Beapy

Beapy

Sildenafil

Comprimés pelliculés

Hypertension artérielle pulmonaire.

À l'intérieur.

La dose recommandée De beapy est de 20 mg 3 fois par jour avec un intervalle d'environ 6-8 heures, quel que soit le repas. La dose maximale recommandée est de 60 mg.

Groupes de patients particuliers

La violation de la fonction rénale. L'ajustement de la dose n'est pas nécessaire, mais avec une mauvaise tolérance du médicament, la dose est réduite à 20 mg 2 fois par jour.

Altération de la fonction hépatique. L'ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (points 5-9 sur l'échelle Child-Pugh) n'est pas nécessaire, mais avec une mauvaise tolérance, la dose est réduite à 20 mg 2 fois par jour. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (>9 points sur l'échelle Child-Pugh), l'utilisation du médicament n'a pas été étudiée (voir «contre-Indications»).

Âge avancé (≥65 ans). Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Enfants. L'utilisation de sildénafil chez les enfants de moins de 18 ans est contre-indiquée (données insuffisantes sur l'efficacité et la sécurité).

Patients recevant un traitement concomitant. L'utilisation combinée du sildénafil et de l'époprosténol est examinée dans les sections «Pharmacodynamique»et "effets Secondaires". Des études contrôlées visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du sildénafil en Association avec d'autres médicaments (bozentan, iloprost) pour le traitement de la LH n'ont pas été menées. La thérapie combinée avec le médicament Beapy avec ces médicaments doit être effectuée avec prudence, un ajustement de la dose de sildénafil peut être nécessaire. Néanmoins, il n'y a pas de données sur la nécessité d'augmenter la dose de sildénafil avec l'utilisation simultanée de bozentan.

L'efficacité et l'innocuité du médicament Beapy en Association avec d'autres inhibiteurs de la PDE-5 chez les patients atteints d'HTAP n'ont pas été étudiées.

L'utilisation simultanée de sildénafil avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (y compris le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir) n'est pas recommandée. Cependant, si une telle combinaison est nécessaire, la dose de beapy Doit être réduite à 20 mg 2 fois par jour chez les patients qui reçoivent déjà des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4, tels que l'érythromycine et le Saquinavir. Si nécessaire, une utilisation simultanée avec des inducteurs plus puissants de l'isoenzyme CYP3A4, tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néphazodone, la dose De beapy doit être réduite à 20 mg/jour.

hypersensibilité à tout composant du médicament,

maladie pulmonaire veino-occlusive,

utilisation conjointe avec des donneurs d'oxyde nitrique ou de nitrates sous quelque forme que ce soit,

utilisation conjointe avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (y compris le kétoconazole, l'itraconazole et le ritonavir) (voir «Interaction»),

l'utilisation conjointe d'inhibiteurs de la PDE-5, y compris le sildénafil, avec des stimulants hypotenseurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, car cela peut entraîner une hypotension artérielle symptomatique,

perte de vision dans un œil due à une neuropathie ischémique antérieure non artériite du nerf optique, maladies dégénératives héréditaires de la rétine de l'œil (rétinite pigmentaire),

insuffisance hépatique sévère (>9 points sur l'échelle de Child-Pugh),

accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans l'histoire,

hypotension artérielle sévère (pas <90 mmHg)art., DBP <50 mmHg.art.),

intolérance au lactose, déficit en lactase, syndrome de malabsorption du glucose-galactose,

âge inférieur à 18 ans (aucune étude d'efficacité et d'innocuité n'a été menée).

Avec prudence: I ou IV (l'efficacité et la sécurité ne sont pas installés) les classes d'hypertension artérielle pulmonaire, la déformation anatomique du pénis (ангуляция, caverneux de la fibrose ou la maladie de la Peyronie) et les maladies prédisposant au développement de приапизма (anémie falciforme, le myélome multiple, la leucémie), de la maladie, accompagnée d'un saignement, ou l'aggravation d'un ulcère gastrique et l'ulcère duodénal, l'insuffisance cardiaque, angine de poitrine instable, жизнеугрожающие de l'arythmie, hypertension (pression artérielle >170/100 mm hg.St.), l'obstruction des voies de sortie du ventricule gauche (sténose aortique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive), rarement syndrome de multiple système d'atrophie, se manifeste une grave violation de régulation de l'ENFER de la part du système nerveux autonome, une hypovolémie, une à l'avant, неартериитная ischémique neuropathie du nerf optique dans l'histoire, l'application conjointe avec des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (à t.h. érythromycine, Saquinavir, clarithromycine, télithromycine et nefazodone) et α-adrénobloquants, utilisation conjointe avec les inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4

Les effets secondaires sont répartis selon le système de classification Meddra selon les systèmes d'organes et la fréquence: très souvent (>1/10), souvent (>1/100, <1/10), rarement (>1/1000, <1/100), très rarement (<1/1000), la fréquence est inconnue (la fréquence ne peut pas être déterminée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations: souvent-inflammation du tissu sous-cutané, grippe, sinusite non précisée.

