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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 22.03.2022
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Artritis reumatoide
- XELJANZ / XELJANZ XR (tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia al metotrexato. Se puede usar como monoterapia o en combinación con metotrexato u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no biológica (DMARD).
- Limitaciones de uso: No se recomienda el uso de XELJANZ / XELJANZ XR en combinación con DMARD biológicos o con inmunosupresores potentes como la azatioprina y la ciclosporina.
Artritis psoriásica
- XELJANZ / XELJANZ XR (tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis psoriásica activa que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia al metotrexato u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD).
- Limitaciones de uso: No se recomienda el uso de XELJANZ / XELJANZ XR en combinación con DMARD biológicos o con inmunosupresores potentes como la azatioprina y la ciclosporina.
- La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día y la dosis recomendada de XELJANZ XR es de 11 mg una vez al día.
- XELJANZ / XELJANZ XR se administra por vía oral con o sin alimentos.
- Trague las tabletas XELJANZ XR enteras e intactas. No aplastar, dividir o masticar.
Cambio de tabletas XELJANZ a tabletas XELJANZ XR
Los pacientes tratados con XELJANZ 5 mg dos veces al día pueden cambiarse a XELJANZ XR 11 mg una vez al día después de la última dosis de XELJANZ 5 mg.
Dosis en artritis reumatoide
- XELJANZ / XELJANZ XR puede usarse como monoterapia o en combinación con metotrexato u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no biológica (DMARD). La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día y la dosis recomendada de XELJANZ XR es de 11 mg una vez al día.
Dosis en artritis psoriásica
La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día, utilizada en combinación con DMARD no biológicos.
La dosis recomendada de XELJANZ XR es de 11 mg una vez al día, utilizada en combinación con DMARD no biológicos.
La eficacia de XELJANZ / XELJANZ XR como monoterapia no se ha estudiado en artritis psoriásica.
Modificaciones de dosis debido a infecciones graves y citopenias (consulte las Tablas 1, 2 y 3 a continuación)
- Se recomienda que XELJANZ / XELJANZ XR no se inicie en pacientes con un recuento absoluto de linfocitos inferior a 500 células / mm3, un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) inferior a 1000 células / mm3 o que tienen niveles de hemoglobina inferiores a 9 g / dL .
- Se recomienda la interrupción de la dosis para el tratamiento de la linfopenia, la neutropenia y la anemia.
- Evite el uso de XELJANZ / XELJANZ XR si un paciente desarrolla una infección grave hasta que se controle la infección.
Modificaciones de dosis debido a interacciones farmacológicas
- En pacientes que reciben:
- inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (p. ej., ketoconazol), o
- uno o más medicamentos concomitantes que resultan en una inhibición moderada de CYP3A4 y una inhibición potente de CYP2C19 (p. ej., fluconazol),
la dosis recomendada es XELJANZ 5 mg una vez al día.
- Administración conjunta de inductores potentes de CYP3A4 (p. Ej., rifampicina) con XELJANZ / XELJANZ XR puede provocar la pérdida o la reducción de la respuesta clínica a XELJANZ / XELJANZ XR .
- No se recomienda la administración conjunta de inductores potentes de CYP3A4 con XELJANZ / XELJANZ XR.
Modificaciones de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática
- En pacientes con:
- insuficiencia renal moderada o grave, o
- insuficiencia hepática moderada
la dosis recomendada es XELJANZ 5 mg una vez al día.
- No se recomienda el uso de XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Tabla 1: Ajustes de dosis para linfopenia
Bajo recuento de linfocitos | |
Valor de laboratorio (celdas / mm3) | Recomendación |
Recuento de linfocitos mayor o igual a 500 | Mantener la dosis |
Recuento de linfocitos inferior a 500 (Confirmado por pruebas repetidas) | Descontinuar XELJANZ / XELJANZ XR |
Tabla 2: Ajustes de dosis para neutropenia
Bajo ANC | |
Valor de laboratorio (celdas / mm3) | Recomendación |
ANC mayor que 1000 | Mantener la dosis |
ANC 500-1000 | Para disminuciones persistentes en este rango, interrumpa la dosificación hasta que el ANC sea mayor que 1000
|
ANC menos de 500 (Confirmado por pruebas repetidas) | Descontinuar XELJANZ / XELJANZ XR |
Tabla 3: Ajustes de dosis para anemia
Bajo valor de hemoglobina | |
Valor de laboratorio (g / dL) | Recomendación |
Disminución menor o igual a 2 g / dL y mayor o igual a 9.0 g / dL | Mantener la dosis |
Disminución mayor de 2 g / dL o menor a 8.0 g / dL (Confirmado por pruebas repetidas) | Interrumpa la administración de XELJANZ / XELJANZ XR hasta que los valores de hemoglobina se hayan normalizado |
Ninguna
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Infecciones graves
Se han notificado infecciones graves y a veces fatales debido a patógenos bacterianos, micobacterianos, invasivos fúngicos, virales u otros oportunistas en pacientes que reciben XELJANZ. Las infecciones graves más comunes notificadas con XELJANZ incluyeron neumonía, celulitis, herpes zoster, infección del tracto urinario, diverticulitis y apendicitis. Entre las infecciones oportunistas, tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, criptococosis, histoplasmosis, candidiasis esofágica, neumocistosis, herpes zoster multimermatomal, infecciones por citomegalovirus, Infección por virus BK, y se informó listeriosis con XELJANZ. Algunos pacientes han presentado enfermedades diseminadas en lugar de localizadas, y a menudo tomaban agentes inmunomoduladores concomitantes como metotrexato o corticosteroides.
También pueden ocurrir otras infecciones graves que no se informaron en estudios clínicos (p. Ej., coccidioidomicosis).
Evite el uso de XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes con una infección grave activa, incluidas las infecciones localizadas. Los riesgos y beneficios del tratamiento deben considerarse antes de iniciar XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes :
- con infección crónica o recurrente
- quienes han estado expuestos a la tuberculosis
- con antecedentes de una infección grave u oportunista
- que han residido o viajado en áreas de tuberculosis endémica o micosis endémicas; o
- con condiciones subyacentes que pueden predisponerlos a la infección.
Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR. XELJANZ / XELJANZ XR debe interrumpirse si un paciente desarrolla una infección grave, una infección oportunista o sepsis. Un paciente que desarrolla una nueva infección durante el tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR debe someterse a pruebas de diagnóstico rápidas y completas apropiadas para un paciente inmunocomprometido; Se debe iniciar una terapia antimicrobiana adecuada y se debe controlar de cerca al paciente.
También se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica, o en aquellos que desarrollan enfermedad pulmonar intersticial, ya que pueden ser más propensos a las infecciones.
El riesgo de infección puede ser mayor con el aumento de los grados de linfopenia y se debe considerar el recuento de linfocitos al evaluar el riesgo individual de infección por el paciente. Los criterios de interrupción y monitoreo de la linfopenia se analizan en las modificaciones de dosis debido a infecciones graves y citopenias.
Tuberculosis
Los pacientes deben ser evaluados y analizados para detectar infección latente o activa antes y según las pautas aplicables durante la administración de XELJANZ / XELJANZ XR
La terapia antituberculosa también debe considerarse antes de la administración de XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no se puede confirmar un tratamiento adecuado, y para pacientes con una prueba negativa para tuberculosis latente pero que tienen factores de riesgo para la infección de tuberculosis. Se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis para ayudar en la decisión sobre si iniciar la terapia antituberculosa es apropiado para un paciente individual.
Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de tuberculosis, incluidos los pacientes que dieron negativo para la infección tuberculosa latente antes de iniciar la terapia.
Los pacientes con tuberculosis latente deben ser tratados con terapia antimicobacteriana estándar antes de administrar XELJANZ / XELJANZ XR
Reactivación viral
Reactivación viral, incluidos los casos de reactivación del virus del herpes (p. Ej., herpes zoster), se observaron en estudios clínicos con XELJANZ. Se desconoce el impacto de XELJANZ / XELJANZ XR en la reactivación crónica de hepatitis viral. Los pacientes que dieron positivo para hepatitis B o C fueron excluidos de los ensayos clínicos. La detección de hepatitis viral debe realizarse de acuerdo con las pautas clínicas antes de comenzar la terapia con XELJANZ / XELJANZ XR. El riesgo de herpes zoster aumenta en pacientes tratados con XELJANZ / XELJANZ XR y parece ser mayor en pacientes tratados con XELJANZ en Japón y Corea.
Malignidad y trastornos linfoproliferativos
Considere los riesgos y beneficios del tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR antes de iniciar la terapia en pacientes con una neoplasia maligna conocida que no sea un cáncer de piel sin melanoma (NMSC) tratado con éxito o cuando considere continuar con XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes que desarrollan una neoplasia maligna. Se observaron neoplasias malignas en estudios clínicos de XELJANZ
En los siete estudios clínicos controlados de artritis reumatoide, Se diagnosticaron 11 cánceres sólidos y un linfoma en 3328 pacientes que recibieron XELJANZ con o sin DMARD, en comparación con 0 cánceres sólidos y 0 linfomas en 809 pacientes en el grupo placebo con o sin DMARD durante los primeros 12 meses de exposición. También se han observado linfomas y cánceres sólidos en los estudios de extensión a largo plazo en pacientes con artritis reumatoide tratados con XELJANZ
En los 2 ensayos clínicos controlados de Fase 3 en pacientes con artritis psoriásica activa, hubo 3 tumores malignos (excluyendo NMSC) en 474 pacientes que reciben XELJANZ más DMARD no biológico (Exposición de 6 a 12 meses) en comparación con 0 neoplasias malignas en 236 pacientes en el grupo placebo más DMARD no biológico (3 meses de exposición) y 0 neoplasias malignas en 106 pacientes en el grupo adalimumab más DMARD no biológico (12 meses de exposición). No se informaron linfomas. También se han observado neoplasias malignas en el estudio de extensión a largo plazo en pacientes con artritis psoriásica tratados con XELJANZ
En la fase 2B, ensayos controlados de rango de dosis en pacientes con trasplante renal de novo, todos los cuales recibieron terapia de inducción con basiliximab, dosis altas de corticosteroides, y productos de ácido micofenólico, Se observó trastorno linfoproliferativo posterior al trasplante asociado al virus Epstein Barr en 5 de 218 pacientes tratados con XELJANZ (2.3%) en comparación con 0 de 111 pacientes tratados con ciclosporina.
Se observaron otras neoplasias malignas en estudios clínicos y en el entorno posterior a la comercialización, incluidos, entre otros, cáncer de pulmón, cáncer de mama, melanoma, cáncer de próstata y cáncer de páncreas.
Cáncer de piel no melanoma
Se han notificado cánceres de piel no melanoma (NMSC) en pacientes tratados con XELJANZ. Se recomienda un examen periódico de la piel para pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel.
Perforaciones gastrointestinales
Se han informado eventos de perforación gastrointestinal en estudios clínicos con XELJANZ, aunque se desconoce el papel de la inhibición de JAK en estos eventos.
XELJANZ / XELJANZ XR debe usarse con precaución en pacientes que pueden tener un mayor riesgo de perforación gastrointestinal (p. Ej., pacientes con antecedentes de diverticulitis). Los pacientes que presentan síntomas abdominales de inicio nuevo deben ser evaluados de inmediato para la identificación temprana de la perforación gastrointestinal.
Anomalías de laboratorio
Anomalías de linfocitos
El tratamiento con XELJANZ se asoció con linfocitosis inicial al mes de exposición, seguido de una disminución gradual en los recuentos absolutos de linfocitos por debajo del valor inicial de aproximadamente el 10% durante los 12 meses de tratamiento. Los linfocitos cuentan menos de 500 células / mm3 se asociaron con una mayor incidencia de infecciones tratadas y graves.
Evite el inicio del tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes con un recuento bajo de linfocitos (p. Ej., menos de 500 celdas / mm3). En pacientes que desarrollan un recuento absoluto confirmado de linfocitos inferior a 500 células / mm3, no se recomienda el tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR.
Monitoree los recuentos de linfocitos al inicio del estudio y cada 3 meses a partir de entonces. Para modificaciones recomendadas basadas en recuentos de linfocitos.
