Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 25.03.2022
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Coreg CR
Formes Posologiques Et Dosages
Les capsules de gélatine dure sont remplies de blanc à microparticules blanc cassé et sont disponibles dans les dosages suivants:
- 10 mg – enveloppe de la capsule blanche et verte imprimée avec " GSK COREG CR " et " 10 mg”
- 20 mg – enveloppe de la capsule blanche et jaune imprimée avec " GSK COREG CR " et " 20 mg”
- 40 mg enveloppe de la gélule jaune et verte imprimée avec " GSK COREG CR " et " 40 mg”
- 80 mg – coque de capsule blanche imprimée avec " GSK COREG CR” et " 80 mg”
Stockage Et Manutention
Les capsules de gélatine dure sont disponibles dans ce qui suit force:
- 10 mg – enveloppe de la capsule blanche et verte imprimée avec " GSK COREG CR " et " 10 mg”
- 20 mg – enveloppe de la capsule blanche et jaune imprimée avec " GSK COREG CR " et " 20 mg”
- 40 mg enveloppe de la gélule jaune et verte imprimée avec " GSK COREG CR " et " 40 mg”
- 80 mg – coque de capsule blanche imprimée avec " GSK COREG CR” et " 80 mg”
10 mg bouteilles de 30: NDC 0007-3370-13
20 mg bouteilles de 30: NDC 0007-3371-13
40 mg bouteilles de 30: NDC 0007-3372-13
80 mg bouteilles de 30: NDC 0007-3373-13
Conserver à 25°C (77°F), excursions de 15° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F). Distribuer dans un récipient étanche et résistant à la lumière.
GlaxoSmithKline, Recherche Triangle Park, NC 27709. Révisé: Octobre 2015
L'Insuffisance Cardiaque
COREG CR® est indiqué pour traitement de l'insuffisance cardiaque chronique légère à sévère d'ischémie ou origine cardiomyopathique, généralement en plus des diurétiques, des inhibiteurs de L'ECA et digitalis, pour augmenter la survie et, aussi, pour réduire le risque de hospitalisation.
Dysfonctionnement Ventriculaire Gauche Suivant L'Infarctus Du Myocarde
COREG CR est indiqué pour réduire mortalité cardiovasculaire chez les patients cliniquement stables qui ont survécu à l' phase aiguë d'un infarctus du myocarde et avoir une éjection ventriculaire gauche fraction inférieure ou égale à 40% (avec ou sans cardiaque symptomatique échec).
Hypertension
COREG CR est indiqué pour la gestion de l'hypertension artérielle essentielle. Il peut être utilisé seul ou en association avec d'autres antihypertenseurs, en particulier thiazidiques diurétiques.
COREG CR est une version étendue capsule destinée à une administration quotidienne. Patients contrôlés par comprimés de carvédilol à libération immédiate, seuls ou en association avec d'autres les médicaments peuvent être remplacés par des capsules COREG CR à libération prolongée en fonction du doses quotidiennes totales indiquées dans le tableau 1.
Tableau 1: Conversion Du Dosage
Dose quotidienne de comprimés de carvédilol à libération immédiate | Dose quotidienne de Capsules COREG CRL'ONU |
6,25 mg (3,125 mg deux fois par jour) | 10 mg une fois par jour |
12,5 mg (6,25 mg deux fois par jour) | 20 mg une fois par jour |
25 mg (12,5 mg deux fois par jour) | 40 mg une fois par jour |
50 mg (la dose de 25 mg deux fois par jour) | La dose de 80 mg une fois par jour |
L'ONU Lors du passage de carvédilol 12,5 mg ou 25 mg deux fois par jour, une dose initiale de Coreg CR 20 mg ou 40 mg une fois par jour, respectivement, peut être justifié pour les patients âgés ou ceux à risque accru d'hypotension, de vertiges ou de syncope. Titrage ultérieur à des doses plus élevées devrait, le cas échéant, être effectué après un intervalle d'au moins 2 semaines. |
COREG CR doit être pris une fois par jour le matin avec aliment. COREG CR doit être avalé sous forme de gélule entière. COREG CR et / ou son le contenu ne doit pas être écrasé, mâché ou pris en doses fractionnées.
D'Administration De Substitution
Les capsules peuvent être soigneusement ouvertes et les perles saupoudré sur une cuillerée de compote de pommes. La compote de pommes ne doit pas être chaude parce que cela pourrait affecter les propriétés de libération modifiée de cette formulation. Le mélange de médicament et de compote de pommes doit être consommé immédiatement dans son intégralité. Le mélange de médicament et de compote de pommes ne doit pas être conservé pour une utilisation future. L'Absorption des perles saupoudrées sur d'autres aliments n'a pas été testée.
L'Insuffisance Cardiaque
LA POSOLOGIE DOIT ÊTRE INDIVIDUALISÉE ET ÉTROITEMENT SURVEILLÉE PAR UN MÉDECIN LORS D'UP-TITRAGE. Avant l'initiation de COREG CR, il est recommandé de minimiser la rétention d'eau. La dose initiale recommandée de COREG CR est de 10 mg une fois par jour pendant 2 semaines. Les Patients qui tolèrent une dose de 10 mg une fois par jour, leur dose peut être augmentée à 20, 40 et 80 mg par des intervalles d'au moins 2 semaines. Les Patients doivent être maintenus à des doses plus faibles si des doses plus élevées ne sont pas tolérées.
Les Patients doivent être informés que l'initiation du traitement et (dans une moindre mesure) des augmentations posologiques peuvent être associées à des transitoires symptômes de vertiges ou d'étourdissements (et rarement de syncope) dans le premier heure après l'administration. Ainsi, pendant ces périodes, ils devraient éviter les situations tels que la conduite ou les tâches dangereuses, où les symptômes pourraient entraîner des blessures. Les symptômes vasodilatateurs ne nécessitent souvent pas de traitement, mais il peut être utile de séparer le temps de dosage de COREG CR de celui de l'inhibiteur de L'ECA ou de réduire temporairement la dose de l'inhibiteur de l'ECA. La dose de COREG CR devrait ne pas être augmenté jusqu'à ce que les symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de la vasodilatation aient été stabilisé
Rétention d'eau (avec ou sans aggravation transitoire symptômes d'insuffisance cardiaque) doivent être traités par une augmentation de la dose de diurétique.
La dose de COREG CR doit être réduite si les patients expérience bradycardie (fréquence cardiaque inférieure à 55 battements par minute).
Épisodes de vertiges ou de rétention d'eau pendant L'initiation de COREG CR peut généralement être gérée sans arrêt traitement et n'empêchent pas une titration ultérieure réussie de, ou réponse favorable à, Coreg CR.
Dysfonction Ventriculaire Gauche Suite À Un Infarctus Myocarde
LA POSOLOGIE DOIT ÊTRE INDIVIDUALISÉE ET SURVEILLÉE PENDANT JUSQU'-TITRAGE. Le traitement par COREG CR peut être commencé en tant que patient hospitalisé ou ambulatoire et devrait être commencé après que le patient est hémodynamiquement stable et la rétention d'eau a été minimisée. Il est recommandé que COREG CR soit commencé à 20 mg une fois par jour et augmenté après 3 à 10 jours, basé sur tolérabilité, à 40 mg une fois par jour, puis à nouveau à la dose cible de 80 mg une fois quotidien. Une dose initiale plus faible peut être utilisée (10 mg une fois par jour) et/ou le taux de la titration ascendante peut être ralentie si cela est cliniquement indiqué (e.g. en raison d'un faible taux de pression ou fréquence cardiaque, ou rétention d'eau). Les Patients doivent être maintenus sur des doses plus faibles si des doses plus élevées ne sont pas tolérées. Le schéma posologique recommandé ne doit pas être modifié chez les patients ayant reçu un traitement par voie intraveineuse ou orale β-bloquant pendant la phase aiguë de l'infarctus du myocarde
Hypertension
LE DOSAGE DOIT ÊTRE INDIVIDUALISÉ. Le démarrage recommandé la dose de COREG CR est de 20 mg une fois par jour. Si cette dose est tolérée, en utilisant debout pression systolique mesurée environ 1 heure après le dosage à titre indicatif, la dose doit être maintenu pendant 7 à 14 jours, puis augmenté à 40 mg une fois par jour si nécessaire, en fonction de la pression artérielle Auge, à nouveau en utilisant systolique debout pression 1 heure après le dosage comme guide de tolérance. Cette dose devrait également être maintenu pendant 7 à 14 jours et peut ensuite être ajusté vers le haut à 80 mg une fois par jour si toléré et nécessaire. Bien que non spécifiquement étudié, il est prévu L'effet antihypertenseur complet de COREG CR serait observé dans les 7 à 14 jours comme cela avait été démontré avec le carvédilol à libération immédiate. Dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 80 mg
L'administration concomitante avec un diurétique peut être prévu pour produire des effets additifs et exagérer la composante orthostatique de action de carvédilol.
Insuffisance Hépatique
COREG CR ne doit pas être administré aux patients présentant insuffisance hépatique.
Utilisation Gériatrique
Lors du changement de patients âgés (âgés de 65 ans ou plus) qui prennent les doses les plus élevées de comprimés de carvédilol à libération immédiate (25 mg deux fois par jour) à COREG CR, une dose initiale plus faible (40 mg) de COREG CR est recommandé pour minimiser le potentiel de vertiges, de syncopes ou d'hypotension. Les Patients qui ont changé et qui tolèrent COREG CR devrait, le cas échéant, voir sa dose augmentée après un intervalle de au moins 2 semaines.
COREG CR est contre indiqué dans les conditions suivantes:
- Asthme bronchique ou affections bronchospastiques connexions. Des décès dhs à un état asthmatique ont été rapportés à la suite de doses uniques de carvédilol à libération immédiate.
- Bloc AV de deuxième ou troisième degré.
- Syndrome des sinus malades.
- Bradycardie sévère (sauf si l'onu stimulateur cardiaque permanent hne fr lieu).
- Patients présentant un choc cardiogénique ou ayant décompensé insuffisance cardiaque nécessitant l'utilisation d'un traitement inotrope intraveineux. Du ces patients doit d'abord être sevré du traitement intraveineux avant D'initier COREG CR.
