Doripen

Doripen

Doripenem

pneumonie nosocomiale, y compris la pneumonie associée à la ventilation artificielle),

infections intraabdominales compliquées,

infections urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite compliquée et non compliquée et cas de bactériémie concomitante.

Dans/s.

Méthode recommandée d'utilisation du médicament Doripen^® (doripenema) à une dose de 500 mg toutes les 8 heures pour les adultes

* Pour le traitement des patients atteints de pneumonie nosocomiale, des perfusions pendant 1 heure sont recommandées. En cas de risque d'infection par des micro-organismes moins sensibles, des perfusions pendant 4 heures sont recommandées.

** La durée du traitement comprend le passage possible à un traitement oral approprié après un traitement parentéral de 3 jours (au moins) qui a entraîné une amélioration clinique (lorsque vous passez à un traitement oral, vous pouvez prescrire des fluoroquinolones, des pénicillines à large spectre en Association avec de l'acide clavulanique, ainsi que des antibiotiques de tout groupe pharmacothérapeutique).

¹ Chez les patients atteints de bactériémie concomitante, la durée du traitement peut atteindre 14 jours.

Patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients atteints De créatinine cl >50 ml/min, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (créatinine cl ≥30 à ≤50 ml/min), la dose de doripénem doit être de 250 mg toutes les 8 heures. chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine cl >10 à <30 ml/min), la dose doit être de 250 mg toutes les 12 heures.

Patients sous dialyse

Recommandations pour le dosage du médicament Doripen^® chez les patients sous traitement de remplacement rénal à long terme

^a Chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë et sous traitement de remplacement rénal à long terme, le temps de perfusion recommandé est de 4 h, compte tenu de la possibilité d'augmenter la clairance extrarénale des carbapénèmes chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë.

^b Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique et sous traitement de remplacement rénal à long terme, une perfusion de 1 ou 4 heures est possible. Selon les données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques, une perfusion de 4 h peut être préférable pour maximiser le pourcentage de temps pendant l'intervalle de dosage lorsque la concentration plasmatique de doripénème est supérieure à la CMI (%T > CMI).

Les recommandations posologiques pour les CMI >1 mg/ml n'ont pas été établies pour le traitement de remplacement rénal à long terme en raison de l'accumulation possible de doripénem et du métabolite-doripénem — M-1. Une surveillance étroite de l'innocuité chez les patients sous traitement de remplacement rénal à long terme est recommandée en raison des données cliniques limitées et de l'augmentation possible de l'exposition systémique au métabolite doripénem-M-1. À l'heure actuelle, il n'y a pas assez d'informations pour formuler des recommandations pour les patients sous d'autres types de dialyse.

Patients âgés

Chez les patients âgés dont la fonction rénale correspond à leur âge, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez ces patients, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Instructions pour préparer et manipuler la solution

Préparation d'une dose de 500 mg de solution pour perfusion:

- dissoudre la poudre de doripénème dans 10 ml d'eau stérile pour injection ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% (solution saline),

- vérifier visuellement la suspension de la présence visible de particules (ce prête à une suspension n'est pas utilisé pour l'introduction directe),

- ajouter la suspension finie à l'aide d'une seringue et d'une aiguille dans un sac de perfusion contenant 100 ml de solution saline ou une solution de glucose à 5% et mélanger doucement jusqu'à dissolution complète.

Préparation d'une dose de 250 mg de solution pour perfusion chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère:

- dissoudre la poudre de doripénème dans 10 ml d'eau stérile pour injection ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% (solution saline),

- vérifier visuellement la suspension de la présence visible de particules (ce prête à une suspension n'est pas utilisé pour l'introduction directe),

- ajouter la suspension finie à l'aide d'une seringue et d'une aiguille dans un sac de perfusion contenant 100 ml de solution saline ou une solution de glucose à 5% et mélanger doucement jusqu'à dissolution complète. Sélectionnez 55 ml de solution dans le sac de perfusion et jetez-le (le volume restant de la solution contient 250 mg de doripénème).

