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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 22.03.2022
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Le citrate de caféine est indiqué pour le traitement à court terme de l'apnée de naissance précoce chez les nourrissons entre 28 et <33 semaines d'âge gestationnel.
Vor Beginn der Einnahme von koffeincitrat sollten die baseline-Serumspiegel von Koffein bei Säuglingen gemessen werden, die zuvor mit Theophyllin behandelt wurden, da Frühgeborene Theophyllin zu Koffein metabolisieren. Ebenso sollten die baseline-Serumspiegel von Koffein bei Säuglingen gemessen werden, die von Müttern geboren wurden, die vor der Entbindung Koffein konsumierten, da Koffein die Plazenta leicht überquert.
Die empfohlene beladungsdosis und erhaltungsdosen von koffeincitrat Folgen.
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BEACHTEN Sie, dass die DOSIS der KOFFEINBASIS DIE HÄLFTE der DOSIS BETRÄGT, wenn Sie als KOFFEINCITRAT ausgedrückt WIRD (Z. B. 20 mg koffeincitrat entsprechen 10 mg koffeinbasis).
Die serumkonzentrationen von Koffein müssen möglicherweise während der gesamten Behandlung regelmäßig überwacht werden, um Toxizität zu vermeiden. Schwere Toxizität wurde mit serumspiegeln von mehr als 50 mg / L assoziiert Koffeincitrat sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Fläschchen mit Verfärbter Lösung oder sichtbaren Partikeln sollten verworfen werden.
Arzneimittelkompatibilität
Um die arzneimittelverträglichkeit mit gängigen intravenösen Lösungen oder Medikamenten zu testen, 20 mL koffeincitrat-Injektion w ere kombiniert mit 20 mL einer Lösung oder eines Medikaments, mit Ausnahme eines Intralipid® Beimischung, die kombiniert wurde als 80 mL/80 mL. Das physikalische Erscheinungsbild der kombinierten Lösungen wurde auf Niederschlag untersucht. Die Beimischungen wurden 10 Minuten lang gemischt und dann auf Koffein getestet. Die Beimischungen wurden dann kontinuierlich für 24 Stunden gemischt, mit weiterer Probenahme für Koffein-assays bei 2,4 , 8, und 24 Stunden. Basierend auf diesem Test, koffeincitrat Injektion, 60 mg / 3 mL ist chemisch stabil für 24 Stunden bei Raumtemperatur in Kombination mit den folgenden Testprodukten.
- Â Dextrose Injektion, USP5%
- 50% Dextrose Injektion USP
Dosis von Koffein Citrat Volumen | Dosis von Koffein Citrat mg/kg | Route | Frequenz | |
laden Dosis | 1 mgG | 20 mg/kg | intravenöse* (über30 Minuten) | Eine Zeit |
Wartung Dosis | 0,25 ml/kg | 5 mg/kg | intravenös* (über 10 Minuten) oral | alle 24 Stunden** |
*Verwendung einer spritzeninfusionspumpe * * Beginn 24 Stunden nach der beladungsdosis |
Koffeincitrat ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen eine überempfindlichkeit gegen einen seiner Bestandteile nachgewiesen wurde.
WARNHINWEISE
Während der doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie entwickelten sich unter den 85 untersuchten Säuglingen sechs Fälle von nekrotisierender Enterokolitis (Koffein=46, placebo=39), wobei drei Fälle zum Tod führten. Fünf der sechs Patienten mit nekrotisierender Enterokolitis wurden randomisiert oder waren koffeincitrat ausgesetzt.
Berichte in der veröffentlichten Literatur haben eine Frage bezüglich des möglichen Zusammenhangs zwischen der Verwendung von Methylxanthinen und der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis aufgeworfen, obwohl kein kausaler Zusammenhang zwischen der Verwendung von methylxanthin und der nekrotisierenden Enterokolitis festgestellt wurde. Daher sollten wie bei allen Frühgeborenen Patienten, die mit koffeincitrat behandelt werden, sorgfältig auf die Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis überwacht werden.
