Sildenafil Teva

Hypertension pulmonaire.

À l'intérieur.

La dose recommandée de Sildenafil Teva est de 20 mg 3 fois par jour avec un intervalle d'environ 6 à 8 heures, quelle que soit la consommation. La dose maximale recommandée est de 60 mg.

Groupes de patients spéciaux

Violation de la fonction des reins. La correction de la dose n'est cependant pas nécessaire, avec une mauvaise tolérance du médicament, la dose est réduite à 20 mg 2 fois par jour.

Violation de la fonction hépatique. La correction de la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (5 à 9 points sur l'échelle de Child Pugh) n'est cependant pas requise, avec une mauvaise tolérance, la dose est réduite à 20 mg 2 fois par jour. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (> 9 points sur l'échelle Child-Pew), l'utilisation du médicament n'a pas été étudiée (voir. "Indications").

Âge des personnes âgées (≥65 ans). La correction de la somnolence n'est pas requise.

Enfants. L'utilisation du sildénafil chez les enfants de moins de 18 ans est contre-indiquée (pas assez de données sur l'efficacité et la sécurité).

Patients recevant un traitement concomitant. L'utilisation combinée du sildénafil et de l'époprosténol est discutée dans les sections «Pharmacodynamique» et «Actions de bombardement». Aucune étude contrôlée sur l'efficacité et l'innocuité de l'utilisation du sildénafil en association avec d'autres médicaments (bosentan, ylooprost) pour le traitement de la LH n'a été réalisée. Le traitement combiné par Sildenafil Teva avec les médicaments spécifiés doit être effectué avec prudence, une dose de sildénafil peut être nécessaire. Néanmoins, il n'y a pas de données sur la nécessité d'augmenter la dose de sildénafil lorsqu'il est utilisé avec des personnes désossées.

L'efficacité et l'innocuité de l'utilisation de Sildenafil Teva en association avec d'autres inhibiteurs de la FDE-5 chez les patients atteints de LAS n'ont pas été étudiées.

Utilisation simultanée de sildénafil avec de puissants inhibiteurs d'inhibition de l'isopurmium du CYP3A4 (y compris.h. le kétokonazol, l'itraconazole, le ritonavir) n'est pas recommandé. Cependant, si cette combinaison est nécessaire, la dose de Sildenafil Teva doit être réduite à 20 mg 2 fois par jour chez les patients qui reçoivent déjà des inhibiteurs de l'isophénium du CYP3A4 tels que la red bloodmicine et le saquinavir. S'il est nécessaire d'utiliser simultanément avec des inducteurs plus puissants de l'isopurment du CYP3A4, tels que la claritromycine, la télithromycine et la néphazodone, la dose de Sildenafil Teva doit être réduite à 20 mg / jour.

hypersensibilité à tout composant du médicament;

maladie de venooclusale pulmonaire;

utilisation conjointe avec des donneurs d'oxyde d'azote ou des nitrates sous quelque forme que ce soit;

utilisation conjointe avec de puissants inhibiteurs de l'isoferment du CYP3A4 (y compris.h. kétokonazol, itraconazole et ritonavir) (voir. "Interaction");

utilisation conjointe des inhibiteurs de la FDE-5, y compris le sildénafil, avec des agents hypotensibles - des stimulants de la guanilatcyclase tels que le riociguat, le t.to. cela peut conduire à une hypotension artérielle symptomatique ;

perte de vision dans un œil due à la neuropathie ischémique antérieure non artérielle du nerf optique, maladies dégénératives héréditaires de la membrane rétinienne de l'œil (rétinite pigmentaire);

insuffisance hépatique sévère (> 9 points sur l'échelle de Child Pugh);

AVC myocardique ou crise cardiaque dans l'histoire;

hypotension artérielle lourde (SAD <90 mm RT.Art., dAD <50 mm RT.Art.);

intolérance au lactose, déficit en lactase, syndrome de malabsorption du glucose-galactose;

âge jusqu'à 18 ans (aucune étude de performance et de sécurité n'a été réalisée).

Avec prudence : I ou IV (l'efficacité et la sécurité ne sont pas établies) classes fonctionnelles d'hypertension artérielle pulmonaire; déformation anatomique du pénis (angulation, fibrose caverneuse ou maladie de Peyronie) et les maladies, prédisposant au développement du priapisme (anémie falciforme, myélome multiple, leucémie) maladies, accompagné de saignements, ou exacerbation de l'ulcère gastro-duodénum; insuffisance cardiaque; angine de poitrine instable; arythmies potentiellement mortelles; hypertension artérielle (AD> 170/100 mm RT.Art.); obstruction du tube de sortie du ventricule gauche (sténose aorte, cardiomyopathie obstructive hypertrophique); syndrome d'atrophie du système multiple rare, manifesté par une violation sévère de la régulation de la pression artérielle du système nerveux végétatif; hypovolémie; neuropathie ischémique antéritique du nerf optique dans anamna.h. glycine rouge, saquinavir, clarythromycine, télithromycine et néphazodone) et α-adrénoblocateur; utilisation conjointe avec les inducteurs d'isophermie du CYP3A4.

