Doribax

pneumonie nosocomiale (nosocomiale), y compris pneumonie associée à une ventilation artificielle des poumons (IVL);

infections intra-abdominales compliquées;

infections compliquées du système urinaire, y compris pyélonéphrite compliquée et non compliquée et cas de bactériémie concomitante.

À.

Utilisation recommandée de Doribax^® (toripénème) à une dose de 500 mg toutes les 8 heures pour les adultes

* Les perfusions sont recommandées pour le traitement des patients atteints de pneumonie nosocomiale pendant 1 heure. S'il existe un risque d'infection par des micro-organismes moins sensibles, des perfusions sont recommandées dans les 4 heures.

** La durée du traitement comprend une transition possible vers un traitement oral approprié après 3 jours (au moins) thérapie parentérale qui a provoqué une amélioration clinique (lors du passage à une thérapie orale, fluorchinolons, une large gamme de pénicillines peut être prescrite en association avec de l'acide clavulanique, ainsi que des antibiotiques de tout groupe de pharmacothérapie).

¹ Chez les patients atteints de bactériémie concomitante, la durée du traitement peut atteindre 14 jours.

Patients présentant une insuffisance rénale

Les patients avec Cl créatinine> 50 ml / min n'ont pas besoin de correction de la dose. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (créatinine Cl de ≥30 à ≤50 ml / min), la dose de doripénème doit être de 250 mg toutes les 8 heures. Chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (créatinine Cl de> 10 à <30 ml / min), la dose doit être de 250 mg toutes les 12 heures.

Patients en dialyse

Recommandations posologiques pour Doribax^® chez les patients subissant un traitement post-traitement à long terme

^a Chez les patients atteints d'insuffisance rénale aiguë et subissant un post-traitement à long terme, le temps de perfusion recommandé est de 4 heures, étant donné la possibilité d'augmenter la clairance extrarénale des carbapénèmes chez les patients atteints d'insuffisance rénale aiguë.

^b Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique et subissant un post-traitement à long terme, une perfusion d'une ou 4 heures est possible. Selon la pharmacocinétique / pharmacodynamique, une perfusion de 4 heures peut être préférable pour maximiser le temps d'intérêt pendant l'intervalle posologique, lorsque la concentration de doripénème dans le plasma dépasse MIC (% T> MIC).

Les recommandations posologiques de CMI> 1 mg / ml n'ont pas été établies pour le traitement de remplacement rénal à long terme en raison de l'accumulation possible de doripénème et de métabolite - Doripénème-M-1. Une surveillance attentive de la sécurité est recommandée pour les patients subissant un traitement de remplacement rénal à long terme en raison de données cliniques limitées et d'une augmentation possible de l'exposition du système au métabolite doripénème-M-1. Les informations sont actuellement insuffisantes pour formuler des recommandations pour les patients d'autres types de dialyse.

Patients âgés

Chez les patients âgés dont la fonction rénale correspond à leur âge, une correction de la dose n'est pas nécessaire.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Ces patients n'ont pas besoin de correction de la dose.

Instructions pour la préparation et la manipulation de la solution

Préparation d'une dose de 500 mg d'une solution pour perfusion:

- poudre de doripénème soluble dans 10 ml d'eau stérile pour injection ou solution de chlorure de sodium à 0,9% (solution physiologique);

- vérifier visuellement la suspension pour la présence de particules étrangères visibles (cette suspension finie n'est pas utilisée pour l'administration directe) ;

- Ajouter une suspension finie avec une seringue et une aiguille dans un emballage de perfusion contenant 100 ml de solution physiologique ou 5% de solution de glucose, et mélanger soigneusement pour terminer la dissolution.

Préparation d'une dose de 250 mg d'une solution pour les perfusions chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère:

- poudre de doripénème soluble dans 10 ml d'eau stérile pour injection ou solution de chlorure de sodium à 0,9% (solution physiologique);

- vérifier visuellement la suspension pour la présence de particules étrangères visibles (cette suspension finie n'est pas utilisée pour l'administration directe) ;

- Ajouter une suspension finie avec une seringue et une aiguille dans un emballage de perfusion contenant 100 ml de solution physiologique ou 5% de solution de glucose et mélanger soigneusement pour terminer la dissolution. Sélectionnez 55 ml de solution dans l'emballage de perfusion et jetez (le volume restant de la solution contient 250 mg de doripénème).

