Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 17.03.2022
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4x4
Sildenafil
4x4 est indiqué chez les hommes adultes atteints de dysfonction érectile, qui est l'incapacité d'atteindre ou de maintenir une érection pénale suffisante pour une performance sexuelle satisfaisante.
Pour que le 4x4 soit efficace, une stimulation sexuelle est nécessaire.
Posologie
Utilisation chez les adultes
La dose recommandée est de 50 mg prise au besoin environ une heure avant l'activité sexuelle. En fonction de l'efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée à 100 mg ou diminuée à 25 mg. La dose maximale recommandée est de 100 mg. La fréquence de la posologie maximale recommandée est une fois par jour. Si 4x4 est pris avec de la nourriture, le début de l'activité peut être retardé par rapport à l'État à jeune.
Populations particulières
Âgé
Des ajustements posologiques ne sont pas nécessaires chez les patients âgés (> 65 ans).
Insuffisance rénale
Les recommandations posologiques dà © crites dans  € œUse in adultsâ € s'appliquent aux patients atteints d'insuffisance rà © nale là © gÃre à modà © rà © (clairance de la créatinine = 30-80 mL / min).
Étant donné que la clarté du sildénafil est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clarté de la créatinine < 30 mL/min), une dose de 25 mg doit être envisagée. En fonction de l'efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée progressivement à 50 mg jusqu'à 100 mg si nécessaire.
Insuffisance hépatique
Étant donné que la clarté du sildénafil est réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique (par exemple une cirrhose), une dose de 25 mg doit être envisagée. En fonction de l'efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée progressivement à 50 mg jusqu'à 100 mg si nécessaire.
Population pédiatrique
4x4 n'est pas indiqué pour les personnes de moins de 18 ans.
Utilisation chez les patients prenant d'autres médicaments
À l 'exception du ritonavir pour lequel l' administration concomitante avec le sildénafil n ' est pas recommandée, une dose initiale de 25 mg doit être envisagée chez les patients recevant un traitement concomitant avec des inhibiteurs du CYP3A4.
Afin de minimiser le risque de développer une hypotension posturale chez les patients recevant un traitement par alpha-bloquant, les patients doivent être stabilisés par un traitement par alpha-bloquant avant d ' initier le traitement par sildénafil. En outre, l'initiation du sildénafil à une dose de 25 mg doit être envisagée.
Mode d'administration
Pour la voie orale.
Conformément à ses effets connus sur la voie oxyde nitrique/guanosine monophosphate cyclique (cGMP), le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des nitrates, et son administration concomitante avec des donneurs d'oxyde nitrique (tels que le nitrite d'amyle) ou des nitrates sous quelque forme que ce soit est donc contre-indiquée.
La co-administration d'inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, avec des stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée car elle peut potentiellement entraîner une hypotension symptomatique.
Les Agents pour le traitement de la dysfonction érectile, y compris le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes pour lesquels une activité sexuelle est déconseillée (par exemple, les patients présentant des troubles cardiovasculaires graves tels qu'un angor instable ou une insuffisance cardiaque sévère).
4x4 est contre-indiqué chez les patients qui ont une perte de vision d'un œil en raison d'une neuropathie optique ischémique antérieure non esthétique (NAION), que cet épisode soit lié ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5.
L'innocuité du sildénafil n'a pas été étudiée chez les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est donc contre-indiquée: insuffisance hépatique sévère, hypotension (pression artérielle < 90/50 mmHg), antécédents récents d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde et troubles héréditaires dégénératifs de la rétine connus tels que rétinitis pigmentosa (une minorité de ces patients ont des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes).
Des antécédents médicaux et un examen physique doivent être entrepris pour diagnostiquer la dysfonction érectile et déterminer les causes sous-jacentes potentielles, avant d'envisager un traitement pharmacologique.