- Les Patients avec une insuffisance hépatique sévère.
- Les Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité grave réaction (p. ex. syndrome de Stevens-Johnson, réaction anaphylactique, œdème de Quincke) à carvédilol ou l'un des composants de COREG CR.
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.
PRÉCAUTION
Dans les essais cliniques de COREG CR chez des sujets avec hypertension (338 sujets) et chez les sujets présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche suite à un infarctus du myocarde ou une insuffisance cardiaque (187 sujets), le profil des effets indésirables observés avec le phosphate de carvédilol était généralement similaire à cela a été observé avec l'administration de carvédilol à libération immédiate. Par conséquent, les informations incluses dans cette section sont basées sur les données de essais cliniques contrôlés avec COREG CR et libération immédiate le carvédilol.
L'Arrêt De La Thérapie
Les Patients atteints de maladie coronarienne, qui sont traité par COREG CR, il doit être déconseillé d'arrêter brutalement thérapie. Exacerbation sévère de l'angine de poitrine et apparition du myocarde des infarctus et des arythmies ventriculaires ont été rapportés chez des patients souffrant d'angine de poitrine suite à l'arrêt brutal du traitement par les β-bloquants. Les 2 dernières complications peuvent survenir avec ou sans exacerbation préalable de l'angine de poitrine. Comme avec d'autres bêtabloquants, lors de l'arrêt de COREG CR est prévu, les patients doivent être soigneusement observés et conseillés de limiteur de l activité physique au minimum. COREG CR devrait être interrogé plus de 1 à 2 semaines dans la mesure du possible. Si l'angine s'agrave ou coronaire aiguë l'insuffisance se développe, il est recommandé que COREG CR soit promptement réintégré, au moins temporairement. Parce que la maladie coronarienne hne fréquente et peut-être non reconnu, il peut être prudent de ne pas interrompre le traitement avec COREG CR brusquement même chez les patients traités uniquement pour l'hypertension ou le cœur échec
Bradycardie
Dans les essais cliniques avec le carvédilol à libération immédiate, une bradycardie a été rapportée chez environ 2% des sujets hypertendus, 9% des patients ayant subi une défaillance, et 6,5% des sujets ayant subi un infarctus du myocarde dysfonctionnement ventriculaire. Une bradycardie a été rapportée chez 0,5% des sujets recevant COREG CR dans un essai de patients atteints d'insuffisance cardiaque et d'infarctus du myocarde sujets présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche. Il n'y avait pas de rapports de bradycardie dans l'essai clinique de COREG CR dans l'hypertension. Toutefois, si la fréquence du pouls tombe en dessous de 55 battements par minute, le dosage de COREG CR devrait être réduire.
Hypotension
Dans les essais cliniques de cœur principalement léger à modéré échec avec carvédilol à libération immédiate, hypotension et hypotension posturale eu lieu dans 9.7% et syncope en 3.4% des sujets recevant du carvédilol comparés avec 3.6% et 2.5% des sujets placebo, respectivement. Le risque de ces événements a été le plus élevé au cours des 30 premiers jours d'administration, correspondant à la période d'up-titration et a été une cause d'arrêt du traitement dans 0.7% de sujets de carvédilol, comparés à 0.4% des sujets placebo. Dans un long-terme, essai contrôlé par placebo dans l'insuffisance cardiaque sévère (COPERNICUS), l'hypotension et l'hypotension posturale s'est produite dans 15.1% et syncope en 2.9% des sujets avec insuffisance cardiaque recevant du carvédilol par rapport à 8.7% et 2.3% du placebo sujets, respectivement. Ces événements ont été une cause d'arrêt de thérapie en 1.1% des sujets carvédilol, contre 0.8% des sujets placebo
Dans un essai comparant des sujets atteints d'insuffisance cardiaque commuté pour COREG CR ou maintenu sur Carvedilol à libération immédiate, il y avait un 2 fois augmentation de l'incidence combinée d'hypotension, de syncope ou de vertiges dans les sujets âgés (plus de 65 ans) sont passés de la dose la plus élevée de carvédilol (25 mg deux fois par jour) à COREG CR 80 mg une fois par jour.
Dans L'essai clinique de COREG CR dans hypertensive des syncopes ont été rapportées chez 0,3% des sujets recevant COREG CR comparés avec 0% des sujets recevant le placebo. Il n'y avait aucun rapport de postural hypotension dans cet essai. Une hypotension posturale s'est produite chez 1,8% et une syncope chez 0,1% des sujets hypertendus recevant du carvédilol à libération immédiate, principalement après la dose initiale ou au moment de l'augmentation de la dose et était une cause de arrêt du traitement chez 1% des sujets.
Dans le procès Capricorne des survivants d'une crise aiguë infarctus du myocarde avec dysfonctionnement ventriculaire gauche, hypotension ou une hypotension posturale est survenue chez 20,2% des sujets recevant du carvédilol comparé à 12,6% des sujets placebo. Syncope a été rapporté dans 3.9% et 1.9% des sujets, respectivement. Ces événements ont été une cause d'arrêt de traitement chez 2,5% des sujets recevant du carvédilol, contre 0,2% du placebo sujet.
En commençant par une faible dose, l'administration avec de la nourriture, et le titrage progressif devrait diminuer la probabilité de syncope ou excessive hypotension.
Lors de l'initiation du traitement, le patient doit être mis en garde pour éviter les situations telles que la conduite ou les tâches dangereuses, où les blessures pourrait entraîner devrait syncope se produire.
Insuffisance Cardiaque / Rétention D'Eau
Une aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de la rétention d'eau peut survenir pendant le titrage du carvédilol. Si de tels symptômes se produisent, les diurétiques devraient être l'augmentation et la dose de COREG CR ne doivent pas être avancées jusqu'à la stabilité clinique reprendre. Parfois, il est nécessaire de réduire la dose de COREG CR ou l'arrêter temporairement. De tels épisodes ne sont pas empêcher un titrage ultérieur réussi ou une réponse favorable au COREG CR. Dans un essai contrôlé par placebo chez des sujets atteints d'insuffisance cardiaque sévère, une aggravation de l'insuffisance cardiaque au cours des 3 premiers mois a été rapportée à un degré avec carvédilol à libération immédiate et avec placebo. Quand le traitement était maintenu au - delà de 3 mois, l'aggravation de l'insuffisance cardiaque a été rapportée moins fréquemment chez les sujets traités par carvédilol qu'avec le placebo. Aggravation l'insuffisance cardiaque observée pendant le traitement à long terme est plus susceptible d'être liée à la maladie sous-jacente des patients que le traitement par carvédilol
Bronchospasme Non allergique
Patients atteints d'une maladie bronchospastique (p. ex. chronique bronchite et emphysème) ne devraient, en général, pas recevoir de β-bloquants. COREG CR peut cependant être utilisé avec prudence chez les patients qui ne répondent pas à, ou ne peut pas tolérer, d'autres agents antihypertenseurs. Il est prudent, si Coreg CR est utilisé, utiliser la plus petite dose efficace, de sorte que l'inhibition de l'endogène ou β-agonistes exogènes est minimisé.
Dans les essais cliniques de sujets atteints d'insuffisance cardiaque, les sujets atteints d'une maladie bronchospastique ont été inscrits s'ils n'avaient pas besoin d'être administrés par voie orale ou des médicaments inhalés pour traiter leur maladie bronchospastique. Dans de tels patients, il est recommandé D'utiliser COREG CR avec prudence. Le dosage les recommandations doivent être suivies de près et la dose doit être réduite si tout signe de bronchospasme est observé pendant la titration.
Contrôle Glycémique Dans Le Diabète De Type 2
En général, les β-bloquants peuvent masquer certains manifestations d'hypoglycémie, en particulier tachycardie. Non sélectifs Les β-bloquants peuvent potentialiser l'hypoglycémie induite par l'insuline et retarder la récupération des niveaux de glucose dans le sérum. Patients sujets à une hypoglycémie spontanée, ou les patients diabétiques recevant de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux doivent être mis en garde au sujet de ces possibilités.
Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque atteints de diabète, carvédilol le traitement peut entraîner une aggravation de l'hyperglycémie, qui réagit à l'intensification de traitement hypoglycémique. Il est recommandé de surveiller la glycémie lorsque le traitement par COREG CR est initié, ajusté ou arrêté. Essais conçus examiner les effets du carvédilol sur le contrôle glycémique chez les patients atteints de le diabète et l'insuffisance cardiaque n'ont pas été menées.
Dans un essai conçu pour examiner les effets de carvedilol à libération immédiate sur le contrôle glycémique dans une population avec légère à modérée hypertension et diabète sucré de type 2 bien contrôlé, carvédilol n'avait pas effet néfaste sur le contrôle glycémique, basé sur des mesures D'HbA1c.
Maladie Vasculaire Périphérique
Les β-bloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes de insuffisance artérielle chez les patients atteints de maladie vasculaire périphérique. Précaution devrait être exercé chez ces personnes.
Détérioration De La Fonction Rénale
Rarement, l'utilisation de carvédilol chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque a entraîné une détérioration de la fonction rénale. Les Patients à risque semblent être ceux qui ont une pression artérielle basse (pression artérielle systolique inférieure à 100 mm Hg), cardiopathie ischémique et maladie vasculaire diffuse, et / ou rénale sous-jacente insuffisance. La fonction rénale est revenue à la valeur initiale lorsque le carvédilol arrêté. Chez les patients présentant ces facteurs de risque, il est recommandé la fonction soit surveillée pendant l'up-titration de COREG CR et le médicament arrêté ou dose réduite en cas d'aggravation de la fonction rénale.
Chirurgie Majeure
Le traitement bêta-bloquant administré de manière chronique ne doit pas être régulièrement retiré avant la chirurgie majeure, cependant, la capacité altérée de le cœur pour répondre aux stimuli adrénergiques réflexes peut augmenter les risques de anesthésie générale et interventions chirurgicales.
La thyrotoxicose
le blocage β-adrénergique peut masquer les signes cliniques de hyperthyroïdie, telle que la tachycardie. Retrait brutal du β-blocus peut être suivie par une exacerbation des symptômes de l'hyperthyroïdie ou peut précipiter la tempête thyroïdienne.
