythrocytaire, une arthralgie / arthrite, une myalgie, de la fièvre, une vascularite, une éosinophilie, une leucocytose, une paresthésie et un vertige. L'éruption cutanée, la photosensibilité ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir seules ou en combinaison avec ces symptômes.

Constatations des tests de laboratoire cliniques

Potassium sérique: Dans les essais cliniques, une hyperkaliémie (potassium sérique> 5,7 mEq / L) est survenue chez 2,2% et 4,8% des patients traités par Icoran souffrant d'hypertension et d'insuffisance cardiaque, respectivement.

Créatinine, urine sanguine azote

Des augmentations mineures de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique, réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez environ 2% des patients souffrant d'hypertension traités par Icoran seul. Les augmentations étaient plus fréquentes chez les patients recevant des diurétiques concomitants et chez les patients atteints de sténose de l'artère rénale. Des augmentations mineures réversibles de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique ont été observées chez 11,6% des patients souffrant d'insuffisance cardiaque sous traitement diurétique concomitant. Fréquemment, ces anomalies ont disparu lorsque le dosage du diurétique a diminué.

Les patients présentant un infarctus aigu du myocarde dans l'essai GISSI-3 traités par Icoran avaient une incidence plus élevée (2,4% contre 1,1% dans le placebo) de dysfonctionnement rénal à l'hôpital et à 6 semaines (augmentation de la concentration de créatinine à plus de 3 mg / dL ou un doublement ou plus de la concentration de créatinine sérique de base).

Hémoglobine et hématocrite

De petites diminutions de l'hémoglobine (moyenne 0,4 mg / dL) et de l'hématocrite (moyenne 1,3%) sont survenues fréquemment chez les patients traités par Icoran mais étaient rarement d'importance clinique chez les patients sans autre cause d'anémie. Dans les essais cliniques, moins de 0,1% des patients ont arrêté le traitement de l'anémie.

Enzymes hépatiques Rarement, des élévations des enzymes hépatiques et / ou de la bilirubine sérique se sont produites.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du lisinopril qui ne sont pas inclus dans d'autres sections de l'étiquetage. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Les autres réactions comprennent:

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyponatrémie, cas d'hypoglycémie chez des patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline

Système nerveux et troubles psychiatriques

Altérations de l'humeur (y compris les symptômes dépressifs), confusion mentale

Après une dose orale unique de 20 g / kg, aucune létalité ne s'est produite chez le rat et la mort est survenue chez l'une des 20 souris recevant la même dose. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait une hypotension, pour laquelle le traitement habituel serait une perfusion intraveineuse d'une solution saline normale.

Le lisinopril peut être éliminé par hémodialyse.

Après une dose orale unique de 20 g / kg, aucune létalité ne s'est produite chez le rat et la mort est survenue chez l'une des 20 souris recevant la même dose. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait une hypotension, pour laquelle le traitement habituel serait une perfusion intraveineuse d'une solution saline normale.

Le lisinopril peut être éliminé par hémodialyse.

Hypertension

Patients adultes

L'administration de lisinopril à des patients souffrant d'hypertension entraîne une réduction de la pression artérielle en décubitus dorsal et debout à peu près dans la même mesure sans tachycardie compensatoire. L'hypotension orthostatique symptomatique n'est généralement pas observée bien qu'elle puisse se produire et doit être anticipée chez les patients appauvris en volume et / ou en sel. Lorsqu'ils sont administrés avec des diurétiques de type thiazidique, les effets hypotenseurs des deux médicaments sont approximativement additifs.

Chez la plupart des patients étudiés, l'apparition d'une activité antihypertenseur a été observée une heure après l'administration orale d'une dose individuelle de lisinopril, avec une réduction maximale de la pression artérielle atteinte en 6 heures. Bien qu'un effet antihypertenseur ait été observé 24 heures après l'administration avec les doses quotidiennes uniques recommandées, l'effet était plus cohérent et l'effet moyen était considérablement plus important dans certaines études avec des doses de 20 mg ou plus qu'avec des doses plus faibles; cependant, à toutes les doses étudiées, l'effet antihypertenseur moyen était sensiblement plus faible 24 heures après l'administration que 6 heures après l'administration.