Facteurs de risque cardiovasculaire
Avant d'initier un traitement pour la dysfonction érectile, les médecins doivent tenir compte de l'état cardiovasculaire de leurs patients, car il existe un degré de risque cardiaque associé à l'activité sexuelle. Le sildénafil a des propriétés vasodilatatrices, entraînant une diminution légère et transitoire de la pression artérielle. Avant de prescrire du sildénafil, les médecins doivent examiner attentivement si leurs patients atteints de certaines conditions sous-jacentes pourraient être affectés négativement par de tels effets vasodilatateurs, en particulier en combinaison avec une activité sexuelle. Les Patients présentant une sensibilité accrue aux vasodilatateurs comprennent ceux présentant une obstruction de l'écoulement ventriculaire gauche (e.g., sténose aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique), ou ceux atteints du syndrome rare d'atrophie du système multiple se manifestant par un contrôle autonome gravement altéré de la pression artérielle
4x4 potentialise l'effet hypotenseur des dérivés nitrés.
Des événements cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, angor instable, mort subite cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébrovasculaire, crise ischémique transitoire, hypertension et hypotension, ont été rapportés après la commercialisation en association temporelle avec l'utilisation du 4x4. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. De nombreux événements se sont produits pendentif ou peu de temps après les rapports sexuelles et quelques uns se sont produits peu de temps après l'utilisation du 4x4 sans activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d'autres facteurs
Priapisme
Les Agents pour le traitement de la dysfonction érectile, y compris le sildénafil, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis (telle que l'angulation, la fibrose caverneuse ou la maladie de La Peyronie), ou chez les patients présentant des affections pouvant les prédisposer au priapisme (telles que la drépanocytose, le myélome multiple ou la leucémie).
Des érections prolongées et un priapisme ont été rapportés avec le sildénafil après la commercialisation. En cas d'expulsion qui persiste pendant plus de 4 heures, le patient doit demander une assistance médicale immédiate. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, des lésions des tissus péniens et une perte permanente de puissance pourraient en résulter.
Utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres traitements pour la dysfonction érectile
La sécurité et l'efficacité des associations de sildénafil avec d'autres inhibiteurs de la PDE5, ou d'autres traitements de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) contenant du sildénafil (REVATIO), ou d'autres traitements de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. Par conséquent, l'utilisation de telles combinaisons n'est pas recommandée.
Effets sur la vision
Des cas de défauts visuels ont été rapportés spontanément en relation avec la prise de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non esthétique, une affection rare, ont été rapportés spontanément et dans une étude d'observation en relation avec la prise de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. Les Patients doivent être informés qu'en cas de défaut visuel soudain, ils doivent arrêter de prendre 4x4 et consulter immédiatement un médecin.
Utilisation concomitante avec le ritonavir
L'administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n'est pas recommandée.
Utilisation concomitante avec des alpha-bloquants
La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à des patients prenant un alpha-bloquant, car la co-administration peut entraîner une hypotension symptomatique chez quelques personnes sensibles. Ceci est le plus susceptible de se produire dans les 4 heures après l'administration de sildénafil. Afin de minimiser le risque de développer une hypotension posturale, les patients doivent être hémodynamiquement stables sous traitement par alpha-bloquant avant d'initier le traitement par sildénafil. L'initiation du sildénafil à une dose de 25 mg doit être envisagée. En outre, les médecins devraient conseiller aux patients ce qu'il faut faire en cas de symptômes hypotenseurs posturaux
Effet sur le saignement
Des études sur des plaques humaines indiquent que le sildénafil potentialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Il n'y a aucune information de sécurité sur l'administration de sildénafil aux patients présentant des troubles hémorragiques ou une ulcération peptique active. Par conséquent, le sildénafil ne doit être administré à ces patients qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.
Le pelliculage du comprimé contains du lactose. 4x4 ne doit pas être administré aux hommes présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.
Femme
4x4 n'est pas indiqué pour une utilisation par les femmes.
Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée.
Comme des étourdissements et une altération de la vision ont été rapportés dans les essais cliniques avec le sildénafil, les patients doivent être conscients de la façon dont ils réagissent au 4x4, avant de conduire ou d'utiliser des machines.
