Duocetz

Duocetz est une combinaison fixe de substances actives. En cas de surdosage, les symptômes peuvent inclure les signes et symptômes de toxicité du chlorhydrate de tramadol ou du paracétamol ou de ces deux ingrédients actifs.

Symptômes d'un surdosage provenant du chlorhydrate de tramadol :

En principe, en cas d'intoxication par le chlorhydrate de tramadol, des symptômes similaires à ceux d'autres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont à prévoir. Il s'agit notamment de la myose, des vomissements, de l'effondrement cardiovasculaire, des troubles de la conscience jusqu'au coma, des convulsions et de la dépression respiratoire jusqu'à l'arrêt respiratoire.

Symptômes d'un surdosage de paracétamol :

Une surdose est particulièrement préoccupante chez les jeunes enfants. Les symptômes d'une surdose de paracétamol au cours des 24 premières heures sont des douleurs pâles, nausées, vomissements, anorexie et abdominales. Des lésions hépatiques peuvent apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion. Des anomalies du métabolisme du glucose et de l'acidose métabolique peuvent survenir. En cas d'empoisonnement sévère, une insuffisance hépatique peut évoluer vers l'encéphalophathie, le coma et la mort. Une insuffisance rénale aiguë avec une nécrose tubulaire aiguë peut se développer même en l'absence de lésions hépatiques sévères. Des arythmies cardiaques et une pancréatite ont été rapportées.

Des lésions hépatiques sont possibles chez les adultes qui ont pris 7,5 à 10 g ou plus de paracétamol. Il est considéré que des quantités excessives d'un métabolite toxique (généralement détoxifiées de manière adéquate par le glutathion lorsque des doses normales de paracétamol sont ingérées) deviennent irréversiblement liées aux tissus hépatiques.

Traitement d'urgence:

- Transférer immédiatement dans une unité spécialisée.

- Maintenir les fonctions respiratoires et circulatoires

- Avant de commencer le traitement, un échantillon de sang doit être prélevé dès que possible après un surdosage afin de mesurer la concentration plasmatique de paracétamol et de tramadol et afin d'effectuer des tests hépatiques.

- Effectuer des tests hépatiques au début (d'un surdosage) et répéter toutes les 24 heures. Une augmentation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) est généralement observée, ce qui se normalise après une ou deux semaines.

- Videz l'estomac en faisant vomir le patient (lorsque le patient est conscient) par irritation ou lavage gastrique.

- Des mesures de soutien telles que le maintien de la patence des voies respiratoires et le maintien de la fonction cardiovasculaire devraient être instituées; la naloxone doit être utilisée pour inverser la dépression respiratoire; les crises peuvent être contrôlées avec le diazépam.

- Le chlorhydrate de tramadol est éliminé de façon minimale du sérum par hémodialyse ou hémofiltration. Par conséquent, le traitement de l'intoxication aiguë avec Duocetz avec hémodialyse ou hémofiltration seule ne convient pas à la détoxification.

Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge du surdosage de paracétamol. Malgré un manque de symptômes précoces importants, les patients doivent être référés à l'hôpital de toute urgence pour des soins médicaux immédiats et tout adulte ou adolescent qui avait ingéré environ 7,5 g ou plus de paracétamol au cours des 4 heures précédentes ou tout enfant qui a ingéré> 150 mg / kg de paracétamol au cours des 4 heures précédentes doit subir une gastrique lavage. Les concentrations de paracétamol dans le sang doivent être mesurées plus de 4 heures après un surdosage afin de pouvoir évaluer le risque de développer des lésions hépatiques (via le nomogramme de surdosage de paracétamol). L'administration de méthionine par voie orale ou de N-acétylcystéine intraveineuse (NAC) qui peut avoir un effet bénéfique jusqu'à au moins 48 heures après le surdosage peut être requise. L'administration de NAC intraveineux est plus bénéfique lorsqu'elle est initiée dans les 8 heures suivant l'ingestion d'un surdosage. Cependant, le NAC devrait toujours être administré si le temps de présentation est supérieur à 8 heures après une surdose et s'est poursuivi pendant un traitement complet. Le traitement NAC doit être instauré immédiatement en cas de surdosage massif. Des mesures générales de soutien doivent être disponibles.