Phéochromocytome
Chez les patients atteints de phéochromocytome, un blocage α l'agent doit être initié avant l'utilisation de tout β-adrénergiques. Bien que le carvédilol ait à la fois un blocage α Et β pharmacologique activités, il n'y a eu aucune expérience avec son utilisation dans cette condition. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'administration de carvédilol à patients suspectés d'avoir un phéochromocytome.
Variante de Prinzmetal angine
Les Agents ayant une activité β-bloquante non sélective peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients atteints D'angine de variante de Prinzmetal. Il y a eu aucune expérience clinique avec carvédilol dans ces patients bien que l'activité de blocage α Peut prévenir de tels symptômes. Cependant, la prudence devrait être pris dans L'administration de COREG CR à des patients suspectés d'avoir Variante de Prinzmetal angine.
Risque De Réaction Anaphylactique
Tout en prenant des β-bloquants, les patients ayant des antécédents de une réaction anaphylactique sévère à une variété d'allergènes peut être plus réactive à défi répété, soit accidentel, diagnostique, ou thérapeutique. Tel les patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter réaction allergique.
Syndrome De L'Iris Peropératoire
Le Syndrome peropératoire de L'Iris disquette (is) a été observé au cours de la chirurgie de la cataracte chez certains patients traités par alpha-1 bloquants (COREG CR est un alpha / bêta bloquant). Cette variante du syndrome de la petite pupille est caractérisé par la combinaison d'un iris flasque qui se gonfle en réponse à courants d'irrigation peropératoires, myosis peropératoire progressif malgré dilatation préopératoire avec des médicaments mydriatiques standard et prolapsus potentiel de l'iris vers les incisions de phacoémulsification. Patient ophtalmologiste doit être préparé pour les modifications possibles à la chirurgie technique, telle que l'utilisation de crochets d'iris, d'anneaux de dilatateur d'iris, ou substances viscoélastiques. Il ne semble pas y avoir d'avantage à s'arrêter alpha-1 bloquant avant la chirurgie de la cataracte
Informations Sur Le Conseil Des Patients
Consultez au patient de lire le patient approuvé PAR LA FDA étirage (informations sur le PATIENT).
Les Patients prenant COREG CR doivent être informés de la suivant:
- Les Patients ne doivent pas interrompre ou arrêter L'utilisation de COREG CR sans l avis d un médecin.
- Patients atteints d'insuffisance cardiaque devraient consulter leur un médecin s'ils présentent des signes ou des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque tels que le gain de poids ou l'augmentation de l'essoufflement.
- Les Patients peuvent ressentir une baisse de la pression artérielle lorsque debout, entraînant des vertiges et, rarement, des évanouissements. Les Patients doivent s'asseoir ou allongez-vous lorsque la scé symptômes de pression artérielle abaissée se produisent.
- En cas de vertiges ou de fatigue, les patients doivent évitez la conduite ou les tâches dangereuses.
- Les Patients devraient consulter un médecin s'ils éprouvent vertiges ou évanouissements, au cas où le dosage devrait être ajusté.
- Les Patients ne doivent pas écraser ou mâcher les capsules COREG CR.
- Les Patients doivent prendre COREG CR avec de la nourriture.
- Les patients diabétiques doivent signaler tout changement dans le sang taux de sucre à leur médecin.
- Les porteurs de lentilles de Contact peuvent subir une diminution larmoiement.
Toxicologie Non Clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Dans des études de 2 ans menées chez des rats ayant reçu du carvédilol à doses allant jusqu'à 75 mg par kg par jour (12 fois la MRHD par rapport à une mg par m2 base) ou chez les souris jusqu'à 200 mg par kg par jour (16 fois la DMRH en mg par m2 de base), le carvédilol n'a eu aucun effet cancérigène.
Carvedilol était négatif lors d'un test dans une batterie de essais de génotoxicité, y compris les essais Ames et CHO/HGPRT pour mutagénicité et le in vitro micronoyaux de hamster et in vivo lymphocytes humains tests cellulaires pour la clastogénicité.
À des doses supérieures ou égales à 200 mg par kg par jour (supérieure ou égale à 32 fois la MRHD en mg par m2) le carvédilol était toxique chez les rats adultes (sédation, gain de poids réduit) et a été associé à une réduction nombre d'accouplements réussis, temps d'accouplement prolongé, nettement moins corps lutea et implants par barrage, et résorption complète de 18% de la litière. Le niveau de dose sans effet observé pour la toxicité manifeste et l'altération de la fertilité était de 60 mg par kg par jour (10 fois la MRHD en mg par m2).
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Grossesse Catégorie C
Études réalisées chez des rats gravides et des lapins donnés le carvédilol a révélé une augmentation de la perte post-implantation chez le rat à des doses de 300 mg par kg par jour (50 fois la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD] en mg par m2) et chez les lapins à des doses de 75 mg par kg par jour (25 fois la MRHD en mg par m2). Chez les rats, il y avait également une diminution du poids corporel fœtal à la maternité dose toxique de 300 mg par kg par jour (50 fois la MRHD en mg par m2), qui était accompagné d'une élévation de la fréquence des fœtus avec retard squelettique développement (13ème Côte manquante ou rabougrie). Chez le rat, le taux sans effet observé pour la toxicité développementale était de 60 mg par kg par jour (10 fois la MRHD en mg par m2), chez les lapins, il était de 15 mg par kg par jour (5 fois le MRHD en mg par m2). Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. COREG CR ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie l' risque potentiel pour le fœtus
Les Mères Qui Allaitent
On ne sait pas si ce médicament est excrété chez l'homme lait. Des études chez le rat ont montré que le carvédilol et / ou ses métabolites (comme ainsi que d'autres β-bloquants) traversent la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait maternel. La mortalité a augmenté à 1 semaine après l'accouchement chez les nouveau nés de rats traités avec 60 mg par kg par jour (10 fois la MRHD en mg par m2) et plus au cours du dernier trimestre jusqu'au jour 22 de lactation. Parce que beaucoup de les médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de graves effets indésirables chez les nourrissons allaités Des β-bloquants, en particulier bradycardie, une décision devrait être prise d'interrompre les soins infirmiers ou d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Le les effets d'autres agents de blocage α Et β ont inclus périnatal et détresse néonatale
Utilisation Pédiatrique
Efficacité du carvédilol chez les patients de moins de 18 ans ans n'a pas été établie.
Dans un essai en double aveugle, 161 enfants (âge moyen: 6 ans, gamme: 2 mois à 17 ans, 45% de moins de 2 ans) avec coeur chronique échec [NYHA classe II-IV, fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40% pour enfants avec un ventricule gauche systémique (VG) et ventriculaire modéré à sévère dysfonctionnement qualitativement par écho pour ceux avec un ventricule systémique qui était pas un LV] qui recevaient un traitement de fond standard ont été randomisés pour placebo ou à 2 doses de carvédilol. Ces niveaux de dose produits réduction de la fréquence cardiaque corrigée par placebo de 4 à 6 battements cardiaques par minute, indicateur de l'activité β-blocus. L'exposition semblait être plus faible dans sujets pédiatriques que les adultes. Après 8 mois de suivi, il n'y avait pas effet significatif du traitement sur les résultats cliniques. Effets indésirables dans ce essai ayant eu lieu chez plus de 10% des sujets traités par carvédilol à libération immédiate et à un taux deux fois supérieur à celui des sujets traités par placebo inclus douleur thoracique (17% contre 6%), vertiges (13% contre 2%) et dyspnée (11% contre 0%)
Utilisation Gériatrique
Les premiers essais cliniques de COREG CR chez des sujets présentant hypertension, insuffisance cardiaque et dysfonctionnement ventriculaire gauche suivant l'infarctus du myocarde n'a pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans ans ou plus pour déterminer s'ils répondent différemment des plus jeunes patients.
Un essai randomisé (n = 405) comparant des sujets à l'insuffisance cardiaque sévère commuté à COREG CR ou maintenu sur libération immédiate le carvédilol comprenait 220 sujets âgés de 65 ans ou plus. Dans ce sous-groupe des personnes âgées, incidence combinée de vertiges, d'hypotension ou de syncope était de 24% (18/75) chez les sujets ayant changé de la dose la plus élevée de libération immédiate carvédilol (25 mg deux fois par jour) à la dose la plus élevée de COREG CR (80 mg une fois par jour) comparativement à 11% (4/36) chez les sujets maintenus en libération immédiate carvédilol (25 mg deux fois par jour). Lors du passage des doses plus élevées de libération immédiate carvédilol à COREG CR, une dose initiale plus faible est recommandée pour les personnes âgées patients
Les informations suivantes sont disponibles pour les essais avec carvédilol à libération immédiate. Sur les 765 sujets atteints d'insuffisance cardiaque randomisés au carvédilol dans les essais cliniques AMÉRICAINS, 31% (235) étaient âgés de 65 ans ou plus, et 7.3% (56) étaient âgés de 75 ans ou plus. Sur les 1 156 sujets randomisés carvédilol dans un essai à long terme contrôlé par placebo dans l'insuffisance cardiaque sévère, 47% (547) étaient âgés de 65 ans ou plus, et 15% (174) étaient âgés de 75 ans OU aîné. Sur 3 025 sujets recevant du carvédilol dans des essais d'insuffisance cardiaque dans le monde, 42% étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 975 sujets atteints infarctus randomisé au carvédilol dans L'essai Capricorne, 48% (468) étaient âgés De 65 ans ou plus, et 11% (111) étaient âgés de 75 ans ou plus. De l'élève à 2 065 sujets hypertendus dans les essais cliniques D'efficacité ou de sécurité aux États-Unis qui étaient traités par le carvédilol, 21% (436) étaient âgés de 65 ans ou plus. De 3,722 sujets recevant le carvédilol à libération immédiate dans les essais cliniques d'hypertension menée dans le monde entier, 24% étaient âgés de 65 ans ou plus
À l'exception des vertiges chez les sujets hypertendus (incidence de 8,8% chez les sujets âgés contre 6% chez les sujets plus jeunes), pas dans l'ensemble des différences dans l'innocuité ou l'efficacité (voir Figures 2 et 4) ont été observées entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes dans chacune de ces populations. De même, d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans réponses entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peuvent être exclues.
