Coreg

Coreg

Dosage Et Les Points Forts

Les comprimés pelliculés blancs, ovales, sont disponibles dans les dosages suivants:

• 3.125 mg-gravé avec “39 " et " SB”
• 6.25 mg-gravé avec “4140 " et " SB”
• 12,5 mg-gravé avec “4141 " et " SB”
• 25 mg gravé avec “4142 " et " SB”

Stockage Et Manutention

Les comprimés pelliculés blancs, ovales, sont disponibles dans les dosages suivants:

• 3.125 mg-gravé avec “39 " et " SB”
• 6.25 mg-gravé avec “4140 " et " SB”
• 12,5 mg-gravé avec “4141 " et " SB”
• 25 mg gravé avec “4142 " et " SB”

Les comprimés de 6,25 mg, 12,5 mg et 25 mg sont des comprimés TILTAB.

• 3.125 mg bouteilles de 100: NDC 0007-4139-20
• 6,25 mg bouteilles de 100: NDC 0007-4140-20
• 12,5 mg bouteilles de 100: NDC 0007-4141-20
• 25 mg bouteilles de 100: NDC 0007-4142-20

Conserver à une température inférieure à 30°C (86°F). Protéger de l'humidité. Distribuer dans un récipient étanche et résistant à la lumière.

Fabriqué pour: GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709. Révisé: Septembre 2017.

L'Insuffisance Cardiaque

COREG est indiqué pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique légère à sévère d'origine ischémique ou cardiomyopathique, généralement en plus des diurétiques, des inhibiteurs de l'ECA et des digitaliques, pour augmenter la survie et, également, pour réduire le risque d'hospitalisation.

Dysfonction Ventriculaire Gauche Suite À Un Infarctus Du Myocarde

COREG est indiqué pour réduire la mortalité cardiovasculaire chez les patients cliniquement stables ayant survécu à la phase aiguë d'un infarctus du myocarde et présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 40% (avec ou sans insuffisance cardiaque symptomatique).

Hypertension

COREG est indiqué pour la prise en charge de l'hypertension essentielle. Il peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres antihypertenseurs, particulièrement thiazidiques diurétiques.

COREG doit être pris avec de la nourriture pour ralentir le taux d'absorption et réduire l'incidence des effets orthostatiques.

L'Insuffisance Cardiaque

LA POSOLOGIE DOIT ÊTRE INDIVIDUALISÉE ET SURVEILLÉE DE PRÈS PAR UN MÉDECIN PENDANT LE TITRAGE. Avant L'initiation de COREG, il est recommandé de minimiser la rétention d'eau. La dose initiale recommandée de COREG est de 3,125 mg deux fois par jour pendant 2 semaines. Si toléré, les patients peuvent voir leur dose augmentée à 6,25, 12,5 et 25 mg deux fois par jour sur des intervalles successifs d'au moins 2 semaines. Les Patients doivent être maintenus à des doses plus faibles si des doses plus élevées ne sont pas tolérées. Une dose maximale de 50 mg deux fois par jour a été administrée aux patients atteints d'insuffisance cardiaque légère à modérée pesant plus de 85 kg (187 lb).

Les Patients doivent être informés que l'initiation du traitement et (dans une moindre mesure) l'augmentation de la posologie peuvent être associées à des symptômes transitoires d'étourdissements ou d'étourdissements (et rarement de syncopes) dans la première heure suivant l'administration. Pendant ces périodes, les patients doivent éviter les situations telles que la conduite ou les tâches dangereuses, où les symptômes pourraient entraîner des blessures. Les symptômes vasodilatateurs ne nécessitent souvent pas de traitement, mais il peut être utile de séparer le temps de dosage de COREG de celui de l'inhibiteur de L'ECA ou de réduire temporairement la dose de l'inhibiteur de L'ECA. La dose de COREG ne doit pas être augmentée tant que les symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de la vasodilatation n'ont pas été stabilisés

La rétention d'eau (avec ou sans aggravation transitoire des symptômes d'insuffisance cardiaque) doit être traitée par une augmentation de la dose de diurétiques.

La dose de COREG doit être réduite si les patients présentent une bradycardie (fréquence cardiaque inférieure à 55 battements par minute).

Les épisodes de vertiges ou de rétention hydrique au cours de L'initiation de COREG peuvent généralement être pris en charge sans arrêt du traitement et n'empêchent pas une titration réussie ultérieure du carvédilol ou une réponse favorable à celui-ci.

Dysfonction Ventriculaire Gauche Suite À Un Infarctus Du Myocarde

LA POSOLOGIE DOIT ÊTRE INDIVIDUALISÉE ET SURVEILLÉE PENDANT LE TITRAGE. Le traitement par COREG peut être commencé en hospitalisation ou en ambulatoire et doit être commencé après que le patient est hémodynamiquement stable et que la rétention hydrique a été minimisée. Il est recommandé de commencer COREG à 6 heures.25 mg deux fois par jour et augmenté après 3 à 10 jours, en fonction de la tolérabilité, à 12.5 mg deux fois par jour, puis à nouveau à la dose cible de 25 mg deux fois par jour. Une dose initiale plus faible peut être utilisée (3.125 mg deux fois par jour) et / ou le taux d'augmentation du titrage peut être ralenti si cela est cliniquement indiqué (e.g., en raison de l'hypotension artérielle ou de la fréquence cardiaque, ou de la rétention d'eau). Les Patients doivent être maintenus à des doses plus faibles si des doses plus élevées ne sont pas tolérées. Le schéma posologique recommandé n'a pas besoin d'être modifié chez les patients qui ont reçu un traitement par voie intraveineuse ou par voie orale au cours de la phase aiguë de l'infarctus du myocarde

Hypertension

LE DOSAGE DOIT ÊTRE INDIVIDUALISÉ. La dose initiale recommandée de COREG est 6.25 mg deux fois par jour. Si cette dose est tolérée, en utilisant la pression systolique debout mesurée environ 1 heure après l'administration comme guide, la dose doit être maintenue pendant 7 à 14 jours, puis augmentée à 12.5 mg deux fois par jour si nécessaire, en fonction de la pression artérielle minimale, en utilisant à nouveau la pression systolique debout 1 heure après l'administration comme guide de tolérance. Cette dose doit également être maintenue pendant 7 à 14 jours et peut ensuite être ajustée à la hausse à 25 mg deux fois par jour si elle est tolérée et nécessaire. L'effet antihypertenseur complet de COREG est observé dans les 7 à 14 jours. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 50 mg

On peut s'attendre à ce que l'administration concomitante d'un diurétique produise des effets additifs et exagère la composante orthostatique de l'action du carvédilol.

Insuffisance Hépatique

COREG ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

COREG est contre-indiqué dans les conditions suivantes:

• Asthme bronchique ou affections bronchospastiques connexions. Des décès dus à un état asthmatique ont été rapportés après des doses uniques de COREG.
• Bloc AV de deuxième ou troisième degré.
• Syndrome des sinus malades.
• Bradycardie sévère (sauf si l'onu stimulateur cardiaque permanent hne en place).
• Patients présentant un choc cardiogénique ou une insuffisance cardiaque compensée nécessitant l'utilisation d'un traitement inotrope intraveineux. Ces patients doivent d'abord être sevrés du traitement intraveineux avant d'initier COREG.
• Les Patients avec une insuffisance hépatique sévère.
• Patients ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité grave (p. ex. syndrome de Stevens-Johnson, réaction anaphylactique, œdème de Quincke) à un composant de ce médicament ou à d'autres médicaments contenant du carvédilol.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section

PRÉCAUTION

L'Arrêt De La Thérapie

Les Patients atteints d'une maladie coronarienne, qui sont traités par COREG, doivent être déconseillés d'interrompre brutalement le traitement. Une exacerbation sévère de l'angine de poitrine et la survenue d'un infarctus du myocarde et d'arythmies ventriculaires ont été rapportées chez des patients souffrant d'angine de poitrine après l'arrêt brutal du traitement par les β-bloquants. Les 2 dernières complications peuvent survenir avec ou sans exacerbation préalable de l'angine de poitrine. Comme avec d'autres β-bloquants, lorsque L'arrêt de COREG est prévu, les patients doivent être soigneusement observés et conseillés de limiter l'activité physique au minimum. COREG doit être arrêté sur 1 à 2 semaines dans la mesure du possible. Si l'angine s'aggrave ou si une insuffisance coronarienne aiguë se développe, il est recommandé que COREG soit rapidement rétabli, au moins temporairement. Étant donné que la maladie coronarienne est fréquente et peut ne pas être reconnue, il peut être prudent de ne pas interrompre brusquement le traitement par COREG, même chez les patients traités uniquement pour hypertension ou insuffisance cardiaque

Bradycardie

Dans les essais cliniques, COREG a provoqué une bradycardie chez environ 2% des sujets hypertendus, 9% des sujets présentant une insuffisance cardiaque et 6,5% des sujets présentant un infarctus du myocarde et un dysfonctionnement ventriculaire gauche. Si la fréquence du pouls descend en dessous de 55 battements par minute, la posologie doit être réduite.