Les effets secondaires sont distribués selon le système de classification MedDRA par systèmes d'organes et fréquence: très souvent (> 1/10); souvent (> 1/100, <1/10); rarement (> 1/1000, <1/100); très rarement (<1/1000); fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être déterminée sur la base des données disponibles).

Infections et invasions: souvent - inflammation du tissu sous-cutané, grippe, sinusite non spécifiée.

Du système sanguin et du système lymphatique: souvent - anémie non spécifiée.

Métabolisme et nutrition : souvent - retard de fluide (coupées).

Troubles mentaux : souvent - insomnie, anxiété.

Du côté du CNS : très souvent - maux de tête; souvent - tremblements, paresthésie, sensation de brûlure non spécifiée, hypoesthésie; fréquence inconnue - migraine.

Du côté du corps de vue: souvent - hémorragie dans la rétine, déficience visuelle non spécifiée, vision trouble, photophobie, chromatopsie, cyanopsie, inflammation oculaire, rougeur des yeux; rarement - diminution de l'acuité visuelle, diplopie, altération de la sensibilité oculaire.

Du côté des troubles de l'organe auditif et du labyrinthe: souvent - vertige; fréquence inconnue - surdité soudaine.

Violations vasculaires : très souvent - hyperémie (rougeur de la peau du visage); fréquence inconnue - diminution de la pression artérielle.

Du système respiratoire, de la poitrine et du médiastin : souvent - bronchite non spécifiée, saignements de nez, rhinite non spécifiée, toux, congestion du nez.

Du côté de l'écran LCD: très souvent - diarrhée, dyspepsie; souvent - gastrite non spécifiée, gastro-entérite non spécifiée, GERB, hémorroïdes, ballonnements, muqueuse orale sèche.

De la peau et du tissu sous-cutané: souvent - alopécie, érythème, transpiration accrue la nuit; fréquence inconnue - éruption cutanée.

Du côté du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: très souvent - douleur dans les membres; souvent - myalgie, maux de dos.

Du système reproducteur et de la glande mammaire: souvent - gynécomastie, hémospermie; fréquence inconnue - priapisme, érection prolongée.

Troubles et réactions générales sur le lieu d'introduction : souvent - fièvre.

La fréquence totale de l'arrêt du traitement par le sildénafil dans la dose recommandée de 20 mg 3 fois par jour était faible et ne différait pas de celle du groupe placebo (2,9%).

Dans une étude contrôlée contre placebo, ils ont étudié l'effet du traitement adjuvant avec le sildénafil en complément de l'introduction de l'époprosténol. 134 patients atteints de LAS ont reçu du sildénafil à des doses quotidiennes de 20 à 80 mg 3 fois par jour et de l'époprosténol, et 131 patients ont reçu un placebo et de l'époprosténol. La durée du traitement était de 16 semaines. Le taux d'arrêt total du traitement dû aux événements indésirables dans le groupe sildénafil / Eposalesténol était de 5,2% contre 10,7% dans le groupe placebo / époprosténol.

Symptômes : maux de tête, marées de sang sur la peau du visage, étourdissements, dyspepsie, congestion nasale, altérés par l'organe de vision.

Traitement: symptomatique.

L'hémodialyse est inefficace (le sildénafil est activement associé aux protéines plasmatiques sanguines).

Le sildénafil est un puissant inhibiteur sélectif du FDE-5 spécifique au TsGMF. Depuis FDE-5, responsable de l'effondrement de la CGMF, est contenu non seulement dans le corps caverneux du pénis, mais aussi dans les vaisseaux des poumons, le sildénafil, être l'inhibiteur de cette enzyme, augmente le contenu de la CGMF dans les cellules lisses des vaisseaux pulmonaires et les fait se détendre. Chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire (LG), l'utilisation du sildénafil entraîne une expansion des vaisseaux pulmonaires et, dans une moindre mesure, d'autres vaisseaux.