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Apnoe der Frühgeburt ist eine Diagnose des Ausschlusses. Andere Ursachen für Apnoe (Z. B. Störungen des Zentralnervensystems, primäre Lungenerkrankung, Anämie, sepsis, Stoffwechselstörungen, kardiovaskuläre Anomalien oder obstruktive Apnoe) sollten vor Beginn der Einnahme von koffeincitrat ausgeschlossen oder ordnungsgemäß behandelt werden.
Koffein ist ein Stimulans des zentralen Nervensystems, und bei einer überdosierung von Koffein wurden Anfälle gemeldet. Koffeincitrat sollte bei Säuglingen mit Krampfanfällen mit Vorsicht angewendet werden.
Die Dauer der Behandlung von frühgeburtenapnoe in der placebokontrollierten Studie war auf 10 bis 12 Tage begrenzt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von koffeincitrat für längere Behandlungszeiten wurde nicht nachgewiesen. Sicherheit und Wirksamkeit von koffeincitrat zur prophylaktischen Behandlung des plötzlichen Kindstod-Syndroms (SIDs) oder vor der extubation bei mechanisch beatmeten Säuglingen wurden ebenfalls nicht nachgewiesen.
Herz-Kreislauf
Obwohl in der placebokontrollierten Studie keine Fälle von herztoxizität berichtet wurden, hat sich gezeigt, dass Koffein in veröffentlichten Studien die Herzfrequenz, den linksventrikulären output und das schlaganfallvolumen erhöht. Daher sollte koffeincitrat bei Säuglingen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Nieren-und Lebersysteme
Koffeincitrat sollte bei Säuglingen mit eingeschränkter Nieren-oder Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die serumkonzentrationen von Koffein sollten überwacht und die dosisverabreichung von koffeincitrat angepasst werden, um eine Toxizität in dieser population zu vermeiden. (Siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Elimination, Spezielle Populationen).
Informationen für Patienten
Eltern/Betreuer von Patienten, die koffeincitratlösung zum einnehmen erhalten, sollten die folgenden Anweisungen erhalten:
- Koffeincitrat enthält keine Konservierungsstoffe und jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Jeder nicht verwendete Teil des Medikaments sollte verworfen werden.
- es ist wichtig, dass die Dosis von koffeincitrat genau gemessen wird, i.e., mit einer 1CC oder einer anderen geeigneten Spritze.
- Konsultieren Sie Ihren Arzt, wenn das baby weiterhin Apnoe-Ereignisse hat; erhöhen Sie die Dosis von koffeincitrat nicht ohne ärztliche Beratung.
- Konsultieren Sie Ihren Arzt, wenn das baby Anzeichen einer gastrointestinalen Intoleranz wie bauchdehnung, Erbrechen oder blutigen Stuhl zeigt oder lethargisch zu sein scheint.
- Koffeincitrat sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Fläschchen mit Verfärbter Lösung oder sichtbaren Partikeln sollten verworfen werden. < / ol>
Labortests
Vor Beginn der Einnahme von koffeincitrat sollten die baseline-Serumspiegel von Koffein bei Säuglingen gemessen werden, die zuvor mit Theophyllin behandelt wurden, da Frühgeborene Theophyllin zu Koffein metabolisieren. Ebenso sollten die baseline-Serumspiegel von Koffein bei Säuglingen gemessen werden, die von Müttern geboren wurden, die vor der Entbindung Koffein konsumierten, da Koffein die Plazenta leicht überquert.
In der placebokontrollierten klinischen Studie Lagen die koffeinspiegel zwischen 8 und 40 mg / L. ein therapeutischer plasmakonzentrationsbereich von Koffein konnte aus der placebokontrollierten klinischen Studie nicht bestimmt werden. In der Literatur wurde über eine schwerwiegende Toxizität berichtet, wenn der koffeinspiegel im serum 50 mg/L überschreitet.Serumkonzentrationen von Koffein müssen möglicherweise während der gesamten Behandlung regelmäßig überwacht werden, um Toxizität zu vermeiden.