Hypotension

Dans les essais cliniques d'insuffisance cardiaque principalement légère à modérée, une hypotension et une hypotension posturale sont survenues chez 9.7% et syncope en 3.4% des sujets recevant COREG contre 3.6% et 2.5% des sujets placebo, respectivement. Le risque de ces événements a été le plus élevé au cours des 30 premiers jours de l'administration, correspondant à la période d'augmentation du titrage et a été une cause d'arrêt du traitement dans 0.7% des sujets recevant COREG, contre 0.4% des sujets placebo. Dans un essai à long terme contrôlé par placebo dans une insuffisance cardiaque sévère (COPERNICUS), une hypotension et une hypotension posturale sont survenues chez 15.1% et syncope en 2.9% des sujets souffrant d'insuffisance cardiaque recevant COREG contre 8.7% et 2.3% des sujets placebo, respectivement. Ces événements ont été une cause d'arrêt du traitement dans 1.1% des sujets recevant COREG, contre 0.8% des sujets placebo

Une hypotension posturale est survenue chez 1,8% des sujets hypertendus et une syncope chez 0,1% des sujets hypertendus, principalement après la dose initiale ou au moment de l'augmentation de la dose et a été une cause d'arrêt du traitement chez 1% des sujets.

Dans L'essai CAPRICORN de survivants d'un infarctus aigu du myocarde, une hypotension ou une hypotension posturale est survenue chez 20,2% des sujets recevant COREG contre 12,6% des sujets placebo. Une Syncope a été rapportée chez 3,9% et 1,9% des sujets, respectivement. Ces événements ont été une cause d'arrêt du traitement chez 2,5% des sujets traités par COREG, contre 0,2% des sujets sous placebo.

En commençant par une faible dose, l'administration avec de la nourriture et une augmentation progressive du titrage devraient réduire le risque de syncope ou d'hypotension excessive. Au cours de l'initiation du traitement, le patient doit être averti d'éviter des situations telles que la conduite ou les tâches dangereuses, où une blessure pourrait survenir en cas de syncope.

Insuffisance Cardiaque / Rétention D'Eau

Une aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de la rétention d'eau peut survenir lors de l'augmentation du titrage du carvédilol. Si de tels symptômes apparaissent, les diurétiques doivent être augmentés et la dose de carvédilol ne doit pas être avancée jusqu'à ce que la stabilité clinique reprenne. De temps en temps il est nécessaire d'abaisser la dose de carvedilol ou de l'interrompre temporairement. De tels épisodes n'empêchent pas un titrage ultérieur réussi ou une réponse favorable au carvédilol. Dans un essai contrôlé par placebo chez des sujets présentant une insuffisance cardiaque sévère, une aggravation de l'insuffisance cardiaque au cours des 3 premiers mois a été rapportée à un degré similaire avec le carvédilol et avec le placebo. Lorsque le traitement était maintenu au-delà de 3 mois, une aggravation de l'insuffisance cardiaque a été rapportée moins fréquemment chez les sujets traités par carvédilol qu'avec le placebo. L'aggravation de l'insuffisance cardiaque observée pendant le traitement à long terme est plus susceptible d'être liée à la maladie sous-jacente du patient qu'au traitement par carvédilol

Bronchospasme Non Allergique

Les Patients atteints d'une maladie bronchospastique (par exemple, bronchite chronique, emphysème) ne devraient généralement pas recevoir de β-bloquants. COREG peut toutefois être utilisé avec prudence chez les patients qui ne répondent pas à d'autres antihypertenseurs ou ne peuvent pas les tolérer. Il est prudent, si COREG est utilisé, d'utiliser la plus petite dose efficace, de sorte que l'inhibition des β-agonistes endogènes ou exogènes soit minimisée.

Dans les essais cliniques sur des sujets souffrant d'insuffisance cardiaque, des sujets atteints de bronchospasme ont été inscrits s'ils n'avaient pas besoin de médicaments oraux ou inhalés pour traiter leur maladie bronchospastique. Chez ces patients, il est recommandé d'utiliser le carvédilol avec prudence. Les recommandations posologiques doivent être suivies de près et la dose doit être abaissée si des signes de bronchospasme sont observés pendant le titrage.

Contrôle Glycémique Dans Le Diabète De Type 2

En général, les β-bloquants peuvent masquer certaines manifestations de l'hypoglycémie, en particulier la tachycardie. Les β-bloquants non sélectifs peuvent potentialiser l'hypoglycémie induite par l'insuline et retarder la récupération de la glycémie. Les Patients sujets à une hypoglycémie spontanée ou les patients diabétiques recevant de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux doivent être avertis de ces possibilités.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et de diabète, le traitement par carvédilol peut entraîner une aggravation de l'hyperglycémie, qui répond à l'intensification du traitement hypoglycémique. Il est recommandé de surveiller la glycémie lorsque le dosage de carvédilol est initié, ajusté ou arrêté. Les essais conçus pour examiner les effets du carvédilol sur le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète et d'insuffisance cardiaque n'ont pas été menés.

Dans un essai conçu pour examiner les effets du carvédilol sur le contrôle glycémique dans une population souffrant d'hypertension légère à modérée et de diabète sucré de type 2 bien contrôlé, le carvédilol n'a eu aucun effet indésirable sur le contrôle glycémique, d'après les mesures de L'HbA1c.

Maladie Vasculaire Périphérique

Les β-bloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez les patients atteints d'une maladie vasculaire périphérique. La prudence doit être exercée chez ces personnes.

Détérioration De La Fonction Rénale

Rarement, l'utilisation de carvédilol chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque a entraîné une détérioration de la fonction rénale. Les Patients à risque semblent être ceux qui présentent une pression artérielle basse (pression artérielle systolique inférieure à 100 mm Hg), une cardiopathie ischémique et une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente. La fonction rénale est revenue à la valeur initiale lorsque le carvédilol a été arrêté. Chez les patients présentant ces facteurs de risque, il est recommandé de surveiller la fonction rénale pendant l'augmentation du titrage du carvédilol et d'arrêter le médicament ou de réduire la posologie en cas d'aggravation de la fonction rénale.

Chirurgie Majeure

La thérapie β-bloquante administrée de manière chronique ne doit pas être systématiquement retirée avant une intervention chirurgicale majeure, cependant, la capacité altérée du cœur à répondre aux stimuli adrénergiques réflexes peut augmenter les risques d'anesthésie générale et d'interventions chirurgicales.

La thyrotoxicose

le blocage β-adrénergique peut masquer les signes cliniques d'hyperthyroïdie, tels que la tachycardie. Le retrait brutal du β-blocus peut être suivi d'une exacerbation des symptômes de l'hyperthyroïdie ou peut précipiter la tempête thyroïdienne.

Phéochromocytome

Chez les patients atteints de phéochromocytome, un agent bloquant α doit être initié avant l'utilisation de tout agent bloquant β. Bien que le carvédilol ait à la fois des activités pharmacologiques de blocage α Et β, il n'y a eu aucune expérience avec son utilisation dans cette condition. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'administration de carvédilol aux patients suspectés d'avoir un phéochromocytome.

Variante de Prinzmetal angine

Les Agents ayant une activité β-bloquante non sélective peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients atteints d'angine de variante de Prinzmetal. Il n'y a eu aucune expérience clinique avec le carvédilol chez ces patients bien que l'activité α-bloquante puisse prévenir de tels symptômes. Cependant, des précautions doivent être prises lors de l'administration de carvédilol aux patients suspectés d'avoir la variante angine de Prinzmetal.

Risque De Réaction Anaphylactique

Lors de la prise de β-bloquants, les patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique sévère à une variété d'allergènes peuvent être plus réactifs à un défi répété, accidentel, diagnostique ou thérapeutique. Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter les réactions allergiques.

Syndrome De L'Iris Peropératoire

Un Syndrome peropératoire de L'Iris disquette (is) a été observé lors d'une chirurgie de la cataracte chez certains patients traités par des inhibiteurs alpha-1 (COREG est un alpha / bêta-bloquant). Cette variante du syndrome de la petite pupille est caractérisée par la combinaison d'un iris flasque qui se gonfle en réponse aux courants d'irrigation peropératoires, d'un myosis peropératoire progressif malgré la dilatation préopératoire avec des médicaments mydriatiques standard et d'un prolapsus potentiel de l'iris vers les incisions de phacoémulsification. L'ophtalmologiste du patient doit être préparé à d'éventuelles modifications de la technique chirurgicale, telles que l'utilisation de crochets d'iris, d'anneaux de dilatateur d'iris ou de substances viscoélastiques. Il ne semble pas y avoir d'avantage à arrêter le traitement par le bloqueur alpha-1 avant la chirurgie de la cataracte

Informations Sur Le Conseil Des Patients

Conseillez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé PAR LA FDA (RENSEIGNEMENTS SUR LE PATIENT).