Le sildénafil est sélectif par rapport au FDE-5 in vitro Son activité par rapport au FDE-5 dépasse l'activité par rapport à d'autres iso-images bien connues du FDE: le FDE-6, qui est impliqué dans la transmission du signal lumineux dans la rétine, est 10 fois; FDE-1 - 80 fois; FDE-2, FDE-4, FDE-7 - FDE-11 - plus de 700 fois. L'activité du sildénafil par rapport au FDE-5 est plus de 4000 fois supérieure à son activité par rapport au FDE-3, le FDE spécifique au CAMF impliqué dans la réduction cardiaque.

Le sildénafil provoque une légère et transitoire diminution de la pression artérielle, qui dans la plupart des cas ne s'accompagne pas de symptômes cliniques. Après avoir pris du sildénafil vers l'intérieur à une dose de 100 mg, la diminution maximale du bacon et du DAD en position couchée était en moyenne de 8,3 et 5,3 mm Hg.Art. respectivement. Après avoir pris du sildénafil à une dose de 80 mg 3 fois par jour, des volontaires masculins en bonne santé ont montré une diminution maximale de la cAD et du dAD en position couchée de 9 et 8,4 mm RT.Art en moyenne. respectivement. Après avoir pris du sildénafil à une dose de 80 mg 3 fois par jour, chez des patients souffrant d'hypertension artérielle systémique, le cAD et le dAD ont diminué en moyenne de 9,4 et 9,1 mm RT.Art. respectivement.

Chez les patients atteints de LG qui ont reçu du sildénafil à une dose de 80 mg 3 fois par jour, la diminution de la pression artérielle a été moins prononcée: le tampon et le dAD ont diminué de 2 mm dans la bouche.

Avec une seule ingestion à des doses allant jusqu'à 100 mg par des volontaires sains, le sildénafil n'a pas affecté de manière significative les performances de l'ECG. Lors de l'utilisation du médicament à une dose de 80 mg 3 fois par jour, les patients atteints de LG n'ont pas eu de changements cliniquement significatifs dans l'ECG

Lors de l'étude des effets hémodynamiques du sildénafil avec une seule ingestion dans une dose de 100 mg chez 14 patients atteints d'athérosclérose coronaire sévère (sténose d'au moins une artère coronaire supérieure à 70%) la cAD et le dAD moyens en repos ont diminué de 7 et 6%, respectivement, par rapport au niveau initial. La pression systolique dans l'artère pulmonaire a diminué en moyenne de 9%. Le sildénafil n'a pas affecté les émissions cardiaques et n'a pas aggravé le flux sanguin dans les artères coronaires ombrées.

Chez certains patients, 1 heure après la prise de sildénafil à une dose de 100 mg, un test de Farnsworth-Mansell de 100 a révélé une altération légère et transitoire de la capacité de perception des couleurs (couleurs bleues / vertes); 2 heures après la prise du médicament, ces changements ont disparu. On pense que la déficience visuelle des couleurs est causée par l'inhibition du FDE-6, qui est impliqué dans le processus de transmission de la lumière dans la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle, la perception du contraste, l'électrotinographie, la PIO ou le diamètre de la pupille.

Chez les patients présentant une dégénérescence d'âge initiale confirmée, le mildénafil makula à une seule réception à une dose de 100 mg n'a pas entraîné de changements importants dans les fonctions visuelles, en particulier l'acuité visuelle estimée à l'aide de la grille Amsler, la capacité de distinguer les couleurs du feu de circulation, estimé par la méthode du périmètre Humphrey, et les méthodes de déficience visuelle précédentes évaluées à l'aide de la méthode de la photostress.

Efficacité chez les patients adultes atteints de LH

L'efficacité du sildénafil chez 278 patients atteints de LG primaire (63%), de LG associée à des maladies systémiques du tissu conjonctif (30%) et de LG développée après un traitement chirurgical des malformations cardiaques congénitales (7%) a été étudiée. La plupart des patients avaient II (107; 39%) ou III (160; 58%) de la classe fonctionnelle de LH selon la classification OMS, les classes fonctionnelles I (1; 0,4%) ou IV (9; 3%) étaient moins souvent déterminé. Les patients atteints de FVLZH <45% ou une fraction du raccourcissement de la taille du ventricule gauche <0,2 n'ont pas été inclus dans l'étude, ainsi que les patients pour lesquels le traitement par le bosentane était inefficace. Le sildénafil à des doses de 20, 40 ou 80 mg a été utilisé avec un traitement standard (les patients du groupe témoin ont reçu un placebo). Le point final principal était une augmentation de la tolérance à l'effort physique grâce à un test de marche de 6 minutes 12 semaines après le début du traitement. Dans les trois groupes de patients qui ont reçu du sildénafil à différentes doses, il a augmenté de manière fiable par rapport au placebo. L'augmentation de la distance parcourue (ajustée pour le placebo) était de 45, 46 et 50 m chez les patients ayant reçu du sildénafil à des doses de 20, 40 et 80 mg, respectivement. Aucune différence fiable entre les groupes de patients prenant du sildénafil n'a été identifiée.