Conditions de stockage de la solution finie. Après avoir Ajouté de l'eau stérile pour injection à la poudre de doripenem ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline), la suspension peut être stockée dans un flacon pendant 1 h avant d'être diluée avec une solution de perfusion.

Le tableau ci-dessous indique la durée de conservation des dilutions de doripénème avec une solution saline ou une solution de glucose à 5% dans des conditions de stockage à température ambiante ou au réfrigérateur.

Stockage de solutions de perfusion préparées sur une solution saline ou une solution de glucose à 5%

^a Une fois retirée du réfrigérateur, la solution de perfusion doit être administrée au patient pendant la durée de conservation autorisée à température ambiante. Dans ce cas, le temps de stockage total de la solution dans le réfrigérateur, le temps de réchauffement de la solution à la température ambiante et le temps d'administration de la solution au patient ne doit pas dépasser le temps de stockage total autorisé dans le réfrigérateur.

Perfusion

Solutions de perfusion de doripen^® ils vont d'une solution transparente et incolore à une solution transparente et légèrement jaunâtre. Les différences possibles dans la couleur de la solution n'affectent pas la qualité du produit.

La solution de perfusion est vérifiée visuellement avant l'administration pour l'absence d'inclusions mécaniques et, si ces dernières sont détectées, elles sont rejetées.

La solution de doripénème non utilisée et les autres déchets doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.

hypersensibilité au doripénème ou à d'autres carbapénèmes, ainsi qu'aux antibiotiques bêta-lactamines,

enfants de moins de 18 ans.

Les effets indésirables les plus fréquents étaient les maux de tête (10%), la diarrhée (9%) et les nausées (8%).

La fréquence des effets indésirables a été classée comme suit: très souvent ≥1/10, souvent ≥1/100 - <1/10, rarement ≥1/1000 - <1/100, rarement ≥1/10 000–<1/1000, très rarement ≥1/100 000 - <1/10 000.

Les effets indésirables suivants ont été notés:

Du système nerveux: très souvent — un mal de tête.

Du système cardiovasculaire: souvent-Phlébite.

Du tractus gastro-intestinal: souvent-nausées, diarrhée, rarement-colite causée par Clostridium Difficile.

De la part de la peau et du tissu sous-cutané: fréquent-démangeaisons, éruption cutanée.

Réactions allergiques: rarement-réactions d'hypersensibilité (choc anaphylactique).

Du côté du foie: souvent-augmentation des niveaux d'enzymes hépatiques.

Et autres: souvent-candidose buccale, infections fongiques de la vulve.

Au cours de l'utilisation post-enregistrement du doripénème, des effets indésirables ont été observés.

Du système circulatoire et lymphatique: très rarement — neutropénie.

Les médecins ont signalé volontairement ces réactions sans indiquer le nombre de patients traités par doripénem et il est donc impossible d'établir l'incidence relative de la neutropénie.

Aucun cas de surdosage de doripénème n'est décrit.

Signes: en cas de surdosage, le doripénème doit être arrêté et des actions de soutien doivent être menées jusqu'à son élimination complète par les reins.

Traitement: effectuer un traitement symptomatique général de soutien, y compris la surveillance des principaux indicateurs physiologiques et la surveillance de l'état clinique du patient. Le doripénème est éliminé du corps par hémodialyse, mais à l'heure actuelle, aucun cas d'utilisation de l'hémodialyse en cas de surdosage de doripénème n'a été décrit.

Le doripénème est un antibiotique carbapénème synthétique à large spectre, structurellement proche des autres antibiotiques bêta-lactamines. Doripenem a une activité prononcée in vitro en ce qui concerne les bactéries à Gram positif et à Gram négatif aérobies et anaérobies. Par rapport à l'imipénem et au méropénem, il est 2-4 fois plus actif contre Pseudomonas aeruginosa.

Le mécanisme d'action. Doripenem a un effet bactéricide en perturbant la biosynthèse de la paroi cellulaire bactérienne. Il inactive de nombreuses protéines de liaison à la pénicilline (PSB) importantes, ce qui entraîne une altération de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne et la mort ultérieure des cellules bactériennes. Doripenem a la plus grande affinité pour le PSB Staphylococcus aureus. À carreaux Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa le doripénème se lie fermement au PSB, qui est impliqué dans le maintien de la forme de la cellule bactérienne.