Résumé du profil de sécurité
Le profil de tolérance du 4x4 est basé sur 9 570 patients dans 74 études cliniques contrôlées en double aveugle versus placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques chez les patients traités au sildénafil ont été les suivants: céphalées, bouffées vasomotrices, dyspepsie, congestion nasale, vertiges, nausées, bouffées de chaleur, troubles visuels, cyanopsie et trouble de la vision.
Les effets irréalisables de la surveillance post-commercialisation ont été recueillis sur une période estimée >10 ans. Étant donné que tous les effets indésirables ne sont pas signalés au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et ne sont pas inclus dans la base de données de sécurité, la fréquence de ces effets ne peut pas être déterminée de manière fiable.
Liste tabulée des effets indésirables
Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables médicalement importants, survenus dans les essais cliniques à une incidence supérieure à celle du placebo, sont repertoriés par classe système organe et fréquence (très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 à <1/10), Peu fréquents (>1/1 000 à <1/100), rares (>1/10 000 à, 1/1 000).
Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1: Effets indésirables importants sur le plan médical rapportés à une incidence supérieure à celle du placebo dans les études cliniques contrôlées et effets indésirables importants sur le plan médical rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation
*Reported during post-marketing surveillance only
** Distorsions visuelles des couleurs: Chloropsie, Chromatopsie, Cyanopsie, Érythropsie et xanthopsie
*** Troubles larmoyants: sécheresse oculaire, troubles lacrymaux et larmoiement accrus
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continuer du rapport bénéfice/risque du médicament.
Royaume
Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à www.mhra.gov.uk/yellowcard
Irlande
Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indétrônable suspecté via HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL-Dublin 2www.hpra.ie
Dans les études volontaires à dose unique portant sur des doses allant jusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés à des doses plus faibles, mais les taux d'incertitude et les sévérités étaient augmentés. Les Doses de 200 mg n'ont pas entraîné d'augmentation de l'efficacité, mais l'incidence des effets indésirables (céphalées, bouffées vasomotrices, vertiges, dyspepsie, congestion nasale, altération de la vision) a augmenté.
En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être adoptées au besoin. La dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clarté car le sildénafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et n'est pas éliminé dans les urines.
Classe pharmacothérapeutique: urologiques
Mécanisme d'action
Le sildénafil est une thérapie orale pour la dysfonction érectile. Dans le cadre naturel, c'est-à-dire avec la stimulation sexuelle, il reste la fonction érectile altérée en augmentant le flux sanguin vers le pénis.
Le mécanisme physiologique responsable de l'érection du pénis implique la libération d'oxyde nitrique (NO) dans le corps caverneux lors de la stimulation sexuelle. L'oxyde nitrique active ensuite l'enzyme guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des niveaux de guanosine monophosphate cyclique (cGMP), produisant une relaxation des muscles lisses dans le corps caverneux et permettant l'afflux de sang.
Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase spécifique de cGMP de type 5 (PDE5) dans le corps caverneux, où PDE5 est responsable de la dégradation de cGMP. Le sildénafil a un site périphérique d'action sur les érections. Le sildénafil n'a pas d'effet relaxant direct sur le corps caverneux humain isolé mais améliore fortement l'effet relaxant du NO sur ce tissu. Lorsque la voie NO / cGMP est activée, comme cela se produit avec la stimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 par le sildénafil entraîne une augmentation des niveaux de cGMP dans le corps caverneux. Par conséquent une stimulation sexuelle est nécessaire pour que le sildénafil produise ses effets pharmacologiques bénéfiques prévus
Effets pharmacodynamiques
Étude in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour PDE5, qui est impliqué dans le processus d'érection. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases connues. Il y a une sélectivité de 10 fois sur PDE6 qui est impliquée dans la voie de phototransduction dans la rétine. Aux doses maximales recommandées, il y a une sélectivité de 80 fois sur PDE1, et plus de 700 fois sur PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil a une sélectivité supérieure à 4 000 fois pour la PDE5 par rapport à la PDE3, l'isoforme phosphodiestérase spécifique à l'AMPc impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.