Une amélioration des résultats des tests d'une marche de 6 minutes a été notée après 4 semaines de traitement. Cet effet s'est maintenu sur les 8e et 12e semaines de traitement. L'effet thérapeutique moyen a été observé de manière cohérente dans les résultats des tests d'une marche de 6 minutes dans tous les groupes de sildénafil par rapport au placebo dans les populations de patients spécialement sélectionnées selon les caractéristiques suivantes: caractéristiques démographiques, géographiques et pathologiques. Les paramètres de base (test de marche et hémodynamique) et les effets étaient principalement similaires chez les groupes de patients atteints de LH de diverses classes fonctionnelles en OMS et de diverses étiologies.

Une augmentation statistiquement significative des résultats des tests d'une marche de 6 minutes a été observée dans le groupe de patients ayant reçu 20 mg de sildénafil. Pour les patients atteints de LG classes fonctionnelles II et III, l'amélioration des résultats du test de marche de 6 minutes, ajusté pour le placebo, est de 49 et 45 m, respectivement.

Chez les patients qui ont reçu du sildénafil à toutes les doses, la pression moyenne dans l'artère pulmonaire a été réduite de manière fiable par rapport à ceux qui ont reçu le placebo. Chez les patients recevant du sildénafil à des doses de 20, 40 et 80 mg, la pression dans l'artère pulmonaire ajustée pour l'effet placebo était de 2,7, 3 et 5,1 mm RT. Art. respectivement. De plus, une amélioration des indicateurs suivants a été révélée: résistance du vaisseau pulmonaire, pression dans l'oreillette droite et libération cardiaque. Les changements dans le SMS et la pression artérielle du système étaient négligeables. Le degré de diminution de la résistance des vaisseaux pulmonaires a dépassé le degré de diminution de la résistance vasculaire périphérique. Chez les patients recevant du sildénafil, une tendance à améliorer l'évolution clinique de la maladie a été révélée, en particulier, une diminution de la fréquence des hospitalisations dues à LG. La proportion de patients dont l'état s'est amélioré d'au moins une classe fonctionnelle selon la classification OMS pendant 12 semaines était plus élevée dans les groupes sildénafil (28, 36 et 42% des patients ayant reçu du sildénafil à des doses de 20, 40 et 80 mg, respectivement) que dans le groupe placebo (7%). De plus, le traitement du sildénafil, par rapport au placebo, a conduit à une amélioration de la qualité de vie, notamment en termes d'activité physique, et à une tendance à améliorer l'indice d'essoufflement sur l'échelle Borg. Le pourcentage de patients qui ont dû ajouter une autre classe au traitement standard était plus élevé dans le groupe placebo (20%) que dans les groupes de patients qui ont reçu du sildénafil à des doses de 20 mg (13%), 40 mg (16%) et 80 mg (10%).

Informations de survie à long terme. Une étude approfondie a révélé que le sildénafil augmente le taux de survie des patients atteints de LH

Efficacité chez les patients adultes atteints de LH lorsqu'ils sont utilisés avec l'époprosténol. L'efficacité du sildénafil a été étudiée chez 267 patients avec un cours de LG stable dans le contexte de l'introduction de l'époprosténol. L'étude a inclus des patients atteints de LH primaire et de LG associés à des maladies systémiques du tissu conjonctif.

Les patients ont été randomisés en groupes de placebo et de sildénafil (avec une sélection fixe de doses à partir d'une dose de 20 mg, puis 40 et 80 mg, 3 fois par jour) avec un traitement combiné avec l'introduction de l'époprosténol. Le point final principal était une augmentation de la tolérance à l'effort physique grâce à un test de marche de 6 minutes 16 semaines après le début du traitement. L'augmentation de la distance parcourue dans le groupe sildénafil était de 30,1 contre 4,1 m dans le groupe placebo. Chez les patients prenant du sildénafil, la pression moyenne dans l'artère pulmonaire a été réduite de manière fiable de 3,9 mm RT. Art. par rapport au groupe placebo.