Les Patients prenant COREG doivent être informés des éléments suivants:

• Les Patients doivent prendre COREG avec de la nourriture.
• Les Patients ne doivent pas interrompre ou arrêter l'utilisation de COREG sans l'avis d'un médecin.
• Les Patients souffrant d'insuffisance cardiaque doivent consulter leur médecin s'ils présentent des signes ou des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque, tels qu'une prise de poids ou un essoufflement croissant.
• Les Patients peuvent ressentir une baisse de la pression artérielle en position debout, entraînant des vertiges et, rarement, des évanouissements. Les Patients doivent s'assécher ou s'allonger lorsque ces symptômes d'abaissement de la pression artérielle se produisent.
• En cas d'étourdissements ou de fatigue, les patients doivent éviter la conduite ou les tâches dangereuses.
• Les Patients doivent consulter un médecin s'ils éprouvent des étourdissements ou des évanouissements, au cas où la posologie devrait être ajustée.
• Les patients diabétiques doivent signaler toute modification de la glycémie à leur médecin.
• Les porteurs de lentilles de Contact peuvent ressentir une diminution de la quantité.

COREG, COREG CR et TILTAB sont des marques commerciales appartenant au groupe de sociétés GSK ou concédées sous licence à celui-ci.

L'autre marque figurant sur la liste est une marque de commerce détenue ou concédée sous licence à son propriétaire et n'est pas détenue ou concédée sous licence au groupe de sociétés GSK. Le fabricant de cette marque n'est pas affilié et ne cautionne pas le groupe de sociétés GSK ou ses produits.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Dans des études de 2 ans menées chez des rats ayant reçu du carvédilol à des doses allant jusqu'à 75 mg par kg par jour (12 fois la MRHD en mg par m²) ou chez les souris ayant reçu jusqu'à 200 mg par kg par jour (16 fois la MRHD en mg par m²), le carvédilol n'a eu aucun effet cancérigène.

Le carvédilol était négatif lorsqu'il a été testé dans une batterie de tests de génotoxicité, y compris les tests Ames et CHO/HGPRT pour la mutagénicité et la in vitro micronoyaux de hamster et in vivo tests de clastogénicité des cellules lymphocytaires humaines.

Dans une étude combinée sur la fertilité, le développement et la toxicité postnatale, des rats ont reçu du carvédilol (12, 60, 300 mg par kg par jour) par voie orale par gavage pendant 2 semaines avant l'accouplement et pendant l'accouplement, la gestation et le sevrage pour les femelles et pendant 62 jours avant et pendant l'accouplement pour les mâles. À une dose de 300 mg par kg par jour (supérieure ou égale à 50 fois la DMRH en mg par m²) le carvédilol était toxique pour les rats adultes (sédation, prise de poids réduite) et était associé à un nombre réduit d'accouplements réussis, à un temps d'accouplement prolongé, à moins de corps jaunes et d'implants par mère, à moins de petits vivants par portée et à des retards de croissance/développement physique. La dose sans effet pour la toxicité manifeste et l'altération de la fertilité était de 60 mg par kg par jour (10 fois la MRHD en mg par m²).

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Résumé Des Risques

Les données disponibles concernant L'utilisation de COREG chez la femme enceinte sont insuffisantes pour déterminer s'il existe des risques associés au médicament d'effets indésirables sur le développement. Il existe des risques pour la mère et le fœtus associés à une hypertension mal contrôlée pendant la grossesse. L'utilisation de bêta-bloquants au cours du troisième trimestre de la grossesse peut augmenter le risque d'hypotension, de bradycardie, d'hypoglycémie et de dépression respiratoire chez le nouveau-né [voir considérations cliniques]. Dans les études sur la reproduction animale, il n'y avait aucune preuve d'effets indésirables sur le développement à des doses cliniquement pertinentes [voir les Données]. L'administration orale de carvédilol à des rats gravides au cours de l'organogenèse a entraîné une perte post-implantation, une diminution du poids corporel fœtal et une augmentation de la fréquence de retard du développement squelettique fœtal à des doses toxiques pour la mère qui étaient 50 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD). En outre, l'administration orale de carvédilol à des lapines gravides au cours de l'organogenèse a entraîné une augmentation de la perte post-implantation à des doses 25 fois supérieures à la MRHD [voir les Données].

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour les populations indiquées est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de malformation congénitale, de perte ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20%, respectivement.

Considérations Cliniques

Risque maternel et/ou embryonnaire/fœtal, associé à la maladie

L'Hypertension pendant la grossesse augmente le risque maternel de pré-éclampsie, de diabète gestationnel, d'accouchement prématuré et de complications d'accouchement (par exemple, besoin de césarienne et d'hémorragie post-partum). L'Hypertension augmente le risque fœtal de restriction de la croissance intra-utérine et de mort intra-utérine. Les femmes enceintes souffrant d'hypertension doivent être surveillées attentivement et prises en charge en conséquence.

Effets Indésirables Fœtaux / Néonatals

Les nouveau-nés de femmes souffrant d'hypertension qui sont traités avec des bêta-bloquants au cours du troisième trimestre de la grossesse peuvent présenter un risque accru d'hypotension, de bradycardie, d'hypoglycémie et de dépression respiratoire. Observez les nouveau-nés pour les symptômes d'hypotension, de bradycardie, d'hypoglycémie et de dépression respiratoire et gérez-les en conséquence.

Données

Les Données Sur Les Animaux

Des études réalisées chez des rats et des lapins ayant reçu du carvédilol au cours de l'organogenèse fœtale ont révélé une augmentation de la perte post-implantation chez des rats à une dose toxique pour la mère de 300 mg par kg par jour (50 fois la MRHD en mg par m²) et chez le lapin (en l'absence de toxicité maternelle) à des doses de 75 mg par kg par jour (25 fois la MRHD en mg par m²). Chez les rats, il y avait également une diminution du poids corporel fœtal à 300 mg par kg par jour (50 fois la MRHD en mg par m²) accompagnée d'une incidence accrue de fœtus avec un développement squelettique retardé. Chez le rat, le taux sans effet de toxicité embryo-fœtale était de 60 mg par kg et par jour (10 fois la MRHD en mg par m²), chez les lapins, il était de 15 mg par kg par jour (5 fois le MRHD en mg par m²). Dans une étude de développement pré et postnatal chez des rats ayant reçu du carvédilol de la fin de la gestation à la lactation, une augmentation de la létalité embryonnaire a été observée à une dose toxique pour la mère de 200 mg par kg par jour (environ 32 fois la MRHD en mg par m²), et la mortalité des petits et des retards dans la croissance physique / développement ont été observés à 60 mg par kg par jour (10 fois la MRHD en mg par m² en l'absence d'une toxicité maternelle. Le taux sans effet était de 12 mg par kg par jour (2 fois le MRHD en mg par m²). Le carvédilol était présent dans le tissu fœtal du rat.

Lactation

Résumé Des Risques

Il n'y a pas de données sur la présence de carvédilol dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Le carvédilol est présent dans le lait de rates allaitantes. Les avantages de l'allaitement maternel pour le développement et la santé doivent être pris en compte, de même que le besoin clinique de COREG de la mère et tout effet indésirable potentiel du COREG ou de la condition maternelle sous-jacente sur le nourrisson allaité.

Utilisation Pédiatrique

L'efficacité de COREG chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été établie.

Dans un essai en double aveugle, 161 enfants (âge moyen: 6 ans, intervalle: 2 mois à 17 ans, 45% de moins de 2 ans) présentant une insuffisance cardiaque chronique [NYHA classe II-IV, fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40% pour les enfants présentant un ventricule gauche systémique (VG) et un dysfonctionnement ventriculaire modéré-sévère qualitativement par echo pour ceux dont le ventricule systémique n'était pas un VG] qui recevaient un traitement de fond standard ont été randomisés au placebo ou à 2 doses de carvédilol. Ces doses ont entraîné une réduction de la fréquence cardiaque corrigée par placebo de 4 à 6 battements cardiaques par minute, ce qui indique une activité de blocage β. L'exposition semble plus faible chez les sujets que les adultes. Après 8 mois de suivi, le traitement n'a pas eu d'effet significatif sur les résultats cliniques. Les effets indésirables survenus dans cet essai chez plus de 10% des sujets traités par COREG et à un taux deux fois supérieur à celui des sujets traités par placebo comprenaient des douleurs thoraciques (17% contre 6%), des vertiges (13% contre 2%) et une dyspnée (11% contre 0%)

Utilisation Gériatrique

Sur les 765 sujets atteints d'insuffisance cardiaque randomisés pour COREG dans les essais cliniques américains, 31% (235) étaient âgés de 65 ans ou plus et 7,3% (56) étaient âgés de 75 ans ou plus. Sur les 1 156 sujets randomisés pour COREG dans un essai à long terme contrôlé par placebo dans une insuffisance cardiaque sévère, 47% (547) étaient âgés de 65 ans ou plus et 15% (174) étaient âgés de 75 ans ou plus. Sur les 3 025 sujets traités par COREG dans le cadre d'essais sur l'insuffisance cardiaque dans le monde, 42% étaient âgés de 65 ans ou plus.