In klinischen Studien, die in der Literatur berichtet wurden, wurden Fälle von Hypoglykämie und Hyperglykämie beobachtet. Daher muss die serumglukose bei Säuglingen, die koffeincitrat erhalten, möglicherweise regelmäßig überwacht werden.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
In einer 2-Jahres-Studie an Sprague-Dawley-Ratten war Koffein (als koffeinbasis), das in Trinkwasser verabreicht wurde, bei männlichen Ratten in Dosen bis zu 102 mg/kg oder bei weiblichen Ratten in Dosen bis zu 170 mg/kg nicht krebserregend (ungefähr das 2-bzw. In einer 18-monatigen Studie an c57bl/6-Mäusen wurden keine Hinweise auf tumorigenität bei diätetischen Dosen von bis zu 55 mg/kg (weniger als die maximal empfohlene intravenöse beladungsdosis für Säuglinge auf mg / m² - basis) beobachtet.
Koffein (als koffeinbasis) erhöhte den schwesterchromatidaustausch (SCE) SCE / Zell-metaphase (expositionszeitabhängig) in einer in vivo Maus-metaphase-Analyse. Koffein potenzierte auch die genotoxizität bekannter Mutagene und verstärkte die mikronukleinbildung (5-Fach) bei folatarmen Mäusen. Koffein erhöhte jedoch keine chromosomenaberrationen in in vitro chinesischen hamster-eierstockzellen (CHO ) und humanen Lymphozyten-assays und war in einem in vitro CHO/hypoxanthin-Guanin-phosphoribosyltransferase (HGPRT) - genmutationstest nicht mutagenisch, außer bei zytotoxischen Konzentrationen. Darüber hinaus war Koffein in einem in vivo - Maus-Mikronukleus-assay nicht clastogen.
Koffein (als koffeinbasis), das männlichen Ratten vier Tage vor der Paarung mit unbehandelten Frauen subkutan mit 50 mg/kg/Tag (ungefähr gleich der maximal empfohlenen intravenösen belastungsdosis für Säuglinge auf mg/m² - basis) verabreicht wurde, verursachte zusätzlich zur embryotoxizität eine verminderte männliche fortpflanzungsleistung. Darüber hinaus war die langfristige Exposition gegenüber hohen oralen Dosen von Koffein (3,0 g über 7 Wochen) für rattentesten toxisch, was sich in einer spermatogenen Zelldegeneration äußerte.
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie C
Die Sorge um die Teratogenität von Koffein ist bei der Verabreichung an Säuglinge nicht relevant. In Studien, die an Erwachsenen Tieren durchgeführt wurden, verursachte Koffein (als koffeinbasis), das schwangeren Mäusen als retardpellets mit 50 m G/kg (weniger als die maximal empfohlene intravenöse beladungsdosis für Säuglinge auf mg/m² - basis) verabreicht wurde, während der Organogenese eine geringe Inzidenz von Gaumenspalten und exenzephalie bei den Föten. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
Dans l'ensemble, le nombre d'événements indésirables signalés dans la phase en double aveugle de l'étude contrôlée était similaire pour les groupes citrate de caféine et placebo. Le tableau suivant montre les événements indésirables survenus dans la phase en double aveugle de l'étude contrôlée et plus fréquents chez les patients traités par citrate de caféine que dans le placebo.
Effets secondaires qui se produisent avec des PATIENTS TRAITÉS avec DU CAFIC INCITRATE pendant DOUBLE THÉRAPIE AVEUGLE DE COMMANDES FRÉQUENTES comme PLACEBO
Événement indésirable (AE) | Citrate de caféine N = 46 n (%) | Placebo N = 39 n (%) |
CORPS ENTIER | ||
Violation d'accident | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
Nourrir l'intolérance | 4 (8,7) | 2 (5.1) |
Sepsis | 2 (4,3) | 0 (0,0) |
SYSTÈME DE cycle COEUR | ||
Saignement | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
SYSTÈME DE DURÉE | ||
Enérocolite nécrosante | 2 (4,3) | 1 (2,6) |
Gastrite | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
Saignement gastro-intestinal | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
SYSTÈME HÉMIQUE ET LYMPHATIQUE | ||
Coagulation intravasculaire disséminée | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
CHANGEMENT DE TISSU ET MALADIES NUTRITIONNELLES | ||
Azidose | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
anomalies curatives | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
SYSTÈME NERVEUX | ||
Hémorragie cérébrale | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
ATEMWEGE | ||
Dyspnée | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
Œdème pulmonaire | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
ENQUÊTE DE PEAU ET DE PEAU | ||
Peau sèche | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
Éruption cutanée | 4 (8,7) | 3 (7,7) |
Panne cutanée | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
SENS SPÉCIAL . | ||
Rétinopathie de naissance prématurée | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
UROGENITALSYSTEM | ||
Insuffisance rénale | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
En plus des cas ci-dessus, trois cas d'entérocolite nécrosante ont été diagnostiqués chez des patients ayant reçu du citrate de caféine pendant la phase ouverte de l'étude.