Conditions de stockage de la solution finie. Après ajout à la poudre d'eau stérile pour injection ou à 0,9% de la solution de chlorure de sodium pour injection (solution physiologique), la suspension peut être conservée dans un flacon pendant 1 heure avant son exploration avec une solution de perfusion.

Le tableau ci-dessous présente les périodes de stockage des dilutions du Doripénème avec une solution physiologique ou 5% avec une solution de glucose dans les conditions de leur stockage à température ambiante ou au réfrigérateur.

Stockage de solutions de perfusion préparées sur une solution physiologique ou une solution de glucose à 5%

^a Après extraction du réfrigérateur, la solution de perfusion doit être introduite chez le patient pendant le temps de stockage autorisé à température ambiante. Dans le même temps, le temps de stockage total de la solution au réfrigérateur, le temps de chauffage de la solution à température ambiante et le temps d'administration de la solution au patient ne doivent pas dépasser le temps de stockage total autorisé au réfrigérateur.

Infusion

Solutions de perfusion du médicament Doribax^® aller d'une solution transparente et incolore à transparente et légèrement jaunâtre. Les différences possibles dans la couleur de la solution n'affectent pas la qualité du produit.

La solution de perfusion avant administration est visuellement vérifiée pour l'absence d'inclusions mécaniques et, lorsque ces dernières sont détectées, est rejetée.

La solution de doripénème inutilisée et les autres déchets doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.

hypersensibilité au doripénème ou à d'autres carbapénèmes, ainsi qu'aux bêta-lactamines;

enfance jusqu'à 18 ans.

Les données concernant l'utilisation du doripénème chez un petit nombre de femmes enceintes indiquent que ce médicament n'affecte pas négativement la grossesse, ainsi que la santé du fœtus et du nouveau-né.

Des précautions doivent être prises dans le traitement des femmes enceintes atteintes d'un doripène.

Si vous utilisez un doripénème pendant la lactation, vous devez arrêter l'allaitement.

Les effets indésirables les plus courants étaient les céphalées (10%), la diarrhée (9%) et les nausées (8%).

La fréquence des effets indésirables a été classée comme suit: très souvent ≥1 / 10; souvent ≥1 / 100– <1/10; rarement ≥1 / 1000– <1/100; rarement ≥1 / 1000– <1/1000; très rarement ≥1 / 1000–.

Les effets indésirables suivants ont été notés:

Du côté du système nerveux : très souvent - maux de tête.

Du système cardiovasculaire : souvent - phlébite.

Du côté de l'écran LCD: souvent - nausées, diarrhée; rarement - une colite causée Clostridium Difficile.

De la peau et du tissu sous-cutané: fréquentes - démangeaisons, éruption cutanée.

Réactions allergiques : rarement - réactions d'hypersensibilité (choc anaphylactique).

Du foie : souvent - augmentation des niveaux d'enzymes hépatiques.

Autre: souvent - candidose orale, infections fongiques.

Pendant la période d'utilisation post-stress du Doripénème, des effets indésirables ont été observés.

Du système circulatoire et lymphatique: très rarement - neutropénie.

Les médecins ont signalé ces réactions volontairement, sans indiquer le nombre de patients recevant un Doripen, et il est donc impossible d'établir la fréquence relative de la neutropénie.

Aucun cas de surdosage de doripénème n'est décrit.

Symptômes : en cas de surdosage, l'introduction du Doripénème doit être arrêtée et des actions de soutien doivent être menées jusqu'à ce qu'il soit complètement retiré par les reins.

Traitement: effectuer une thérapie symptomatique de soutien général, y compris la surveillance des indicateurs physiologiques de base et la surveillance de l'état clinique du patient. Le doripénème est retiré du corps par hémodialyse, mais pas un seul cas d'utilisation de l'hémodialyse dans une surdose de doripénème n'est actuellement décrit.

Le doripénème est un antibiotique synthétique carbapénème d'une large gamme d'actions, structurellement proche des autres antibiotiques bêta-lactamines. Le doripénème a une activité prononcée in vitro en ce qui concerne les bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif et à Gram négatif. Comparé au mimique et au meropen, il est 2 à 4 fois plus actif en relation Pseudomonas aeruginosa.