Du système sanguin et lymphatique: souvent-anémie non précisée.

Métabolisme et Nutrition: souvent-rétention d'eau (œdème).

Troubles psychiques: souvent-insomnie, anxiété.

Du côté du SNC: très souvent — maux de tête, souvent — tremblements, paresthésie, sensation de brûlure non précisée, hypoesthésie, fréquence inconnue-migraine.

Du côté de l'organe de vision: souvent-hémorragie dans la rétine de l'œil, troubles visuels non spécifiés, vision floue, photophobie, chromatopsie, cyanopsie, inflammation des yeux, rougeur des yeux, rarement — diminution de l'acuité visuelle, diplopie, violation de la sensibilité de l'œil.

Du côté de l'organe auditif et des troubles labyrinthiques: souvent-Vertigo, la fréquence est inconnue-surdité soudaine.

Troubles vasculaires: très souvent-hyperémie (rougeur de la peau du visage), la fréquence est inconnue — diminution de la pression ARTÉRIELLE.

Du système respiratoire, du thorax et du médiastin: souvent-bronchite non précisée, saignement de nez, rhinite non précisée, toux, congestion nasale.

Du tractus gastro-intestinal: très souvent-diarrhée, dyspepsie, souvent-gastrite non précisée, gastro-entérite non précisée, RGO, hémorroïdes, ballonnements, sécheresse de la muqueuse buccale.

De la part de la peau et des tissus sous-cutanés: souvent-alopécie, érythème, augmentation de la transpiration la nuit, la fréquence est inconnue — éruption cutanée.

Du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: très souvent-douleur dans les membres, souvent — myalgie, mal de dos.

Du système reproducteur et du sein: souvent-gynécomastie, hémospermie, fréquence inconnue-priapisme, érection prolongée.

Troubles généraux et réactions au site d'administration: souvent-fièvre.

La fréquence globale d'arrêt du traitement par le sildénafil à la dose recommandée de 20 mg 3 fois par jour était faible et ne différait pas de celle du groupe placebo (2,9%).

Dans une étude contrôlée par placebo, l'effet du traitement adjuvant au sildénafil a été étudié en complément de l'administration intraveineuse d'époprosténol. 134 patients atteints d'HTAP ont reçu du sildénafil à des doses quotidiennes de 20 à 80 mg 3 fois par jour et de l'époprosténol, et 131 patients ont reçu un placebo et de l'époprosténol. La durée du traitement était de 16 semaines. Le taux global d'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables dans le groupe sildénafil/époprosténol était de 5,2% par rapport à 10,7% dans le groupe placebo/époprosténol.

Signes: maux de tête, bouffées de sang sur la peau du visage, vertiges, dyspepsie, congestion nasale, violation de l'organe de la vision.

Traitement: symptomatique.

L'hémodialyse est inefficace (le sildénafil se lie activement aux protéines plasmatiques).

Le sildénafil est un puissant inhibiteur sélectif de la pde-5 spécifique du GMPc. Étant donné que la PDE-5, responsable de la dégradation du GMPc, se trouve non seulement dans le corps caverneux du pénis, mais également dans les vaisseaux pulmonaires, le sildénafil, en tant qu'inhibiteur de cette enzyme, augmente la teneur en GMPc dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et provoque leur relaxation. Chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire (LH), la prise de sildénafil entraîne une dilatation des vaisseaux pulmonaires et, dans une moindre mesure, d'autres vaisseaux.

Le sildénafil est sélectif pour la PDE-5 in vitro. Son activité contre la PDE - 5 est supérieure à celle d'autres isoenzymes connues de la PDE: la PDE-6, impliquée dans la transmission du signal lumineux dans la rétine de l'œil, est 10 fois, la PDE — 1-80 fois, la PDE — 2, la PDE-4, la PDE-7-PDE–11-plus de 700 fois. L'activité du sildénafil contre la PDE-5 est plus de 4 000 fois supérieure à celle de la PDE-3, une PDE spécifique de l'AMPc impliquée dans la contraction cardiaque.