Efficacité clinique et innocuité
Deux études cliniques ont été spécifiquement conçues pour évaluer la fenêtre de temps après le dosage pendant lequel le sildénafil pourrait produire une érection en réponse à une stimulation sexuelle. Dans une étude de pléthysmographie pénale (RigiScan) de patients à jeune, le temps moyen d'apparition pour ceux qui ont obtenu des érections de 60% de rigidité (suffisante pour les rapports sexuels) était de 25 minutes (Plage 12-37 minutes) sur le sildénafil. Dans une étude RigiScan séparée, le sildénafil était encore capable de produire une érection en réponse à une stimulation sexuelle 4 à 5 heures après la dose.
Le sildénafil provoque des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle qui, dans la majorité des cas, ne se traduisent pas par des effets cliniques. La diminution maximale moyenne de la pression artérielle systolique en décubitus dorsal après administration orale de 100 mg de sildénafil a été de 8,4 mmHg. La variation correspondante de la pression artérielle diastolique en décubitus dorsal était de 5,5 mmHg. Ces diminutions de la pression artérielle sont compatibles avec les effets vasodilatateurs du sildénafil, probablement en raison de l'augmentation des niveaux de GMPc dans le muscle lisse vasculaire. Des doses orales uniques de sildénafil jusqu'à 100 mg chez des volontaires sains n'ont produit aucun effet clinique pertinent sur L'ECG.
Dans une étude des effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints de maladie coronarienne sévère (DAO) (sténose>70% d'au moins une artère coronaire), les pressions artérielles systolique et diastolique moyennes au repos ont diminué de 7% et 6% respectivement par rapport à la valeur initiale. La pression artérielle systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Le sildénafil n'a montré aucun effet sur le débit cardiaque et n'a pas altéré le flux sanguin à travers les artères coronaires sténosées.
Une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, a évalué 144 patients atteints de dysfonction érectile et d'angor stable chronique qui recevaient régulièrement des médicaments anti-angineux (à l'exception des nitrates). Les résultats n'ont démontré aucune différence clinique pertinente entre le sildénafil et le placebo dans le temps de limitation de l'angine.
Des différences légères et transitoires dans la discrimination des couleurs (bleu / vert) ont été détectées chez certains sujets à L'aide du test de Farnsworth-Munsell 100 hue 1 heure après une dose de 100 mg, sans effets évidents après 2 heures après la dose. Le mécanisme postulé de ce changement de discrimination des couleurs est lié à l'inhibition de la PDE6, qui est impliquée dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou la sensibilité au contraste. Dans une étude contrôlée versus placebo de petite taille chez des patients présentant une dégénérescence maculaire liée à l'âge précoce documentée (n = 9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n'a montré aucun changement significatif dans les tests visuels effectués (acuité visuelle, grille D'Amsler, lumière de circulation simulée par discrimination des couleurs, périmètre de Humphrey et photostress)
Il n'y a eu aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes après des doses orales uniques de 100 mg de sildénafil chez des volontaires sains.
Informations complémentaires sur les essais cliniques
Dans les essais cliniques, le sildénafil a été administré à plus de 8000 patients âgés de 19 à 87 sna. Les groupes de patients suivants étaient représentés: personnes âgées (19,9%), patients hypertendus (30,9%), diabète sucré (20,3%), cardiopathie ischémique (5,8%), hyperlipidémie (19,8%), lésion médullaire (0,6%), dépression (5,2%), résection transurétrale de la prostate (3,7%), prostatectomie radicale (3,3%). Les groupes suivants n'étaient pas bien représentés ou exclus des essais cliniques: patients ayant subi une chirurgie pelvienne, patients post-radiothérapie, patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère et patients présentant certaines affections cardiovasculaires
Dans les études à dose fixe, les proportions de patients déclarant que le traitement a amélioré leurs érections étaient de 62% (25 mg), 74% (50 mg) et 82% (100 mg) par rapport à 25% sous placebo. Dans les essais cliniques contrôlés, le taux d'arrêt du traitement par le sildénafil était faible et similaire à celui du placebo.
