Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.06.2023
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Caféine
Le citrate de caféine est indiqué pour le traitement à court terme de l'apnée du prématuré chez les nourrissons entre 28 et < 33 semaines d'âge gestationnel.
Avant l'initiation du citrate de caféine, les taux sériques de caféine de base doivent être mesurés chez les nourrissons préalablement traités par la théophylline, car les prématurés métabolisent la théophylline en caféine. De même, les taux sériques de caféine de base doivent être mesurés chez les nourrissons nés de mères qui ont consommé de la caféine avant l'accouchement, car la caféine traverse facilement le placenta.
La dose de charge recommandée et les doses d'entretien de citrate de caféine suivent.
| La Dose de volume de citrate de caféine | Dose de citrate de caféine mg / kg | Route | Fréquence | |
| La Dose De Charge | 1 mUkg | 20 mg / kg | Intraveineuse* (plus de 30 minutes) | Une Fois |
| La Dose D'Entretien | 0,25 mL / kg | 5 mg / kg | Intraveineuse* (plus de 10 minutes) par voie orale | Every24 heures** |
| * utilisation d'une pompe à perfusion à seringue ** début 24 heures après la dose de charge |
Notez que la DOSE de caféine BASE est la moitié de la DOSE LORSQU'elle est exprimée en CITRATE de caféine (par exemple, 20 mg de citrate de caféine équivaut à 10 mg de caféine base).
Les concentrations sériques de caféine peuvent devoir être surveillées périodiquement tout au long du traitement pour éviter la toxicité. Une toxicité grave a été associée à des concentrations sériques supérieures à 50 mg/l. Le citrate de caféine doit être inspecté visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration. Les flacons contenant une solution décolorée ou des particules visibles doivent être jetés.
Compatibilité Médicamenteuse
Pour tester la compatibilité du médicament avec des solutions intraveineuses courantes ou des médicaments, 20 mL d'injection de citrate de caféine W ere combinés avec 20 mL d'une solution ou d'un médicament, à l'exception D'un mélange Intralipid®, qui a été combiné à 80 mL / 80 mL. L'aspect physique des solutions combinées a été évalué pour les précipitations. Les adjuvants ont été mélangés pendant 10 minutes puis analysés pour la caféine. Les adjuvants ont ensuite été continuellement mélangés pendant 24 heures, avec un échantillonnage supplémentaire pour les dosages de caféine à 2,4 , 8 et 24 heures. Sur la base de ce test, injection de citrate de caféine, 60 mg / 3 mL est chimiquement stable pendant 24 heures à température ambiante lorsqu'il est combiné avec les produits d'essai suivants
- Â injection de Dextrose, USP5%
- 50% Dextrose Injection USP
Le citrate de caféine est contre-indiqué chez les patients qui ont démontré une hypersensibilité à l'un de ses composants.
AVERTISSEMENT
Au cours de l'essai clinique en double aveugle, contrôlé par placebo, six cas d'entérocolite nécrosante se sont développés parmi les 85 nourrissons étudiés (caféine=46, placebo=39), avec trois cas entraînant la mort. Cinq des six patients atteints d'entérocolite nécrosante ont été randomisés ou avaient été exposés au citrate de caféine.
Les rapports publiés dans la littérature ont soulevé une question concernant l'association possible entre l'utilisation de méthylxanthines et le développement d'entérocolite nécrosante, bien qu'une relation causale entre l'utilisation de méthylxanthine et l'entérocolite nécrosante n'ait pas été établie. Par conséquent, comme pour tous les nourrissons prématurés, les patients traités avec du citrate de caféine doivent être soigneusement surveillés pour le développement d'entérocolite nécrosante.
PRÉCAUTION
Général
L'apnée de la prématurité est un diagnostic d'exclusion. Les autres causes d'apnée (par exemple, troubles du système nerveux central, maladie pulmonaire primaire, anémie, septicémie, troubles métaboliques, anomalies cardiovasculaires ou apnée obstructive) doivent être exclues ou traitées correctement avant l'initiation du citrate de caféine.