Sur les 975 sujets ayant subi un infarctus du myocarde randomisé au COREG dans L'essai CAPRICORN, 48% (468) étaient âgés de 65 ans ou plus et 11% (111) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Sur les 2 065 sujets hypertendus des essais cliniques D'efficacité ou d'innocuité menés aux États-Unis et traités par COREG, 21% (436) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 3 722 sujets traités par COREG dans le cadre d'essais cliniques sur l'hypertension menés dans le monde, 24% étaient âgés de 65 ans ou plus.

À l'exception des étourdissements chez les sujets hypertendus (incidence de 8,8% chez les sujets âgés contre 6% chez les sujets plus jeunes), aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité (voir Figures 2 et 4) n'a été observée entre les sujets plus âgés et les sujets plus jeunes dans chacune de ces populations. De même, d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains sujets plus âgés ne peut être exclue.

EFFETS SECONDAIRES

Expérience En Études Cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés avec les taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

La sécurité de COREG a été évaluée chez des sujets présentant une insuffisance cardiaque (légère, modérée et sévère), chez des sujets présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche suite à un infarctus du myocarde et chez des sujets hypertendus. Le profil des effets indésirables observés était conforme à la pharmacologie du médicament et à l'état de santé des sujets dans les essais cliniques. Les effets indésirables signalés pour chacune de ces populations de patients sont présentés ci dessous. Sont exclus les événements indésirables considérés comme trop généraux pour être informatifs, et ceux qui ne sont pas raisonnablement associés à l'utilisation du médicament parce qu'ils étaient associés à la condition traitée ou sont très fréquents dans la population traitée. Les taux d'effets indésirables étaient généralement similaires dans tous les sous-ensembles démographiques (hommes et Femmes, Personnes âgées et non âgées, noirs et non noirs)

L'Insuffisance Cardiaque

La sécurité de COREG dans l'insuffisance cardiaque a été évaluée chez plus de 4 500 sujets dans le monde, dont plus de 2 100 ont participé à des essais cliniques contrôlés par placebo. Environ 60% de la population totale traitée dans les essais cliniques contrôlés versus placebo ont reçu COREG pendant au moins 6 mois et 30% ont reçu COREG pendant au moins 12 mois. Dans L'essai COMET, 1 511 sujets atteints d'insuffisance cardiaque légère à modérée ont été traités par COREG jusqu'à 5.9 ans (moyenne: 4.8 ans). Les deux en U.S. essais cliniques dans l'insuffisance cardiaque légère à modérée qui ont comparé le COREG à des doses quotidiennes allant jusqu'à 100 mg (n = 765) avec le placebo (n = 437), et dans un essai clinique multinational dans L'insuffisance cardiaque sévère (COPERNICUS) qui a comparé le COREG à des doses quotidiennes allant jusqu'à 50 mg (N = 1 156) avec le placebo (n = 1 133), les taux. Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, la seule cause d'arrêt supérieur à 1% et survenant plus souvent sous carvédilol était le vertige (1.3% sur le carvédilol, 0.6% sous placebo dans L'essai COPERNICUS)

Le tableau 1 montre les effets indésirables rapportés chez les sujets présentant une insuffisance cardiaque légère à modérée U.S. essais cliniques contrôlés par placebo, et avec insuffisance cardiaque sévère inclus dans L'essai COPERNICUS. Les effets indésirables présentés sont plus fréquents chez les sujets traités par le médicament que chez les sujets traités par le placebo, avec une incidence supérieure à 3% chez les sujets traités par le carvédilol, quelle que soit la causalité. L'exposition médiane aux médicaments de l'essai était de 6.3 mois pour les sujets carvédilol et placebo dans les essais d'insuffisance cardiaque légère à modérée et 10.4 mois dans l'essai de sujets atteints d'insuffisance cardiaque sévère. Le profil d "effets indésirables de COREG observé dans l" essai COMET à long terme était généralement similaire à celui observé dans le U.S. Essais D'Insuffisance Cardiaque

Tableau 1. Effets irréversibles ( % ) survenant plus fréquemment avec COREG qu'avec le Placebo chez les sujets atteints D'insuffisance cardiaque légère à modérée (HF) inscrits dans des essais d'insuffisance cardiaque aux États-Unis ou chez les sujets atteints d'insuffisance cardiaque sévère dans L'essai COPERNICUS (Incidence >3% chez les sujets traités par carvédilol, quelle que soit la causalité)

Une insuffisance cardiaque et une dyspnée ont également été rapportées dans ces essais, mais les taux étaient égaux ou supérieurs chez les sujets ayant reçu un placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence supérieure à 1% mais inférieure ou égale à 3% et plus fréquemment avec COREG dans les essais contrôlés par placebo aux États-Unis chez des sujets atteints d'insuffisance cardiaque légère à modérée ou chez des sujets atteints d'insuffisance cardiaque sévère dans L'essai COPERNICUS.

Incidence Supérieure À 1% À Inférieure Ou Égale À 3%

Corps dans son ensemble: Allergie, malaise, hypovolémie, fièvre, œdème des jambes.

Cardiovasculaire: Surcharge hydrique, hypotension posturale, angine de poitrine aggravée, bloc AV, palpitations, hypertension.

Système nerveux central et périphérique: Hypesthésie, vertige, paresthésie.

Le système digestif: Méléna, parodontite.

Le Foie et le système biliaire: SGPT a augmenté, SGOT a augmenté.

Métabolique et nutritionnel: Hyperuricémie, hypoglycémie, hyponatrémie, augmentation alcaline phosphatase, glycosurie, hypervolémie, diabète sucré, augmentation de la GGT, perte de poids, hyperkaliémie, augmentation de la créatinine.

Musculo-squelettiques: Des crampes musculaires.

Des Plaques, des saignements et de la coagulation: Diminution de la prothrombine, purpura, thrombocytopénie.

Psychiatrique: Somnolence.

La reproduction, le mâle: Impuissance.

Sens Spéciaux: Une vision floue.

Système Urinaire: Insuffisance rénale, albuminurie, hématurie.

Dysfonction Ventriculaire Gauche Suite À Un Infarctus Du Myocarde

COREG a été évalué pour la sécurité dans les survivants d'un infarctus aigu du myocarde avec gauche dysfonction ventriculaire dans L'essai Capricorne qui a impliqué 969 sujets qui ont reçu COREG et 980 personnes ayant reçu un placebo. Environ 75% des sujets ont reçu COREG pendant au moins 6 mois et 53% ont reçu COREG pendant au moins 12 mois. Les sujets ont été traités pour une moyenne de 12,9 mois et 12,8 mois avec COREG et placebo, respectivement.

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec COREG dans l essai CAPRICORN étaient compatibles avec le profil du médicament dans le U.S. essais sur l'insuffisance cardiaque et L'essai COPERNICUS. Les seuls effets indésirables supplémentaires rapportés chez Capricorne chez plus de 3% des sujets et plus fréquemment sous carvédilol étaient la dyspnée, l'anémie et l'œdème pulmonaire. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence supérieure à 1% mais inférieure ou égale à 3% et plus fréquemment avec COREG: syndrome grippal, accident vasculaire cérébral, trouble vasculaire périphérique, hypotonie, dépression, douleur gastro-intestinale, arthrite et goutte. Les taux globaux d'arrêts dus à des événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes de sujets. Dans cette base de données, la seule cause d'arrêt supérieur à 1% et survenant plus souvent sous carvédilol était l'hypotension (1.5% sur le carvédilol, 0.2% dans le groupe placebo)

Hypertension

COREG a été évalué pour la sécurité dans l " hypertension chez plus de 2,193 sujets dans U.S. essais cliniques et chez 2 976 sujets dans le cadre d'essais cliniques internationaux. Environ 36% de la population totale traitée a reçu du COREG pendant au moins 6 mois. La plupart des effets indésirables rapportés au cours du traitement par COREG étaient de gravité légère à modérée. Dans U.S. essais cliniques contrôlés comparant directement COREG à des doses allant jusqu'à 50 mg (n = 1 142) avec un placebo (n = 462) 4, .9% des sujets recevant COREG ont arrêté pour des effets indésirables contre 5.2% des sujets placebo. Bien qu'il n'y ait pas eu de différence globale dans les taux d'arrêt du traitement, les interruptions étaient plus fréquentes dans le groupe carvédilol pour hypotension posturale (1% versus 0). L'incidence globale des événements indésirables dans U.S. les essais contrôlés versus placebo ont augmenté avec l'augmentation de la dose de COREG. Pour les événements indésirables individuels, cela ne pouvait être distingué que pour les étourdissements, dont la fréquence augmentait de 2% à 5% lorsque la dose quotidienne totale augmentait de 6.25 mg à 50 mg

Le tableau 2 montre les événements indésirables survenus dans les essais cliniques contrôlés versus placebo aux États-Unis pour l'hypertension avec une incidence supérieure ou égale à 1%, quelle que soit la causalité, et qui étaient plus fréquents chez les sujets traités par le médicament que chez les sujets traités par placebo.