EFFETS SECONDAIRES
Expérience Des Essais Cliniques
Carvédilol a été évalué pour la sécurité dans les sujets avec insuffisance cardiaque (légère, modérée et sévère), chez les sujets avec ventriculaire gauche dysfonctionnement suite à un infarctus du myocarde et chez les sujets hypertendus. Le le profil des effets indésirables observés était conforme à la pharmacologie du médicament et l'état de santé des sujets dans les essais cliniques. Les événements indésirables signalées pour chacune de ces populations reflétant L'utilisation de Coreg CR ou le carvédilol à libération immédiate est fourni ci-dessous. Sont exclus les effets indésirables considérés comme trop généraux pour être informatifs, et ceux qui ne sont pas raisonnablement associés avec l'utilisation du médicament parce qu'ils étaient associés à la condition étant traités ou sont très fréquents dans la population traitée. Les taux d'événements indésirables étaient généralement similaires entre les sous-ensembles démographiques (hommes et Femmes, Personnes âgées et non-personnes âgées, noirs et non-noirs). La sécurité de COREG CR a été évaluée dans a 4 semaines (2 semaines de carvédilol à libération immédiate et 2 semaines de Coreg CR) essai clinique (n = 187) qui a inclus 157 sujets avec stable léger, insuffisance cardiaque chronique modérée ou sévère et 30 sujets avec ventriculaire gauche dysfonctionnement suite à un infarctus aigu du myocarde. Le profil d'effets indésirables les événements observés avec COREG CR dans ce petit essai à court terme étaient généralement similaire à celle observée avec le carvédilol à libération immédiate. Les différences dans l'innocuité ne serait pas attendue en fonction de la similitude des concentrations plasmatiques de COREG CR et carvédilol à libération immédiate
L'Insuffisance Cardiaque
Les informations suivantes décrivent l'expérience de sécurité dans l'insuffisance cardiaque avec carvédilol à libération immédiate.
La sécurité du carvédilol dans l'insuffisance cardiaque a été évaluée dans plus de 4 500 sujets dans le monde dont plus de 2 100 ont participé à essais cliniques contrôlés par placebo. Environ 60% du total traité la population dans les essais cliniques contrôlés par placebo a reçu carvédilol pour at moins 6 mois et 30% ont reçu du carvédilol pendant au moins 12 mois. Dans la comète lors de l'essai, 1 511 sujets présentant une insuffisance cardiaque légère à modérée ont été traités par carvedilol pour jusqu'à 5.9 ans (moyenne: 4.8 ans). Les deux essais cliniques aux États-Unis dans insuffisance cardiaque légère à modérée qui a comparé le carvédilol à des doses quotidiennes jusqu'à 100 mg (n = 765) avec placebo (n = 437), et dans un essai clinique multinational dans l'insuffisance cardiaque sévère (COPERNICUS) qui a comparé le carvédilol à des doses quotidiennes à 50 mg (n = 1 156) avec placebo (n = 1 133), taux d'arrêt du traitement pour les expériences indésirables étaient similaires chez les sujets carvédilol et placebo. Dans essais cliniques contrôlés par placebo, la seule cause d'arrêt du traitement plus plus de 1%, et survenant plus souvent sur carvédilol était des étourdissements (1.3% sur carvédilol, 0.6% sous placebo dans L'essai COPERNICUS)
Le tableau 2 montre les effets indésirables rapportés chez les sujets présentant insuffisance cardiaque légère à modérée inscrite dans une clinique contrôlée par placebo aux États-Unis essais, et avec insuffisance cardiaque sévère inscrit dans L'essai COPERNICUS. Illustré les effets indésirables sont-ils survenus plus fréquemment chez les sujets traités sujets traités par placebo avec une incidence supérieure à 3% chez les sujets traité avec du carvédilol indépendamment de la causalité. Médicament d'essai médian l'exposition était de 6.3 mois pour les sujets carvédilol et placebo dans les essais d'insuffisance cardiaque légère à modérée, et 10.4 mois dans le procès des sujets avec insuffisance cardiaque sévère. Le profil d'événement indésirable du carvédilol observé dans l'essai COMET à long terme était généralement similaire à celui observé aux États-Unis Essais D'Insuffisance Cardiaque.11
Tableau 2: Effets Indésirables ( % ) Survenant Plus Fréquemment
avec le carvédilol à libération immédiate qu'avec le Placebo chez les sujets avec
Insuffisance cardiaque légère à modérée (HF) inscrite dans des essais D'insuffisance cardiaque aux États-Unis ou dans
Sujets présentant une insuffisance cardiaque sévère dans L'essai COPERNICUS (Incidence > 3% dans
Sujets traités par carvédilol, quelle que soit la causalité)
Système Corporel/ Événement Indésirable | Faible à modérée HF | HF sévère | ||
Carvedilol (n = 765) |
Placebo (n = 437) |
Carvedilol (n = 1 156) |
Placebo (n = 1,133) |
|
Corps dans son ensemble | ||||
Asthenie | 7 | 7 | 11 | 9 |
Fatigue | 24 | 22 | — | — |
Augmentation du taux de digoxine | 5 | 4 | 2 | 1 |
Œdème généralisé | 5 | 3 | 6 | 5 |
L'œdème dépendante | 4 | 2 | — | — |
Cardiovasculaire | ||||
Bradycardie | 9 | 1 | 10 | 3 |
Hypotension | 9 | 3 | 14 | 8 |
Syncope | 3 | 3 | 8 | 5 |
L'angine de poitrine | 2 | 3 | 6 | 4 |
Système Nerveux Central | ||||
Vertige | 32 | 19 | 24 | 17 |
Mal | 8 | 7 | 5 | 3 |
Le système digestif | ||||
Diarrhée | 12 | 6 | 5 | 3 |
Nausée | 9 | 5 | 4 | 3 |
Vomissement | 6 | 4 | 1 | 2 |
Métabolique | ||||
Hyperglycémie | 12 | 8 | 5 | 3 |
L'augmentation de poids | 10 | 7 | 12 | 11 |
La DOULEUR a augmenté | 6 | 5 | — | — |
NPN augmenté | 6 | 5 | — | — |
Hypercholestérolémie | 4 | 3 | 1 | 1 |
Œdème périphérique | 2 | 1 | 7 | 6 |
Musculo-squelettiques | ||||
Arthralgie | 6 | 5 | 1 | 1 |
Respiratoire | ||||
Augmentation de la toux | 8 | 9 | 5 | 4 |
Des râles | 4 | 4 | 4 | 2 |
Vision | ||||
Vision anormale | 5 | 2 | — | — |
Une insuffisance cardiaque et une dyspnée ont également été rapportées dans ces cas mais les taux étaient égaux ou supérieurs chez les sujets ayant reçu un placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence supérieure à 1% mais inférieure ou égale à 3% et plus fréquemment avec le carvédilol dans les essais contrôlés par placebo des USA dans les sujets avec insuffisance cardiaque légère à modérée, ou chez les sujets présentant une insuffisance cardiaque sévère Procès Copernic.
Incidence Supérieure À 1% À Inférieure Ou Égale À 3%
Corps dans son ensemble: Allergie, malaise, hypovolémie, de la fièvre, œdème de la jambe.
Cardiovasculaire: Surcharge de liquide, posturale hypotension, angine de poitrine aggravée, bloc AV, palpitations, hypertension.
Système nerveux central et périphérique: Hypoesthésie, vertige, paresthésie.
Le système digestif: Méléna, parodontite.
Le Foie et le système biliaire: ALAT augmentation, des taux d'ASAT augmenter.
Métabolique et nutritionnel: L'hyperuricémie, l'hypoglycémie, hyponatrémie, augmentation de la phosphatase alcaline, glycosurie, hypervolémie, diabète sucré, augmentation de la GGT, perte de poids, hyperkaliémie, augmentation de la créatinine.
Musculo-squelettiques: Des crampes musculaires.
Plaques, saignements et coagulation: De prothrombine diminution, purpura, thrombocytopénie.
Psychiatrique: Somnolence.
La reproduction, le mâle: Impuissance.
Sens Spéciaux: Une vision floue.
Système Urinaire: Insuffisance rénale, albuminurie, une hématurie.
Dysfonction ventriculaire gauche suite à un infarctus Myocarde
Les informations suivantes décrivent l'expérience de sécurité dans la dysfonction ventriculaire gauche suite à un infarctus aigu du myocarde avec carvédilol à libération immédiate.
La sécurité du carvédilol a été évaluée chez les survivants de un infarctus aigu du myocarde avec dysfonctionnement ventriculaire gauche dans l' Essai Capricorne qui a impliqué 969 sujets qui ont reçu du carvédilol et 980 qui reçu le placebo. Environ 75% des sujets ont reçu du carvédilol pour au moins 6 mois et 53% ont reçu du carvédilol pendant au moins 12 mois. Sujet ont été traités pendant une moyenne de 12,9 mois et 12,8 mois avec du carvédilol et placebo, respectivement.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le carvédilol dans L'essai Capricorne étaient compatibles avec le profil du médicament aux États Unis essais sur l'insuffisance cardiaque et L'essai COPERNICUS. Le seul inconvénient supplémentaire événements rapportés en Capricorne chez plus de 3% des sujets et plus généralement sur carvedilol étaient dyspnée, anémie, et œdème pulmonaire. La suite les effets indésirables ont été signalés avec une fréquence supérieure à 1% mais inférieure à ou égal à 3% et plus fréquemment avec carvédilol: syndrome grippal, accident vasculaire cérébral, trouble vasculaire périphérique, hypotonie, dépression, douleurs gastro-intestinales, arthrite et goutte. L'ensemble des taux de les interruptions dues à des événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes de sujets. Dans cette base de données, la seule cause d'arrêt supérieur à 1%, et survenant plus souvent sur carvédilol était hypotension (1.5% sur le carvédilol, 0.2% sur placebo)
Hypertension
L'innocuité de COREG CR a été évaluée au cours d'une période de 8 semaines essai en double aveugle chez 337 sujets souffrant d'hypertension essentielle. Le profil de les effets indésirables observés avec COREG CR étaient généralement similaires à ceux observés avec carvédilol à libération immédiate. Les taux globaux de désistements dus à les effets indésirables étaient similaires entre COREG CR et le placebo.