Dans tous les essais, la proportion de patients ayant signalé une amélioration du sildénafil était la suivante: dysfonction érectile psychogène (84%), dysfonction érectile mixte (77%), dysfonction érectile organique (68%), personnes âgées (67%), diabète sucré (59%), cardiopathie ischémique (69%), hypertension (68%), TURP (61%), prostatectomie radicale (43%), lésion de la moelle épinière (83%), dépression (75%). L'innocuité et l'efficacité du sildénafil ont été maintenues dans des études à long terme.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec 4x4 dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique pour le traitement de la dysfonction érectile.
Absorption
Le sildénafil hne rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales observées sont atteintes dans les 30 à 120 minutes (médiane de 60 minutes) suivant l'administration orale à jeune. La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 41% (plage de 25 à 63%). Après administration orale de sildénafil ASC et Cmax augmentation en proportion avec la dose sur la plage de dose recommandée (25-100 mg).
Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, le taux d'absorption est réduit avec un retard moyen de tmax de 60 minutes et une réduction moyenne de Cmax de 29%.
Distribution
Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (Vd) du sildénafil est de 105 l, Ce qui indique une distribution dans les tissus. Après une dose orale unique de 100 mg, la concentration plasmatique totale maximale moyenne de sildénafil est d'environ 440 ng/mL (CV 40%). Étant donné que le sildénafil (et son principal métabolite N-desméthyl circulant) est lié à 96% aux protéines plasmatiques, la concentration plasmatique maximale moyenne du sildénafil est de 18 ng/mL (38 nM). La liaison aux protéines est indépendante des concentrations totales du médicament.
Chez les volontaires sains recevant du sildénafil (dose unique de 100 mg), Moins de 0,0002% (moyenne de 188 ng) de la dose administrée était présent dans l'éjaculat 90 minutes après l'administration.
Biotransformation
Le sildénafil hne principalement éliminé par les iso-enzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie majeure) et 2C9 (voie mineure). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Ce métabolite a un profil de sélectivité de phosphodiestérase apparente au sildénafil et un pouvoir in vitro pour la PDE5 d'environ 50% de celui du médicament parent. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite sont d'environ 40% de celles observées pour le sildénafil. Le métabolite N-desméthyl est ensuite métabolisé, avec une demi-vie terminale d'environ 4 H.
Élimination
La clarté corporelle totale du sildénafil est de 41 L/h avec une demi-vie en phase terminale de 3 à 5 h. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est excrété sous forme de métabolites principalement dans les fèces (environ 80% de la dose orale administrée) et dans une moindre mesure dans les urines (environ 13% de la dose orale administrée).
Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux
Âgé
Les volontaires âgés en bonne santé (65 ans ou plus) avaient une clarté réduite du sildénafil, entraînant des concentrations plasmatiques environ 90% plus élevées de sildénafil et du métabolite actif du n-desméthyl par rapport à celles observées chez les volontaires jeunes en bonne santé (18-45 ans). En raison des différences d'âge dans la liaison aux protéines plasmatiques, l'augmentation correspondante de la concentration plasmatique de sildénafil libre était d'environ 40%.
Insuffisance rénale
Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clarté de la créatinine = 30-80 mL / min), la pharmacocinétique du sildénafil n'a pas été modifiée après l'administration d'une dose orale unique de 50 mg. La moyenne de l'ASC et la Cmax du métabolite N-desméthyl ont augmenté jusqu'à 126% et jusqu'à 73% respectivement, par rapport aux volontaires appariés d'âge sans insuffisance rénale. Cependant, en raison de la grande variabilité inter-sujets, ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Chez les volontaires atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant des augmentations moyennes de L'ASC et de la Cmax de 100% et 88% respectivement par rapport aux volontaires appariés d'âge sans insuffisance rénale. De plus, les valeurs de L'ASC et de la Cmax du métabolite N-desméthyle ont été significativement augmentées de 200% et 79% respectivement
Insuffisance hépatique
Chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), La clarté du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation de l'ASC (84%) et de la Cmax (47%) par rapport aux volontaires appariés d'âge sans insuffisance hépatique. La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.
Les données non cliniques basées sur les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel cancérigène et de toxicité pour la reproduction et le développement n'ont révélé aucun danger particulier pour l'homme.
Non applicable.
Pas d'exigences particulières.
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