La caféine est un stimulant du système nerveux central et en cas de surdosage en caféine, des convulsions ont été rapportées. Le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les nourrissons présentant des troubles convulsifs.
La durée du traitement de l'apnée du prématuré dans l'essai contrôlé contre placebo a été limitée à 10 à 12 jours. La sécurité et l'efficacité du citrate de caféine pour de plus longues périodes de traitement n'ont pas été établies. L'innocuité et l'efficacité du citrate de caféine pour le traitement prophylactique du syndrome de mort subite du nourrisson (SMSN) ou avant l'extubation chez les nourrissons ventilés mécaniquement n'ont pas non plus été établies.
Cardiovasculaire
Bien qu'aucun cas de toxicité cardiaque n'ait été rapporté dans l'essai contrôlé contre placebo, il a été démontré que la caféine augmentait la fréquence cardiaque, la sortie ventriculaire gauche et le volume des accidents vasculaires cérébraux dans les études publiées. Par conséquent, le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les nourrissons atteints de maladies cardiovasculaires.
Systèmes Rénaux Et Hépatiques
Le citrate de caféine doit être administré avec prudence chez les nourrissons présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Les concentrations sériques de caféine doivent être surveillées et la dose administrée de citrate de caféine doit être ajustée pour éviter une toxicité chez cette population. (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Élimination, Populations Particulières).
Information Pour Les Patients
Les Parents / soignants des patients recevant une solution buvable de citrate de caféine doivent recevoir les instructions suivantes:
- Le citrate de caféine ne contient aucun agent de conservation et chaque flacon est à usage unique. Toute portion inutilisée du médicament doit être jetée.
- Il est important que la dose de citrate de caféine soit mesurée avec précision, c'est-à-dire avec une seringue de 1cc ou une autre seringue appropriée.
- Consultez votre médecin si le bébé continue d'avoir des événements d'apnée, n'augmentez pas la dose de citrate de caféine sans consultation médicale.
- Consultez votre médecin si le bébé commence à présenter des signes d'intolérance gastro-intestinale, tels qu'une distension abdominale, des vomissements ou des selles sanglantes, ou semble léthargique.
- Le citrate de caféine doit être inspecté visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant son administration. Les flacons contenant une solution décolorée ou des particules visibles doivent être jetés.
Les Tests De Laboratoire
Avant l'initiation du citrate de caféine, les taux sériques de caféine de base doivent être mesurés chez les nourrissons préalablement traités par la théophylline, car les prématurés métabolisent la théophylline en caféine. De même, les taux sériques de caféine de base doivent être mesurés chez les nourrissons nés de mères qui ont consommé de la caféine avant l'accouchement, car la caféine traverse facilement le placenta.
Dans l'essai clinique contrôlé par placebo, les niveaux de caféine variaient de 8 à 40 mg/L. Il n'a pas été possible de déterminer une plage de concentration plasmatique thérapeutique de caféine à partir de l'essai clinique contrôlé par placebo. Une toxicité grave a été rapportée dans la littérature lorsque les concentrations sériques de caféine dépassent 50 mg/l. Les concentrations sériques de caféine peuvent devoir être surveillées périodiquement tout au long du traitement pour éviter la toxicité.
Dans les études cliniques rapportées dans la littérature, des cas d'hypoglycémie et d'hyperglycémie ont été observés. Par conséquent, la glycémie peut devoir être surveillée périodiquement chez les nourrissons recevant du citrate de caféine.
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Dans une étude de 2 ans chez des rats Sprague-Dawley, la caféine (à base de caféine) administrée dans l'eau potable n'était pas cancérigène chez les rats mâles à des doses allant jusqu'à 102 mg/kg ou chez les rats femelles à des doses allant jusqu'à 170 mg/kg (environ 2 et 4 fois, respectivement, la dose de charge intraveineuse maximale recommandée pour les nourrissons en mg/m2). Dans une étude de 18 mois chez des souris C57BL/6, aucun signe de tumorigénicité n'a été observé à des doses alimentaires allant jusqu'à 55 mg/kg (moins que la dose de charge intraveineuse maximale recommandée pour les nourrissons en mg/m2).
