Azilva

Azilva est un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II (ARB) indiqué pour le traitement de l'hypertension à l'abaissement de la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris la classe à laquelle ce médicament appartient principalement. Il n'y a pas d'essais contrôlés démontrant une réduction des risques avec Azilva.

Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie de la gestion complète des risques cardiovasculaires, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, la thérapie antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et l'apport limité en sodium. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir les lignes directrices publiées, telles que celles du Comité national mixte de prévention, de détection, d'évaluation et de traitement de la pression artérielle élevée (JNC) du Programme national d'éducation à la pression artérielle.

De nombreux médicaments antihypertenseurs, à partir de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action, ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure qu'il s'agit d'une réduction de la pression artérielle, et non une autre propriété pharmacologique des médicaments, qui est largement responsable de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires le plus important et le plus constant a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus importante à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent apporter un bénéfice substantiel. La réduction du risque relatif de la réduction de la pression artérielle est similaire dans toutes les populations à risque absolu variable, le bénéfice absolu est donc plus élevé chez les patients à risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, patients diabétiques ou hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif pour atteindre un objectif de pression artérielle plus faible.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par ex., sur l'angine de poitrine, l'insuffisance cardiaque ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Azilva peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents antihypertenseurs.

Dose recommandée

La dose recommandée chez l'adulte est de 80 mg pris par voie orale une fois par jour. Considérez une dose initiale de 40 mg pour les patients traités par des doses élevées de diurétiques.

Si la pression artérielle n'est pas contrôlée avec Azilva seul, une réduction supplémentaire de la pression artérielle peut être obtenue en prenant Azilva avec d'autres agents antihypertenseurs.

Azilva peut être pris avec ou sans nourriture.

Instructions de manipulation

Ne reconditionnez pas Azilva. Distribuer et stocker Azilva dans son récipient d'origine pour protéger Azilva de la lumière et de l'humidité.

Populations spéciales

Aucun ajustement posologique initial n'est recommandé chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère, une maladie rénale terminale ou une dysfonction hépatique légère à modérée. Azilva n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Ne coadministrez pas de produits contenant de l'aliskiren avec Azilva chez les patients diabétiques.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Toxicité fœtale

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Azilva dès que possible.

Hypotension chez les patients en volume ou en sel

Chez les patients avec un système rénine-angiotensine activé, tels que les patients appauvris en volume et / ou en sel (par ex., ceux traités avec des doses élevées de diurétiques), une hypotension symptomatique peut survenir après le début du traitement par Azilva. Volume correct ou déplétion du sel avant l'administration d'Azilva, ou commencer le traitement à 40 mg. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Une réponse hypotenseur transitoire n'est pas une contre-indication à un traitement ultérieur, qui peut généralement être poursuivi sans difficulté une fois la pression artérielle stabilisée.

Fonction rénale altérée

En raison de l'inhibition du système rénine-angiotensine, des changements de fonction rénale peuvent être anticipés chez les personnes sensibles traitées avec Azilva. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine (par ex., patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive sévère, de sténose de l'artère rénale ou d'épuisement volumique), un traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie ou une azotémie progressive et rarement à une insuffisance rénale aiguë et à la mort. Des résultats similaires peuvent être attendus chez les patients traités par Azilva.

Dans les études sur les inhibiteurs de l'ECA chez des patients atteints de sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, des augmentations de la créatinine sérique ou de l'azote uréique sanguin ont été rapportées. Azilva n'a pas utilisé à long terme chez les patients atteints de sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, mais des résultats similaires peuvent être attendus.

Information sur le conseil aux patients

Voir approuvé par la FDA étiquetage des patients.