Tableau 3: Effets Indésirables ( % ) Plus Fréquents
avec COREG CR qu'avec le Placebo chez les sujets souffrant D'hypertension (Incidence ≥ 1%
chez les sujets traités par carvédilol, quelle que soit la causalité)
Les Événements Irréalisables | COREG CR (n = 253) |
Placebo (n = 84) |
La rhinopharyngite | 4 | 0 |
Vertige | 2 | 1 |
Nausée | 2 | 0 |
Œdème périphérique | 2 | 1 |
La congestion nasale | 1 | 0 |
Paresthésie | 1 | 0 |
La congestion des Sinus | 1 | 0 |
Diarrhée | 1 | 0 |
Insomnie | 1 | 0 |
Les informations suivantes décrivent l'expérience de sécurité dans l'hypertension avec carvédilol à libération immédiate.
Carvédilol a été évalué pour la sécurité dans l'hypertension chez plus de 2 193 sujets dans des essais cliniques aux États-Unis et chez 2 976 sujets dans essais cliniques internationaux. Environ 36% du total traité la population a reçu du carvédilol pendant au moins 6 mois. En général, le carvédilol a été bien toléré à des doses allant jusqu'à 50 mg par jour. La plupart des effets indésirables signalés pendant le traitement par carvédilol étaient de sévérité légère à modérée. En NOUS contrôlée essais cliniques comparant directement carvédilol en monothérapie à des doses allant jusqu'à 50 mg (n = 1 142) avec placebo (n = 462), 4.9% des sujets traités par le carvédilol ont été arrêtés pour les effets indésirables versus 5.2% des sujets placebo. Bien qu'il n'y avait pas de différence globale dans les taux d'abandon, les abandons étaient plus fréquents dans le groupe carvédilol pour hypotension posturale (1% versus 0). Global l'incidence des événements indésirables dans les essais contrôlés par placebo aux États-Unis a été trouvée à augmentation avec l'augmentation de la dose de carvédilol. Pour les événements indésirables individuels ceci ne pouvait être distingué que pour les vertiges, qui ont augmenté en fréquence de 2% à 5% lorsque la dose quotidienne totale a augmenté de 6.25 mg à 50 mg en simple ou divisé dose
Le tableau 4 montre les effets indésirables chez les patients contrôlés par placebo aux États-Unis essais cliniques pour l'hypertension ayant eu lieu avec une incidence de ou égale à 1% indépendamment de la causalité, et qui étaient plus fréquents dans sujets traités par le médicament que les sujets traités par le placebo.
Tableau 4: Effets indésirables (%D'occurrence) chez les patients contrôlés par Placebo aux États-Unis
Essais d'hypertension avec carvédilol à libération immédiate (Incidence ≥ 1%
chez les sujets traités par carvédilol, quelle que soit la causalité)*
Les Événements Irréalisables | Carvedilol (n = 1,142) |
Placebo (n = 462) |
Cardiovasculaire | ||
Bradycardie | 2 | — |
L'hypotension orthostatique | 2 | — |
Œdème périphérique | 1 | — |
Système Nerveux Central | ||
Vertige | 6 | 5 |
Insomnie | 2 | 1 |
Le système digestif | ||
Diarrhée | 2 | 1 |
Hématologiques | ||
Thrombocytopénie | 1 | — |
Métabolique | ||
Hypertriglycéridémie | 1 | — |
* Les événements dont le taux hne supérieur à 1% sont arrondis au plus proche entier. |
La dyspnée et la fatigue ont également été rapportées dans ces essais, mais les taux étaient égaux ou supérieurs chez les sujets ayant reçu un placebo.
Les effets indésirables suivants non décrits ci-dessus étaient signalé comme probablement ou probablement lié à carvedilol dans le monde entier ouvert ou essais contrôlés avec le carvédilol chez des sujets hypertendus ou cardiaques échec.
Incidence Supérieure À 0,1% À Inférieure Ou Égale À 1%
Cardiovasculaire: Ischémie périphérique, tachycardie.
Système nerveux central et périphérique: Hypokinésie.
Le système digestif: Bilirubinémie, augmentation hépatique les enzymes (0,2% des patients souffrant d'hypertension et 0,4% des patients souffrant d'insuffisance cardiaque étaient arrêt du traitement en raison d'une augmentation des enzymes hépatiques).
Psychiatrique: Nervosité, trouble du sommeil, aggravé dépression, troubles de la concentration, pensées anormales, paronirie, troubles émotionnels labilité.
Système Respiratoire: Asthme.
La reproduction, le mâle: La baisse de la libido.
De la peau et des Phanères: Prurit, éruption érythémateuse, rash maculopapulaire, rash psoriaform, réaction de photosensibilité.
Sens Spéciaux: Acouphènes.
Système Urinaire: Fréquence de miction augmentée.
Système Nerveux Autonome: Sécheresse de la bouche, de la transpiration augmenter.
Métabolique et nutritionnel: L'hypokaliémie, hypertriglycéridémie.
Hématologiques: Anémie, leucopénie.
Les événements suivants ont été signalés en moins de ou égal à 0,1% des sujets et sont potentiellement importants: bloc AV complet, bundle bloc de branche, ischémie myocardique, trouble cérébrovasculaire, convulsions, migraine, névralgie, parésie, réaction anaphylactoïde, alopécie, exfoliative dermatite, amnésie, hémorragie gastro-intestinale, bronchospasme, œdème pulmonaire, diminution Audition, alcalose respiratoire, augmentation du chignon, diminution du HDL, pancytopénie et lymphocytes atypiques.
Anomalies De Laboratoire
Élévations réversibles des transaminases sériques (ALT ou ASAT) ont été observés pendant le traitement par carvédilol. Les taux de transaminases élévations (2 à 3 fois la limite supérieure de la normale) observées lors de contrôles les essais cliniques ont généralement été similaires entre les sujets traités par carvédilol et ceux traités par placebo. Cependant, les élévations des transaminases, confirmé par rechallenge, ont été observés avec carvédilol. Dans un long-terme, essai contrôlé par placebo dans l'insuffisance cardiaque sévère, sujets traités par carvédilol avait des valeurs plus faibles pour les transaminases hépatiques que les sujets traités avec placebo, peut-être parce que les améliorations induites par le carvédilol la fonction a conduit à moins de congestion hépatique et / ou à une amélioration du flux sanguin hépatique
Le traitement par le carvédilol n'a pas été associé à changements cliniquement significatifs dans le potassium sérique, triglycérides totaux, total cholestérol, cholestérol HDL, acide urique, azote uréique sanguin ou créatinine. Aucun des changements cliniquement pertinents ont été notés dans la glycémie à jeun chez les hypertendus patients, la glycémie à jeun n'a pas été évaluée dans la clinique de l'insuffisance cardiaque essai.
Expérience Post-Commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de L'utilisation post-approbation de COREG® ou COREG CR. Parce que ces réactions sont signalée volontairement à partir d'une population de taille incertaine, elle n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une causalité relation avec l'exposition aux médicaments.
Affections du système sanguin et lymphatique
L'anémie aplasique.
Troubles Du Système Immunitaire
Hypersensibilité (p. ex. réactions anaphylactiques, l'œdème de quincke, urticaire).
Affections rénales et urinaires
Incontinence urinaire.
Troubles respiratoires, Thoraciques et Médiastinaux
Pneumopathie interstitielle.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, l'érythème polymorphe.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Inhibiteurs du CYP2D6 et mauvais métaboliseurs
Interactions du carvédilol avec des inhibiteurs puissants de Isoenzyme CYP2D6 (comme la quinidine, la fluoxétine, la paroxétine et la propafénone) n'ont pas été étudiés, mais ces médicaments devraient augmenter de sang niveaux de l'énantiomère R () du carvédilol. L'analyse rétrospective des effets secondaires dans les essais cliniques a montré que la mauvaise 2D6 les métaboliseurs avaient un taux plus élevé de vertiges pendant la titration, probablement résultat des effets vasodilatateurs des concentrations plus élevées de l' α-bloquant l'énantiomère R ().
Agents Hypotenseurs
Patients prenant les deux agents Avec β-blocage propriétés et un médicament qui peut épuiser les catécholamines (par exemple, la réserpine et les inhibiteurs de la monoamine oxydase) doivent être surveillés de près pour détecter les signes de hypotension et / ou bradycardie sévère.
Administration concomitante de clonidine avec des agents avec les propriétés β-bloquantes peuvent potentialiser la pression artérielle et effets abaissant la fréquence cardiaque. En cas de traitement concomitant avec des agents avec les propriétés β-bloquantes et la clonidine doivent être terminées, le l'agent β-bloquant doit être arrêté en premier. La thérapie de Clonidine peut alors être arrêté plusieurs jours plus tard en diminuant progressivement la posologie.
La Cyclosporine
Des augmentations modestes de la dépression moyenne de la cyclosporine des concentrations ont été observées après l'initiation du traitement par le carvédilol chez 21 sujets greffés rénaux souffrant de rejet vasculaire chronique. Dans environ 30% des sujets, la dose de cyclosporine a dû être réduite pour maintenir les concentrations de cyclosporine dans la gamme thérapeutique, tandis que dans reste aucun ajustement n'a été nécessaire. En moyenne pour le groupe, la dose de la cyclosporine a été réduite d'environ 20% chez ces sujets. En raison de large interindividuel variabilité de l'ajustement posologique requis, il est recommandé que les concentrations de cyclosporine doivent être étroitement surveillées après l'initiation du carvédilol traitement et que la dose de cyclosporine soit ajustée le cas échéant
Glucosides Digitaliques
Les glycosides digitaliques et les β-bloquants sont lents conduction auriculo-ventriculaire et diminution de la fréquence cardiaque. L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de bradycardie. Les concentrations de digoxine sont augmentées d'environ 15% lorsque la digoxine et le carvédilol sont administrés de manière concomitante. Donc, une surveillance accrue de la digoxine est recommandée lors de l'initiation, de l'ajustement ou l'arrêt de COREG CR.