Quelle que soit la quantité déclarée de paracétamol ingérée, l'antidote pour le paracétamol, NAC, doit être administré par voie orale ou intraveineuse, le plus rapidement possible, si possible, dans les 8 heures suivant le surdosage.

Présentation clinique

ULTRACET est un médicament combiné. La présentation clinique d'un surdosage peut inclure les signes et symptômes de la toxicité du tramadol, de la toxicité de l'acétaminophène ou des deux. Les symptômes initiaux d'une surdose de tramadol peuvent inclure une dépression respiratoire et / ou des convulsions. Les premiers symptômes observés dans les 24 premières heures suivant une surdose d'acétaminophène sont: anorexie, nausées, vomissements, malaise, pâleur et diaphorèse.

Tramadol

Un surdosage aigu avec du tramadol peut se manifester par une dépression respiratoire, une somnolence évoluant vers la stupeur ou le coma, une flaccidité musculaire squelettique, une peau froide et moite, des pupilles resserrées et, dans certains cas, un œdème pulmonaire, une bradycardie, une hypotension, une obstruction partielle ou complète des voies respiratoires, atypique ronflement, convulsions et décès. Une mydriase marquée plutôt qu'une myose peut être observée avec une hypoxie dans des situations de surdosage.

Des décès dus à une surdose ont été signalés avec abus et mauvaise utilisation du tramadol. L'examen des rapports de cas a indiqué que le risque de surdosage mortel est encore accru lorsque le tramadol est maltraité simultanément avec de l'alcool ou d'autres dépresseurs du SNC, y compris d'autres opioïdes.

Acétaminophène

Dans le surdosage aigu d'acétaminophène, la nécrose hépatique dose-dépendante, potentiellement mortelle, est l'effet indésirable le plus grave. Une nécrose tubulaire rénale, un coma hypoglycémique et une thrombocytopénie se produisent également. Des taux plasmatiques d'acétaminophène> 300 mcg / mL 4 heures après l'ingestion orale ont été associés à des lésions hépatiques chez 90% des patients; des lésions hépatiques minimales sont prévues si les taux plasmatiques à 4 heures sont <150 mcg / mL ou <37,5 mcg / mL à 12 heures après l'ingestion. Les premiers symptômes à la suite d'un surdosage potentiellement hépatotoxique peuvent inclure: nausées, vomissements, diaphorèse et malaise général. Des preuves cliniques et biologiques de toxicité hépatique peuvent ne pas apparaître avant 48 à 72 heures après l'ingestion.

Traitement de la surdose

Une surdose de médicament unique ou multiple avec du tramadol et de l'acétaminophène est une surdose de polydrogue potentiellement mortelle, et la consultation d'un centre régional de lutte contre les poisons est recommandée. Le traitement immédiat comprend le soutien de la fonction cardiorespiratoire et des mesures pour réduire l'absorption des médicaments. L'oxygène, les fluides intraveineux, les vasopresseurs, la ventilation assistée et d'autres mesures de soutien doivent être utilisés comme indiqué.

Tramadol

En cas de surdosage, les priorités sont le rétablissement d'un brevet et de voies respiratoires protégées et l'institution d'une ventilation assistée ou contrôlée, si nécessaire. Utiliser d'autres mesures de soutien (y compris l'oxygène et les vasopresseurs) dans la gestion des chocs circulatoires et des œdèmes pulmonaires, comme indiqué. L'arrêt cardiaque ou les arythmies nécessiteront des techniques avancées de survie.