Le sildénafil provoque une diminution légère et transitoire de la pression ARTÉRIELLE, qui, dans la plupart des cas, ne s'accompagne pas de symptômes cliniques. Après avoir pris du sildénafil par voie orale à une dose de 100 mg, la réduction maximale de la pas et du DBP en position couchée était en moyenne de 8,3 et 5,3 mm HG.art. respectivement. Après avoir pris du sildénafil à une dose de 80 mg 3 fois par jour chez des volontaires masculins en bonne santé, il y avait une diminution maximale de la pas et du DBP en position couchée en moyenne de 9 et 8,4 mm HG.art. respectivement. Après avoir pris du sildénafil à une dose de 80 mg 3 fois par jour chez les patients présentant une hypertension systémique, la pas et la DBP ont diminué en moyenne de 9,4 et 9,1 mm HG.art. respectivement.

Chez les patients atteints de LH recevant du sildénafil à une dose de 80 mg 3 fois par jour, la réduction de la pression ARTÉRIELLE était moins prononcée: la pas et la DBP diminuaient de 2 mm HG.art.

Avec une seule administration orale à des doses allant jusqu'à 100 mg par des volontaires en bonne santé, le sildénafil n'a pas eu d'effet significatif sur les performances de l'ECG. Lors de l'utilisation du médicament à une dose de 80 mg 3 fois par jour chez les patients atteints de LH, aucun changement cliniquement significatif de l'ECG n'a été détecté.

Lors de l'étude des effets hémodynamiques du sildénafil à une dose orale unique de 100 mg chez 14 patients atteints d'athérosclérose coronarienne sévère (sténose d'au moins une artère coronaire supérieure à 70%), la pas moyenne et la DBP au repos ont diminué de 7 et 6%, respectivement, par rapport aux valeurs initiales. La pression systolique dans l'artère pulmonaire a diminué en moyenne de 9%. Le sildénafil n'a eu aucun effet sur le débit cardiaque et n'a pas altéré le flux sanguin dans les artères coronaires sténosées.

Chez certains patients, 1 h après la prise de sildénafil à une dose de 100 mg avec le test Farnsworth-Mansell 100, une altération légère et transitoire de la capacité de perception des couleurs (bleu/vert) a été détectée, 2 h après la prise du médicament, ces changements ont disparu. On pense que la violation de la vision des couleurs est causée par l'inhibition de la PDE-6, impliquée dans le processus de transmission de la lumière dans la rétine de l'œil. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle, la perception du contraste, les données d'électrorétinographie, la PIO ou le diamètre de la pupille.

Chez les patients ayant confirmé primaire par âge de la dégénérescence de la macula sildenafil au moment de l'admission à la dose de 100 mg n'a pas provoqué de modifications importantes de la fonction visuelle, en particulier de l'acuité visuelle mesurée à l'aide de la grille Амслера, la capacité de distinguer les couleurs des feux de signalisation, estimée par la méthode de периметрии Humphrey et transitoires de violations de la fonction visuelle, évalués à l'aide de la méthode фотостресса.

Efficacité chez les patients adultes atteints de LH

L'efficacité du sildénafil a été étudiée chez 278 patients atteints de LH primaire (63%), de LH associée à des maladies systémiques du tissu conjonctif (30%) et de LH développée après un traitement chirurgical de cardiopathies congénitales (7%). La plupart des patients avaient une classe fonctionnelle de LH II (107, 39%) ou III (160, 58%) selon la classification de l'OMS, moins souvent définie I (1, 0,4%) ou IV (9, 3%) classes fonctionnelles. Les patients avec FVLG <45% ou une fraction de raccourcissement de la taille du ventricule gauche <0,2 dans l'étude n'ont pas été inclus, ainsi que les patients pour lesquels le traitement au bozentan s'est avéré inefficace. Le sildénafil à des doses de 20, 40 ou 80 mg a été utilisé avec le traitement standard (les patients du groupe témoin ont reçu un placebo). Le critère d'évaluation principal était l'augmentation de la tolérance à l'exercice par le test de marche de 6 minutes 12 semaines après le début du traitement. Dans les trois groupes de patients traités par le sildénafil à différentes doses, il a augmenté de manière significative par rapport au placebo. L'augmentation de la distance parcourue (ajustée pour le placebo) était de 45, 46 et 50 m chez les patients traités par le sildénafil à des doses de 20, 40 et 80 mg, respectivement. Des différences significatives entre les groupes de patients prenant du sildénafil n'ont pas été identifiées