Trois des nourrissons qui ont développé une entérocolite nécrosante au cours du processus sont décédés. Tout le monde a été exposé à la caféine. Deux ont été randomisés pour la caféine et un patient placebo a été «sauvé» avec de la caféine en ouvert pour l'apnée non contrôlée. Les événements indésirables décrits dans la littérature publiée comprennent: la stimulation du système nerveux central (c.-à-d., Irritabilité, agitation, nervosité), effets cardiovasculaires (c.-à-d. , Tachycardie, augmentation du débit ventriculaire gauche et augmentation du volume d'AVC), effets gastro-intestinaux (c.-à-d., augmentation du pirate gastrique, de la lérance gastro-intestinale), modifications de la glycémie (hypoglycémie et hyperglycémie) et effets rénaux (augmentation du débit d'urine, augmentation de la clairance de la créatinine et augmentation de l'excrétion de sodium et de calcium). Les études de suivi à long terme publiées n'ont pas montré que la caféine affecte négativement les paramètres de développement ou de croissance neurologiques.
Pour signaler les BY-SIDES MOUVÉS, contactez Sagent Pharmaceuticals, Inc., au 1-866-625-1618 ou FDA au 1-800-FD A-1088 ou www.fda.gov/medwatch.
Après une surdose, les taux sériques de caféine variaient entre environ 24 mg / L (un rapport de cas spontané post-commercialisation dans lequel un nourrisson a montré une irritabilité, mauvaise nutrition et insomnie) et 350 mg / L. Une toxicité sévère a été associée à des taux sériques de plus de 50 mg / L associés (voir PRÉCAUTIONS: Tests de laboratoire et DOSAGE et ADMINISTRATION). Les signes et symptômes rapportés dans la littérature après une surdose de caféine chez les bébés prématurés comprennent la fièvre, la tachypnée, les tremblements, l'insomnie, les tremblements fins des extrémités, l'hypertension, les opisthotonos, les mouvements tonico-cloniques, les mouvements inappropriés de la mâchoire et des lèvres, les vomissements, l'hyperglycémie, augmentation de l'azote uréique sanguin et augmentation de l'augmentation du leuc. Des saisies ont également été signalées avec surdosage. Un cas de surdosage de caféine compliqué par le développement de saignements intraventriculaires et de conséquences neurologiques à long terme a été signalé. Un autre cas de surdosage de citrate de caféine (de Nouvelle-Zélande; pas de CAFCIT) d'environ 600 mg de citrate de caféine (environ 322 mg / kg) administré en 40 minutes a été causé par la tachycardie, la dépression ST
compliquéEssoufflement, insuffisance cardiaque, expansion de l'estomac, acidose et brûlure par extravasation sévère avec nécrose tissulaire au site d'injection intraveineuse périphérique. Aucun décès lié à une surdose de caféine chez des bébés prématurés n'a été signalé.
Le traitement d'une surdose de caféine est principalement symptomatique et de soutien. Il a été démontré que le niveau de caféine diminue après les transfusions d'échange. Les crampes peuvent être traitées par administration intraveineuse de diazépam ou d'un barbiturique tel que le pentobarbital sodique.