Les effets antihypertenseurs du lisinopril sont maintenus pendant le traitement à long terme. Le retrait brutal du lisinopril n'a pas été associé à une augmentation rapide de la pression artérielle, ni à une augmentation significative de la pression artérielle par rapport aux niveaux de prétraitement.

Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens

Dans une étude menée auprès de 36 patients souffrant d'hypertension légère à modérée où les effets antihypertenseurs du lisinopril seuls ont été comparés au lisinopril administré en concomitance avec de l'indométhacine, l'utilisation de l'indométhacine a été associée à un effet réduit, bien que la différence entre les deux schémas n'ait pas été significative.

Hypertension

Patients adultes

L'administration d'Icoran à des patients souffrant d'hypertension entraîne une réduction de la pression artérielle couchée et debout à peu près dans la même mesure sans tachycardie compensatoire. L'hypotension orthostatique symptomatique n'est généralement pas observée bien qu'elle puisse se produire et doit être anticipée chez les patients appauvris en volume et / ou en sel. Lorsqu'ils sont administrés avec des diurétiques thiazidétype, les effets hypotenseurs des deux médicaments sont approximativement additifs.

Chez la plupart des patients étudiés, l'apparition d'une activité antihypertenseur a été observée une heure après l'administration orale d'une dose individuelle d'Icoran, avec une réduction maximale de la pression artérielle atteinte en 6 heures. Bien qu'un effet antihypertenseur ait été observé 24 heures après l'administration des doses quotidiennes uniques recommandées, l'effet était plus cohérent et l'effet moyen était considérablement plus important dans certaines études avec des doses de 20 mg ou plus qu'avec des doses plus faibles. Cependant, à toutes les doses étudiées, l'effet antihypertenseur moyen était sensiblement plus faible 24 heures après l'administration que 6 heures après l'administration.

Les effets antihypertenseurs d'Icoran sont maintenus pendant le traitement à long terme. Le retrait brutal d'Icoran n'a pas été associé à une augmentation rapide de la pression artérielle ou à une augmentation significative de la pression artérielle par rapport aux niveaux de prétraitement.

Patients adultes

Icoran est bioéquivalent aux comprimés de lisinopril dans des conditions rapides et nourries.

Après administration orale de comprimés de lisinopril, les concentrations sériques maximales de lisinopril se produisent dans les 7 heures environ, bien qu'il y ait eu une tendance à un petit retard dans le temps pris pour atteindre les concentrations sériques maximales chez les patients infarctus du myocarde aigu. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité des comprimés de lisinopril. La diminution des concentrations sériques présente une phase terminale prolongée, qui ne contribue pas à l'accumulation de médicament. Cette phase terminale représente probablement une liaison saturable à l'ECA et n'est pas proportionnelle à la dose. Lors de doses multiples, le lisinopril présente une demi-vie efficace de 12 heures.

Le lisinopril ne semble pas lié à d'autres protéines sériques. Le lisinopril ne subit pas de métabolisme et est excrété sous forme inchangée entièrement dans l'urine. Sur la base de la récupération urinaire, le degré moyen d'absorption du lisinopril est d'environ 25%, avec une grande variabilité intersubjective (6-60%) à toutes les doses testées (5-80 mg). La biodisponibilité absolue du lisinopril est réduite à 16% chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive NYHA classe II-IV stable, et le volume de distribution semble être légèrement inférieur à celui des sujets normaux. La biodisponibilité orale du lisinopril chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde est similaire à celle des volontaires sains.