Une amélioration des résultats du test de marche de 6 minutes a été notée après 4 semaines de traitement. Cet effet a été maintenu sur les 8ème et 12ème semaines de traitement. L'effet thérapeutique moyen a été systématiquement observé dans les résultats du test de marche de 6 minutes dans tous les groupes de sildénafil par rapport au placebo dans des populations de patients spécifiquement sélectionnées en fonction des caractéristiques démographiques, géographiques et de la maladie. Les paramètres de base (test de marche et hémodynamique) et les effets étaient principalement similaires chez les groupes de patients LH de différentes classes fonctionnelles selon l'OMS et d'étiologies différentes.

Une augmentation statistiquement significative des résultats du test de marche de 6 minutes a été observée dans le groupe de patients traités avec 20 mg de sildénafil. Pour les patients atteints de LH des classes fonctionnelles II et III, l'amélioration des résultats du test de marche de 6 minutes ajusté par placebo est de 49 et 45 m, respectivement.

Chez les patients traités par le sildénafil à toutes les doses, la pression artérielle pulmonaire moyenne était significativement réduite par rapport au placebo. Chez les patients traités par le sildénafil à des doses de 20, 40 et 80 mg, la réduction de la pression artérielle pulmonaire ajustée pour l'effet placebo était de 2,7, 3 et 5,1 mm HG. St. respectivement. En outre, une amélioration des indicateurs suivants a été constatée: résistance des vaisseaux pulmonaires, pression auriculaire droite et débit cardiaque. Les changements dans la fréquence cardiaque et la PRESSION artérielle systémique étaient mineurs. Le degré de réduction de la résistance vasculaire pulmonaire était supérieur au degré de réduction de la résistance vasculaire périphérique. Les patients traités par le sildénafil ont révélé une tendance à améliorer l'évolution clinique de la maladie, en particulier une diminution de la fréquence des hospitalisations pour LH. La proportion de patients dont l'état s'est amélioré d'au moins une classe fonctionnelle selon la classification de l'OMS pendant 12 semaines était plus élevée dans les groupes sildénafil (28, 36 et 42% des patients traités par sildénafil aux doses de 20, 40 et 80 mg, respectivement) que dans le groupe placebo (7%). De plus, le traitement au sildénafil, comparé au placebo, a entraîné une amélioration de la qualité de vie, en particulier en termes d'activité physique, et une tendance à l'amélioration de l'indice de dyspnée sur l'échelle de Borg. Le pourcentage de patients qui ont dû ajouter un médicament d'une autre classe au traitement standard dans le groupe placebo était plus élevé (20%) que dans les groupes de patients traités par le sildénafil à des doses de 20 mg( 13%), 40 mg (16%) et 80 mg (10%)

Informations sur la survie à long terme. Dans une étude prolongée, il a été constaté que le sildénafil augmentait la survie des patients atteints de LH.

Efficacité chez les patients adultes atteints de LH lorsqu'ils sont associés à l'époprosténol. L'efficacité du sildénafil a été étudiée chez 267 patients présentant une évolution stable de la LH dans le contexte de l'administration intraveineuse d'époprosténol. L'étude comprenait des patients atteints de LH primaire et de LH associée à des maladies systémiques du tissu conjonctif.

Les patients ont été randomisés en groupes placebo et sildénafil (avec une sélection de doses fixes, en commençant par une dose de 20 mg, puis 40 et 80 mg, 3 fois par jour) avec un traitement combiné avec/dans l'administration d'époprosténol. Le critère d'évaluation principal était l'augmentation de la tolérance à l'exercice par un test de marche de 6 minutes 16 semaines après le début du traitement. L'augmentation de la distance parcourue dans le groupe du sildénafil était de 30,1 contre 4,1 m dans le groupe placebo. Chez les patients prenant du sildénafil, la pression artérielle pulmonaire moyenne a diminué de manière significative de 3,9 mm HG. cuillères en comparaison avec le groupe placebo.