Informations générales

Grossesse

Informez les patientes en âge de procréer des conséquences de l'exposition à Azilva pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes qui prévoient de devenir enceintes. Dites aux patients de signaler les grossesses à leur médecin dès que possible.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

L'azilsartan médoxomil n'était pas cancérogène lorsqu'il a été évalué dans des études sur la souris transgénique (Tg.rasH2) de 26 semaines et sur des rats de deux ans. Les doses les plus élevées testées (450 mg d'azilsartan médoxomil / kg / jour chez la souris et 600 mg d'azilsartan médoxomil / kg / jour chez le rat) produit des expositions à l'azilsartan qui sont de 12 (souris) et 27 (rats) fois l'exposition moyenne à l'azilsartan chez l'homme compte tenu de la dose humaine maximale recommandée (MRHD, 80 mg d'azilsartan médoxomil / jour). M-II n'était pas cancérogène lorsqu'il a été évalué dans des études de souris Tg.rasH2 de 26 semaines et de rats de deux ans. Les doses les plus élevées testées (environ 8000 mg M-II / kg / jour [mâles] et 11 000 mg M-II / kg / jour [femelles] chez la souris et 1000 mg M-II / kg / jour [mâles] et jusqu'à 3000 mg M-II / kg / jour [femelles] chez le rat) produit des expositions qui sont, en moyenne, environ 30 (souris) et sept (rats) fois l'exposition moyenne au M-II chez l'homme au MRHD

Mutagenèse

L'azilsartan médoxomil, l'azilsartan et le M-II étaient positifs pour les aberrations structurelles dans le test cytogénétique du poumon de hamster chinois. Dans ce test, des aberrations chromosomiques structurelles ont été observées avec le promédicament, l'azilsartan médoxomil, sans activation métabolique. La fraction active, l'azilsartan était également positive dans ce test avec et sans activation métabolique. Le principal métabolite humain, le M-II, a également été positif dans ce test lors d'un test de 24 heures sans activation métabolique.

L'azilsartan médoxomil, l'azilsartan et le M-II étaient dépourvus de potentiel génotoxique dans le test de mutation inverse d'Ames avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli, le in vitro Dosage de mutation avant de la cellule ovarienne de hamster chinois, le in vitro test de mutation du gène du lymphome de souris (tk), test de synthèse d'ADN imprévu ex vivo et le in vivo test du micronoyau de moelle osseuse de souris et / ou de rat.

Insuffisance de la fertilité

L'azilsartan médoxomil n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles à des doses orales allant jusqu'à 1000 mg d'azilsartan médoxomil / kg / jour (6000 mg / m² [environ 122 fois le MRHD de 80 mg d'azilsartan médoxomil / 60 kg sur une base mg / m²]). La fertilité des rats n'a pas non plus été affectée à des doses allant jusqu'à 3000 mg M-II / kg / jour.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse D

L'utilisation de médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Azilva dès que possible. Ces résultats indésirables sont généralement associés à l'utilisation de ces médicaments au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après exposition à une utilisation antihypertenseur au premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine d'autres antihypertenseurs. Une prise en charge appropriée de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante pour optimiser les résultats pour la mère et le fœtus.

Dans le cas inhabituel où il n'y a pas d'alternative appropriée au traitement par des médicaments affectant le système rénine-angiotensine pour un patient particulier, informez la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuer des échographies en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si des oligohydramnios sont observés, arrêtez Azilva, sauf s'il est considéré comme un sauvetage pour la mère. Des tests fœtaux peuvent être appropriés, en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent cependant être conscients que les oligohydramnios peuvent ne pas apparaître avant que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observer étroitement les nourrissons ayant des antécédents d'exposition in utero à Azilva pour hypotension, oligurie et hyperkaliémie.

Mères infirmières

On ne sait pas si l'azilsartan est excrété dans le lait maternel, mais l'azilsartan est excrété à de faibles concentrations dans le lait des rates allaitantes. En raison du risque d'effets indésirables sur le nourrisson allaité, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

Néonates avec une histoire d'exposition in Utero à Azilva

En cas d'oligurie ou d'hypotension, soutenir la pression artérielle et la fonction rénale. Des transfusions ou une dialyse peuvent être nécessaires.