Tableau 2. Effets indésirables ( % ) survenant dans les essais D'hypertension contrôlés versus Placebo aux États-Unis (Incidence ≥1%, quelle que soit la causalité)^L'ONU

La dyspnée et la fatigue ont également été rapportées dans ces essais, mais les taux étaient égaux ou supérieurs chez les sujets ayant reçu un placebo.

Les effets indésirables suivants, non décrits ci-dessus, ont été rapportés comme pouvant ou probablement liés à COREG dans le cadre d'essais mondiaux ouverts ou contrôlés avec COREG chez des sujets souffrant d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque.

Incidence Supérieure À 0,1% À Inférieure Ou Égale À 1%

Cardiovasculaire: Ischémie périphérique, tachycardie.

Système nerveux Central et périphériquem: hypokinésie.

Le système digestif: Bilirubinémie, augmentation des enzymes hépatiques (0,2% des patients hypertendus et 0,4% des patients atteints d'insuffisance cardiaque ont été arrêtés du traitement en raison d'une augmentation de la enzymes).

Psychiatrique: Nervosité, troubles du sommeil, dépression aggravée, concentration altérée, pensée anormale, paroniria, labilité émotionnelle.

Système Respiratoire: Asthme.

La reproduction, le mâle: La baisse de la libido.

De la peau et des Phanères: Prurit, rash érythémateux, rash maculopapulaire, rash psoriaform, réaction de photosensibilité.

Sens Spéciaux: Acouphènes.

Système Urinaire: Fréquence de miction augmentée.

Système Nerveux Autonome: Sécheresse de la bouche, augmentation de la transpiration.

Métabolique et nutritionnel: Hypokaliémie, hypertriglycéridémie.

Hématologiques: Anémie, leucopénie.

Les événements suivants ont été rapportés chez moins de 0,1% des sujets et sont potentiellement important: bloc AV complet, bloc de branche de faisceau, ischémie myocardique, cérébrovasculaire trouble, convulsions, migraine, névralgie, parésie, réaction anaphylactoïde, alopécie, exfoliative dermatite, amnésie, hémorragie gastro-intestinale, bronchospasme, œdème pulmonaire, diminution de l'Audition, alcalose respiratoire, augmentation du chignon, diminution du HDL, pancytopénie et lymphocytes atypiques.

Anomalies De Laboratoire

Des élévations réversibles des transaminases sériques (ALT ou ASAT) ont été observées au cours du traitement par COREG. Les taux d'élévation des transaminases (2 à 3 fois la limite supérieure de la normale) observés au cours des essais cliniques contrôlés ont généralement été similaires entre les sujets traités par COREG et ceux traités par placebo. Cependant, des élévations des transaminases, confirmées par rechallenge, ont été observées avec COREG. Dans un essai à long terme contrôlé par placebo dans une insuffisance cardiaque sévère, les sujets traités par COREG présentaient des valeurs de transaminases hépatiques inférieures à celles des sujets traités par placebo, peut-être parce que les améliorations de la fonction cardiaque induites par COREG entraînaient une congestion hépatique moindre et / ou une amélioration du flux sanguin hépatique

COREG n'a pas été associé à des modifications cliniquement significatives du potassium sérique, des triglycérides totaux, du cholestérol total, du cholestérol HDL, de l'acide urique, de l'azote uréique sanguin ou de la créatinine. Aucun changement cliniquement pertinent n'a été noté dans la glycémie à jeun chez les patients hypertendus, la glycémie à jeun n'a pas été évaluée dans les essais cliniques d'insuffisance cardiaque.

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de L'utilisation de COREG après approbation. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Affections Du Système Sanguin Et Lymphatique

L'anémie aplasique.

Troubles Du Système Immunitaire

Hypersensibilité (p. ex. réactions anaphylactiques, œdème de Quincke, urticaire).

Affections Rénales Et Urinaires

Incontinence urinaire.

Troubles Respiratoires, Thoraciques Et Médiastinaux

Pneumopathie interstitielle.

Affections De La Peau Et Des Tissus Sous-Cutanés

Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Inhibiteurs du CYP2D6 et mauvais métaboliseurs

Les Interactions du carvédilol avec de puissants inhibiteurs de L'isoenzyme CYP2D6 (tels que la quinidine, la fluoxétine, la paroxétine et la propafénone) n'ont pas été étudiées, mais on s'attendrait à ce que ces médicaments augmentent les taux sanguins de L'énantiomère R( ) du carvédilol. L'analyse rétrospective des effets secondaires dans les essais cliniques a montré que les métaboliseurs 2D6 pauvres avaient un taux plus élevé de vertiges pendant la titration ascendante, résultant vraisemblablement des effets vasodilatateurs des concentrations plus élevées de l'énantiomère R( ) bloquant l'α.

Agents Hypotenseurs

Les Patients prenant un β-bloquant et un médicament qui peut épuiser les catécholamines (par exemple, les inhibiteurs de la réserpine et de la monoamine oxydase) doivent être surveillés de près pour détecter des signes d'hypotension et/ou de bradycardie sévère.

L'administration concomitante de clonidine avec un β-bloquant peut provoquer une hypotension et une bradycardie. Lorsque le traitement concomitant avec un β-bloquant et de la clonidine doit être interrompu, le β-bloquant doit d'abord être arrêté. Le traitement par Clonidine peut ensuite être interrompu plusieurs jours plus tard en diminuant progressivement la posologie.

La Cyclosporine

Des augmentations modestes des concentrations moyennes minimales de cyclosporine ont été observées après l'initiation du traitement par carvédilol chez 21 sujets greffés rénaux souffrant d'un rejet vasculaire chronique. Chez environ 30% des sujets, la dose de cyclosporine a dû être réduite afin de maintenir les concentrations de cyclosporine dans la plage thérapeutique, tandis que dans le reste, aucun ajustement n'était nécessaire. En moyenne pour le groupe, la dose de cyclosporine a été réduite d'environ 20% chez ces sujets. En raison de la grande variabilité interindividuelle de l'ajustement posologique requis, il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de cyclosporine après le début du traitement par carvédilol et d'ajuster la dose de cyclosporine selon les besoins

Glucosides Digitaliques

Les glycosides digitaliques et les β-bloquants ralentissent la conduction auriculo-ventriculaire et diminuent la fréquence cardiaque. L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de bradycardie. Les concentrations de digoxine sont augmentées d'environ 15% lorsque la digoxine et le carvédilol sont administrés de manière concomitante. Par conséquent, une surveillance accrue de la digoxine est recommandée lors de L'initiation, de l'ajustement ou de l'arrêt de COREG.

Inducteurs / Inhibiteurs Du Métabolisme Hépatique

La rifampine a réduit les concentrations plasmatiques de carvédilol d'environ 70%. La cimétidine a augmenté l'ASC d'environ 30%, mais n'a provoqué aucune modification de la Cmax.

Amiodarone

L'Amiodarone et son métabolite déséthyl amiodarone, les inhibiteurs du CYP2C9 et la P-glycoprotéine ont augmenté les concentrations du S(-)-énantiomère du carvédilol d'au moins 2 fois. L'administration concomitante d'amiodarone ou d'autres inhibiteurs du CYP2C9 tels que le fluconazole avec COREG peut améliorer l'activité β-bloquante, entraînant un ralentissement supplémentaire de la fréquence cardiaque ou de la conduction cardiaque. Les Patients doivent être observés pour des signes de bradycardie ou de bloc cardiaque, en particulier lorsqu'un agent est ajouté à un traitement préexistant avec l'autre.

Le Canal De Calcium Blockers

Une perturbation de la Conduction (rarement avec un compromis hémodynamique) a été observée lorsque COREG est coadministré avec diltiazem. Comme avec d'autres β-bloquants, si COREG est administré avec des bloqueurs des canaux calciques du type vérapamil ou diltiazem, il est recommandé de surveiller L'ECG et la pression artérielle.