La fonction rénale altérée diminue l'élimination du lisinopril, qui est excrété principalement par les reins, mais cette diminution ne devient cliniquement importante que lorsque le taux de filtration glomérulaire est inférieur à 30 ml / min. Au-dessus de ce taux de filtration glomérulaire, la demi-vie d'élimination est peu modifiée. Avec une plus grande altération, cependant, les niveaux de lisinopril maximal et résiduel augmentent, le temps de concentration maximale augmente et le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est prolongé. Le lisinopril peut être éliminé par hémodialyse.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique du lisinopril a été étudiée chez 29 patients hypertendus pédiatriques âgés de 6 à 16 ans avec un taux de filtration glomérulaire> 30 ml / min / 1,73 m². Après des doses de 0,1 à 0,2 mg par kg, les concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre de lisinopril se sont produites en 6 heures et le degré d'absorption basé sur la récupération urinaire était d'environ 28%. Ces valeurs sont similaires à celles obtenues précédemment chez l'adulte. La valeur typique de la clairance orale du lisinopril (clairance systémique / biodisponibilité absolue) chez un enfant pesant 30 kg est de 10 L / h, ce qui augmente proportionnellement à la fonction rénale.

Patients adultes

Après administration orale d'Icoran, les concentrations sériques maximales de lisinopril se produisent dans les 7 heures environ, bien qu'il y ait eu une tendance à un petit retard dans le temps nécessaire pour atteindre les concentrations sériques maximales chez les patients infarctus du myocarde aigu. La diminution des concentrations sériques présente une phase terminale prolongée qui ne contribue pas à l'accumulation de médicament. Cette phase terminale représente probablement une liaison saturable à l'ECA et n'est pas proportionnelle à la dose. Lors de doses multiples, le lisinopril présente une demi-vie efficace de 12 heures.

Le lisinopril ne semble pas lié à d'autres protéines sériques. Le lisinopril ne subit pas de métabolisme et est excrété sous forme inchangée entièrement dans l'urine. Sur la base de la récupération urinaire, le degré moyen d'absorption du lisinopril est d'environ 25%, avec une grande variabilité inter-sujets (6-60%) à toutes les doses testées (5-80 mg). L'absorption du lisinopril n'est pas influencée par la présence de nourriture dans le tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue du lisinopril est réduite à environ 16% chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive NYHA classe II-IV stable, et le volume de distribution semble être légèrement inférieur à celui des sujets normaux.

La biodisponibilité orale du lisinopril chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde est similaire à celle des volontaires sains.

La fonction rénale altérée diminue l'élimination du lisinopril, qui est excrété principalement par les reins, mais cette diminution ne devient cliniquement importante que lorsque le taux de filtration glomérulaire est inférieur à 30 ml / min. Au-dessus de ce taux de filtration glomérulaire, la demi-vie d'élimination est peu modifiée. Avec une plus grande altération, cependant, les niveaux de lisinopril maximal et résiduel augmentent, le temps de concentration maximale augmente et le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est prolongé. Les patients plus âgés, en moyenne, ont (environ doublé) des taux sanguins et une zone sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) plus élevés que les patients plus jeunes. Le lisinopril peut être éliminé par hémodialyse.

Des études chez le rat indiquent que le lisinopril traverse mal la barrière hémato-encéphalique. Plusieurs doses de lisinopril chez le rat n'entraînent aucune accumulation dans les tissus. Le lait de rates allaitantes contient de la radioactivité après administration de ¹⁴C lisinopril. Par autoradiographie du corps entier, la radioactivité a été trouvée dans le placenta après l'administration de médicament étiqueté à des rates gravides, mais aucune n'a été trouvée dans les fœtus.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique du lisinopril a été étudiée chez 29 patients hypertendus pédiatriques âgés de 6 à 16 ans avec un taux de filtration glomérulaire> 30 ml / min / 1,73 m² Après des doses de 0,1 à 0,2 mg / kg, les concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre de lisinopril se sont produites en 6 heures et le degré d'absorption basé sur la récupération urinaire était d'environ 28%. Ces valeurs sont similaires à celles obtenues précédemment chez l'adulte. La valeur typique de la clairance orale du lisinopril (clairance systémique / biodisponibilité absolue) chez un enfant pesant 30 kg est de 10 L / h, ce qui augmente proportionnellement à la fonction rénale.