Les antagonistes des opioïdes, la naloxone ou le nalmefène, sont des antidotes spécifiques à la dépression respiratoire résultant d'un surdosage d'opioïdes.

Pour une dépression respiratoire ou circulatoire cliniquement significative secondaire à un surdosage de tramadol, administrer un antagoniste des opioïdes. Les antagonistes des opioïdes ne doivent pas être administrés en l'absence de dépression respiratoire ou circulatoire cliniquement significative secondaire à un surdosage de tramadol.

Alors que la naloxone inversera certains, mais pas tous, les symptômes causés par un surdosage de tramadol, le risque de convulsions est également augmenté avec l'administration de naloxone. Chez les animaux, les convulsions suite à l'administration de doses toxiques d'ULTRACET pouvaient être supprimées avec des barbituriques ou des benzodiazépines mais augmentées avec de la naloxone. L'administration de naloxone n'a pas modifié la létalité d'une surdose chez la souris. L'hémodialyse ne devrait pas être utile en cas de surdosage car elle élimine moins de 7% de la dose administrée en 4 heures de dialyse.

Étant donné que la durée de l'inversion des opioïdes devrait être inférieure à la durée d'action du tramadol dans ULTRACET, surveillez attentivement le patient jusqu'à ce que la respiration spontanée soit rétablie de manière fiable. Si la réponse à un antagoniste des opioïdes est sous-optimale ou seulement brève dans la nature, administrez un antagoniste supplémentaire conformément aux informations de prescription du produit.

Chez un individu physiquement dépendant des opioïdes, l'administration de la posologie habituelle recommandée de l'antagoniste précipitera un syndrome de sevrage aigu. La gravité des symptômes de sevrage ressentis dépendra du degré de dépendance physique et de la dose de l'antagoniste administré. Si une décision est prise de traiter une dépression respiratoire grave chez le patient physiquement dépendant, l'administration de l'antagoniste doit être commencée avec soin et par titration avec des doses plus petites que d'habitude de l'antagoniste.

Acétaminophène

Si un surdosage d'acétaminophène est suspecté, obtenir un test d'acétaminophène sérique dès que possible, mais au plus tôt 4 heures après l'ingestion orale. Obtenir des études de la fonction hépatique initialement et répéter à des intervalles de 24 heures. Administrer l'antidote N-acétylcystéine (NAC) le plus tôt possible. Comme guide pour le traitement de l'ingestion aiguë, le niveau d'acétaminophène peut être tracé en fonction du temps depuis l'ingestion orale sur un nomogramme Rumack-Matthew). La ligne toxique inférieure sur le nomogramme équivaut à 150 mcg / ml à 4 heures et 37,5 mcg / mL à 12 heures. Si le taux sérique est supérieur à la ligne inférieure, administrez tout le cours du traitement NAC. Retenir le traitement par le NAC si le niveau d'acétaminophène est inférieur à la ligne inférieure.

La décontamination gastrique avec du charbon activé doit être administrée juste avant la N-acétylcystéine (NAC) pour diminuer l'absorption systémique si l'ingestion d'acétaminophène est connue ou suspectée d'avoir eu lieu dans les quelques heures suivant la présentation. Les taux sériques d'acétaminophène doivent être obtenus immédiatement si le patient présente 4 heures ou plus après l'ingestion pour évaluer le risque potentiel d'hépatotoxicité; les niveaux d'acétaminophène tirés moins de 4 heures après l'ingestion peuvent être trompeurs. Pour obtenir le meilleur résultat possible, le NAC doit être administré dès que possible en cas de suspicion de lésion hépatique imminente ou évolutive. Le NAC intraveineux peut être administré lorsque les circonstances empêchent l'administration orale.

Une thérapie de soutien vigoureuse est nécessaire en cas d'intoxication sévère. Les procédures visant à limiter l'absorption continue du médicament doivent être facilement effectuées car la lésion hépatique est dose-dépendante et survient au début de l'intoxication.