Insuline Ou Hypoglycémies Orales

Les β-bloquants peuvent améliorer l'effet de réduction de la glycémie de l'insuline et des hypoglycémies orales. Par conséquent, chez les patients prenant de l'insuline ou des hypoglycémies orales, une surveillance régulière de la glycémie est recommandée.

Anesthésie

Si le traitement par COREG doit être poursuivi en période périopératoire, des précautions particulières doivent être prises lorsque des agents anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique, tels que l'éther, le cyclopropane et le trichloroéthylène, sont utilisés.

Résumé Des Risques

Les données disponibles concernant L'utilisation de COREG chez la femme enceinte sont insuffisantes pour déterminer s'il existe des risques associés au médicament d'effets indésirables sur le développement. Il existe des risques pour la mère et le fœtus associés à une hypertension mal contrôlée pendant la grossesse. L'utilisation de bêta-bloquants au cours du troisième trimestre de la grossesse peut augmenter le risque d'hypotension, de bradycardie, d'hypoglycémie et de dépression respiratoire chez le nouveau-né [voir considérations cliniques]. Dans les études sur la reproduction animale, il n'y avait aucune preuve d'effets indésirables sur le développement à des doses cliniquement pertinentes [voir les Données]. L'administration orale de carvédilol à des rats gravides au cours de l'organogenèse a entraîné une perte post-implantation, une diminution du poids corporel fœtal et une augmentation de la fréquence de retard du développement squelettique fœtal à des doses toxiques pour la mère qui étaient 50 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD). En outre, l'administration orale de carvédilol à des lapines gravides au cours de l'organogenèse a entraîné une augmentation de la perte post-implantation à des doses 25 fois supérieures à la MRHD [voir les Données].

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour les populations indiquées est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de malformation congénitale, de perte ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20%, respectivement.

Considérations Cliniques

Risque maternel et/ou embryonnaire/fœtal, associé à la maladie

L'Hypertension pendant la grossesse augmente le risque maternel de pré-éclampsie, de diabète gestationnel, d'accouchement prématuré et de complications d'accouchement (par exemple, besoin de césarienne et d'hémorragie post-partum). L'Hypertension augmente le risque fœtal de restriction de la croissance intra-utérine et de mort intra-utérine. Les femmes enceintes souffrant d'hypertension doivent être surveillées attentivement et prises en charge en conséquence.

Effets Indésirables Fœtaux / Néonatals

Les nouveau-nés de femmes souffrant d'hypertension qui sont traités avec des bêta-bloquants au cours du troisième trimestre de la grossesse peuvent présenter un risque accru d'hypotension, de bradycardie, d'hypoglycémie et de dépression respiratoire. Observez les nouveau-nés pour les symptômes d'hypotension, de bradycardie, d'hypoglycémie et de dépression respiratoire et gérez-les en conséquence.

Données

Les Données Sur Les Animaux

Des études réalisées chez des rats et des lapins ayant reçu du carvédilol au cours de l'organogenèse fœtale ont révélé une augmentation de la perte post-implantation chez des rats à une dose toxique pour la mère de 300 mg par kg par jour (50 fois la MRHD en mg par m²) et chez le lapin (en l'absence de toxicité maternelle) à des doses de 75 mg par kg par jour (25 fois la MRHD en mg par m²). Chez les rats, il y avait également une diminution du poids corporel fœtal à 300 mg par kg par jour (50 fois la MRHD en mg par m²) accompagnée d'une incidence accrue de fœtus avec un développement squelettique retardé. Chez le rat, le taux sans effet de toxicité embryo-fœtale était de 60 mg par kg et par jour (10 fois la MRHD en mg par m²), chez les lapins, il était de 15 mg par kg par jour (5 fois le MRHD en mg par m²). Dans une étude de développement pré et postnatal chez des rats ayant reçu du carvédilol de la fin de la gestation à la lactation, une augmentation de la létalité embryonnaire a été observée à une dose toxique pour la mère de 200 mg par kg par jour (environ 32 fois la MRHD en mg par m²), et la mortalité des petits et des retards dans la croissance physique / développement ont été observés à 60 mg par kg par jour (10 fois la MRHD en mg par m² en l'absence d'une toxicité maternelle. Le taux sans effet était de 12 mg par kg par jour (2 fois le MRHD en mg par m²). Le carvédilol était présent dans le tissu fœtal du rat.

Expérience En Études Cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés avec les taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

La sécurité de COREG a été évaluée chez des sujets présentant une insuffisance cardiaque (légère, modérée et sévère), chez des sujets présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche suite à un infarctus du myocarde et chez des sujets hypertendus. Le profil des effets indésirables observés était conforme à la pharmacologie du médicament et à l'état de santé des sujets dans les essais cliniques. Les effets indésirables signalés pour chacune de ces populations de patients sont présentés ci dessous. Sont exclus les événements indésirables considérés comme trop généraux pour être informatifs, et ceux qui ne sont pas raisonnablement associés à l'utilisation du médicament parce qu'ils étaient associés à la condition traitée ou sont très fréquents dans la population traitée. Les taux d'effets indésirables étaient généralement similaires dans tous les sous-ensembles démographiques (hommes et Femmes, Personnes âgées et non âgées, noirs et non noirs)

L'Insuffisance Cardiaque

La sécurité de COREG dans l'insuffisance cardiaque a été évaluée chez plus de 4 500 sujets dans le monde, dont plus de 2 100 ont participé à des essais cliniques contrôlés par placebo. Environ 60% de la population totale traitée dans les essais cliniques contrôlés versus placebo ont reçu COREG pendant au moins 6 mois et 30% ont reçu COREG pendant au moins 12 mois. Dans L'essai COMET, 1 511 sujets atteints d'insuffisance cardiaque légère à modérée ont été traités par COREG jusqu'à 5.9 ans (moyenne: 4.8 ans). Les deux en U.S. essais cliniques dans l'insuffisance cardiaque légère à modérée qui ont comparé le COREG à des doses quotidiennes allant jusqu'à 100 mg (n = 765) avec le placebo (n = 437), et dans un essai clinique multinational dans L'insuffisance cardiaque sévère (COPERNICUS) qui a comparé le COREG à des doses quotidiennes allant jusqu'à 50 mg (N = 1 156) avec le placebo (n = 1 133), les taux. Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, la seule cause d'arrêt supérieur à 1% et survenant plus souvent sous carvédilol était le vertige (1.3% sur le carvédilol, 0.6% sous placebo dans L'essai COPERNICUS)

Le tableau 1 montre les effets indésirables rapportés chez les sujets présentant une insuffisance cardiaque légère à modérée U.S. essais cliniques contrôlés par placebo, et avec insuffisance cardiaque sévère inclus dans L'essai COPERNICUS. Les effets indésirables présentés sont plus fréquents chez les sujets traités par le médicament que chez les sujets traités par le placebo, avec une incidence supérieure à 3% chez les sujets traités par le carvédilol, quelle que soit la causalité. L'exposition médiane aux médicaments de l'essai était de 6.3 mois pour les sujets carvédilol et placebo dans les essais d'insuffisance cardiaque légère à modérée et 10.4 mois dans l'essai de sujets atteints d'insuffisance cardiaque sévère. Le profil d "effets indésirables de COREG observé dans l" essai COMET à long terme était généralement similaire à celui observé dans le U.S. Essais D'Insuffisance Cardiaque

Tableau 1. Effets irréversibles ( % ) survenant plus fréquemment avec COREG qu'avec le Placebo chez les sujets atteints D'insuffisance cardiaque légère à modérée (HF) inscrits dans des essais d'insuffisance cardiaque aux États-Unis ou chez les sujets atteints d'insuffisance cardiaque sévère dans L'essai COPERNICUS (Incidence >3% chez les sujets traités par carvédilol, quelle que soit la causalité)

Une insuffisance cardiaque et une dyspnée ont également été rapportées dans ces essais, mais les taux étaient égaux ou supérieurs chez les sujets ayant reçu un placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence supérieure à 1% mais inférieure ou égale à 3% et plus fréquemment avec COREG dans les essais contrôlés par placebo aux États-Unis chez des sujets atteints d'insuffisance cardiaque légère à modérée ou chez des sujets atteints d'insuffisance cardiaque sévère dans L'essai COPERNICUS.

Incidence Supérieure À 1% À Inférieure Ou Égale À 3%

Corps dans son ensemble: Allergie, malaise, hypovolémie, fièvre, œdème des jambes.

Cardiovasculaire: Surcharge hydrique, hypotension posturale, angine de poitrine aggravée, bloc AV, palpitations, hypertension.

Système nerveux central et périphérique: Hypesthésie, vertige, paresthésie.