Résultats cliniques. La thérapie du sildénafil a considérablement augmenté le temps avant la détérioration clinique de la LH par rapport au placebo. Selon Kaplan-Mayer, chez les patients recevant un placebo, le risque de détérioration était 3 fois plus élevé (la proportion de patients présentant une détérioration dans le groupe placebo était de 0,187 (0,12–0,26) et dans le groupe de traitement du sildénafil - 0,062 (0,02 –0,1), IC à 95%). La période précédant la détérioration clinique a été définie comme le temps entre la randomisation des patients et l'apparition des premiers signes (résultat estival, transplantation pulmonaire, initiation d'un traitement avec une personne désossée ou modification de la dose d'époprosténol due à une détérioration clinique). Chez 23 patients du groupe placebo, des signes de détérioration clinique (17,6%) ont été observés, tandis que dans le groupe sildénafil, une détérioration a été observée chez 8 patients (6%).

Chez les patients atteints de LG primaire, un écart moyen dans le test d'une marche de 6 minutes a été noté: avec une utilisation simultanée avec du sildénafil - 26,39 m, lorsqu'il est utilisé avec un placebo - 11,84 m. Chez les patients atteints de LG associés à des maladies systémiques du tissu conjonctif, 18,32 et 17,5 m, respectivement.

Efficacité et sécurité de l'utilisation du sildénafil chez les patients adultes atteints de LH (alors qu'il est utilisé avec désossé). En général, le profil des effets secondaires en deux groupes (utilisation simultanée de sildénafil et de bozentan et monothérapie par le bosentan) était le même et correspondait au profil des effets secondaires lors de l'utilisation du sildénafil.

• Agent vasodilatant [Autres moyens cardiovasculaires]

Des études sur l'interaction du sildénafil avec d'autres médicaments ont été menées sur des volontaires sains, à l'exception des cas indiqués séparément. Ces résultats sont vrais pour d'autres groupes de patients et méthodes d'injection.

L'influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du sildénafil

Études in vitro

Le métabolisme du sildénafil se produit principalement sous l'influence de l'isopératoire du cytochrome P450: l'isopurment CYP3A4 (la voie principale) et l'isopurment CYP2C9 (la voie minérale), de sorte que les inhibiteurs de ces isophermes peuvent réduire la clairance du sildénafil et les inducteurs peut augmenter sa clairance.

Recherche in vivo

Dans une étude menée par des volontaires sains (hommes), l'utilisation du Botagoniste de l'endothéline de Bozentan, qui est un inducteur modéré des isophéniums CYP3A4, CYP2C9 et, éventuellement, CYP2C19, en équilibre (125 mg 2 fois par jour) a conduit à une diminution de l'ASC et du C_max sildénafil en équilibre (80 mg 3 fois par jour) de 62,6 et 55,4%, respectivement. Bien que la prise conjointe des deux médicaments ne se soit pas accompagnée de changements cliniquement significatifs de la pression artérielle et de la position debout et ait été bien tolérée par des volontaires sains, le sildénafil, avec le bonnetan, doit être utilisé avec prudence.

L'utilisation d'un ritonavir (500 mg 2 fois par jour), d'un inhibiteur de la protéase du VIH et d'un puissant inhibiteur de l'isophénium du CYP3A4 en association avec le sildénafil (100 mg une fois) a entraîné une augmentation de la C_max sildénafil par 300% (4 fois) et AUC par 1000% (11 fois). Après 24 heures, la concentration de sildénafil dans le plasma sanguin était d'environ 200 contre 5 ng / ml lors de la nomination uniquement du sildénafil, ce qui est cohérent avec les informations sur l'effet prononcé du ritonavir sur la pharmacocinétique de divers substrats du cytochrome P450. L'utilisation simultanée du médicament Sildenafil-SZ avec un ritonavir est contre-indiquée.

L'utilisation conjointe du saquinavir (1200 mg 3 fois par jour), d'un inhibiteur de la protéase du VIH et de l'isophénophile du CYP3A4 (100 mg une fois) entraîne une augmentation de la C_max sildénafil à 140% et AUC à 210%. Le sildénafil n'a pas affecté la pharmacocinétique du saquinavir (voir. «Méthode d'application et doses»).

Les inhibiteurs d'isodération du CYP3A4 les plus puissants, tels que le kétoconazole et l'itraconazole, peuvent avoir une action similaire à celle d'un ritonavir.

Avec une prise unique de sildénafil à une dose de 100 mg dans le contexte du traitement par érythromycine, qui est un inhibiteur modéré de l'isopermium du CYP3A4, en équilibre (500 mg 2 fois par jour pendant 5 jours), une augmentation de l'ASC du sildénafil de 182% a été détecté (voir. «Méthode d'application et doses»).