Le mécanisme d'action. Le doripénème a un effet bactéricide en perturbant la biosynthèse de la paroi cellulaire bactérienne. Il inactive de nombreuses protéines de liaison à la pénicilline (PSB) importantes, ce qui entraîne une perturbation de la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries et la mort ultérieure des cellules bactériennes. Doripenem a la plus grande affinité pour PSB Staphylococcus aureus Dans les cellules. Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa nous contacterons fermement le PSB, qui est impliqué dans le maintien de la forme de la cellule bactérienne.

Expériences in vitro a montré que Doripenem opprime faiblement l'action d'autres antibiotiques, et son effet n'est pas opprimé par d'autres antibiotiques. Une activité addictive ou de faibles synergies avec l'amicacine et la lefloxacine en relation sont décrites Pseudomonas aeruginosaainsi qu'avec la daptomycine, le linéolide, la lévofloxacine et la vanomycine pour les bactéries gram-positives.

Mécanismes de résistance. Les mécanismes de résistance bactérienne au doripénème incluent son inactivation avec des enzymes qui hydrolysent les carbapènes, mutants ou acquises par le PSB, une diminution de la perméabilité de la membrane externe et le rendement actif du doripénème des cellules bactériennes. Nous serons plus résistants à l'hydrolyse par la plupart des bêta-lactamaz, y compris les pénicillinases et les céphalosporinases, qui sont produits par des bactéries gram-positives et gram-négatives, l'exception est les bêta-lactamases relativement rares qui peuvent être hydrolysées avec un Doripen.

La prévalence de la résistance acquise de chaque espèce peut varier selon les régions géographiques et à différents moments, et par conséquent, les informations sur la structure de la résistance locale sont très utiles, en particulier dans le traitement des infections graves. Vous devriez demander conseil aux microbiologistes si la structure de la résistance locale est telle que l'utilisation d'un médicament particulier, au moins pour certains types d'infection, est mise en doute.

Sensible au Doripénème:

Espèces généralement sensibles: barres d'air gram-positive - Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline), Staphylococcus epidermidis (souches sensibles à la méthicilline), Staphylococcus haemolyticus (souches sensibles à la méthicilline), Streptococcus agalactiae (y compris les souches résistantes aux macrolides), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (y compris les souches résistantes à la pénicilline ou à la ceftriaxone), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (y compris les souches modérément sensibles et résistantes à la pénicilline); barres d'air à Gram négatif - Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (y compris les souches résistantes au ceftazim), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (y compris les souches résistantes au ceftazim), Haemophilus influenzae (y compris les souches produisant des bêta-lactamases ou rémittentes aux souches d'ampicilline qui ne produisent pas de bêta-lactamase), Escherichia coli (y compris les souches résistantes à la lofloxacine et les souches produisant des bêta-lactamases du spectre étendu), Pneumonie à Klebsiella * (y compris les souches produisant des BLSE), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (y compris les souches produisant des BLSE), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa * (y compris les souches résistantes au ceftazim), espèces du genre Salmonella, Serratia marcescens (y compris les souches résistantes au ceftazim), espèces du genre Shigella ; anaérobies - Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotomicron, Bacteroides vulgare, Bilophora wadsworthia, espèce du genre Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, espèce du genre Porphyromonas , espèce du genre Prevotella, Suterella wadsworthia.

Microorganismes résistants: aérobies gram-positifs - staphylocoques, résistants à la méthicilline Enterococcus faecium; barres d'air gram-négatives - Stenotrophomonas maltophila.

* Espèce pour laquelle Doripen était actif dans les essais cliniques.

La résistance acquise peut avoir Burkholderia cepacia.

Les concentrations de doripénème dans le plasma: les concentrations moyennes dans le plasma (mg / l) du doripénème après 1 c / en perfusion pendant 1 et 4 h 500 mg et 1 in / en perfusion pendant 4 h 1 g sont indiquées ci-dessous dans le tableau.

Table

Les concentrations moyennes de doripénème dans le plasma après l'introduction d'une dose

Pharmacocinétique de Doripenem

C_max et l'ASC est linéaire dans la plage de doses de 500 mg - 1 g avec en / en perfusion pendant 1 ou 4 heures. Chez les patients dont la fonction rénale était normale, il n'y avait aucun signe de cumul du doripénème après plusieurs in / in perfusions de 500 mg ou 1 g toutes les 8 heures pendant 7 à 10 jours.