Résultats cliniques. Le traitement au sildénafil a considérablement augmenté le temps avant la détérioration clinique de la LH par rapport au placebo. Selon Kaplan-Mayer, chez les patients recevant un placebo, le risque de développer une détérioration était 3 fois plus élevé (la proportion de patients présentant une détérioration dans le groupe placebo était de 0,187 (0,12-0,26), et dans le groupe de traitement par le sildénafil— 0,062 (0,02–0,1), 95% DEE). La période précédant l'aggravation clinique a été définie comme le temps écoulé entre la randomisation des patients et l'apparition des premiers signes (décès ,transplantation pulmonaire, initiation du traitement par le bozentan ou modification de la dose d'époprosténol due à une aggravation clinique). 23 patients du groupe placebo ont présenté des signes de détérioration clinique (17,6%), tandis que dans le groupe sildénafil, une détérioration a été observée chez 8 patients (6%)

Chez les patients pour les soins et la LH noté dans le test de l'écart moyen de 6 minutes de marche: dans une application avec силденафилом — 26,39 m, lors de l'application avec le placebo — 11,84 m Chez les patients atteints de LH, associée à des maladies systémiques du tissu conjonctif, — 18,32 et 17,5 m respectivement.

Efficacité et sécurité de l'utilisation du sildénafil chez les patients adultes atteints de LH (lorsqu'il est utilisé avec du bozentan). En général, le profil des effets secondaires dans les deux groupes (utilisation simultanée de sildénafil et de bozentan et monothérapie au bozentan) était similaire et correspondait au profil des effets secondaires lors de l'utilisation du sildénafil.

Aspiration. Le sildénafil est rapidement absorbé dans le tube digestif après administration orale. La biodisponibilité absolue est d'environ 41% (25 à 63%). C_max le sildénafil dans le plasma sanguin est atteint par 30-120 minutes (en moyenne — 60 minutes) après l'ingestion à jeun. Après avoir pris du sildénafil 3 fois par jour dans une gamme de doses de 20 à 40 mg AUC et C_max augmenter proportionnellement à la dose. Lors de la prise de sildénafil à une dose de 80 mg 3 fois par jour, sa concentration dans le plasma sanguin augmente de manière non linéaire. Lorsqu'il est pris avec de la nourriture, le taux d'absorption du sildénafil diminue. Lorsqu'il est pris avec des aliments gras T_max augmente de 60 min et C_max diminue en moyenne de 29%, mais le degré d'absorption ne change pas de manière significative (AUC diminue de 11%).

Distribution. V_ss le sildénafil est en moyenne de 105 L. après administration orale de sildénafil à une dose de 20 mg 3 fois par jour C_max le sildénafil dans le plasma sanguin à l'état d'équilibre est d'environ 113 ng/ml.la Liaison du sildénafil et de son principal métabolite n-déméthyle circulant avec les protéines plasmatiques est d'environ 96% et ne dépend pas de la concentration totale de sildénafil. Après 90 minutes après la prise du médicament dans le sperme de volontaires sains, <0,0002% de la dose de sildénafil (en moyenne 188 ng) a été détectée.

Métabolisme. Le sildénafil est métabolisé principalement dans le foie par l'action des isoenzymes microsomales du cytochrome P450: l'isoenzyme CYP3A4 (voie principale) et l'isoenzyme CYP2C9 (voie mineure). Le principal métabolite actif circulant est formé à la Suite de la n-déméthylation du sildénafil. La sélectivité de l'action de ce métabolite sur la PDE est comparable à celle du sildénafil et son activité contre la PDE-5 in vitro représente environ 50% de l'activité du sildénafil. La concentration du métabolite dans le plasma sanguin est d'environ 40% de la concentration de sildénafil. Le métabolite n-déméthyle subit une transformation supplémentaire, son T final_1/2 chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), le rapport des concentrations de métabolite n-déméthyle et de sildénafil est plus élevé. La concentration du métabolite n-déméthyle dans le plasma sanguin est d'environ 72% du sildénafil (20 mg 3 fois par jour). La contribution du métabolite à l'activité pharmacologique du sildénafil est de 36%, sa contribution à l'effet clinique du médicament est inconnue.

Élimination. La clairance totale du sildénafil est de 41 l/h et le t final Est_1/2 — 3-5 H. après l'ingestion, le sildénafil est excrété sous forme de métabolites, principalement par l'intestin (environ 80% de la dose) et dans une moindre mesure — par les reins (environ 13% de la dose).