Prémices in vitro il a été démontré que le doripénème inhibe faiblement l'action d'autres antibiotiques et que son action n'est pas non plus inhibée par d'autres antibiotiques. Une activité additive ou une faible synergie avec l'amikacine et la lévofloxacine contre Pseudomonas aeruginosa, ainsi que la daptomycine, le linézolide, la lévofloxacine et la vancomycine contre les bactéries à Gram positif.

Mécanismes de résistance. Les mécanismes de résistance des bactéries au doripénème comprennent son inactivation par des enzymes hydrolysant les carbapénèmes, des PSB mutés ou acquis, une diminution de la perméabilité de la membrane externe et une sortie active du doripénème des cellules bactériennes. Le doripénème résiste à l'hydrolyse par la plupart des bêta-lactamases, y compris les pénicillinases et les céphalosporinases, produites par des bactéries Gram-positives et Gram-négatives, à l'exception des bêta-lactamases relativement rares capables d'hydrolyser le doripénème.

La prévalence de la résistance acquise de certaines espèces peut varier d'une région géographique à l'autre et à différents moments, et des informations sur la structure de la résistance locale sont donc très utiles, en particulier dans le traitement des infections graves. Les microbiologistes devraient demander conseil si la structure de la résistance locale est telle que l'utilisation d'un médicament particulier, du moins pour certains types d'infection, est discutable.

Le doripénème est sensible:

Espèces généralement sensibles: aérobie à Gram positif — Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline), Staphylococcus epidermidis (souches sensibles à la méthicilline), Staphylococcus haemolyticus (souches sensibles à la méthicilline), Streptococcus agalactiae (y compris les souches résistantes aux macrolides), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (y compris les souches résistantes à la pénicilline ou à la ceftriaxone), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (y compris les souches modérément sensibles et résistantes à la pénicilline), aérobies à Gram négatif — Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (y compris les souches résistantes à la ceftazidime), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (y compris les souches résistantes à la ceftazidime), Haemophilus influenzae (y compris les souches productrices de bêta-lactamases ou les souches résistantes à l'ampicilline qui ne produisent pas de bêta-lactamases), Escherichia coli (y compris les souches résistantes à la lévofloxacine et les souches productrices de bêta-lactamases à spectre étendu), Klebsiella pneumonia* (y compris les souches productrices d'ESBL), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (y compris les souches productrices d'ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (y compris les souches résistantes à la ceftazidyme), espèces du genre Salmonella, Serratia marcescens (y compris les souches résistantes à la ceftazidyme), espèces du genre Shigella, anaérobies — Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, espèces du genre Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, espèces du genre Porphyromonas, espèces du genre Prevotella, Suterella wadsworthia.

Microorganismes résistants: aeroby Gram positif-staphylocoques résistants à la méthicilline Enterococcus faecium, aérobie à Gram négatif — Stenotrophomonas maltophila.

* Espèces pour lesquelles le doripénème était actif dans les études cliniques.

La résistance acquise peut avoir Burkholderia cepacia.

Concentrations plasmatiques de doripénème: les concentrations plasmatiques moyennes (mg/l) de doripénème après 1 perfusion intraveineuse pendant 1 et 4 h 500 mg et 1 perfusion intraveineuse pendant 4 h 1 g sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Tableau

Concentrations plasmatiques moyennes de doripénème après une dose unique

Pharmacocinétique du doripénème

C_max et l'ASC est linéaire dans la plage de dose de 500 mg — 1 g avec perfusion intraveineuse pendant 1 ou 4 H. chez les patients ayant une fonction rénale normale, aucun signe de cumul du doripénème n'a été trouvé après de multiples perfusions intraveineuses de 500 mg ou 1 g toutes les 8 heures pendant 7-10 jours.

Distribution: le degré moyen de liaison du doripénème aux protéines plasmatiques était de 8,1% et ne dépendait pas de sa concentration dans le plasma sanguin. Le volume de distribution est d'environ 16,8 litres, ce qui est proche du volume de liquide extracellulaire chez l'homme (18,2 litres). Le doripénème pénètre bien dans un certain nombre de tissus et de fluides corporels, par exemple dans le tissu utérin, le liquide rétropéritonéal, le tissu prostatique, le tissu de la vésicule biliaire et l'urine, atteignant des concentrations supérieures à la concentration inhibitrice minimale.