Inducteurs / Inhibiteurs Du Métabolisme Hépatique
La rifampine a réduit les concentrations plasmatiques de carvédilol par environ 70%. Cimétidine augmentation de la superficie sous la courbe (ASC) d'environ 30%, mais n'a provoqué aucune modification de la Cmax.
Amiodarone
Amiodarone, et son métabolite déséthyl amiodarone, les inhibiteurs du CYP2C9 et la glycoprotéine P ont augmenté les concentrations de S(-) énantiomère de carvédilol par au moins 2 fois. L'administration concomitante d'amiodarone ou d'autres inhibiteurs du CYP2C9 tels que le fluconazole associé à COREG CR peut améliorer les propriétés β-bloquantes de carvédilol entraînant un ralentissement supplémentaire de la fréquence cardiaque ou cardiaque conduction. Les Patients doivent être observés pour des signes de bradycardie ou de cœur bloc, en particulier lorsqu'un agent est ajouté à un traitement préexistant avec le autre.
Le Canal De Calcium Blockers
Perturbation de la Conduction (rarement avec hémodynamique compromis) a été observé lorsque le carvédilol est administré en association avec le diltiazem. Comme pour d'autres agents ayant des propriétés β-bloquantes, si COREG CR doit être administré par voie orale avec des bloqueurs des canaux calciques du vérapamil ou du diltiazem type, il est recommandé de surveiller L'ECG et la pression artérielle.
Insuline Ou Hypoglycémies Orales
Les Agents ayant des propriétés β-bloquantes peuvent améliorer effet réducteur de sucre dans le sang de l'insuline et des hypoglycémies orales. Par conséquent, dans patients prenant de l'insuline ou des hypoglycémies orales, surveillance régulière du sang le glucose est recommandé.
Inhibiteurs De Pompe À Protons
Il n'y a pas d'augmentation cliniquement significative de L'ASC et de la Cmax avec l'administration concomitante de gélules à libération prolongée de carvédilol avec pantoprazole.
Anesthésie
Si le traitement par COREG CR doit être poursuivi périopératoire, des précautions particulières doivent être prises lorsque les agents anesthésiques qui dépressez la fonction myocardique, telle que l'éther, le cyclopropane, et trichloroéthylène, sont utilisés.
Grossesse Catégorie C
Études réalisées chez des rats gravides et des lapins donnés le carvédilol a révélé une augmentation de la perte post-implantation chez le rat à des doses de 300 mg par kg par jour (50 fois la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD] en mg par m2) et chez les lapins à des doses de 75 mg par kg par jour (25 fois la MRHD en mg par m2). Chez les rats, il y avait également une diminution du poids corporel fœtal à la maternité dose toxique de 300 mg par kg par jour (50 fois la MRHD en mg par m2), qui était accompagné d'une élévation de la fréquence des fœtus avec retard squelettique développement (13ème Côte manquante ou rabougrie). Chez le rat, le taux sans effet observé pour la toxicité développementale était de 60 mg par kg par jour (10 fois la MRHD en mg par m2), chez les lapins, il était de 15 mg par kg par jour (5 fois le MRHD en mg par m2). Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. COREG CR ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie l' risque potentiel pour le fœtus
Expérience Des Essais Cliniques
Carvédilol a été évalué pour la sécurité dans les sujets avec insuffisance cardiaque (légère, modérée et sévère), chez les sujets avec ventriculaire gauche dysfonctionnement suite à un infarctus du myocarde et chez les sujets hypertendus. Le le profil des effets indésirables observés était conforme à la pharmacologie du médicament et l'état de santé des sujets dans les essais cliniques. Les événements indésirables signalées pour chacune de ces populations reflétant L'utilisation de Coreg CR ou le carvédilol à libération immédiate est fourni ci-dessous. Sont exclus les effets indésirables considérés comme trop généraux pour être informatifs, et ceux qui ne sont pas raisonnablement associés avec l'utilisation du médicament parce qu'ils étaient associés à la condition étant traités ou sont très fréquents dans la population traitée. Les taux d'événements indésirables étaient généralement similaires entre les sous-ensembles démographiques (hommes et Femmes, Personnes âgées et non-personnes âgées, noirs et non-noirs). La sécurité de COREG CR a été évaluée dans a 4 semaines (2 semaines de carvédilol à libération immédiate et 2 semaines de Coreg CR) essai clinique (n = 187) qui a inclus 157 sujets avec stable léger, insuffisance cardiaque chronique modérée ou sévère et 30 sujets avec ventriculaire gauche dysfonctionnement suite à un infarctus aigu du myocarde. Le profil d'effets indésirables les événements observés avec COREG CR dans ce petit essai à court terme étaient généralement similaire à celle observée avec le carvédilol à libération immédiate. Les différences dans l'innocuité ne serait pas attendue en fonction de la similitude des concentrations plasmatiques de COREG CR et carvédilol à libération immédiate
L'Insuffisance Cardiaque
Les informations suivantes décrivent l'expérience de sécurité dans l'insuffisance cardiaque avec carvédilol à libération immédiate.
La sécurité du carvédilol dans l'insuffisance cardiaque a été évaluée dans plus de 4 500 sujets dans le monde dont plus de 2 100 ont participé à essais cliniques contrôlés par placebo. Environ 60% du total traité la population dans les essais cliniques contrôlés par placebo a reçu carvédilol pour at moins 6 mois et 30% ont reçu du carvédilol pendant au moins 12 mois. Dans la comète lors de l'essai, 1 511 sujets présentant une insuffisance cardiaque légère à modérée ont été traités par carvedilol pour jusqu'à 5.9 ans (moyenne: 4.8 ans). Les deux essais cliniques aux États-Unis dans insuffisance cardiaque légère à modérée qui a comparé le carvédilol à des doses quotidiennes jusqu'à 100 mg (n = 765) avec placebo (n = 437), et dans un essai clinique multinational dans l'insuffisance cardiaque sévère (COPERNICUS) qui a comparé le carvédilol à des doses quotidiennes à 50 mg (n = 1 156) avec placebo (n = 1 133), taux d'arrêt du traitement pour les expériences indésirables étaient similaires chez les sujets carvédilol et placebo. Dans essais cliniques contrôlés par placebo, la seule cause d'arrêt du traitement plus plus de 1%, et survenant plus souvent sur carvédilol était des étourdissements (1.3% sur carvédilol, 0.6% sous placebo dans L'essai COPERNICUS)
Le tableau 2 montre les effets indésirables rapportés chez les sujets présentant insuffisance cardiaque légère à modérée inscrite dans une clinique contrôlée par placebo aux États-Unis essais, et avec insuffisance cardiaque sévère inscrit dans L'essai COPERNICUS. Illustré les effets indésirables sont-ils survenus plus fréquemment chez les sujets traités sujets traités par placebo avec une incidence supérieure à 3% chez les sujets traité avec du carvédilol indépendamment de la causalité. Médicament d'essai médian l'exposition était de 6.3 mois pour les sujets carvédilol et placebo dans les essais d'insuffisance cardiaque légère à modérée, et 10.4 mois dans le procès des sujets avec insuffisance cardiaque sévère. Le profil d'événement indésirable du carvédilol observé dans l'essai COMET à long terme était généralement similaire à celui observé aux États-Unis Essais D'Insuffisance Cardiaque.11
Tableau 2: Effets Indésirables ( % ) Survenant Plus Fréquemment
avec le carvédilol à libération immédiate qu'avec le Placebo chez les sujets avec
Insuffisance cardiaque légère à modérée (HF) inscrite dans des essais D'insuffisance cardiaque aux États-Unis ou dans
Sujets présentant une insuffisance cardiaque sévère dans L'essai COPERNICUS (Incidence > 3% dans
Sujets traités par carvédilol, quelle que soit la causalité)
Système Corporel/ Événement Indésirable | Faible à modérée HF | HF sévère | ||
Carvedilol (n = 765) |
Placebo (n = 437) |
Carvedilol (n = 1 156) |
Placebo (n = 1,133) |
|
Corps dans son ensemble | ||||
Asthenie | 7 | 7 | 11 | 9 |
Fatigue | 24 | 22 | — | — |
Augmentation du taux de digoxine | 5 | 4 | 2 | 1 |
Œdème généralisé | 5 | 3 | 6 | 5 |
L'œdème dépendante | 4 | 2 | — | — |
Cardiovasculaire | ||||
Bradycardie | 9 | 1 | 10 | 3 |
Hypotension | 9 | 3 | 14 | 8 |
Syncope | 3 | 3 | 8 | 5 |
L'angine de poitrine | 2 | 3 | 6 | 4 |
Système Nerveux Central | ||||
Vertige | 32 | 19 | 24 | 17 |
Mal | 8 | 7 | 5 | 3 |
Le système digestif | ||||
Diarrhée | 12 | 6 | 5 | 3 |
Nausée | 9 | 5 | 4 | 3 |
Vomissement | 6 | 4 | 1 | 2 |
Métabolique | ||||
Hyperglycémie | 12 | 8 | 5 | 3 |
L'augmentation de poids | 10 | 7 | 12 | 11 |
La DOULEUR a augmenté | 6 | 5 | — | — |
NPN augmenté | 6 | 5 | — | — |
Hypercholestérolémie | 4 | 3 | 1 | 1 |
Œdème périphérique | 2 | 1 | 7 | 6 |
Musculo-squelettiques | ||||
Arthralgie | 6 | 5 | 1 | 1 |
Respiratoire | ||||
Augmentation de la toux | 8 | 9 | 5 | 4 |
Des râles | 4 | 4 | 4 | 2 |
Vision | ||||
Vision anormale | 5 | 2 | — | — |
Une insuffisance cardiaque et une dyspnée ont également été rapportées dans ces cas mais les taux étaient égaux ou supérieurs chez les sujets ayant reçu un placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence supérieure à 1% mais inférieure ou égale à 3% et plus fréquemment avec le carvédilol dans les essais contrôlés par placebo des USA dans les sujets avec insuffisance cardiaque légère à modérée, ou chez les sujets présentant une insuffisance cardiaque sévère Procès Copernic.