Groupes de patients particuliers

Âge avancé. Chez les patients âgés (65 ans et plus), la clairance du sildénafil est réduite et la concentration de sildénafil libre et de son métabolite actif n-déméthyle dans le plasma sanguin est d'environ 90% supérieure à celle des patients plus jeunes (18-45 ans). Étant donné que la liaison du sildénafil aux protéines plasmatiques dépend de l'âge du patient, la concentration plasmatique de sildénafil libre chez les patients âgés est supérieure d'environ 40%.

La violation de la fonction rénale. En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (créatinine cl 30-80 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil après une dose orale unique de 50 mg ne change pas. Dans l'insuffisance rénale sévère (créatinine cl <30 ml/min), la clairance du sildénafil est réduite, ce qui entraîne une augmentation de l'ASC de 100% et de C_max à 88% par rapport aux indicateurs de la fonction rénale normale chez les patients du même groupe d'âge. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, AUC et C_max Le métabolite n-déméthyle est supérieur de 200 et 79%, respectivement, à celui des patients ayant une fonction rénale normale.

Altération de la fonction hépatique. Chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (5 à 9 points sur l'échelle Child-Pugh), la clairance du sildénafil est réduite, ce qui entraîne une augmentation de l'ASC (85%) et du C_max (47%) par rapport aux taux de la fonction hépatique normale chez les patients du même groupe d'âge. La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (>9 points sur l'échelle Child-Pugh) n'a pas été étudiée.

Pharmacocinétique de la population

Lors de l'étude de la pharmacocinétique du sildénafil chez des patients atteints d'HTAP, le modèle pharmacocinétique basé sur la population comprenait l'âge, le sexe, la race, les indicateurs de la fonction rénale et hépatique. Les données utilisées pour l'analyse de la population comprenaient un large éventail de paramètres démographiques et de laboratoire liés à l'état de la fonction hépatique et rénale. Les indicateurs démographiques, ainsi que les paramètres de la fonction hépatique ou rénale, n'ont pas eu d'effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'HTAP.

Chez les patients atteints d'HTAP après avoir pris du sildénafil à des doses de 20 à 80 mg 3 fois par jour, sa moyenne C_ss étaient 20-50% plus élevés que chez les volontaires sains. C_min le sildénafil dans le plasma sanguin était 2 fois plus élevé que chez les volontaires sains. Les résultats indiquent une diminution de la clairance et/ou une augmentation de la biodisponibilité du sildénafil après administration orale chez les patients atteints d'HTAP par rapport aux volontaires en bonne santé.

• Agent vasodilatateur [autres agents cardiovasculaires]

Des études sur l'interaction du sildénafil avec d'autres médicaments ont été menées sur des volontaires en bonne santé, sauf dans les cas indiqués séparément. Ces résultats sont valables pour d'autres groupes de patients et méthodes d'administration.

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du sildénafil

Études in vitro

Le métabolisme du sildénafil se produit principalement sous l'action des isoenzymes du cytochrome P450: l'isoenzyme CYP3A4 (voie principale) et l'isoenzyme CYP2C9 (voie mineure), de sorte que les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent réduire la clairance du sildénafil et les inducteurs — augmenter sa clairance.

Études in vivo

Dans une étude chez des volontaires sains (hommes), l'utilisation d'un antagoniste de l'endothéline, le bozentan, qui est un inducteur modéré des isoenzymes CYP3A4, CYP2C9 et éventuellement CYP2C19, à l'état d'équilibre (125 mg 2 fois par jour) a entraîné une diminution de l'ASC et du C_max sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg 3 fois par jour) à 62,6 et 55,4%, respectivement. Bien que l'administration conjointe des deux médicaments ne s'accompagne pas de changements cliniquement significatifs de la pression ARTÉRIELLE en position couchée et debout et soit bien tolérée par des volontaires en bonne santé, le sildénafil en Association avec le bozentan doit être utilisé avec prudence.

L'utilisation de ritonavir (500 mg 2 fois par jour), un inhibiteur de la protéase du VIH et un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4 en Association avec le sildénafil (100 mg une fois) a entraîné une augmentation de C_max sildénafil à 300% (4 fois) et ASC à 1000% (11 fois). Après 24 h, la concentration de sildénafil dans le plasma sanguin était d'environ 200 contre 5 ng/ml avec l'administration de sildénafil seul, ce qui est cohérent avec les informations sur l'effet prononcé du ritonavir sur la pharmacocinétique de divers substrats du cytochrome P450. L'utilisation simultanée du médicament sildénafil-SZ avec le ritonavir est contre-indiquée.