Neutropenia
El tratamiento con XELJANZ se asoció con una mayor incidencia de neutropenia (menos de 2000 células / mm3) en comparación con el placebo.
Evite el inicio del tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes con un recuento bajo de neutrófilos (p. Ej., ANC menos de 1000 celdas / mm3). Para pacientes que desarrollan un ANC persistente de 500-1000 células / mm3, interrumpa la dosificación XELJANZ / XELJANZ XR hasta que el ANC sea mayor o igual a 1000 celdas / mm3 En pacientes que desarrollan un ANC inferior a 500 células / mm.3, no se recomienda el tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR.
Monitoree los recuentos de neutrófilos al inicio del estudio y después de 4-8 semanas de tratamiento y cada 3 meses a partir de entonces. Para modificaciones recomendadas basadas en resultados de ANC.
Anemia
Evite el inicio del tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes con un nivel bajo de hemoglobina (p. Ej. menos de 9 g / dL). El tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR debe interrumpirse en pacientes que desarrollan niveles de hemoglobina inferiores a 8 g / dL o cuyo nivel de hemoglobina cae más de 2 g / dL en el tratamiento.
Monitoree la hemoglobina al inicio del estudio y después de 4-8 semanas de tratamiento y cada 3 meses a partir de entonces. Para modificaciones recomendadas basadas en resultados de hemoglobina.
Elevaciones de enzimas hepáticas
El tratamiento con XELJANZ se asoció con una mayor incidencia de elevación de la enzima hepática en comparación con el placebo. La mayoría de estas anormalidades ocurrieron en estudios con terapia de fondo con DMARD (principalmente metotrexato).
Se recomienda la monitorización de rutina de las pruebas hepáticas y la investigación inmediata de las causas de las elevaciones de las enzimas hepáticas para identificar posibles casos de lesión hepática inducida por fármacos. Si se sospecha una lesión hepática inducida por fármacos, la administración de XELJANZ / XELJANZ XR debe interrumpirse hasta que se excluya este diagnóstico.
Elevaciones lipídicas
El tratamiento con XELJANZ se asoció con aumentos en los parámetros lipídicos, incluido el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los efectos máximos se observaron generalmente en 6 semanas. No se ha determinado el efecto de estas elevaciones de parámetros lipídicos sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
La evaluación de los parámetros lipídicos debe realizarse aproximadamente 4-8 semanas después del inicio de la terapia XELJANZ / XELJANZ XR.
Administre pacientes de acuerdo con las guías clínicas [p. Ej., Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP)] para el tratamiento de la hiperlipidemia.
Vacunas
Evite el uso de vacunas vivas simultáneamente con XELJANZ / XELJANZ XR. El intervalo entre las vacunas vivas y el inicio de la terapia con tofacitinib debe estar de acuerdo con las pautas de vacunación actuales con respecto a los agentes inmunosupresores.
Un paciente experimentó la diseminación de la cepa de la vacuna del virus varicela zoster, 16 días después de la vacunación con la vacuna viva atenuada (Zostavax) y 2 días después del tratamiento, comience con tofacitinib 5 mg dos veces al día. El paciente era el virus de la varicela nave, como lo demuestra ningún historial previo de infección por varicela y ningún anticuerpo anti-varicela al inicio del estudio. Se suspendió el tofacitinib y el paciente se recuperó después del tratamiento con dosis estándar de medicamentos antivirales.
Actualice las vacunas de acuerdo con las pautas actuales de inmunización antes de iniciar la terapia XELJANZ / XELJANZ XR.
General
Específico para XELJANZ XR
Al igual que con cualquier otro material no deformable, se debe tener precaución al administrar XELJANZ XR a pacientes con estrechamiento gastrointestinal severo preexistente (patológico o iatrogénico). Ha habido informes poco frecuentes de síntomas obstructivos en pacientes con estenosis conocidas en asociación con la ingestión de otros medicamentos que utilizan una formulación de liberación prolongada no deformable.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos).
Asesoramiento al paciente
Asesorar a los pacientes sobre los posibles beneficios y riesgos de XELJANZ / XELJANZ XR .
Infección grave
Informe a los pacientes que XELJANZ / XELJANZ XR puede reducir la capacidad de su sistema inmunológico para combatir infecciones. Informe a los pacientes que no comiencen a tomar XELJANZ / XELJANZ XR si tienen una infección activa. Indique a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica inmediatamente durante el tratamiento si aparecen síntomas que sugieren infección para garantizar una evaluación rápida y un tratamiento adecuado.
Informe a los pacientes que el riesgo de herpes zoster, algunos de los cuales pueden ser graves, aumenta en los pacientes tratados con XELJANZ
Malignidades y trastornos linfoproliferativos
Informe a los pacientes que XELJANZ / XELJANZ XR puede aumentar su riesgo de ciertos tipos de cáncer, y que se han observado linfomas y otros tipos de cáncer en pacientes que toman XELJANZ. Indique a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica si alguna vez han tenido algún tipo de cáncer.
Información importante sobre anormalidades de laboratorio
Informe a los pacientes que XELJANZ / XELJANZ XR puede afectar ciertos resultados de las pruebas de laboratorio, y que se requieren análisis de sangre antes y durante el tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR.
Embarazo
Informe a los pacientes que XELJANZ / XELJANZ XR no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, y aconseje a los pacientes que informen a sus médicos de inmediato si quedan embarazadas mientras toman XELJANZ / XELJANZ XR. Informe a los pacientes que Pfizer tiene un registro de mujeres embarazadas que han tomado XELJANZ / XELJANZ XR durante el embarazo. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con el registro al 1-877-311-8972 para inscribirse. Se debe aconsejar a las mujeres en potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR y durante al menos 4 semanas después de la última dosis. Informe a los pacientes que no deben amamantar mientras toman XELJANZ / XELJANZ XR .
Tableta residual Shell
Los pacientes que reciben XELJANZ XR pueden notar que una cubierta inerte de la tableta pasa en las heces o por colostomía. Se debe informar a los pacientes que el medicamento activo ya ha sido absorbido cuando el paciente ve la cubierta inerte de la tableta.