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Aucun ajustement posologique avec Azilva n'est nécessaire chez les patients âgés. Sur le total des patients dans les études cliniques avec Azilva, 26% étaient des personnes âgées (65 ans et plus); 5% avaient 75 ans et plus. Des valeurs anormalement élevées de créatinine sérique étaient plus susceptibles d'être rapportées chez les patients âgés de 75 ans ou plus. Aucune autre différence d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à sévère ou d'insuffisance rénale terminale. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère sont plus susceptibles de déclarer des valeurs de créatinine sérique anormalement élevées.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Azilva n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Au total, 4814 patients ont été évalués pour leur sécurité lorsqu'ils ont été traités par Azilva à des doses de 20, 40 ou 80 mg dans les essais cliniques. Cela comprend 1704 patients traités pendant au moins six mois; parmi ceux-ci, 588 ont été traités pendant au moins un an.

Le traitement par Azilva était bien toléré avec une incidence globale d'effets indésirables similaires au placebo. Le taux de retraits dus à des événements indésirables dans les essais de monothérapie et de thérapie combinée contrôlés contre placebo était de 2,4% (19/801) pour le placebo, 2,2% (24/1072) pour Azilva 40 mg et 2,7% (29/1074) pour Azilva 80 mg. L'événement indésirable le plus courant conduisant à l'arrêt, l'hypotension / l'hypotension orthostatique, a été rapporté par 0,4% (8/2146) patients randomisés pour Azilva 40 mg ou 80 mg contre 0% (0/801) patients randomisés pour un placebo. Généralement, les effets indésirables étaient légers, non liés à la dose et similaires, quels que soient l'âge, le sexe et la race.

Dans les essais de monothérapie contrôlés contre placebo, la diarrhée a été rapportée jusqu'à 2% chez les patients traités par Azilva 80 mg par jour contre 0,5% des patients sous placebo.

D'autres effets indésirables ayant une relation plausible avec un traitement qui ont été rapportés avec une incidence> 0,3% et supérieure au placebo chez plus de 3300 patients traités par Azilva dans des essais contrôlés sont répertoriés ci-dessous:

Troubles gastro-intestinaux: nausée

Troubles généraux et conditions du site d'administration: asthénie, fatigue

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs: spasme musculaire

Troubles du système nerveux: étourdissements, étourdissements posturaux

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: toux

Constatations cliniques de laboratoire

Dans les essais cliniques contrôlés, les changements cliniquement pertinents des paramètres de laboratoire standard étaient rares avec l'administration d'Azilva.

Créatinine sérique

De petites augmentations réversibles de la créatinine sérique sont observées chez les patients recevant 80 mg d'Azilva. L'augmentation peut être plus importante lorsqu'elle est co-administrée avec de la chlorthalidone ou de l'hydrochlorothiazide.

De plus, les patients prenant Azilva qui avaient une insuffisance rénale modérée à sévère au départ ou qui avaient> 75 ans étaient plus susceptibles de signaler une augmentation de la créatinine sérique.

Hémoglobine / Hématocrite

Un faible taux d'hémoglobine, d'hématocrite et de RBC a été observé chez 0,2%, 0,4% et 0,3% des sujets traités par Azilva, respectivement. Aucune de ces anomalies n'a été rapportée dans le groupe placebo. Des dénombrements plaquettaires et WBC faibles et élevés ont été observés chez <0,1% des sujets.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-commercialisation d'Azilva. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

• Nausées
• Spasmes musculaires
• Éruption cutanée
• Prurit
• Angioedème

Des données limitées sont disponibles concernant les surdosages chez l'homme. Au cours d'essais cliniques contrôlés chez des sujets sains, des doses une fois par jour allant jusqu'à 320 mg d'Azilva ont été administrées pendant sept jours et ont été bien tolérées. En cas de surdosage, une thérapie de soutien doit être instaurée selon les exigences cliniques du patient. L'azilsartan n'est pas dialyzable.