Les inhibiteurs de l'isophénium du CYP3A4 tels que la claritromycine, la télithromycine et la néphazodone devraient avoir un effet similaire à celui d'un ritonavir. Les inhibiteurs de l'isophénium du CYP3A4 tels que le saquinavir ou la sang-micine rouge peuvent augmenter l'ASC de 7 fois. À cet égard, lorsqu'il est utilisé avec le sildénafil, la dose d'inhibiteurs de l'isophénium du CYP3A4 doit être ajustée (voir. «Méthode d'application et doses»).

Chez les volontaires sains (hommes), l'azitromycine (500 mg / jour pendant 3 jours) n'a pas affecté l'ASC, C_max, T_max, constante de vitesse d'élimination ou T_1/2 sildénafil et son principal métabolite circulant.

La ciméthidine (800 mg), inhibiteur du cytochrome P450 (inhibiteur non spécifique de l'isophénum CYP3A4), a provoqué une augmentation de la concentration de sildénafil (50 mg) dans le plasma sanguin de volontaires sains de 56%.

L'apport unique d'antiacides (hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium) n'a pas affecté la biodisponibilité du sildénafil.

L'utilisation conjointe de contraceptifs oraux (éthinylestradiol 30 μg et grenaille à gauche 150 mcg) n'a pas affecté la pharmacocinétique du sildénafil.

Inhibiteurs de l'infermentation CYP3A4 et β-adrénoblocateur. Il a été constaté que chez les patients atteints de LAS, la clairance du sildénafil est réduite d'environ 30% lors de l'utilisation du CYP3A4 et de 34% avec des inhibiteurs faibles ou moyens lors de l'utilisation des isoprojecteurs du CYP3A4. L'ASC du sildénafil, lorsqu'il était utilisé à une dose de 80 mg 3 fois par jour, était 5 fois plus élevée que lors de la prescription du médicament à une dose de 20 mg 3 fois par jour. Dans les études d'interactions avec les inhibiteurs de l'isophénium du CYP3A4 tels que le saquinavir et la rouge-sangmicine (à l'exclusion des inhibiteurs les plus puissants de l'isophénium du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir), le sildénafil de l'ASC a augmenté dans cette plage de concentration.

Inducteurs d'infermentation CYP3A4. La clairance du sildénafil augmente d'environ 3 fois lors de l'utilisation de l'isophénum CYP3A4 avec de faibles inducteurs, ce qui correspond à l'effet des désossés sur la clairance du sildénafil chez des volontaires sains. L'utilisation simultanée de sildénafil avec de puissants inducteurs de l'isophénium CYP3A4 devrait entraîner une diminution significative de la concentration de sildénafil dans le plasma sanguin.

Avec l'utilisation simultanée de sildénafil (à une dose de 20 mg 3 fois par jour) chez les patients adultes atteints de LAS et de bozentane à une dose stable (62,5–125 mg 2 fois par jour), la même diminution de l'exposition au sildénafil a été observée comme lorsqu'il était utilisé par des volontaires sains.

L'utilisation simultanée de sildénafil et d'époprosthénol entraîne une diminution de la pression moyenne dans l'artère pulmonaire (voir. "Pharmacodynamique").

L'utilisation simultanée de sildénafil avec de l'aloprost pour le traitement de LG n'a pas été effectuée, de sorte que le traitement par Sildénafil Teva doit être effectué avec prudence, il peut être nécessaire de corriger la dose de sildénafil.

Avec l'utilisation simultanée de sildénafil avec de l'ambrizentan, une légère augmentation de C a été observée_max sildénafil dans le plasma sanguin, qui n'est pas considéré comme cliniquement significatif.

L'utilisation simultanée de sildénafil avec d'autres inhibiteurs de la FDE-5 chez les patients atteints de LAS n'a pas été étudiée, de sorte que l'utilisation d'une telle combinaison n'est pas recommandée.

L'utilisation simultanée de sildénafil avec de puissants inducteurs du CYP3A4 (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, peroxy, perforé, rifampicine) peut entraîner une diminution significative de la concentration de sildénafil dans le plasma sanguin.

Le jus de pamplemousse, un faible inhibiteur du CYP3A4, peut augmenter modérément les concentrations plasmatiques de sildénafil.

L'utilisation simultanée de sildénafil avec du nicorandil est contre-indiquée, t.to. peut entraîner une forte diminution de la pression artérielle.

L'influence du sildénafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Études in vitro

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isophères CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 cytochrome P450 (IC₅₀ > 150 microns). On ne s'attend pas à ce que le sildénafil affecte les composés qui sont des substrats de ces isophères à des concentrations cliniquement significatives.

Recherche in vivo

Le sildénafil agit sur le système NO / CGI et améliore l'effet hypotensible des nitrates. Son utilisation conjointe avec des donneurs d'oxyde d'azote ou des nitrates sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée.