Classe pharmacothérapeutique: opioïdes en association avec des analgésiques non opioïdes; tramadol et paracétamol

Code ATC: N02A J 13

ANALGÉSIQUE

Le tramadol est un analgésique opioïde qui agit sur le système nerveux central. Le tramadol est un pur agoniste non sélectif des récepteurs opioïdes des Îles 1⁄4, δ et Îo avec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. D'autres mécanismes qui contribuent à son effet analgésique sont l'inhibition du recaptage neuronal de la noradrénaline et l'amélioration de la libération de sérotonine. Le tramadol a un effet antitussif. Contrairement à la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol n'a aucun effet dépresseur respiratoire. De même, la motilité gastro-intestinale n'est pas modifiée. Les effets cardiovasculaires sont généralement légers. La puissance du tramadol est considérée comme un dixième à un sixième de celle de la morphine.

Le mécanisme précis des propriétés analgésiques du paracétamol est inconnu et peut impliquer des effets centraux et périphériques.

Duocetz est positionné comme un analgésique de la deuxième étape de l'échelle de la douleur de l'OMS et doit être utilisé en conséquence par le médecin.

Effets sur le système nerveux central

Le tramadol produit une dépression respiratoire par action directe sur les centres respiratoires du tronc cérébral. La dépression respiratoire implique une réduction de la réactivité des centres respiratoires du tronc cérébral à la fois une augmentation de la tension du dioxyde de carbone et une stimulation électrique.

Le tramadol provoque une myose, même dans l'obscurité totale. Les pupilles ponctuelles sont un signe de surdosage d'opioïdes mais ne sont pas pathognomoniques (par ex., les lésions pontières d'origine hémorragique ou ischémique peuvent produire des résultats similaires). Une mydriase marquée plutôt qu'une myose peut être observée en raison de l'hypoxie dans des situations de surdosage.

Effets sur le tract gastro-intestinal et les autres muscles lisses

Le tramadol provoque une réduction de la motilité associée à une augmentation du tonus musculaire lisse dans l'antre de l'estomac et du duodénum. La digestion des aliments dans l'intestin grêle est retardée et les contractions propulsives sont diminuées. Les ondes péristaltiques propulsives dans le côlon sont diminuées, tandis que le ton peut être augmenté au point de spasme, ce qui entraîne une constipation. D'autres effets induits par les opioïdes peuvent inclure une réduction des sécrétions biliaires et pancréatiques, un spasme de sphincter d'Oddi et des élévations transitoires de l'amylase sérique.

Effets sur le système cardiovasculaire

Le tramadol produit une vasodilatation périphérique qui peut entraîner une hypotension orthostatique ou une syncope. Les manifestations de libération d'histamine et / ou de vasodilatation périphérique peuvent inclure le prurit, les bouffées vasomotrices, les yeux rouges, la transpiration et / ou l'hypotension orthostatique.

Effets sur le système endocrinien

Les opioïdes inhibent la sécrétion d'hormone adrénocorticotrope (ACTH), de cortisol et d'hormone lutéinisante (LH) chez l'homme. Ils stimulent également la prolactine, la sécrétion d'hormone de croissance (GH) et la sécrétion pancréatique d'insuline et de glucagon.

L'utilisation chronique d'opioïdes peut influencer l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, conduisant à une carence en androgènes qui peut se manifester par une faible libido, une impuissance, une dysfonction érectile, une aménorrhée ou une infertilité. Le rôle causal des opioïdes dans le syndrome clinique d'hypogonadisme est inconnu car les divers facteurs de stress médicaux, physiques, liés au mode de vie et psychologiques qui peuvent influencer les niveaux d'hormones gonadiques n'ont pas été suffisamment contrôlés dans les études menées à ce jour.

Effets sur le système immunitaire

Il a été démontré que les opioïdes ont divers effets sur les composants du système immunitaire in vitro et modèles animaux. La signification clinique de ces résultats est inconnue. Dans l'ensemble, les effets des opioïdes semblent être modestement immunosuppresseurs.