La etiqueta de este producto puede haber sido actualizada. Para obtener información de prescripción completa actual, visite www.pfizer.com.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
En un estudio de toxicología de 39 semanas en monos, tofacitinib a niveles de exposición aproximadamente 6 veces la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 5 mg / kg dos veces al día) produjo linfomas. No se observaron linfomas en este estudio a niveles de exposición 1 veces la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 1 mg / kg dos veces al día).
El potencial carcinogénico de tofacitinib se evaluó en estudios de carcinogenicidad transgénica en ratones rasH2 de 6 meses y en estudios de carcinogenicidad en ratas de 2 años. Tofacitinib, a niveles de exposición aproximadamente 34 veces la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 200 mg / kg / día) no fue cancerígena en ratones.
En el estudio de carcinogenicidad oral de 24 meses en ratas Sprague-Dawley, tofacitinib causó tumores benignos de células de Leydig, hibernomas (malignidad del tejido adiposo marrón) y timomas benignos a dosis mayores o iguales a 30 mg / kg / día (aproximadamente 42 veces el niveles de exposición a la dosis humana en base a AUC). Se desconoce la relevancia de los tumores benignos de células de Leydig para el riesgo humano.
Tofacitinib no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa bacteriana. Fue positivo por clastogenicidad en el in vitro ensayo de aberración cromosómica con linfocitos humanos en presencia de enzimas metabólicas, pero negativo en ausencia de enzimas metabólicas. Tofacitinib fue negativo en el in vivo ensayo de micronúcleos de rata y en el in vitro Ensayo CHO-HGPRT y el in vivo ensayo de síntesis de ADN no programado de hepatocitos de rata.
En ratas, tofacitinib a niveles de exposición aproximadamente 17 veces la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 10 mg / kg / día) redujo la fertilidad femenina debido al aumento de la pérdida posterior a la implantación. No hubo deterioro de la fertilidad femenina de las ratas a niveles de exposición de tofacitinib iguales a la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 1 mg / kg / día). Los niveles de exposición a tofacitinib a aproximadamente 133 veces la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 100 mg / kg / día) no tuvieron efecto sobre la fertilidad masculina, la motilidad de los espermatozoides o la concentración de esperma.
Uso en poblaciones específicas
Toda la información proporcionada en esta sección es aplicable a XELJANZ y XELJANZ XR ya que contienen el mismo ingrediente activo (tofacitinib).
Embarazo
Registro de exposición al embarazo
Hay un registro de exposición al embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a XELJANZ / XELJANZ XR durante el embarazo. Se debe alentar a las pacientes a inscribirse en el registro de embarazo XELJANZ / XELJANZ XR si quedan embarazadas. Para inscribirse u obtener información del registro, los pacientes pueden llamar al número gratuito 1-877-311-8972.
Resumen de riesgos
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de XELJANZ / XELJANZ XR en mujeres embarazadas.
Se desconocen los riesgos de fondo estimados de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. Los riesgos de fondo en la población general de EE. UU. De defectos congénitos importantes y abortos espontáneos son del 2-4% y del 15-20% de los embarazos clínicamente reconocidos, respectivamente.
Según estudios en animales, XELJANZ / XELJANZ XR tiene el potencial de afectar a un feto en desarrollo. Se observaron efectos fetocidas y teratogénicos cuando las ratas y conejos preñados recibieron tofacitinib durante el período de organogénesis a exposiciones múltiples de 146 veces y 13 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día, respectivamente. Además, en un estudio peri y postnatal en ratas, tofacitinib resultó en reducciones en el tamaño de la camada viva, la supervivencia postnatal y el peso corporal de las crías en múltiplos de exposición de aproximadamente 73 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día.
Datos
Datos humanos
En los programas de desarrollo clínico de tofacitinib, se informaron defectos de nacimiento y abortos espontáneos.
Datos animales
En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, en el que las ratas preñadas recibieron tofacitinib durante la organogénesis, tofacitinib fue teratogénico a niveles de exposición aproximadamente 146 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (en base a AUC a dosis orales de 100 mg / kg / día en ratas) . Los efectos teratogénicos consistieron en malformaciones externas y de tejidos blandos de anasarca y defectos septales ventriculares membranosos, respectivamente; y malformaciones o variaciones esqueléticas (ausente arco cervical; fémur doblado, peroné, húmero, radio, escápula, tibia, y cúbito; esternosquisis; costilla ausente; fémur deforme; costilla ramificada; costilla fundida; esternebra fundida; y centro torácico hemicéntrico). Además, hubo un aumento en la pérdida posterior a la implantación, que consistió en resorciones tempranas y tardías, lo que resultó en un número reducido de fetos viables. El peso corporal fetal medio se redujo. No se observó toxicidad en el desarrollo en ratas a niveles de exposición aproximadamente 58 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (en base a AUC a dosis orales de 30 mg / kg / día en ratas preñadas).
En un estudio de desarrollo embriofetal de conejos en el que las conejas preñadas recibieron tofacitinib durante el período de organogénesis, tofacitinib fue teratogénico a niveles de exposición aproximadamente 13 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (sobre una base de AUC a dosis orales de 30 mg / kg / día en conejos) en ausencia de signos de toxicidad materna. Los efectos teratogénicos incluyeron toracogastrosquisis, omfalocele, defectos septales ventriculares membranosos y malformaciones craneales / esqueléticas (microstomía, microftalmia), defectos de línea media y cola. Además, hubo un aumento en la pérdida posterior a la implantación asociada con las resorciones tardías. No se observó toxicidad en el desarrollo en conejos a niveles de exposición aproximadamente 3 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (en base a AUC a dosis orales de 10 mg / kg / día en conejos preñadas).
En un estudio de desarrollo perinatal y postnatal en ratas preñadas que recibieron tofacitinib desde el día de gestación 6 hasta el día 20 de lactancia, hubo reducciones en el tamaño de la basura viva, supervivencia postnatal, y pesos corporales de cachorros a niveles de exposición aproximadamente 73 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (sobre una base de AUC a dosis orales de 50 mg / kg / día en ratas). No hubo efecto en las evaluaciones de comportamiento y aprendizaje, maduración sexual o la capacidad de las ratas de generación F1 para aparearse y producir fetos viables de generación F2 en ratas a niveles de exposición aproximadamente 17 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (sobre una base de AUC a dosis orales de 10 mg / kg / día en ratas).