L'utilisation conjointe de Saquinavir (1200 mg 3 fois par jour), un inhibiteur de la protéase du VIH et de l'isoenzyme CYP3A4, avec du sildénafil (100 mg une fois) entraîne une augmentation de C_max sildénafil à 140% et AUC à 210%. Le sildénafil n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du Saquinavir (voir «méthode d'administration et de dose»).

Les inhibiteurs les plus puissants de l'isoenzyme CYP3A4, tels que le kétoconazole et l'itraconazole, peuvent avoir des effets similaires à ceux du ritonavir.

Avec une seule dose de sildénafil à une dose de 100 mg dans le contexte du traitement par l'érythromycine, qui est un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3A4, à l'état d'équilibre (500 mg 2 fois par jour pendant 5 jours), une augmentation de l'ASC du sildénafil de 182% a été détectée (voir «méthode d'administration et de dose»).

Les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néphazodone peuvent vraisemblablement avoir un effet similaire à celui du ritonavir. Les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4, tels que le Saquinavir ou l'érythromycine, peuvent augmenter l'ASC jusqu'à 7 fois. À cet égard, avec une utilisation simultanée avec le sildénafil, la dose d'inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 doit être ajustée (voir «méthode d'administration et de dose»).

Chez les volontaires sains (hommes), l'azithromycine (500 mg / jour pendant 3 jours) n'a eu aucun effet sur l'ASC, C_max, T_max, constante de vitesse d'élimination ou T_1/2 le sildénafil et son principal métabolite circulant.

La cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 (inhibiteur non spécifique de l'isoenzyme CYP3A4), a entraîné une augmentation de 56% des concentrations plasmatiques de sildénafil (50 mg) chez des volontaires sains.

Une dose unique d'antiacides (hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium) n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité du sildénafil.

L'utilisation conjointe de contraceptifs oraux (éthinylestradiol 30 MCG et lévonorgestrel 150 MCG) n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du sildénafil.

Inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 et β-bloquants. Il a été constaté que chez les patients atteints de HTAP, la clairance du sildénafil diminue d'environ 30% lorsqu'il est utilisé avec des inhibiteurs faibles ou moyens de l'isoenzyme CYP3A4 et 34% lorsqu'il est utilisé avec des β-adrénobloquants. L'ASC du sildénafil lorsqu'il est utilisé à une dose de 80 mg 3 fois par jour était 5 fois plus élevé que lors de la prescription du médicament à une dose de 20 mg 3 fois par jour. Dans les études d'interaction avec les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 tels que le Saquinavir et l'érythromycine (à l'exclusion des inhibiteurs les plus puissants de l'isoenzyme CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir), l'ASC du sildénafil dans cette gamme de concentrations a augmenté.

Inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4. La clairance du sildénafil augmente d'environ 3 fois lorsqu'elle est utilisée avec des inducteurs faibles de l'isoenzyme CYP3A4, ce qui correspond à l'effet du bozentan sur la clairance du sildénafil chez des volontaires sains. L'utilisation simultanée de sildénafil avec de puissants inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 devrait entraîner une diminution significative de la concentration de sildénafil dans le plasma sanguin.

Avec l'utilisation simultanée de sildénafil (à une dose de 20 mg 3 fois par jour) chez les patients adultes atteints de HTAP et de bozentan à une dose stable (62,5–125 mg 2 fois par jour), la même diminution de l'exposition au sildénafil a été observée, ainsi que chez des volontaires sains.

L'utilisation simultanée de sildénafil et d'époprosténol entraîne une diminution de la pression moyenne dans l'artère pulmonaire (voir «Pharmacodynamique»).

L'utilisation simultanée de sildénafil avec iloprost pour le traitement de la LH n'a pas été effectuée, de sorte que le traitement avec Beapy doit être effectué avec prudence, un ajustement de la dose de sildénafil peut être nécessaire.

Avec l'utilisation simultanée de sildénafil avec ambrisentan, une légère augmentation de C a été observée_max sildénafil dans le plasma sanguin qui n'est pas considéré comme cliniquement significatif.

L'utilisation simultanée de sildénafil avec d'autres inhibiteurs de la PDE-5 chez les patients atteints d'HTAP n'a pas été étudiée, de sorte que l'utilisation d'une telle combinaison n'est pas recommandée.

L'utilisation simultanée de sildénafil avec de puissants inducteurs CYP3A4 (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, préparations de millepertuis, rifampicine) peut entraîner une diminution significative de la concentration de sildénafil dans le plasma sanguin.