Relations concentration-efficacité

La concentration analgésique efficace minimale variera considérablement d'un patient à l'autre, en particulier chez les patients qui ont déjà été traités avec de puissants agonistes opioïdes. La concentration analgésique efficace minimale de tramadol pour tout patient individuel peut augmenter avec le temps en raison d'une augmentation de la douleur, du développement d'un nouveau syndrome douloureux et / ou du développement d'une tolérance analgésique.

Relations concentration-effets indésirables

Il existe une relation entre l'augmentation de la concentration plasmatique de tramadol et l'augmentation de la fréquence des effets indésirables liés aux opioïdes liés à la dose tels que nausées, vomissements, effets sur le SNC et dépression respiratoire. Chez les patients tolérants aux opioïdes, la situation peut être modifiée par le développement d'une tolérance aux effets indésirables liés aux opioïdes.

Le chlorhydrate de tramadol est administré sous forme racémique et les formes [-] et [+] du tramadol et de son métabolite M1 sont détectées dans le sang. Bien que le tramadol soit rapidement absorbé après administration, son absorption est plus lente (et sa demi-vie plus longue) que celle du paracétamol.

Après une administration orale unique d'un comprimé effervescent de chlorhydrate de tramadol / paracétamol (37,5 mg / 325 mg), les concentrations plasmatiques maximales moyennes de 94,1 ng / ml pour le tramadol racémique et de 4,0 mcg / ml pour le paracétamol sont atteintes après 1,1 h (tramadol racé) et 0,5 h ( respectivement). Les demi-vies moyennes de phase terminale (t1 / 2) sont de 5,7 h pour le tramadol racémique et de 2,8 h pour le paracétamol.

Au cours des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains après administration orale unique et répétée de Duocetz, aucun changement clinique significatif n'a été observé dans les paramètres cinétiques de chaque ingrédient actif par rapport aux paramètres des ingrédients actifs utilisés seuls.

Absorption:

Le tramadol racémique est rapidement et presque complètement absorbé après administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique de 100 mg est d'environ 75%. Après administration répétée, la biodisponibilité est augmentée et atteint environ 90%.

Après administration de Duocetz, l'absorption orale de paracétamol est rapide et presque terminée et se déroule principalement dans l'intestin grêle. Les concentrations plasmatiques maximales de paracétamol sont atteintes en une heure et ne sont pas modifiées par l'administration concomitante de chlorhydrate de tramadol.

L'administration orale de Duocetz avec de la nourriture n'a aucun effet significatif sur la concentration plasmatique maximale ou l'étendue de l'absorption du tramadol ou du paracétamol afin que Duocetz puisse être pris indépendamment des heures de repas.

Distribution:

Le tramadol a une affinité tissulaire élevée (Vd, β = 203 ± 40 l). Il a une liaison aux protéines plasmatiques d'environ 20%.

Le paracétamol semble être largement distribué dans la plupart des tissus corporels, à l'exception des graisses. Son volume de distribution apparent est d'environ 0,9 l / kg. Une petite portion relative (~ 20%) de paracétamol est liée aux protéines plasmatiques.

Métabolisme:

Le tramadol est largement métabolisé après administration orale. Environ 30% de la dose est excrétée dans l'urine sous forme inchangée, tandis que 60% de la dose est excrétée sous forme de métabolites.

Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysé par l'enzyme CYP2D6) en métabolite M1 et par N-déméthylation (catalysée par le CYP3A) en métabolite M2. M1 est ensuite métabolisé par N-déméthylation et par conjugaison avec l'acide glucuronique. La demi-vie d'élimination plasmatique de M1 est de 7 heures. Le métabolite M1 a des propriétés analgésiques et est plus puissant que le médicament parent. Les concentrations plasmatiques de M1 sont plusieurs fois inférieures à celles du tramadol et la contribution à l'effet clinique ne devrait pas changer à l'administration de doses multiples.