Incidence Supérieure À 1% À Inférieure Ou Égale À 3%
Corps dans son ensemble: Allergie, malaise, hypovolémie, de la fièvre, œdème de la jambe.
Cardiovasculaire: Surcharge de liquide, posturale hypotension, angine de poitrine aggravée, bloc AV, palpitations, hypertension.
Système nerveux central et périphérique: Hypoesthésie, vertige, paresthésie.
Le système digestif: Méléna, parodontite.
Le Foie et le système biliaire: ALAT augmentation, des taux d'ASAT augmenter.
Métabolique et nutritionnel: L'hyperuricémie, l'hypoglycémie, hyponatrémie, augmentation de la phosphatase alcaline, glycosurie, hypervolémie, diabète sucré, augmentation de la GGT, perte de poids, hyperkaliémie, augmentation de la créatinine.
Musculo-squelettiques: Des crampes musculaires.
Plaques, saignements et coagulation: De prothrombine diminution, purpura, thrombocytopénie.
Psychiatrique: Somnolence.
La reproduction, le mâle: Impuissance.
Sens Spéciaux: Une vision floue.
Système Urinaire: Insuffisance rénale, albuminurie, une hématurie.
Dysfonction ventriculaire gauche suite à un infarctus Myocarde
Les informations suivantes décrivent l'expérience de sécurité dans la dysfonction ventriculaire gauche suite à un infarctus aigu du myocarde avec carvédilol à libération immédiate.
La sécurité du carvédilol a été évaluée chez les survivants de un infarctus aigu du myocarde avec dysfonctionnement ventriculaire gauche dans l' Essai Capricorne qui a impliqué 969 sujets qui ont reçu du carvédilol et 980 qui reçu le placebo. Environ 75% des sujets ont reçu du carvédilol pour au moins 6 mois et 53% ont reçu du carvédilol pendant au moins 12 mois. Sujet ont été traités pendant une moyenne de 12,9 mois et 12,8 mois avec du carvédilol et placebo, respectivement.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le carvédilol dans L'essai Capricorne étaient compatibles avec le profil du médicament aux États Unis essais sur l'insuffisance cardiaque et L'essai COPERNICUS. Le seul inconvénient supplémentaire événements rapportés en Capricorne chez plus de 3% des sujets et plus généralement sur carvedilol étaient dyspnée, anémie, et œdème pulmonaire. La suite les effets indésirables ont été signalés avec une fréquence supérieure à 1% mais inférieure à ou égal à 3% et plus fréquemment avec carvédilol: syndrome grippal, accident vasculaire cérébral, trouble vasculaire périphérique, hypotonie, dépression, douleurs gastro-intestinales, arthrite et goutte. L'ensemble des taux de les interruptions dues à des événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes de sujets. Dans cette base de données, la seule cause d'arrêt supérieur à 1%, et survenant plus souvent sur carvédilol était hypotension (1.5% sur le carvédilol, 0.2% sur placebo)
Hypertension
L'innocuité de COREG CR a été évaluée au cours d'une période de 8 semaines essai en double aveugle chez 337 sujets souffrant d'hypertension essentielle. Le profil de les effets indésirables observés avec COREG CR étaient généralement similaires à ceux observés avec carvédilol à libération immédiate. Les taux globaux de désistements dus à les effets indésirables étaient similaires entre COREG CR et le placebo.
Tableau 3: Effets Indésirables ( % ) Plus Fréquents
avec COREG CR qu'avec le Placebo chez les sujets souffrant D'hypertension (Incidence ≥ 1%
chez les sujets traités par carvédilol, quelle que soit la causalité)
Les Événements Irréalisables | COREG CR (n = 253) |
Placebo (n = 84) |
La rhinopharyngite | 4 | 0 |
Vertige | 2 | 1 |
Nausée | 2 | 0 |
Œdème périphérique | 2 | 1 |
La congestion nasale | 1 | 0 |
Paresthésie | 1 | 0 |
La congestion des Sinus | 1 | 0 |
Diarrhée | 1 | 0 |
Insomnie | 1 | 0 |
Les informations suivantes décrivent l'expérience de sécurité dans l'hypertension avec carvédilol à libération immédiate.
Carvédilol a été évalué pour la sécurité dans l'hypertension chez plus de 2 193 sujets dans des essais cliniques aux États-Unis et chez 2 976 sujets dans essais cliniques internationaux. Environ 36% du total traité la population a reçu du carvédilol pendant au moins 6 mois. En général, le carvédilol a été bien toléré à des doses allant jusqu'à 50 mg par jour. La plupart des effets indésirables signalés pendant le traitement par carvédilol étaient de sévérité légère à modérée. En NOUS contrôlée essais cliniques comparant directement carvédilol en monothérapie à des doses allant jusqu'à 50 mg (n = 1 142) avec placebo (n = 462), 4.9% des sujets traités par le carvédilol ont été arrêtés pour les effets indésirables versus 5.2% des sujets placebo. Bien qu'il n'y avait pas de différence globale dans les taux d'abandon, les abandons étaient plus fréquents dans le groupe carvédilol pour hypotension posturale (1% versus 0). Global l'incidence des événements indésirables dans les essais contrôlés par placebo aux États-Unis a été trouvée à augmentation avec l'augmentation de la dose de carvédilol. Pour les événements indésirables individuels ceci ne pouvait être distingué que pour les vertiges, qui ont augmenté en fréquence de 2% à 5% lorsque la dose quotidienne totale a augmenté de 6.25 mg à 50 mg en simple ou divisé dose
Le tableau 4 montre les effets indésirables chez les patients contrôlés par placebo aux États-Unis essais cliniques pour l'hypertension ayant eu lieu avec une incidence de ou égale à 1% indépendamment de la causalité, et qui étaient plus fréquents dans sujets traités par le médicament que les sujets traités par le placebo.
Tableau 4: Effets indésirables (%D'occurrence) chez les patients contrôlés par Placebo aux États-Unis
Essais d'hypertension avec carvédilol à libération immédiate (Incidence ≥ 1%
chez les sujets traités par carvédilol, quelle que soit la causalité)*
Les Événements Irréalisables | Carvedilol (n = 1,142) |
Placebo (n = 462) |
Cardiovasculaire | ||
Bradycardie | 2 | — |
L'hypotension orthostatique | 2 | — |
Œdème périphérique | 1 | — |
Système Nerveux Central | ||
Vertige | 6 | 5 |
Insomnie | 2 | 1 |
Le système digestif | ||
Diarrhée | 2 | 1 |
Hématologiques | ||
Thrombocytopénie | 1 | — |
Métabolique | ||
Hypertriglycéridémie | 1 | — |
* Les événements dont le taux hne supérieur à 1% sont arrondis au plus proche entier. |
La dyspnée et la fatigue ont également été rapportées dans ces essais, mais les taux étaient égaux ou supérieurs chez les sujets ayant reçu un placebo.
Les effets indésirables suivants non décrits ci-dessus étaient signalé comme probablement ou probablement lié à carvedilol dans le monde entier ouvert ou essais contrôlés avec le carvédilol chez des sujets hypertendus ou cardiaques échec.
Incidence Supérieure À 0,1% À Inférieure Ou Égale À 1%
Cardiovasculaire: Ischémie périphérique, tachycardie.
Système nerveux central et périphérique: Hypokinésie.
Le système digestif: Bilirubinémie, augmentation hépatique les enzymes (0,2% des patients souffrant d'hypertension et 0,4% des patients souffrant d'insuffisance cardiaque étaient arrêt du traitement en raison d'une augmentation des enzymes hépatiques).
Psychiatrique: Nervosité, trouble du sommeil, aggravé dépression, troubles de la concentration, pensées anormales, paronirie, troubles émotionnels labilité.
Système Respiratoire: Asthme.
La reproduction, le mâle: La baisse de la libido.
De la peau et des Phanères: Prurit, éruption érythémateuse, rash maculopapulaire, rash psoriaform, réaction de photosensibilité.
Sens Spéciaux: Acouphènes.
Système Urinaire: Fréquence de miction augmentée.
Système Nerveux Autonome: Sécheresse de la bouche, de la transpiration augmenter.
Métabolique et nutritionnel: L'hypokaliémie, hypertriglycéridémie.
Hématologiques: Anémie, leucopénie.
Les événements suivants ont été signalés en moins de ou égal à 0,1% des sujets et sont potentiellement importants: bloc AV complet, bundle bloc de branche, ischémie myocardique, trouble cérébrovasculaire, convulsions, migraine, névralgie, parésie, réaction anaphylactoïde, alopécie, exfoliative dermatite, amnésie, hémorragie gastro-intestinale, bronchospasme, œdème pulmonaire, diminution Audition, alcalose respiratoire, augmentation du chignon, diminution du HDL, pancytopénie et lymphocytes atypiques.
Anomalies De Laboratoire
Élévations réversibles des transaminases sériques (ALT ou ASAT) ont été observés pendant le traitement par carvédilol. Les taux de transaminases élévations (2 à 3 fois la limite supérieure de la normale) observées lors de contrôles les essais cliniques ont généralement été similaires entre les sujets traités par carvédilol et ceux traités par placebo. Cependant, les élévations des transaminases, confirmé par rechallenge, ont été observés avec carvédilol. Dans un long-terme, essai contrôlé par placebo dans l'insuffisance cardiaque sévère, sujets traités par carvédilol avait des valeurs plus faibles pour les transaminases hépatiques que les sujets traités avec placebo, peut-être parce que les améliorations induites par le carvédilol la fonction a conduit à une diminution de la congestion hépatique et / ou à une amélioration du flux sanguin hépatique
Le traitement par le carvédilol n'a pas été associé à changements cliniquement significatifs dans le potassium sérique, triglycérides totaux, total cholestérol, cholestérol HDL, acide urique, azote uréique sanguin ou créatinine. Aucun des changements cliniquement pertinents ont été notés dans la glycémie à jeun chez les hypertendus patients, la glycémie à jeun n'a pas été évaluée dans la clinique de l'insuffisance cardiaque essai.