Le jus de pamplemousse, un inhibiteur faible du CYP3A4, peut modérément augmenter les concentrations plasmatiques de sildénafil.

L'utilisation simultanée de sildénafil avec nicorandil est contre-indiquée, car elle peut entraîner une forte diminution de la pression ARTÉRIELLE.

Effet du sildénafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Études in vitro

Le sildénafil est un inhibiteur faible des isoenzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 cytochrome P450 (IC₅₀ > 150 µm). On ne s'attend pas à ce que le sildénafil ait un effet sur les composés qui sont des substrats de ces isoenzymes à des concentrations cliniquement significatives.

Études in vivo

Le sildénafil a un effet sur le système NO/GMPc et améliore l'effet hypotenseur des nitrates. Son utilisation conjointe avec des donneurs d'oxyde nitrique ou de nitrates sous toutes ses formes est contre-indiquée.

Avec l'administration simultanée d'α-adrénobloquant Doxazosine (4 et 8 mg) et de sildénafil (25, 50 et 100 mg) chez les patients présentant une hyperplasie bénigne de la prostate, une réduction supplémentaire de la pas/DBP en position couchée était de 7/7, 9/5 et 8/4 mm HG.et en position debout-6/6, 11/4 et 4/5 mm HG.art. respectivement. Lors de l'administration de sildénafil aux patients recevant de la Doxazosine, de rares cas d'hypotension orthostatique ont été observés, accompagnés de vertiges, mais pas d'évanouissement.

L'utilisation de sildénafil chez les patients prenant des α-adrénobloquants peut entraîner une hypotension artérielle cliniquement significative chez les patients présentant une labilité de la pression ARTÉRIELLE.

Lors de l'étude de l'interaction du sildénafil (100 mg) avec l'amlodipine chez les patients hypertendus, une diminution supplémentaire de la pas et de la DBP en position couchée à 8 et 7 mm HG a été observée.art. respectivement. Une diminution similaire de la pression ARTÉRIELLE a été observée avec l'utilisation d'un sildénafil chez des volontaires sains.

Les signes d'interaction du sildénafil (50 mg) avec le tolbutamide (250 mg) ou la warfarine (40 mg), qui sont métabolisés sous l'action de l'isoenzyme CYP2C9, n'ont pas été identifiés.

Le sildénafil (50 mg) n'a pas provoqué d'augmentation supplémentaire du temps de saignement causé par l'acide acétylsalicylique en tant qu'agent antiplaquettaire (150 mg).

Le sildénafil (50 mg) n'a pas amélioré l'effet hypotenseur de l'éthanol chez des volontaires sains à C_max éthanol dans le sang 80 mg / DL.

Chez des volontaires sains, le sildénafil à l'équilibre (80 mg 3 fois par jour) a provoqué une augmentation de l'ASC et du C_max bozentan (125 mg 2 fois par jour) à 49,8 et 42%, respectivement.

Avec l'utilisation simultanee de бозентана à la dose initiale de 62,5–125 mg 2 fois par jour chez les adultes atteints de LEA et de sildénafil à la dose de 20 mg 3 fois par jour est célébré le moindre augmentation de l'AUC бозентана par rapport à la santé des bénévoles qui reçoivent le sildénafil à la dose de 80 mg 3 fois par jour.

Le sildénafil à une dose unique de 100 mg n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d'équilibre des inhibiteurs de la protéase du VIH, le Saquinavir et le ritonavir, qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4.

Le sildénafil n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la concentration plasmatique de contraceptifs oraux (éthinylestradiol 30 µg et lévonorgestrel 150 µg).

L'administration simultanée de riociguat avec des inhibiteurs de la PDE-5, y compris le sildénafil, est contre-indiquée, car le riociguat augmente l'effet hypotenseur des inhibiteurs de la PDE-5.

La prise simultanée de sildénafil et d'inhibiteurs non spécifiques de la PDE (théophylline et dipyridamol) est contre-indiquée.

L'administration simultanée avec l'acénocoumarol peut entraîner un risque accru de saignement.

L'Association de l'atorvastatine et du sildénafil pour le traitement de la LH présente des avantages thérapeutiques significatifs. L'administration simultanée avec l'atorvastatine réduit l'hypoxie induite par la LH. L'effet sur le remodelage vasculaire et l'hypertrophie du ventricule droit augmente avec l'utilisation combinée de médicaments plutôt qu'avec la monothérapie.