Le paracétamol est principalement métabolisé dans le foie par deux voies hépatiques majeures: la glucuronidation et la sulfation. Cette dernière voie peut être rapidement saturée à des doses supérieures aux doses thérapeutiques. Une petite fraction (moins de 4%) est métabolisée par le cytochrome P 450 en un intermédiaire actif (la N-acétyl benzoquinoneimine) qui, dans des conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par une réduction du glutathion et excrété dans l'urine après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercapturique. Cependant, lors d'un surdosage massif, la quantité de ce métabolite est augmentée.

Élimination:

Le tramadol et ses métabolites sont éliminés principalement par les reins. La demi-vie du paracétamol est d'environ 2 à 3 heures chez l'adulte. Il est plus court chez les enfants et légèrement plus long chez les nouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalement éliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- et sulfo-conjugués. Moins de 9% du paracétamol est excrété sous forme inchangée dans l'urine. En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie des deux composés est prolongée.

Tramadol est administré en tant que racémate et les formes [-] et [+] du tramadol et du M1 sont détectées dans la circulation.

Absorption

La biodisponibilité absolue du tramadol des comprimés ULTRACET n'a pas été déterminée. Tramadol a une biodisponibilité absolue moyenne d'environ 75% après l'administration d'une dose orale unique de 100 mg de comprimés ULTRAM. La concentration plasmatique maximale moyenne de tramadol racémique et de M1 après l'administration de deux comprimés ULTRACET se produit respectivement à environ deux et trois heures après l'administration.

La pharmacocinétique du tramadol plasmatique et de l'acétaminophène après administration orale d'un comprimé ULTRACET est présentée dans le tableau 3. Le tramadol a une absorption plus lente et une demi-vie plus longue par rapport à l'acétaminophène.

Tableau 3: Résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) des énantiomères (+) et (-) du tramadol et du M1 et de l'acétaminophène après une dose orale unique e d'une tablette combinée tramadol / acétaminophène (37,5 mg / 325 mg) chez les volontaires

Une étude pharmacocinétique à dose unique d'ULTRACET chez des volontaires n'a montré aucune interaction médicamenteuse entre le tramadol et l'acétaminophène.

Cependant, lors de doses orales multiples à l'état d'équilibre, la biodisponibilité du tramadol et du métabolite M1 était plus faible pour les comprimés combinés que pour le tramadol administré seul. La diminution de l'ASC était de 14% pour (+) - tramadol, 10,4% pour (-) - tramadol, 11,9% pour (+) - M1 et 24,2% pour (-) - M1. La cause de cette biodisponibilité réduite n'est pas claire.

Les concentrations plasmatiques maximales d'acétaminophène se produisent en une heure et ne sont pas affectées par la co-administration avec le tramadol. Après l'administration d'ULTRACET à dose unique ou multiple, aucun changement significatif de la pharmacocinétique de l'acétaminophène n'a été observé par rapport à l'acétaminophène administré seul.

Effet alimentaire

Lorsque ULTRACET a été administré avec de la nourriture, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale a été retardé d'environ 35 minutes pour le tramadol et de près d'une heure pour l'acétaminophène. Cependant, les concentrations plasmatiques maximales et les degrés d'absorption du tramadol et de l'acétaminophène n'ont pas été affectés. La signification clinique de cette différence est inconnue.

Distribution

Le volume de distribution du tramadol était de 2,6 et 2,9 L / kg chez les sujets masculins et féminins, respectivement, après une dose intraveineuse de 100 mg. La liaison du tramadol aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 20% et la liaison semble également indépendante de la concentration jusqu'à 10 mcg / mL. La saturation de la liaison aux protéines plasmatiques ne se produit qu'à des concentrations en dehors de la plage cliniquement pertinente.