La caféine (en tant que base de caféine) a augmenté l'échange de chromatides sœurs (SCE)SCE / métaphase cellulaire (dépendante du temps d'exposition) dans un in vivo analyse de métaphase de souris. La caféine a également potentialisé la génotoxicité des mutagènes connus et amélioré la formation de micronoyaux (5 fois) chez les souris déficientes en folate. Cependant, la caféine n'a pas augmenté les aberrations chromosomiques dans in vitro Tests de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) et de lymphocytes humains et n'était pas mutagène dans un in vitro Test de mutation du gène CHO/hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT), sauf aux concentrations cytotoxiques. En outre, la caféine n'était pas clastogène dans un in vivo test du micronoyau de souris.
La caféine (à base de caféine) administrée à des rats mâles à une dose sous-cutanée de 50 mg/kg/jour (approximativement égale à la dose de charge intraveineuse maximale recommandée pour les nourrissons en mg/m2) pendant quatre jours avant l'accouplement avec des femelles non traitées, a entraîné une diminution des performances reproductives des mâles en plus de provoquer une embryotoxicité. En outre, l'exposition à long terme à des doses orales élevées de caféine (3,0 g sur 7 semaines) a été toxique pour les testicules de rat, ce qui se manifeste par une dégénérescence cellulaire spermatogène.
Grossesse
Grossesse Catégorie C
La préoccupation concernant la tératogénicité de la caféine n'est pas pertinente lorsqu'elle est administrée aux nourrissons. Dans des études réalisées chez des animaux adultes, la caféine (à base de caféine) administrée à des souris gestantes sous forme de pastilles à libération prolongée à 50 m g/kg (inférieure à la dose de charge intraveineuse maximale recommandée pour les nourrissons en mg/m2), pendant la période d'organogenèse, a provoqué une faible incidence de fente palatine et d'exencéphalie chez les fœtus. Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée des études chez les femmes enceintes.
Dans l'ensemble, le nombre d'événements indésirables signalés au cours de la période en double aveugle de l'essai contrôlé était similaire pour les groupes citrate de caféine et placebo. Le tableau suivant montre les effets indésirables survenus au cours de la période en double aveugle de l'essai contrôlé et qui étaient plus fréquents chez les patients traités par le citrate de caféine que chez le placebo.
EFFETS INDÉSIRABLES SURVENUS PLUS FRÉQUEMMENT CHEZ LES PATIENTS TRAITÉS AU CITRATE DE CAFÉINE QUE CHEZ LE PLACEBO PENDANT LE TRAITEMENT EN DOUBLE AVEUGLE
| Événement irréalisable (ei) | Du Citrate De Caféine N=46 n(%) | Placebo N=39 n (%) |
| CORPS DANS SON ENSEMBLE | ||
| Blessures Accidentelles | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| L'Intolérance Alimentaire | 4(8.7) | 2(5.1) |
| Sepsis | 2(4.3) | 0 (0.0) |
| SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE | ||
| Hémorragie | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| SYSTÈME DIGESTIF | ||
| Entérocolite Nécrosante | 2(4.3) | 1 (2.6) |
| Gastrite | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| Hémorragie Gastro-Intestinale | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| SYSTÈME HÉMIQUE ET LYMPHATIQUE | ||
| Coagulation Intravasculaire Disséminée | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| TROUBLES MÉTABOLIQUES ET NUTRITIFS | ||
| Acidose | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| La Guérison Anormale | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| SYSTÈME NERVEUX | ||
| Hémorrtiage Cérébral | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| SYSTÈME RESPIRATOIRE | ||
| Dyspnée | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| Œdème Pulmonaire | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| DE LA PEAU ET DES PHANÈRES | ||
| La Sécheresse De La Peau | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| Fessier | 4(8.7) | 3(7.7) |
| Dégradation De La Peau | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| SENS SPÉCIAUX | ||
| Rétinopathie de la prémature | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| APPAREIL GÉNITO-URINAIRE | ||
| L'Insuffisance Rénale | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
En plus des cas ci-dessus, trois cas d'entérocolite nécrosante ont été diagnostiqués chez des patients recevant du citrate de caféine au cours de la phase openlabel de l'étude.