Avec la nomination simultanée d'α-adrénoblocateur doksazozine (4 et 8 mg) et sildénafil (25, 50 et 100 mg) aux patients atteints d'hyperplasie bénigne de la prostate, une diminution supplémentaire du bacon / papa en position couchée était de 7/7, 9/5 et 8/4 mm RT.Art.et en position debout - 6/6, 11/4 et 4/5 mm RT.Art. respectivement. Lors de la nomination du sildénafil à des patients recevant de la doksazozine, de rares cas de développement d'hypotension orthostatique, accompagnés de vertiges, mais pas d'évanouissement, ont été notés.

L'utilisation du sildénafil chez les patients prenant des α-adrénoblocateurs peut entraîner une hypotension artérielle cliniquement significative chez les patients présentant une labilité de la MA.

Lors de l'étude de l'interaction du sildénafil (100 mg) avec l'amlodipine chez les patients souffrant d'hypertension artérielle, une diminution supplémentaire de la cAD et du dAD dans la position allongée sur les bouches de 8 et 7 mm a été notée. respectivement. Une diminution similaire de la pression artérielle a été observée lors de l'utilisation d'un sildénafil chez des volontaires sains.

Aucun signe d'interaction du sildénafil (50 mg) avec une foule (250 mg) ou de la warfarine (40 mg), qui sont métabolisés sous l'influence de l'isopurme du CYP2C9, n'a été identifié.

Le sildénafil (50 mg) n'a pas provoqué d'augmentation supplémentaire du temps de saignement causé par l'acide acétylsalicylique en tant qu'agent anti-agrégat (150 mg).

Le sildénafil (50 mg) n'a pas amélioré l'effet hypotenseur de l'éthanol chez des volontaires sains à C_max éthanol dans le sang 80 mg / dl.

Chez des volontaires sains, le sildénafil en équilibre (80 mg 3 fois par jour) a provoqué une augmentation de l'ASC et du C_max bosentane (125 mg 2 fois par jour) de 49,8 et 42%, respectivement.

Avec l'utilisation simultanée de bonzentan dans une dose initiale de 62,5 à 125 mg 2 fois par jour chez les patients adultes atteints de LAS et de sildénafil à une dose de 20 mg 3 fois par jour, une augmentation plus faible de l'ASC du bosentane est observée par rapport aux volontaires sains recevant du sildénafil à une dose de 80 mg 3 fois par jour.

Le sildénafil en une seule dose de 100 mg n'a pas affecté la pharmacocinétique d'équilibre des inhibiteurs de la protéase du VIH du saquinavir et du ritonavir, qui sont des substrats de l'isophénum CYP3A4.

Le sildénafil n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la concentration de contraceptifs oraux dans le plasma sanguin (éthinylestradiol 30 μg et feu gauche 150 μg).

L'apport simultané de riocyguat avec des inhibiteurs de la FDE-5, y compris le sildénafil, est contre-indiqué, i.to. riociguat améliore l'effet hypotensible des inhibiteurs de la FDE-5.

La réception simultanée de sildénafil et d'inhibiteurs non spécifiques de la FDE (téophylline et dipiridamol) est contre-indiquée.

L'apport simultané d'acénocumarol peut entraîner un risque accru de saignement.

La combinaison d'atorvastatine et de sildénafil pour le traitement de la LH présente des avantages thérapeutiques importants. L'apport simultané avec de l'atorvastan réduit l'hypoxie induite de la LG. L'effet sur le remodelage vasculaire et l'hypertrophie du ventricule droit augmente avec l'utilisation combinée de médicaments qu'avec la monothérapie.

Aspiration. Le sildénafil s'est rapidement absorbé dans l'écran LCD après avoir été pris à l'intérieur. La biodisponibilité absolue est d'environ 41% (de 25 à 63%). C_max le sildénafil dans le plasma sanguin est atteint après 30 à 120 minutes (en moyenne - après 60 minutes) après avoir pris le lent. Après avoir pris du sildénafil 3 fois par jour dans la plage de doses de 20 à 40 mg d'ASC et de C_max augmenter proportionnellement à la dose. Lors de la prise de sildénafil à une dose de 80 mg 3 fois par jour, sa concentration dans le plasma sanguin augmente non linéairement. Avec un apport simultané avec des aliments, le taux d'absorption du sildénafil diminue. En même temps, prendre avec des aliments gras T_max augmente de 60 min et C_max diminue en moyenne de 29%, mais le degré d'aspiration ne change pas de manière significative (l'ASC est réduite de 11%).