Lactancia
Resumen de riesgos
No se sabe si tofacitinib se excreta en la leche humana. Además, no hay datos para evaluar los efectos del medicamento en el niño amamantado. Sin embargo, tofacitinib se excreta en la leche de rata a concentraciones más altas que en el suero materno. Las mujeres no deben amamantar mientras reciben tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR. Se debe tomar la decisión de suspender la lactancia materna o suspender XELJANZ / XELJANZ XR
Datos
Datos humanos
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de XELJANZ / XELJANZ XR durante la lactancia.
Datos animales
Después de la administración de tofacitinib a ratas lactantes, las concentraciones de tofacitinib en la leche a lo largo del tiempo fueron paralelas a las del suero, y fueron aproximadamente 2 veces más altas en la leche en relación con el suero materno en todos los puntos de tiempo medidos.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Anticoncepción
Hembras
La toxicidad embriofetal, incluidas las malformaciones, se produjo en estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos.
Se debe aconsejar a las hembras con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR y durante al menos 4 semanas después de la última dosis. Aconseje a las mujeres que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si quedan embarazadas o si se sospecha un embarazo, durante el tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR
Infertilidad
Hembras
Según los hallazgos en ratas, el tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR puede reducir la fertilidad en mujeres con potencial reproductivo.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
De los 3315 pacientes que se inscribieron en la artritis reumatoide Estudios I a V, un total de 505 pacientes con artritis reumatoide tenían 65 años de edad y más, incluidos 71 pacientes de 75 años o más. La frecuencia de infección grave entre los sujetos tratados con XELJANZ de 65 años de edad y mayores fue mayor que entre los menores de 65 años.
Como existe una mayor incidencia de infecciones en la población de edad avanzada en general, se debe tener precaución al tratar a los ancianos.
Uso en diabéticos
Como existe una mayor incidencia de infección en la población diabética en general, se debe tener precaución al tratar pacientes con diabetes.
Insuficiencia hepática
Los pacientes tratados con XELJANZ con insuficiencia hepática moderada tuvieron niveles de tofacitinib mayores que los pacientes tratados con XELJANZ con función hepática normal. Los niveles sanguíneos más altos pueden aumentar el riesgo de algunas reacciones adversas, por lo tanto, la dosis recomendada es de XELJANZ 5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada. XELJANZ / XELJANZ XR no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, no se recomienda el uso de XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. La seguridad y eficacia de XELJANZ / XELJANZ XR no se han estudiado en pacientes con virus de hepatitis B positivo o serología del virus de hepatitis C.
Deterioro renal
Los pacientes tratados con XELJANZ con insuficiencia renal moderada y grave tuvieron niveles sanguíneos de tofacitinib mayores que los pacientes tratados con XELJANZ con función renal normal; por lo tanto, la dosis recomendada es de XELJANZ 5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave. En ensayos clínicos, XELJANZ / XELJANZ XR no se evaluó en pacientes con artritis reumatoide con valores basales de aclaramiento de creatinina (estimados por la ecuación de Cockroft-Gault) inferiores a 40 ml / min (o en pacientes con artritis psoriásica activa con valores de aclaramiento de creatinina inferiores a 50 ml / min). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no predecir las tasas observadas en una población de pacientes más amplia en la práctica clínica.
Artritis reumatoide
Los estudios clínicos descritos en las siguientes secciones se realizaron con XELJANZ. Aunque se han estudiado otras dosis de XELJANZ, la dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día.
La dosis recomendada para XELJANZ XR es de 11 mg una vez al día.
Los siguientes datos incluyen dos ensayos de fase 2 y cinco de fase 3 doble ciego, controlado y multicéntrico. En estos ensayos, los pacientes fueron asignados al azar a dosis de XELJANZ 5 mg dos veces al día (292 pacientes) y 10 mg dos veces al día (306 pacientes) en monoterapia, XELJANZ 5 mg dos veces al día (1044 pacientes) y 10 mg dos veces al día (1043 pacientes) en combinación con DMARD (incluido metotrexato) y placebo (809 pacientes). Los siete protocolos incluyeron disposiciones para que los pacientes que toman placebo reciban tratamiento con XELJANZ en el mes 3 o mes 6, ya sea por respuesta del paciente (según la actividad incontrolada de la enfermedad) o por diseño, de modo que los eventos adversos no siempre se puedan atribuir inequívocamente a un tratamiento dado. Por lo tanto, algunos análisis que siguen incluyen pacientes que cambiaron el tratamiento por diseño o por respuesta del paciente de placebo a XELJANZ en el grupo placebo y XELJANZ de un intervalo dado. Las comparaciones entre placebo y XELJANZ se basaron en los primeros 3 meses de exposición, y las comparaciones entre XELJANZ 5 mg dos veces al día y XELJANZ 10 mg dos veces al día se basaron en los primeros 12 meses de exposición.
La población de seguridad a largo plazo incluye a todos los pacientes que participaron en un ensayo doble ciego y controlado (incluidos estudios de fase de desarrollo anteriores) y luego participaron en uno de los dos estudios de seguridad a largo plazo. El diseño de los estudios de seguridad a largo plazo permitió la modificación de las dosis de XELJANZ según el juicio clínico. Esto limita la interpretación de los datos de seguridad a largo plazo con respecto a la dosis.
Las reacciones adversas graves más comunes fueron infecciones graves.
La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a cualquier reacción adversa durante la exposición de 0 a 3 meses en los ensayos doble ciego controlados con placebo fue del 4% para los pacientes que tomaron XELJANZ y del 3% para los pacientes tratados con placebo.
Infecciones generales
En los siete ensayos controlados, durante la exposición de 0 a 3 meses, la frecuencia general de las infecciones fue del 20% y del 22% en los grupos de 5 mg dos veces al día y de 10 mg dos veces al día, respectivamente, y del 18% en el grupo placebo.
Las infecciones más comúnmente reportadas con XELJANZ fueron infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis e infecciones del tracto urinario (4%, 3% y 2% de los pacientes, respectivamente).