Expérience Post-Commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de L'utilisation post-approbation de COREG® ou COREG CR. Parce que ces réactions sont signalée volontairement à partir d'une population de taille incertaine, elle n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une causalité relation avec l'exposition aux médicaments.
Affections du système sanguin et lymphatique
L'anémie aplasique.
Troubles Du Système Immunitaire
Hypersensibilité (p. ex. réactions anaphylactiques, l'œdème de quincke, urticaire).
Affections rénales et urinaires
Incontinence urinaire.
Troubles respiratoires, Thoraciques et Médiastinaux
Pneumopathie interstitielle.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, l'érythème polymorphe.
Un surdosage peut provoquer une hypotension sévère, une bradycardie, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique et arrêt cardiaque. Respiratoire problèmes, bronchospasmes, vomissements, pertes de conscience et généralisations des crises peuvent également survenir.
Le patient doit être placé en décubitus dorsal et, le cas échéant, gardés en observation et traités en soins intensifs condition. Les agents suivants peuvent être administrés:
Verser bradycardie excessive: atropine, 2 mg IV.
Versez soutenir la fonction cardiovasculaire: glucagon, 5 à 10 mg IV rapidement en 30 secondes, suivie d'une perfusion continue de 5 mg par heure, sympathomimétiques (dobutamine, isoprénaline, adrénaline) aux doses en fonction du poids corporel et de l'effet.
Si vasodilatation périphérique domine, il peut être nécessaire pour administrer de l'adrénaline ou de la noradrénaline, avec une surveillance continue de conditions circulatoires. Pour la bradycardie résistante à la thérapie, la thérapie par stimulateur cardiaque doit être effectuée. Pour le bronchospasme, β-sympathomimétiques (sous forme d'aérosol ou IV) ou aminophylline IV doit être administré. En cas de convulsions, lente IV l'injection de diazépam ou de clonazépam est recommandée.
NOTE: En cas d'intoxication grave où il y a des symptômes de choc, le traitement avec des antidotes doit être poursuivi pour un suffisamment longue période de temps compatible avec la demi-vie de 7 à 10 heures de le carvédilol.
Il n'y a pas d'expérience de surdosage avec COREG CR. Cas de surdosage avec carvédilol seul ou en combinaison avec d'autres médicaments ont été signalés. Les quantités ingérées dans certains cas dépassaient 1 000 milligrammes. Les symptômes ressentis comprenaient une pression artérielle basse et une fréquence cardiaque. Norme un traitement de soutien a été fourni et les personnes se sont rétablies.
Insuffisance cardiaque et dysfonctionnement ventriculaire gauche suivant L'Infarctus Du Myocarde
La base des effets bénéfiques du carvédilol dans patients atteints d'insuffisance cardiaque et chez les patients avec dysfonction ventriculaire gauche suite à un infarctus aigu du myocarde n'est pas connu. Le relation concentration-réponse pour β1-blocage suivant L'administration de COREG CR est équivalente (±20%) au carvédilol à libération immédiate Tablet.
Hypertension
Le mécanisme par lequel le β-blocage produit un antihypertenseur l'effet n'a pas été établie.
l'activité de blocage des β-adrénorécepteurs a été démontré dans des études animales et humaines montrant que le carvédilol (1) réduit le débit cardiaque chez les sujets normaux, (2) réduit l'exercice-et/ou tachycardie induite par l'isoprotérénol, et (3) réduit l'orthostatique réflexe tachycardie. Un effet de blocage significatif des β-adrénorécepteurs est généralement observé dans les 1 heure suivant l'administration du médicament.
α1-adrenoreceptor bloquant l'activité a été démontré dans des études humaines et animales, montrant que le carvédilol (1) atténue les effets presseurs de la phényléphrine, (2) Provoque une vasodilatation et (3) réduit la résistance vasculaire périphérique. Ces effets contribuent à la la réduction de la pression artérielle et habituellement sont vus dans les 30 minutes de la drogue administration.
En raison de l'activité de blocage des récepteurs α1 de carvedilol, la pression artérielle est abaissée plus en position debout qu'en décubitus dorsal position et symptômes d'hypotension posturale (1,8%), y compris de rares cas de syncope peut survenir. Après administration orale, en cas d'hypotension posturale a eu lieu, il a été transitoire et est rare lorsque la libération immédiate carvédilol est administré avec de la nourriture à la dose initiale recommandée et les incréments de titrage sont suivis de près.
Dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, l'effet β1-bloquant de COREG CR, tel que mesuré par la réponse de fréquence cardiaque à l'ergométrie sous-maximale du vélo, s'est avérée équivalente à celle observée avec carvédilol à libération immédiate à l'état d'équilibre chez les sujets adultes présentant hypertension.
Chez les sujets hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques de carvédilol ont diminué la résistance vasculaire rénale sans modification du débit de filtration glomérulaire ou du débit plasmatique rénal. Changements dans l'excrétion de sodium, de potassium, d'acide urique et de phosphore chez les patients hypertendus avec la fonction rénale normale était similaire après le carvédilol et le placebo.
Le carvédilol a peu d'effet sur les catécholamines plasmatiques, aldostérone plasmatique, ou les niveaux d'électrolyte, mais il réduit considérablement activité de la rénine plasmatique pendant au moins 4 semaines. Il augmente également les niveaux de peptide natriurétique auriculaire.
Absorption
Le carvédilol est rapidement et largement absorbé après administration orale de comprimés de carvédilol à libération immédiate, avec biodisponibilité d'environ 25% à 35% en raison d'un degré significatif de métabolisme de premier passage. Coreg CR capsules à libération prolongée ont environ 85% de la biodisponibilité des comprimés de carvédilol à libération immédiate. Pour doses correspondantes, l'exposition (ASC, Cmax, concentration minimale) de carvédilol sous forme de Coreg CR à libération prolongée les capsules sont équivalentes à celles des comprimés de carvédilol à libération immédiate lorsque les deux sont administrés avec de la nourriture. L'absorption de carvédilol de COREG CR est plus lent et plus prolongé par rapport au comprimé de carvédilol à libération immédiate avec des concentrations maximales atteintes environ 5 heures après l'administration. Les concentrations plasmatiques de carvédilol augmentent de manière proportionnelle à la dose sur la gamme posologique de COREG CR 10 à 80 mg. Intra-et inter- la variabilité de L'ASC et de la Cmax est similaire pour le Coreg CR et la libération immédiate carvedilol
Effet de la nourriture: Administration de COREG CR avec un les repas riches en matières grasses ont entraîné une augmentation (~20%) de L'ASC et de la Cmax par rapport au COREG CR administré avec un repas standard. Diminution de L'ASC (27%) et de la Cmax (43%) ont été observés lorsque COREG CR a été administré à jeun par rapport à administration après un repas standard. COREG CR doit être pris avec de la nourriture.
Dans un essai avec des sujets adultes, saupoudrer le contenu de la capsule COREG CR sur la compote de pommes ne semble pas avoir une effet sur l'exposition globale (ASC) par rapport à l'administration du produit intact gélule après un repas standard, mais a entraîné une diminution de la Cmax (18%).
Distribution
Le carvédilol est lié à plus de 98% aux protéines plasmatiques, principalement avec de l'albumine. La liaison plasma-protéine est indépendante de concentration sur la plage thérapeutique. Carvédilol est un basique, lipophile composé à l'état d'équilibre, le volume de distribution d'environ 115 L, indiquant une distribution substantielle dans les tissus extravasculaires.
Métabolisme et excrétion
Le carvédilol est largement métabolisé. Par voie orale administration de carvédilol radiomarqué à des volontaires sains, carvédilol représentait que 7% de la radioactivité plasmatique totale mesurée par L'ASC. Moins de 2% de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Carvedilol est métabolisé principalement par oxydation du cycle aromatique et glucuronidation. Le métabolites oxydatifs sont métabolisé par conjugaison par glucuronidation et sulfatation. Les métabolites du carvédilol sont excrétés principalement via la bile dans les fèces. Déméthylation et hydroxylation à la l'anneau de phénol produit 3 métabolites actifs avec l'activité de blocage de β-récepteur. Sur la base d'études précliniques, le métabolite 4 ' - hydroxyphényl est approximativement 13 fois plus puissant que le carvédilol pour le β-blocus
Par rapport au carvédilol, les 3 métabolites actifs présenter une faible activité vasodilatatrice. Concentrations plasmatiques de l'actif les métabolites sont environ un dixième de ceux observés pour le carvédilol et ont pharmacocinétique similaire au parent.
Le carvédilol subit un premier passage stéréosélectif métabolisme avec des niveaux plasmatiques de R () - carvédilol environ 2 à 3 fois plus élevé que le s(-)-carvédilol après administration orale de Coreg CR dans les sujets sains. La clairance apparente est de 90 L par h et de 213 L par h Pour R( )- et S(-)-carvédilol, respectivement.
Les principales enzymes P450 responsables du métabolisme du R () et du S (-)-carvédilol dans les microsomes hépatiques humains étaient CYP2D6 et CYP2C9 et dans une moindre mesure CYP3A4, 2C19, 1A2 et 2E1. CYP2D6 est pensé pour être l'enzyme principale dans la 4 '- et 5 ' - hydroxylation du carvédilol, avec un contribution potentielle de 3A4. On pense que le CYP2C9 est d'une importance primordiale dans la voie D'o-méthylation du S (-) - carvédilol.
Le carvédilol est soumis aux effets de la génétique polymorphisme avec de mauvais métaboliseurs de la debrisokine (marqueur du cytochrome P450 2D6) présentant des concentrations plasmatiques 2 à 3 fois plus élevées de R () - carvédilol comparé aux métaboliseurs étendus. En revanche, le plasma les niveaux de s (-) - carvédilol ne sont augmentés que d'environ 20% à 25% chez les pauvres métaboliseurs, indiquant que cet énantiomère est métabolisé dans une moindre mesure par cytochrome P450 2D6 que R () - carvédilol. La pharmacocinétique du carvédilol ne ne semblent pas être différents dans les métaboliseurs pauvres de la s-méphénytoïne (patients déficient en cytochrome P450 2C19).
Octobre 2015
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