L'azilsartan inhibe les effets pressoirs d'une perfusion d'angiotensine II d'une manière liée à la dose. Une dose unique d'azilsartan équivalente à 32 mg d'azilsartan médoxomil a inhibé l'effet maximal du pressoir d'environ 90% au pic et d'environ 60% à 24 heures. Les concentrations plasmatiques d'angiotensine I et II et l'activité de la rénine plasmatique ont augmenté tandis que les concentrations plasmatiques d'aldostérone ont diminué après l'administration unique et répétée d'Azilva à des sujets sains; aucun effet cliniquement significatif sur le potassium sérique ou le sodium n'a été observé.

Effet sur la repolarisation cardiaque

Une étude approfondie de l'intervalle QT / QTc a été menée pour évaluer le potentiel de l'azilsartan à prolonger l'intervalle QT / QTc chez les sujets sains. Il n'y avait aucune preuve d'allongement de QT / QTc à une dose de 320 mg d'Azilva.

Absorption

L'azilsartan médoxomil est hydrolysé en azilsartan, le métabolite actif, dans le tractus gastro-intestinal pendant l'absorption. L'azilsartan médoxomil n'est pas détecté dans le plasma après administration orale. La proportionnalité de la dose dans l'exposition a été établie pour l'azilsartan dans la plage de doses d'azilsartan médoxomil de 20 mg à 320 mg après une administration unique ou multiple.

La biodisponibilité absolue estimée de l'azilsartan après l'administration d'azilsartan médoxomil est d'environ 60%. Après administration orale d'azilsartan médoxomil, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'azilsartan sont atteintes en 1,5 à 3 heures. Les aliments n'affectent pas la biodisponibilité de l'azilsartan.

Distribution

Le volume de distribution de l'azilsartan est d'environ 16 L. L'azilsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 99%), principalement à l'albumine sérique. La liaison aux protéines est constante aux concentrations plasmatiques d'azilsartan bien au-dessus de la plage atteinte avec les doses recommandées.

Chez le rat, une radioactivité minimale associée à l'azilsartan a franchi la barrière hémato-encéphalique. L'azilsartan a traversé la barrière placentaire chez les rates gravides et a été distribué au fœtus.

Métabolisme et élimination

L'azilsartan est métabolisé en deux métabolites primaires. Le principal métabolite plasmatique est formé par O-désalkylation, appelé métabolite M-II, et le métabolite mineur est formé par décarboxylation, appelé métabolite M-I. Les expositions systémiques aux métabolites majeurs et mineurs chez l'homme représentaient respectivement environ 50% et moins de 1% de l'azilsartan. M-I et M-II ne contribuent pas à l'activité pharmacologique d'Azilva. La principale enzyme responsable du métabolisme de l'azilsartan est le CYP2C9.

Après une dose orale de ¹⁴Azilsartan medoxomil, marqué C, environ 55% de la radioactivité a été récupérée dans les fèces et environ 42% dans l'urine, 15% de la dose étant excrétée dans l'urine sous forme d'azilsartan. La demi-vie d'élimination de l'azilsartan est d'environ 11 heures et la clairance rénale est d'environ 2,3 ml / min. Les taux d'azilsartan à l'état d'équilibre sont atteints en cinq jours, et aucune accumulation dans le plasma ne se produit avec des doses répétées une fois par jour.

Populations spéciales

L'effet des facteurs démographiques et fonctionnels sur la pharmacocinétique de l'azilsartan a été étudié dans des études à dose unique et multiple. Les mesures pharmacocinétiques indiquant l'ampleur de l'effet sur l'azilsartan sont présentées dans la figure 1 comme un changement par rapport à la référence (test / référence). Les effets sont modestes et ne nécessitent pas d'ajustement posologique.

Figure 1: Impact des facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique de l'azilsartan