Trois des nourrissons qui ont développé une entérocolite nécrosante au cours de l'essai sont décédés. Tous avaient été exposés à la caféine. Deux ont été randomisés à la caféine, et un patient placebo a été "sauvé" avec de la caféine en ouvert pour l'apnée incontrôlée. Les effets indésirables décrits dans la littérature publiée comprennent: stimulation du système nerveux central (i.e., irritabilité, agitation, nervosité), effets cardiovasculaires ( i.e. , tachycardie, augmentation de la sortie ventriculaire gauche et augmentation du volume d'AVC), effets gastro-intestinaux (i.e., augmentation de l'aspiration gastrique, gastro-intestinal en lerance), altérations de la glycémie (hypoglycémie et hyperglycémie) et des effets rénaux (augmentation du débit urinaire, augmentation de la clairance de la créatinine et augmentation de l'excrétion de sodium et de calcium). Les études de suivi à long terme publiées n'ont pas montré que la caféine affecte négativement le développement neurologique ou les paramètres de croissance
Versez signaler les effets indésirables suspectés, communiquez avec Sagent Pharmaceuticals, Inc., au 1-866-625-1618 ou FDA au 1-800-FD A-1088 ou www.fda.gov/medwatch.
À la suite d'un surdosage, les taux sériques de caféine ont varié d'environ 24 mg / L (un rapport de cas spontané post-commercialisation dans lequel un nourrisson présentait de l'irritabilité, une mauvaise alimentation et de l'insomnie) à 350 mg / L. une toxicité grave a été associée à des taux sériques supérieurs à 50 mg /L (Voir PRÉCAUTION: Les Tests De Laboratoire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les signes et symptômes rapportés dans la littérature après une surdose de caféine chez les prématurés comprennent la fièvre, la tachypnée, la nervosité, l'insomnie, les tremblements fins des extrémités, l'hypertonie, l'opisthotonos, les mouvements tonico-cloniques, les mouvements non intentionnels de la mâchoire et des lèvres, les vomissements, l'hyperglycémie, l'azote uréique sanguin élevé et la concentration totale élevée de leucocytes. Des convulsions ont également été signalées en cas de surdosage. Un cas de surdosage en caféine compliqué par le développement d'une hémorragie intraventriculaire et de séquelles neurologiques à long terme a été rapporté. Un autre cas de surdosage de citrate de caféine (de Nouvelle-Zélande, pas de CAFCIT) d'environ 600 mg de citrate de caféine (environ 322 mg/kg) administré pendant 40 minutes a été compliqué par une tachycardie, une dépression ST,
Détresse respiratoire, insuffisance cardiaque, distension gastrique, acidose et extravasation grave brûlure avec nécrose tissulaire au site d'injection intraveineuse périphérique. Aucun décès associé à une surdose de caféine n'a été rapporté chez les prématurés.
Le traitement du surdosage de caféine hne principalement symptomatique et de soutien. Il a été démontré que les niveaux de caféine diminuent après les transfusions d'échange. Les Convulsions peuvent être traitées par administration intraveineuse de diazépam ou d'un barbiturique tel que le pentobarbital sodique.