Métabolisme: la biotransformation du doripénème en un métabolite microbiologiquement inactif se produit principalement sous l'action de la déshydropeptidase-1. In vitro le métabolisme du doripénème a été observé sous l'action des isoenzymes du système CYP450 et d'autres enzymes, à la fois en présence et en l'absence de nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADP).

Élimination: le doripénème est éliminé principalement par les reins sous forme inchangée. Chez les jeunes adultes en bonne santé, le t final moyen_1/2 le doripénème du plasma est d'environ 1 h et la clairance du plasma est d'environ 15,9 l / h. La clairance rénale moyenne est de 10,3 l / h. La valeur de cet indicateur, ainsi qu'une diminution significative de l'élimination du doripénème lorsqu'il est administré simultanément avec le probénécide, indique que le doripénème subit à la fois une filtration glomérulaire et une sécrétion rénale. Chez les jeunes adultes en bonne santé ayant reçu 1 dose (500 mg) de doripénème, 71% de la dose se trouve dans l'urine sous forme de doripénème inchangé et 15% sous forme de métabolite à anneau ouvert, respectivement. Après l'administration de 1 dose (500 mg) de doripénème radiomarqué chez de jeunes adultes en bonne santé, moins de 1% de la radioactivité totale a été détectée dans les selles

Patients atteints d'insuffisance rénale: après l'administration de la dose 1 (500 mg) de doripénème chez les patients présentant une légère (créatinine cl 51-79 ml / min), modérée (créatinine cl 31-50 ml/min) et sévère (créatinine cl ≤30 ml/min) insuffisance rénale, l'ASC a augmenté respectivement de 1,6 fois, 2,8 fois et 5,1 fois par rapport à l'ASC chez

La dose de doripenem doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

Patients présentant une insuffisance hépatique: il n'existe actuellement aucune donnée sur la pharmacocinétique du doripénème chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Le doripénème n'est pratiquement pas métabolisé dans le foie et il est donc supposé que la perturbation de la fonction de cet organe ne devrait pas affecter sa pharmacocinétique.

Patients âgés: par rapport aux jeunes adultes, chez les personnes âgées, l'ASC du doripénème a été augmentée de 49%. Ces changements expliquent principalement les changements liés à l'âge de la créatinine Cl. Chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale (pour leur âge), la dose de doripenem n'est pas nécessaire de réduire.

Différences entre les sexes: chez les femmes, le doripénème AUC était 13% plus grand que chez les hommes. Il est recommandé aux hommes et aux femmes d'administrer les mêmes doses de doripénem.

Race: lors de l'utilisation de ce médicament parmi une variété de groupes raciaux, il n'y avait pas de différence significative dans la clairance du doripénème, il n'est donc pas recommandé d'ajuster la dose.

• Antibiotique, carbapénème [Carbapénèmes]

Le probénécide est en concurrence avec le doripénème pour la sécrétion tubulaire dans les reins et réduit la clairance rénale du doripénème.Le probénécide augmente l'ASC du doripénème de 75% et T_1/2 du plasma à 53%. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément probénécide et doripenem.

Le doripénème n'inhibe pas les principales isoenzymes du système du cytochrome P450 et n'interagit donc probablement pas avec les médicaments métabolisés par ces enzymes. Doripenem, à en juger par les résultats de la recherche in vitro. n'a pas la capacité d'induire l'activité enzymatique.

Chez des volontaires sains, le doripénème a réduit la concentration plasmatique d'acide valproïque au niveau sous-thérapeutique (l'ASC de l'acide valproïque a diminué à 63%), ce qui est également cohérent avec les résultats obtenus pour d'autres carbapénèmes. La pharmacocinétique du doripénème n'a pas changé. Avec l'administration simultanée de doripenem et d'acide valproïque, la concentration de ce dernier doit être surveillée et la possibilité de prescrire un autre traitement doit être envisagée.