Infecciones graves
En los siete ensayos controlados, durante la exposición de 0 a 3 meses, se informaron infecciones graves en 1 paciente (0,5 eventos por 100 pacientes-años) que recibió placebo y 11 pacientes (1,7 eventos por 100 pacientes-años) que recibieron XELJANZ 5 mg o 10 mg dos veces al día. La diferencia de tasa entre los grupos de tratamiento (y el intervalo de confianza correspondiente del 95%) fue de 1.1 (-0.4, 2.5) eventos por 100 pacientes-años para el grupo combinado de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día XELJANZ menos placebo.
En los siete ensayos controlados, durante los 0 a 12 meses de exposición, Se informaron infecciones graves en 34 pacientes (2.7 eventos por 100 pacientes-años) que recibió 5 mg dos veces al día de XELJANZ y 33 pacientes (2.7 eventos por 100 pacientes-años) quien recibió 10 mg dos veces al día de XELJANZ. La diferencia de tasa entre las dosis de XELJANZ (y el correspondiente intervalo de confianza del 95%) fue -0.1 (-1.3, 1.2) eventos por 100 pacientes-años por 10 mg dos veces al día XELJANZ menos 5 mg dos veces al día XELJANZ .
Las infecciones graves más comunes incluyeron neumonía, celulitis, herpes zoster e infección del tracto urinario.
Tuberculosis
En los siete ensayos controlados, durante la exposición de 0 a 3 meses, no se notificó tuberculosis en pacientes que recibieron placebo, 5 mg dos veces al día de XELJANZ o 10 mg dos veces al día de XELJANZ
En los siete ensayos controlados, durante los 0 a 12 meses de exposición, se notificó tuberculosis en 0 pacientes que recibieron 5 mg dos veces al día de XELJANZ y 6 pacientes (0.5 eventos por 100 pacientes-años) quien recibió 10 mg dos veces al día de XELJANZ. La diferencia de tasa entre las dosis de XELJANZ (y el correspondiente intervalo de confianza del 95%) fue 0.5 (0.1, 0.9) eventos por 100 pacientes-años por 10 mg dos veces al día XELJANZ menos 5 mg dos veces al día XELJANZ .
También se informaron casos de tuberculosis diseminada. La mediana de exposición a XELJANZ antes del diagnóstico de tuberculosis fue de 10 meses (rango de 152 a 960 días).
Infecciones oportunistas (excluyendo la tuberculosis)
En los siete ensayos controlados, durante la exposición de 0 a 3 meses, no se informaron infecciones oportunistas en pacientes que recibieron placebo, 5 mg dos veces al día de XELJANZ o 10 mg dos veces al día de XELJANZ
En los siete ensayos controlados, durante los 0 a 12 meses de exposición, Se informaron infecciones oportunistas en 4 pacientes (0.3 eventos por 100 pacientes-años) que recibió 5 mg dos veces al día de XELJANZ y 4 pacientes (0.3 eventos por 100 pacientes-años) quien recibió 10 mg dos veces al día de XELJANZ. La diferencia de tasa entre las dosis de XELJANZ (y el correspondiente intervalo de confianza del 95%) fue 0 (-0.5, 0.5) eventos por 100 pacientes-años por 10 mg dos veces al día XELJANZ menos 5 mg dos veces al día XELJANZ .
La mediana de exposición a XELJANZ antes del diagnóstico de una infección oportunista fue de 8 meses (rango de 41 a 698 días).
Malignidad
En los siete ensayos controlados, durante la exposición de 0 a 3 meses, se informaron neoplasias malignas excluyendo NMSC en 0 pacientes que recibieron placebo y 2 pacientes (0.3 eventos por 100 pacientes-años) que recibieron XELJANZ 5 mg o 10 mg dos veces al día. La diferencia de tasa entre los grupos de tratamiento (y el intervalo de confianza correspondiente del 95%) fue de 0.3 (-0.1, 0.7) eventos por 100 pacientes-años para el grupo combinado de 5 mg y 10 mg dos veces al día XELJANZ menos placebo.
En los siete ensayos controlados, durante los 0 a 12 meses de exposición, Se informaron neoplasias malignas excluyendo NMSC en 5 pacientes (0.4 eventos por 100 pacientes-años) que recibió 5 mg dos veces al día de XELJANZ y 7 pacientes (0.6 eventos por 100 pacientes-años) quien recibió 10 mg dos veces al día de XELJANZ. La diferencia de tasa entre las dosis de XELJANZ (y el correspondiente intervalo de confianza del 95%) fue 0.2 (-0.4, 0.7) eventos por 100 pacientes-años por 10 mg dos veces al día XELJANZ menos 5 mg dos veces al día XELJANZ. Una de estas neoplasias malignas fue un caso de linfoma que ocurrió durante el período de 0 a 12 meses en un paciente tratado con XELJANZ 10 mg dos veces al día.
Los tipos más comunes de malignidad, incluidas las neoplasias malignas observadas durante la extensión a largo plazo, fueron el cáncer de pulmón y de mama, seguido de células gástricas, colorrectales, renales, cáncer de próstata, linfoma y melanoma maligno.
Anomalías de laboratorio
Linfopenia
En los ensayos clínicos controlados, las disminuciones confirmadas en los recuentos absolutos de linfocitos por debajo de 500 células / mm3 ocurrió en 0.04% de los pacientes para los grupos XELJANZ de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinados durante los primeros 3 meses de exposición.
Los linfocitos confirmados cuentan menos de 500 células / mm3 se asociaron con una mayor incidencia de infecciones tratadas y graves.
Neutropenia
En los ensayos clínicos controlados, las disminuciones confirmadas en ANC por debajo de 1000 células / mm3 ocurrió en 0.07% de los pacientes para los grupos XELJANZ de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinados durante los primeros 3 meses de exposición.
No hubo disminuciones confirmadas en ANC por debajo de 500 celdas / mm3 observado en cualquier grupo de tratamiento.
No hubo una relación clara entre la neutropenia y la aparición de infecciones graves.
En la población de seguridad a largo plazo, el patrón y la incidencia de disminuciones confirmadas en el ANC se mantuvieron consistentes con lo que se observó en los ensayos clínicos controlados.