À la suite d'un surdosage, les taux sériques de caféine ont varié d'environ 24 mg / L (un rapport de cas spontané post-commercialisation dans lequel un nourrisson présentait de l'irritabilité, une mauvaise alimentation et de l'insomnie) à 350 mg / L. une toxicité grave a été associée à des taux sériques supérieurs à 50 mg /L (Voir PRÉCAUTION: Les Tests De Laboratoire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les signes et symptômes rapportés dans la littérature après une surdose de caféine chez les prématurés comprennent la fièvre, la tachypnée, la nervosité, l'insomnie, les tremblements fins des extrémités, l'hypertonie, l'opisthotonos, les mouvements tonico-cloniques, les mouvements non intentionnels de la mâchoire et des lèvres, les vomissements, l'hyperglycémie, l'azote uréique sanguin élevé et la concentration totale élevée de leucocytes. Des convulsions ont également été signalées en cas de surdosage. Un cas de surdosage en caféine compliqué par le développement d'une hémorragie intraventriculaire et de séquelles neurologiques à long terme a été rapporté. Un autre cas de surdosage de citrate de caféine (de Nouvelle-Zélande, pas de Beanta) d'environ 600 mg de citrate de caféine (environ 322 mg/kg) administré pendant 40 minutes a été compliqué par une tachycardie, une dépression ST,
Détresse respiratoire, insuffisance cardiaque, distension gastrique, acidose et extravasation grave brûlure avec nécrose tissulaire au site d'injection intraveineuse périphérique. Aucun décès associé à une surdose de caféine n'a été rapporté chez les prématurés.
Le traitement du surdosage de caféine hne principalement symptomatique et de soutien. Il a été démontré que les niveaux de caféine diminuent après les transfusions d'échange. Les Convulsions peuvent être traitées par administration intraveineuse de diazépam ou d'un barbiturique tel que le pentobarbital sodique.
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Absorption
Après administration orale de 10 mg de caféine base/kg à des nouveau-nés prématurés, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de caféine variait de 6 à 10 mg/L et le temps moyen pour atteindre la concentration maximale (Tmax) variait de 3 0 minutes à 2 heures. Le Tmax n'a pas été affecté par l'alimentation en Formule. La biodisponibilité absolue n'a toutefois pas été entièrement examinée chez les nouveau-nés prématurés.
Distribution
La caféine est rapidement distribuée dans le cerveau. Les niveaux de caféine dans le liquide céphalo-rachidien des nouveau-nés prématurés se rapprochent de leurs niveaux plasmatiques. Le volume moyen de distribution de la caféine chez les nourrissons (0,8 à 0,9 L/kg) est légèrement supérieur à celui des adultes (0,6 L/kg). Les données sur la liaison aux protéines plasmatiques ne sont pas disponibles pour les nouveau-nés ou les nourrissons. Chez l'ADULTE, la liaison moyenne aux protéines plasmatiques in vitro est rapporté à environ 36%.
Métabolisme
Le cytochrome hépatique P450 1A2 (CYP1A2) est impliqué dans la biotransformation de la caféine. Le métabolisme de la caféine chez les nouveau-nés prématurés est limité en raison de leurs systèmes enzymatiques hépatiques immatures.
Une Interconversion entre la caféine et la théophylline a été rapportée chez les nouveau-nés prématurés, les taux de caféine sont d'environ 25% des taux de théophylline après administration de théophylline et environ 3 à 8% de la caféine administrée devraient se convertir en théophylline.
Élimination
Chez les jeunes nourrissons, l'élimination de la caféine est beaucoup plus lente que chez les adultes en raison de la fonction hépatique et/ou rénale immature. Demi-vie moyenne (T½) et fraction excrétée inchangée dans l'urine (Ae) de caféine chez les nourrissons se sont avérés être inversement liés à l'âge National/Post-conceptuel. Chez les nouveau-nés, le T½ est d'environ 3 à 4 jours et le Ae, est d'environ 86% (dans les 6 jours). À l'âge de 9 mois, le métabolisme de la caféine se rapproche de celui observé chez les adultes (T½ = 5 heures et Ae = 1 %).
Populations Particulières
Les études examinant la pharmacocinétique de la caféine chez les nouveau-nés atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'ont pas été menées. Le citrate de caféine doit être administré avec prudence chez les nouveau-nés prématurés présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Les concentrations sériques de caféine doivent être surveillées et l'administration de la dose de citrate de caféine doit être ajustée pour éviter la toxicité dans cette population.
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