Le système digestif: Méléna, parodontite.

Le Foie et le système biliaire: SGPT a augmenté, SGOT a augmenté.

Métabolique et nutritionnel: Hyperuricémie, hypoglycémie, hyponatrémie, augmentation alcaline phosphatase, glycosurie, hypervolémie, diabète sucré, augmentation de la GGT, perte de poids, hyperkaliémie, augmentation de la créatinine.

Musculo-squelettiques: Des crampes musculaires.

Des Plaques, des saignements et de la coagulation: Diminution de la prothrombine, purpura, thrombocytopénie.

Psychiatrique: Somnolence.

La reproduction, le mâle: Impuissance.

Sens Spéciaux: Une vision floue.

Système Urinaire: Insuffisance rénale, albuminurie, hématurie.

Dysfonction Ventriculaire Gauche Suite À Un Infarctus Du Myocarde

COREG a été évalué pour la sécurité dans les survivants d'un infarctus aigu du myocarde avec gauche dysfonction ventriculaire dans L'essai Capricorne qui a impliqué 969 sujets qui ont reçu COREG et 980 personnes ayant reçu un placebo. Environ 75% des sujets ont reçu COREG pendant au moins 6 mois et 53% ont reçu COREG pendant au moins 12 mois. Les sujets ont été traités pour une moyenne de 12,9 mois et 12,8 mois avec COREG et placebo, respectivement.

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec COREG dans l essai CAPRICORN étaient compatibles avec le profil du médicament dans le U.S. essais sur l'insuffisance cardiaque et L'essai COPERNICUS. Les seuls effets indésirables supplémentaires rapportés chez Capricorne chez plus de 3% des sujets et plus fréquemment sous carvédilol étaient la dyspnée, l'anémie et l'œdème pulmonaire. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence supérieure à 1% mais inférieure ou égale à 3% et plus fréquemment avec COREG: syndrome grippal, accident vasculaire cérébral, trouble vasculaire périphérique, hypotonie, dépression, douleur gastro-intestinale, arthrite et goutte. Les taux globaux d'arrêts dus à des événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes de sujets. Dans cette base de données, la seule cause d'arrêt supérieur à 1% et survenant plus souvent sous carvédilol était l'hypotension (1.5% sur le carvédilol, 0.2% dans le groupe placebo)

Hypertension

COREG a été évalué pour la sécurité dans l " hypertension chez plus de 2,193 sujets dans U.S. essais cliniques et chez 2 976 sujets dans le cadre d'essais cliniques internationaux. Environ 36% de la population totale traitée a reçu du COREG pendant au moins 6 mois. La plupart des effets indésirables rapportés au cours du traitement par COREG étaient de gravité légère à modérée. Dans U.S. essais cliniques contrôlés comparant directement COREG à des doses allant jusqu'à 50 mg (n = 1 142) avec un placebo (n = 462) 4, .9% des sujets recevant COREG ont arrêté pour des effets indésirables contre 5.2% des sujets placebo. Bien qu'il n'y ait pas eu de différence globale dans les taux d'arrêt du traitement, les interruptions étaient plus fréquentes dans le groupe carvédilol pour hypotension posturale (1% versus 0). L'incidence globale des événements indésirables dans U.S. les essais contrôlés versus placebo ont augmenté avec l'augmentation de la dose de COREG. Pour les événements indésirables individuels, cela ne pouvait être distingué que pour les étourdissements, dont la fréquence augmentait de 2% à 5% lorsque la dose quotidienne totale augmentait de 6.25 mg à 50 mg

Le tableau 2 montre les événements indésirables survenus dans les essais cliniques contrôlés versus placebo aux États-Unis pour l'hypertension avec une incidence supérieure ou égale à 1%, quelle que soit la causalité, et qui étaient plus fréquents chez les sujets traités par le médicament que chez les sujets traités par placebo.

Tableau 2. Effets indésirables ( % ) survenant dans les essais D'hypertension contrôlés versus Placebo aux États-Unis (Incidence ≥1%, quelle que soit la causalité)^L'ONU

La dyspnée et la fatigue ont également été rapportées dans ces essais, mais les taux étaient égaux ou supérieurs chez les sujets ayant reçu un placebo.

Les effets indésirables suivants, non décrits ci-dessus, ont été rapportés comme pouvant ou probablement liés à COREG dans le cadre d'essais mondiaux ouverts ou contrôlés avec COREG chez des sujets souffrant d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque.

Incidence Supérieure À 0,1% À Inférieure Ou Égale À 1%

Cardiovasculaire: Ischémie périphérique, tachycardie.

Système nerveux Central et périphériquem: hypokinésie.

Le système digestif: Bilirubinémie, augmentation des enzymes hépatiques (0,2% des patients hypertendus et 0,4% des patients atteints d'insuffisance cardiaque ont été arrêtés du traitement en raison d'une augmentation de la enzymes).

Psychiatrique: Nervosité, troubles du sommeil, dépression aggravée, concentration altérée, pensée anormale, paroniria, labilité émotionnelle.

Système Respiratoire: Asthme.

La reproduction, le mâle: La baisse de la libido.

De la peau et des Phanères: Prurit, rash érythémateux, rash maculopapulaire, rash psoriaform, réaction de photosensibilité.

Sens Spéciaux: Acouphènes.

Système Urinaire: Fréquence de miction augmentée.

Système Nerveux Autonome: Sécheresse de la bouche, augmentation de la transpiration.

Métabolique et nutritionnel: Hypokaliémie, hypertriglycéridémie.

Hématologiques: Anémie, leucopénie.

Les événements suivants ont été rapportés chez moins de 0,1% des sujets et sont potentiellement important: bloc AV complet, bloc de branche de faisceau, ischémie myocardique, cérébrovasculaire trouble, convulsions, migraine, névralgie, parésie, réaction anaphylactoïde, alopécie, exfoliative dermatite, amnésie, hémorragie gastro-intestinale, bronchospasme, œdème pulmonaire, diminution de l'Audition, alcalose respiratoire, augmentation du chignon, diminution du HDL, pancytopénie et lymphocytes atypiques.

Anomalies De Laboratoire

Des élévations réversibles des transaminases sériques (ALT ou ASAT) ont été observées au cours du traitement par COREG. Les taux d'élévation des transaminases (2 à 3 fois la limite supérieure de la normale) observés au cours des essais cliniques contrôlés ont généralement été similaires entre les sujets traités par COREG et ceux traités par placebo. Cependant, des élévations des transaminases, confirmées par rechallenge, ont été observées avec COREG. Dans un essai à long terme contrôlé par placebo dans une insuffisance cardiaque sévère, les sujets traités par COREG présentaient des valeurs de transaminases hépatiques inférieures à celles des sujets traités par placebo, peut-être parce que les améliorations de la fonction cardiaque induites par COREG entraînaient une congestion hépatique moindre et / ou une amélioration du flux sanguin hépatique

COREG n'a pas été associé à des modifications cliniquement significatives du potassium sérique, des triglycérides totaux, du cholestérol total, du cholestérol HDL, de l'acide urique, de l'azote uréique sanguin ou de la créatinine. Aucun changement cliniquement pertinent n'a été noté dans la glycémie à jeun chez les patients hypertendus, la glycémie à jeun n'a pas été évaluée dans les essais cliniques d'insuffisance cardiaque.

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de L'utilisation de COREG après approbation. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Affections Du Système Sanguin Et Lymphatique

L'anémie aplasique.

Troubles Du Système Immunitaire

Hypersensibilité (p. ex. réactions anaphylactiques, œdème de Quincke, urticaire).

Affections Rénales Et Urinaires

Incontinence urinaire.

Troubles Respiratoires, Thoraciques Et Médiastinaux

Pneumopathie interstitielle.

Affections De La Peau Et Des Tissus Sous-Cutanés

Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe.

Le surdosage peut provoquer une hypotension sévère, une bradycardie, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique et un arrêt cardiaque. Problèmes respiratoires, bronchospasmes, des vomissements, des pertes de conscience et des convulsions généralisées peuvent également se produire.

Le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, maintenu en observation et traité dans des conditions de soins intensifs. Les agents suivants peuvent être administrés:

Verser bradycardie excessive: Atropine, 2 mg IV.

Versez soutenir la fonction cardiovasculaire: Glucagon, 5 à 10 mg IV rapidement en 30 secondes, suivie d'une perfusion continue de 5 mg par heure, sympathomimétiques (dobutamine, isoprénaline, adrénaline) aux doses en fonction du poids corporel et de l'effet.