Elevaciones de enzimas hepáticas
Aumentos confirmados en enzimas hepáticas superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad (3x ULN) se observaron en pacientes tratados con XELJANZ. En pacientes con elevación de la enzima hepática, modificación del régimen de tratamiento, como la reducción de la dosis de DMARD concomitante, interrupción de XELJANZ, o reducción en la dosis de XELJANZ, resultó en disminución o normalización de las enzimas hepáticas.
En los ensayos controlados de monoterapia (0-3 meses), no se observaron diferencias en la incidencia de elevaciones de ALT o AST entre el placebo y los grupos XELJANZ 5 mg y 10 mg dos veces al día.
En los ensayos controlados con DMARD de fondo (0-3 meses), se observaron elevaciones de ALT superiores a 3x ULN en 1.0%, 1.3% y 1.2% de los pacientes que recibieron placebo, 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En estos ensayos, se observaron elevaciones de AST superiores a 3x ULN en 0.6%, 0.5% y 0.4% de los pacientes que recibieron placebo, 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.
Se informó un caso de lesión hepática inducida por fármacos en un paciente tratado con XELJANZ 10 mg dos veces al día durante aproximadamente 2,5 meses. El paciente desarrolló elevaciones sintomáticas de AST y ALT superiores a 3x ULN y elevaciones de bilirrubina superiores a 2x ULN, lo que requirió hospitalizaciones y una biopsia hepática.
Elevaciones lipídicas
En los ensayos clínicos controlados, se observaron elevaciones relacionadas con la dosis en los parámetros lipídicos (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos) al mes de exposición y se mantuvieron estables a partir de entonces. Los cambios en los parámetros lipídicos durante los primeros 3 meses de exposición en los ensayos clínicos controlados se resumen a continuación:
- El colesterol LDL medio aumentó en un 15% en el brazo XELJANZ 5 mg dos veces al día y en un 19% en el brazo XELJANZ 10 mg dos veces al día.
- El colesterol HDL medio aumentó en un 10% en el brazo XELJANZ 5 mg dos veces al día y en un 12% en el brazo XELJANZ 10 mg dos veces al día.
- Las relaciones medias de LDL / HDL no cambiaron esencialmente en pacientes tratados con XELJANZ.
En un ensayo clínico controlado, las elevaciones en el colesterol LDL y ApoB disminuyeron a los niveles de pretratamiento en respuesta a la terapia con estatinas.
En la población de seguridad a largo plazo, las elevaciones en los parámetros lipídicos se mantuvieron consistentes con lo que se observó en los ensayos clínicos controlados.
Elevaciones de creatinina sérica
En los ensayos clínicos controlados, se observaron elevaciones relacionadas con la dosis en la creatinina sérica con el tratamiento con XELJANZ. El aumento medio de la creatinina sérica fue de <0.1 mg / dL en el análisis de seguridad agrupado de 12 meses; sin embargo, con el aumento de la duración de la exposición en las extensiones a largo plazo, hasta el 2% de los pacientes fueron descontinuados del tratamiento con XELJANZ debido al criterio de interrupción especificado por el protocolo de un aumento en la creatinina en más del 50% del valor inicial. Se desconoce la importancia clínica de las elevaciones de creatinina sérica observadas.
Otras reacciones adversas
Las reacciones adversas que ocurren en 2% o más de pacientes con 5 mg dos veces al día o 10 mg dos veces al día XELJANZ y al menos 1% mayor que la observada en pacientes con placebo con o sin DMARD se resumen en la Tabla 4.
Tabla 4: Reacciones adversas que ocurren al menos en un 2% o más de pacientes con 5 o 10 mg dos veces al día XELJANZ con o sin DMARD (0-3 meses) y al menos un 1% mayor que el observado en pacientes con artritis reumatoide en placebo
XELJANZ 5 mg dos veces al día | XELJANZ 10 mg dos veces al día * | Placebo | |
Término preferido | N = 1336 (%) | N = 1349 (%) | N = 809 (%) |
Diarrea | 4.0 | 2.9 | 2.3 |
Nasofaringitis | 3.8 | 2.8 | 2.8 |
Infección del tracto respiratorio superior | 4.5 | 3.8 | 3.3 |
Dolor de cabeza | 4.3 | 3.4 | 2.1 |
Hipertensión | 1.6 | 2.3 | 1.1 |
N refleja pacientes aleatorizados y tratados de los siete ensayos clínicos * La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día. |
Otras reacciones adversas que ocurrieron en estudios de extensión controlados y abiertos incluyeron:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Anemia
Infecciones e infestaciones : Diverticulitis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Deshidratación
Trastornos psiquiátricos : Insomnio
Trastornos del sistema nervioso: Parestesia
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disnea, tos, congestión sinusal, enfermedad pulmonar intersticial (algunas fatales)
Trastornos gastrointestinales : Dolor abdominal, dispepsia, vómitos, gastritis, náuseas
Trastornos hepatobiliares : Esteatosis hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Sarpullido, eritema, prurito
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: Dolor musculoesquelético, artralgia, tendinitis, hinchazón articular
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos): Cánceres de piel no melanoma
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Pirexia, fatiga, edema periférico
Experiencia clínica en pacientes sin tratamiento previo con metotrexato
El estudio VI fue un ensayo clínico controlado activo en pacientes sin tratamiento previo con metotrexato. La experiencia de seguridad en estos pacientes fue consistente con los Estudios I-V
Artritis psoriásica
XELJANZ 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día se estudiaron en 2 ensayos clínicos de fase 3 doble ciego en pacientes con artritis psoriásica activa (PsA).
El estudio PsA-I (NCT01877668) tuvo una duración de 12 meses y inscribió pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada a un DMARD no biológico y que no recibieron tratamiento previo con un inhibidor del TNF (TNFi). El estudio PsA-I incluyó un período controlado con placebo de 3 meses y también incluyó adalimumab 40 mg por vía subcutánea una vez cada 2 semanas durante 12 meses.
El estudio PsA-II (NCT01882439) tuvo una duración de 6 meses y inscribió pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada a al menos un TNFi aprobado. Este ensayo clínico incluyó un período controlado con placebo de 3 meses.