Distribution. V_ss le sildénafil a une moyenne de 105 litres. Après avoir pris à l'intérieur du sildénafil à une dose de 20 mg 3 fois par jour C_max le sildénafil dans le plasma sanguin en équilibre est d'environ 113 ng / ml. La relation entre le sildénafil et son principal métabolite N-déméthylique circulant avec les protéines plasmatiques sanguines est d'environ 96% et ne dépend pas de la concentration totale de sildénafil. 90 minutes après la prise du médicament, <0,0002% de la dose de sildénafil (en moyenne 188 ng) a été trouvée dans le sperme de volontaires sains.

Métabolisme. Le sildénafil est métabolisé principalement dans le foie sous l'influence des isophères microsomaux du cytochrome P450: isopurment CYP3A4 (chemin principal) et isopurment CYP2C9 (chemin mineur). Le principal métabolite actif circulant se forme à la suite de la N-déméthylation du sildénafil. La sélectivité de ce métabolite sur le FDE est comparable à celle du sildénafil et à son activité par rapport au FDE-5 in vitro représente environ 50% de l'activité du sildénafil. La concentration de métabolite dans le plasma sanguin représente environ 40% de la concentration de sildénafil. Le métabolite N-déméthylique est encore transformé; son T final_1/2 est d'environ 4 heures. Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (LAS), le rapport du métabolisme N-déméthyle et des concentrations de sildénafil est plus élevé. La concentration de métabolite N-déméthylique dans le plasma sanguin représente environ 72% de ce sildénafil (20 mg 3 fois par jour). La contribution du métabolite à l'activité pharmacologique du sildénafil est de 36%, sa contribution à l'effet clinique du médicament est inconnue.

La conclusion. La clairance totale du sildénafil est de 41 l / h et le T final_1/2 - 3-5 heures. Après avoir été pris à l'intérieur, le sildénafil est excrété sous forme de métabolites, principalement par les intestins (environ 80% de la dose) et dans une moindre mesure par les reins (environ 13% de la dose).

Groupes de patients spéciaux

Âge des personnes âgées. Chez les patients âgés (65 ans et plus), la clairance du sildénafil est réduite et la concentration de sildénafil libre et de son métabolite N-déméthyle actif dans le plasma sanguin est environ 90% plus élevée que chez les patients plus jeunes (18–45 ans) . Étant donné que la liaison du sildénafil avec les protéines plasmatiques du sang dépend de l'âge du patient, la concentration de sildénafil libre dans le plasma sanguin chez les patients âgés est environ 40% plus élevée.

Violation de la fonction des reins. Avec une insuffisance rénale légère à modérée (créatinine Cl 30–80 ml / min), la pharmacocinétique du sildénafil ne change pas après une seule prise dans une dose de 50 mg. Avec une insuffisance rénale sévère (créatinine Cl <30 ml / min), la clairance du sildénafil diminue, ce qui entraîne une augmentation de l'ASC de 100% et de C_max de 88% par rapport à la fonction normale des reins chez les patients du même groupe d'âge. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'ASC et C_max Le métabolite N-déméthylique est plus élevé de 200 et 79%, respectivement, que chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Violation de la fonction hépatique. Pour les volontaires présentant une insuffisance pulmonaire ou une fonction hépatique modérée (5 à 9 points sur l'échelle de la pelouse d'enfant), la clairance du sildénafil est réduite, ce qui entraîne une augmentation de l'ASC (85%) et de la C_max (47%) par rapport à la fonction hépatique normale chez les patients du même groupe d'âge. La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (> 9 points sur l'échelle de Child Pugh) n'a pas été étudiée.

Pharmacocinétique populaire

Lors de l'étude de la pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints de LAS, le modèle pharmacocinétique populaire comprenait des indicateurs d'âge, de sexe, de race et de fonction rénale et hépatique. Les données utilisées pour l'analyse de la population comprenaient un large éventail de paramètres démographiques et de laboratoire liés à l'état de la fonction du foie et des reins. Les indicateurs démographiques, ainsi que les paramètres de la fonction du foie ou des reins n'ont pas eu d'effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints de LAS

Chez les patients atteints de LAS après avoir pris du sildénafil à des doses de 20 à 80 mg 3 fois par jour, son C moyen_ss étaient 20 à 50% plus élevés que les volontaires sains. C_min le sildénafil dans le plasma sanguin était 2 fois plus élevé que chez les volontaires sains. Les données obtenues indiquent une diminution de la clairance et / ou une augmentation de la biodisponibilité du sildénafil après avoir été pris à l'intérieur chez des patients atteints de LAS par rapport à des volontaires sains.