Si la vasodilatation périphérique domine, il peut être nécessaire d'administrer de l'adrénaline ou de la noradrénaline avec une surveillance continue des conditions circulatoires. Pour la bradycardie résistante à la thérapie, un traitement par stimulateur cardiaque doit être effectué. Pour le bronchospasme, des β-sympathomimétiques (sous forme d'aérosol ou D'IV) ou d'aminophylline IV doivent être administrés. En cas de convulsions, une injection intraveineuse lente de diazépam ou de clonazépam est recommandée.

Remarque: En cas d'intoxication grave où il y a des symptômes de choc, le traitement par antidotes doit être poursuivi pendant une période suffisamment longue compatible avec la demi-vie de 7 à 10 heures du carvédilol.

Des cas de surdosage avec COREG seul ou en association avec d'autres médicaments ont été rapportés. Les quantités ingérées dans certains cas dépassaient 1 000 milligrammes. Les symptômes ressentis comprenaient une pression artérielle basse et une fréquence cardiaque. Un traitement de soutien Standard a été fourni et les personnes se sont rétablies.

L'Insuffisance Cardiaque

La base des effets bénéfiques de COREG dans l'insuffisance cardiaque n'est pas établie.

Deux essais contrôlés contre placebo ont comparé les effets hémodynamiques aigus de COREG avec des mesures initiales chez 59 et 49 sujets atteints d'insuffisance cardiaque de classe II-IV NYHA recevant des diurétiques, des inhibiteurs de l'ECA et des digitaliques. Il y a eu des réductions significatives de la pression artérielle systémique, de la pression artérielle pulmonaire, de la pression du coin capillaire pulmonaire et de la fréquence cardiaque. Les effets initiaux sur le débit cardiaque, l'indice de volume de l'AVC et la résistance vasculaire systémique étaient faibles et variables.

Ces essais ont de nouveau mesuré les effets hémodynamiques entre 12 et 14 Semaines. COREG a considérablement réduit la pression artérielle systémique, la pression artérielle pulmonaire, la pression auriculaire droite, la résistance vasculaire systémique et la fréquence cardiaque, tandis que l'indice de volume de l'AVC a augmenté.

Parmi 839 sujets atteints D'insuffisance cardiaque NYHA de classe II-III traités pendant 26 à 52 semaines dans 4 U.S. essais contrôlés versus placebo, la fraction d'éjection ventriculaire gauche moyenne mesurée par ventriculographie radionucléidique a augmenté de 9 unités EF ( % ) chez les sujets recevant COREG et de 2 unités EF chez les sujets placebo à une dose cible de 25 à 50 mg deux fois par jour. Les effets du carvédilol sur la fraction d'éjection étaient liés à la dose. Des Doses de 6.25 mg deux fois par jour, 12.5 mg deux fois par jour et 25 mg deux fois par jour ont été associés à des augmentations corrigées par placebo de 5 unités EF, 6 unités EF et 8 unités EF, respectivement, chacun de ces effets était nominalement statistiquement significatif

Dysfonction Ventriculaire Gauche Suite À Un Infarctus Du Myocarde

La base des effets bénéfiques de COREG chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche à la suite d'un infarctus aigu du myocarde n'est pas établie.

Hypertension

Le mécanisme par lequel le β-blocage produit un effet antihypertenseur n'a pas été établi.

l'activité de blocage des β-adrénorécepteurs a été démontrée dans des études animales et humaines montrant que le carvédilol (1) réduit le débit cardiaque chez les sujets normaux, (2) réduit la tachycardie induite par l'exercice et/ou l'isoprotérénol et (3) réduit la tachycardie orthostatique réflexe. Un effet de blocage significatif des β-adrénorécepteurs est généralement observé dans les 1 heure suivant l'administration du médicament.

α₁- l'activité de blocage des adrénorécepteurs a été démontrée dans des études humaines et animales, montrant que le carvédilol (1) atténue les effets presseurs de la phényléphrine, (2) Provoque une vasodilatation et (3) réduit la résistance vasculaire périphérique. Ces effets contribuent à la réduction de la pression artérielle et sont généralement observés dans les 30 minutes suivant l'administration du médicament.

En raison de l'α₁- activité de blocage des récepteurs du carvédilol, la pression artérielle est abaissée plus en position debout qu'en décubitus dorsal, et des symptômes d'hypotension posturale (1,8%), y compris de rares cas de syncope, peuvent survenir. Après administration orale, lorsque l'hypotension posturale est survenue, elle a été transitoire et est rare lorsque COREG est administré avec des aliments à la dose initiale recommandée et que les augmentations de titration sont étroitement suivies.

Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques de COREG ont diminué la résistance vasculaire rénale sans modification du débit de filtration glomérulaire ou du débit plasmatique rénal. Les changements dans l'excrétion du sodium, du potassium, de l'acide urique et du phosphore chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale étaient similaires après COREG et le placebo.

COREG a peu d'effet sur les catécholamines plasmatiques, l'aldostérone plasmatique ou les niveaux d'électrolyte, mais il réduit considérablement l'activité de la rénine plasmatique lorsqu'il est administré pendant au moins 4 semaines. Il augmente également les niveaux de peptide natriurétique auriculaire.

COREG est rapidement et largement absorbé après administration orale, avec une biodisponibilité absolue d'environ 25% à 35% en raison d'un degré significatif de métabolisme de premier passage. Après administration orale, la demi-vie d'élimination terminale moyenne apparente du carvédilol varie généralement de 7 à 10 heures. Les concentrations plasmatiques obtenues sont proportionnelles à la dose orale administrée. Lorsqu'il est administré avec de la nourriture, le taux d'absorption est ralenti, comme en témoigne un retard dans le temps pour atteindre les niveaux plasmatiques maximaux, sans différence significative dans l'étendue de la biodisponibilité. La prise de COREG avec de la nourriture devrait minimiser le risque d'hypotension orthostatique

Le carvédilol est largement métabolisé. Après administration orale de carvédilol radiomarqué à des volontaires sains, le carvédilol ne représentait qu'environ 7% de la radioactivité totale dans le plasma mesurée par l'aire sous la courbe (ASC). Moins de 2% de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans les urines. Le carvédilol est métabolisé principalement par oxydation du cycle aromatique et glucuronidation.

Les métabolites oxydatifs sont en outre métabolisés par conjugaison via la glucuronidation et la sulfatation. Les métabolites du carvédilol sont excrétés principalement par la bile dans les fèces. La déméthylation et l'hydroxylation au niveau du cycle phénol produisent 3 métabolites actifs avec une activité de blocage des récepteurs β. Sur la base d'études précliniques, le métabolite 4’-hydroxyphényl est environ 13 fois plus puissant que le carvédilol pour le blocage β.

Comparés au carvédilol, les 3 métabolites actifs présentent une faible activité vasodilatatrice. Les concentrations plasmatiques des métabolites actifs sont environ un dixième de celles observées pour le carvédilol et ont une pharmacocinétique similaire à celle du parent.

Le carvédilol subit un métabolisme de premier passage stéréosélectif avec des taux plasmatiques de R( )-carvédilol environ 2 à 3 fois plus élevés que le S(-)-carvédilol après administration orale chez des sujets sains. La demi-vie d'élimination terminale apparente moyenne du R ()-carvédilol varie de 5 à 9 heures, comparativement à 7 à 11 heures pour L'énantiomère S ( -).

Les principales enzymes P450 responsables du métabolisme du R( ) et du s(-)-carvédilol dans les microsomes hépatiques humains étaient les CYP2D6 et CYP2C9 et, dans une moindre mesure, les CYP3A4, 2C19, 1A2 et 2E1. On pense que le CYP2D6 est l'enzyme principale dans l'hydroxylation 4'et 5'du carvédilol, avec une contribution potentielle du 3A4. On pense que le CYP2C9 est d'une importance primordiale dans la voie D'o-méthylation du S(-)-carvédilol.

Le carvédilol est sujet aux effets du polymorphisme génétique avec des métaboliseurs pauvres de debrisoquin (un marqueur pour le cytochrome P450 2D6) présentant des concentrations plasmatiques 2 à 3 fois plus élevées de R ()-carvédilol comparées aux métaboliseurs étendus. En revanche, les taux plasmatiques de S(-)-carvédilol ne sont augmentés que d'environ 20% à 25% chez les métaboliseurs pauvres, ce qui indique que cet énantiomère est métabolisé dans une moindre mesure par le cytochrome P450 2D6 que le R( )-carvédilol. La pharmacocinétique du carvédilol ne semble pas être différente chez les métaboliseurs pauvres de la s-méphénytoïne (patients déficients en cytochrome P450 2C19).

Le carvédilol est lié à plus de 98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. La liaison plasma-protéine est indépendante de la concentration sur la plage thérapeutique. Le carvédilol est un composé lipophile basique avec un volume de distribution à l'état d'équilibre d'environ 115 L, indiquant une distribution substantielle dans les tissus extravasculaires. La clairance plasmatique varie de 500 à 700 mL/min.

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Sep 2017.