Après une surdose, les taux sériques de caféine variaient entre environ 24 mg / L (un rapport de cas spontané post-commercialisation dans lequel un nourrisson a montré une irritabilité, mauvaise nutrition et insomnie) et 350 mg / L. Une toxicité sévère a été associée à des taux sériques de plus de 50 mg / L associés (voir PRÉCAUTIONS: Tests de laboratoire et DOSAGE et ADMINISTRATION). Les signes et symptômes rapportés dans la littérature après une surdose de caféine chez les bébés prématurés comprennent la fièvre, la tachypnée, les tremblements, l'insomnie, les tremblements fins des extrémités, l'hypertension, les opisthotonos, les mouvements tonico-cloniques, les mouvements inappropriés de la mâchoire et des lèvres, les vomissements, l'hyperglycémie, augmentation de l'azote uréique sanguin et augmentation de l'augmentation du leuc. Des saisies ont également été signalées avec surdosage. Un cas de surdosage de caféine compliqué par le développement de saignements intraventriculaires et de conséquences neurologiques à long terme a été signalé. Un autre cas de surdosage de citrate de caféine (de Nouvelle-Zélande; pas de Tabletta caféini FoNo VII. Naturland) d'environ 600 mg de citrate de caféine (environ 322 mg / kg) administré en plus de 40 minutes a été causé par la tachycardie, la dépression ST,
compliquéEssoufflement, insuffisance cardiaque, expansion de l'estomac, acidose et brûlure par extravasation sévère avec nécrose tissulaire au site d'injection intraveineuse périphérique. Aucun décès lié à une surdose de caféine chez des bébés prématurés n'a été signalé.
Le traitement d'une surdose de caféine est principalement symptomatique et de soutien. Il a été démontré que le niveau de caféine diminue après les transfusions d'échange. Les crampes peuvent être traitées par administration intraveineuse de diazépam ou d'un barbiturique tel que le pentobarbital sodique.
Absorption
Après administration orale de 10 mg de caféine / kg à des bébés prématurés, le taux plasmatique maximal (Cmax) de caféine était compris entre 6 et 10 mg / L et le temps moyen pour atteindre la concentration maximale (Tmax) était compris entre 3 0 minutes et 2 heures. Le Tmax n'a pas été affecté par l'alimentation de formule. Cependant, la biodisponibilité absolue n'a pas été entièrement étudiée chez les bébés prématurés.
Distribution
La caféine est rapidement distribuée dans le cerveau. Les taux de caféine dans le liquide céphalorachidien des bébés prématurés approchent vos taux plasmatiques. Le volume moyen de distribution de la caféine chez les nourrissons (0,8 à 0,9 L / kg) est légèrement plus élevé que chez les adultes (0,6 L / kg). Les données de liaison aux protéines plasmatiques ne sont pas disponibles pour les nouveau-nés ou les nourrissons. La liaison moyenne des protéines plasmatiques chez l'adulte est de in vitro rapport environ 36%.
Métabolisme
Le cytochrome hépatique P450 1A2 (CYP1A2) est une biotransformation de la caféine. Le métabolisme de la caféine chez les bébés prématurés est limité en raison de leurs systèmes enzymatiques hépatiques immatures.
Une interaction entre la caféine et la théophylline a été rapportée chez des bébés prématurés; les taux de caféine après l'administration de théophylline sont d'environ 25% des taux de théophylline et environ 3 à 8% de la caféine administrée devrait être convertie en théophylline.
Élimination
Chez les jeunes enfants, l'excrétion de caféine est beaucoup plus lente que chez les adultes en raison de la fonction hépatique et / ou rénale immature. Il a été démontré que la demi-vie moyenne (T½) et la fraction qui restent inchangées dans l'urine (Ae) excrété chez les nourrissons par la caféine, vice versa lié à l'âge gestationnel / post-conceptuel. Chez les nouveau-nés, le T & frac12; environ 3 à 4 jours et le Ae environ 86% (dans les 6 jours). À l'âge de 9 mois, le métabolisme de la caféine se rapproche de celui des adultes (T½ = 5 heures et ae = 1%).
Populations particulières
Aucune étude sur la pharmacocinétique de la caféine chez les nouveau-nés atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'a été réalisée. Le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les bébés prématurés atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Les concentrations sériques de caféine doivent être surveillées et l'administration de la dose de citrate de caféine doit être ajustée pour éviter la toxicité dans cette population.