L'acétaminophène semble être largement distribué dans la plupart des tissus corporels, à l'exception des graisses. Son volume de distribution apparent est d'environ 0,9 L / kg. Une petite portion relative (~ 20%) d'acétaminophène est liée aux protéines plasmatiques.

Élimination

Le tramadol est éliminé principalement par métabolisme par le foie et les métabolites sont éliminés principalement par les reins. La clairance totale apparente moyenne (ET) du tramadol après une dose unique de 37,5 mg est de 588 (226) ml / min pour l'isomère (+) et de 736 (244) ml / min pour l'isomère (-). Les demi-vies d'élimination plasmatique du tramadol racémique et du M1 sont respectivement d'environ 5-6 et 7 heures après l'administration d'ULTRACET. La demi-vie d'élimination plasmatique apparente du tramadol racémique est passée à 7-9 heures lors de l'administration multiple d'ULTRACET

La demi-vie de l'acétaminophène est d'environ 2 à 3 heures chez l'adulte. Il est un peu plus court chez les enfants et un peu plus long chez les nouveau-nés et les patients cirrhotiques. L'acétaminophène est éliminé de l'organisme principalement par formation de glucuronide et de conjugués sulfates d'une manière dose-dépendante.

Métabolisme

Après administration orale, le tramadol est largement métabolisé par un certain nombre de voies, dont le CYP2D6 et le CYP3A4, ainsi que par conjugaison des parents et des métabolites. Les principales voies métaboliques semblent être la N et l'O-déméthylation et la glucuronidation ou la sulfation dans le foie. Le métabolite M1 (O-déméthyltramadol) est pharmacologiquement actif dans les modèles animaux. La formation de M1 dépend du CYP2D6 et en tant que telle est sujette à une inhibition, ce qui peut affecter la réponse thérapeutique.

Environ 7% de la population a réduit l'activité de l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450. Ces individus sont des «métaboliseurs médiocres» de la débrisoquine, du dextrométhorphane et des antidépresseurs tricycliques, entre autres médicaments. Sur la base d'une analyse PK de la population des études de phase 1 chez des sujets sains, les concentrations de tramadol étaient environ 20% plus élevées dans les «métaboliseurs pauvres» que dans les «métaboliseurs extensifs», tandis que les concentrations de M1 étaient 40% plus faibles. In vitro des études d'interaction médicamenteuse dans les microsomes hépatiques humains indiquent que les inhibiteurs du CYP2D6 tels que la fluoxétine et son métabolite norfluoxétine, l'amitriptyline et la quinidine inhibent le métabolisme du tramadol à divers degrés. L'impact pharmacologique complet de ces altérations en termes d'efficacité ou de sécurité est inconnu.

L'acétaminophène est principalement métabolisé dans le foie par la cinétique du premier ordre et implique trois principales voies distinctes:

1. conjugaison avec le glucuronide;
2. conjugaison avec du sulfate; et
3. oxydation via la voie enzymatique de la cytochrome, dépendante du P450 et à fonctions mixtes pour former un métabolite intermédiaire réactif, qui se conjugue avec le glutathion et est ensuite métabolisé pour former des conjugués de cystéine et d'acide mercapturique. La principale isoenzyme du cytochrome P450 impliquée semble être le CYP2E1, avec le CYP1A2 et le CYP3A4 comme voies supplémentaires.

Chez l'adulte, la majorité de l'acétaminophène est conjuguée à l'acide glucuronique et, dans une moindre mesure, au sulfate. Ces métabolites dérivés du glucuronide, du sulfate et du glutathion manquent d'activité biologique. Chez les nourrissons prématurés, les nouveau-nés et les jeunes enfants, le conjugué sulfate prédomine.

Excrétion

Environ 30% de la dose de tramadol est excrétée dans l'urine sous forme inchangée, tandis que 60% de la dose est excrétée sous forme de métabolites.

Moins de 9% de l'acétaminophène est excrété sous forme inchangée dans l'urine.