Distribution: le degré moyen de liaison du doripénème avec les protéines plasmatiques était de 8,1% et ne dépendait pas de sa concentration dans le plasma sanguin. Le volume de distribution est d'environ 16,8 litres, ce qui est proche du volume de liquide extracellulaire chez l'homme (18,2 l). Le doripénème pénètre bien dans un certain nombre de tissus et de fluides biologiques, par exemple le tissu utérin, le liquide rétropéritonéal, le tissu prostatique, le tissu vésical et l'urine, atteignant des concentrations supérieures à la concentration minimale inhibitrice.

Métabolisme : la biodéformation du doripénème dans le métabolite microbiologiquement inactif se produit principalement sous l'influence de la déshydropeptidase-1. In vitro un métabolisme du doripénème a été observé sous l'influence de l'isopératoire du système CYP450 et d'autres enzymes, à la fois en présence et en l'absence de nicotinamidedenindinucleotide phosphate (NADF).

Conclusion: Le doripénème est éliminé principalement par les reins sous une forme inchangée. Les jeunes adultes en bonne santé ont un T final moyen_1/2 la tolérance plasmatique est d'environ 1 h et la clairance plasmatique est d'environ 15,9 l / h. La clairance rénale moyenne est de 10,3 l / h. La valeur de cet indicateur, ainsi qu'une diminution significative de l'élimination du doripénème lors de son introduction simultanément avec la sonde, indiquent que le filtrage du club et la sécrétion rénale sont soumis au doripénème. Chez les jeunes adultes en bonne santé qui ont reçu 1 dose (500 mg) de doripénème, 71% de la dose a été trouvée dans l'urine sous la forme d'un doripénème constant et 15% sous la forme d'un métabolite à cycle ouvert, respectivement. Après l'introduction d'une dose (500 mg) de doripénème radiophonique dans les fèces par de jeunes adultes en bonne santé, moins de 1% de la radioactivité totale a été détectée.

Patients atteints d'insuffisance rénale : après administration 1 dose (500 mg) Doripénème pour les patients légers (Créatinine Cl 51–79 ml / min) modérément exprimé (Créatinine Cl 31–50 ml / min) et lourd (Créatinine Cl ≤30 ml / min) L'insuffisance rénale de l'ASC a augmenté de 1,6 fois, respectivement, 2,8 fois et 5,1 fois par rapport à l'ASC chez les personnes en bonne santé ayant une fonction rénale normale (Créatinine Cl ≥80 ml / min).

La dose de Doripénème doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère.

Patients présentant une insuffisance hépatique : Il n'existe actuellement aucune donnée sur la pharmacocinétique du doripénème chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Le doripénème n'est pratiquement pas soumis au métabolisme dans le foie, et il est donc supposé qu'une violation de la fonction de cet organe ne devrait pas affecter sa pharmacocinétique.

Patients âgés : par rapport aux jeunes adultes, chez les personnes âgées, l'ASC a une augmentation de 49%. Ces changements sont principalement dus à des changements liés à l'âge dans la créatinine Cl. Chez les patients âgés ayant une fonction normale (pour leur âge) des reins, la dose de doripénème n'a pas besoin d'être réduite.

Différences sexuelles : Chez les femmes, l'AUC était 13% de plus que chez les hommes. Il est conseillé aux hommes et aux femmes d'introduire les mêmes doses de Doripénème.

Affiliation raciale: lors de l'utilisation de ce médicament dans divers groupes raciaux, il n'y avait pas de divergence significative dans la cryence du Doripénème, il n'est donc pas recommandé d'ajuster la dose.

• Antibiotique, carbapène [Carbapénème]

Les prothèses rivalisent avec la sécrétion topique des reins et réduisent la clairance rénale du Doripénème. Le probénétisme augmente l'ASC du Doripénème de 75% et T_1/2 du plasma de 53%. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément le probénocide et le doripénème.

Le doripénème n'inhibe pas les principales isophères du système du cytochrome P450 et, par conséquent, n'interagit probablement pas avec les médicaments métabolisés par les enzymes indiquées. Doripénème, à en juger par les résultats de la recherche in vitron'a pas la capacité d'induire une activité enzymatique.

Pour les volontaires sains, le préripénium a réduit la concentration d'acide de galle dans le plasma au niveau sous-thérapeutique (l'ASC de l'acide Walperetic a diminué à 63%), ce qui est également cohérent avec les résultats obtenus pour d'autres carbapènes. La pharmacocinétique de Doripenem n'a pas changé. Lors de la prise de doripénème et d'acide valproéique, la concentration de ce dernier doit être surveillée et la possibilité de prescrire un autre traitement doit être envisagée.