En estos ensayos clínicos combinados de Fase 3, 238 pacientes fueron aleatorizados y tratados con XELJANZ 5 mg dos veces al día y 236 pacientes fueron aleatorizados y tratados con XELJANZ 10 mg dos veces al día. Se requirió que todos los pacientes en los ensayos clínicos recibieran tratamiento con una dosis estable de un DMARD no biológico [la mayoría (79%) recibió metotrexato]. La población de estudio aleatorizada y tratada con XELJANZ (474 pacientes) incluyó a 45 (9.5%) pacientes de 65 años o más y 66 (13.9%) pacientes con diabetes al inicio del estudio.
El perfil de seguridad observado en pacientes con artritis psoriásica activa tratados con XELJANZ fue consistente con el perfil de seguridad observado en pacientes con artritis reumatoide.
Signos, síntomas y hallazgos de laboratorio de sobredosis aguda en humanos
No hay experiencia con sobredosis de XELJANZ / XELJANZ XR .
Tratamiento o manejo de sobredosis
Los datos farmacocinéticos de hasta 100 mg inclusive en voluntarios sanos indican que se espera que más del 95% de la dosis administrada se elimine en 24 horas.
No existe un antídoto específico para la sobredosis con XELJANZ / XELJANZ XR. En caso de sobredosis, se recomienda controlar al paciente para detectar signos y síntomas de reacciones adversas. Los pacientes que desarrollan reacciones adversas deben recibir el tratamiento adecuado.
El tratamiento con XELJANZ se asoció con reducciones dependientes de la dosis de células asesinas naturales circulantes CD16 / 56+, con reducciones máximas estimadas que ocurrieron aproximadamente a las 8-10 semanas después del inicio de la terapia. Estos cambios generalmente se resuelven dentro de las 2-6 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento. El tratamiento con XELJANZ se asoció con aumentos dependientes de la dosis en los recuentos de células B. Los cambios en los recuentos circulantes de linfocitos T y los subconjuntos de linfocitos T (CD3 +, CD4 + y CD8 +) fueron pequeños e inconsistentes. Se desconoce la importancia clínica de estos cambios.
Los niveles séricos totales de IgG, IgM e IgA después de la administración de 6 meses en pacientes con artritis reumatoide fueron más bajos que el placebo; sin embargo, los cambios fueron pequeños y no dependientes de la dosis.
Después del tratamiento con XELJANZ en pacientes con artritis reumatoide, se observaron disminuciones rápidas en la proteína C reactiva sérica (PCR) y se mantuvieron durante la dosificación. Los cambios en la PCR observados con el tratamiento con XELJANZ no se revierten completamente dentro de las 2 semanas posteriores a la interrupción, lo que indica una mayor duración de la actividad farmacodinámica en comparación con la vida media farmacocinética.
Se han observado cambios similares en las células T, las células B y la PCR sérica en pacientes con artritis psoriásica activa, aunque no se evaluó la reversibilidad. No se evaluaron las inmunoglobulinas séricas totales en pacientes con artritis psoriásica activa.
* Las dosis suplementarias no son necesarias en pacientes después de la diálisis. Los valores de referencia para las comparaciones peso, edad, sexo y raza son 70 kg, 55 años, hombre y blanco, respectivamente; Los grupos de referencia para los datos de insuficiencia renal y hepática son sujetos con función renal y hepática normal. |
Interacciones farmacológicas
Potencial para XELJANZ / XELJANZ XR para influir en la PK de otras drogas
In vitro los estudios indican que tofacitinib no inhibe o induce significativamente la actividad de los principales CYP metabolizadores de fármacos humanos (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) a concentraciones superiores a 80 veces la Cmáx en estado estacionario de 5 mg dos veces al día dosis. Estas in vitro los resultados fueron confirmados por un estudio de interacción farmacológica humana que no mostró cambios en la PK de midazolam, un sustrato CYP3A4 altamente sensible, cuando se administró conjuntamente con XELJANZ
In vitro los estudios indican que tofacitinib no inhibe significativamente la actividad de las principales uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7) que metabolizan los fármacos humanos dos veces al estado estacionario mg.
En pacientes con artritis reumatoide, el aclaramiento oral de tofacitinib no varía con el tiempo, lo que indica que tofacitinib no normaliza la actividad de la enzima CYP en pacientes con artritis reumatoide. Por lo tanto, no se espera que la administración conjunta con XELJANZ / XELJANZ XR produzca aumentos clínicamente relevantes en el metabolismo de sustratos de CYP en pacientes con artritis reumatoide.
In vitro los datos indican que el potencial de tofacitinib para inhibir transportadores como la glicoproteína P, los transportadores aniónicos o catiónicos orgánicos a concentraciones terapéuticas es bajo.
Las recomendaciones de dosificación para medicamentos administrados conjuntamente después de la administración con XELJANZ / XELJANZ XR se muestran en la Figura 2.
Figura 2. Impacto de Tofacitinib en PK de otras drogas
Nota: El grupo de referencia es la administración de medicamentos concomitantes solos; PTU = transportador catiónico orgánico; MATE = extrusión compuesta multidrogas y tóxicas |
Potencial para que otras drogas influyan en la PK de Tofacitinib
Dado que el tofacitinib es metabolizado por CYP3A4, es probable que haya interacción con medicamentos que inhiben o inducen CYP3A4. Es poco probable que los inhibidores de CYP2C19 solo o la glicoproteína P alteren sustancialmente la PK de tofacitinib. En la Figura 3 se muestran las recomendaciones de dosificación para XELJANZ / XELJANZ XR para la administración con inhibidores o inductores de CYP.
Figura 3. Impacto de otras drogas en PK de Tofacitinib
Nota: El grupo de referencia es la administración de tofacitinib solo |
Estudios clínicos
Artritis reumatoide
El programa de desarrollo clínico XELJANZ incluyó dos ensayos de rango de dosis y cinco ensayos confirmatorios. Aunque se han estudiado otras dosis, la dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día.
Ensayos de rango de dosis
La selección de dosis para XELJANZ se basó en dos ensayos fundamentales de rango de dosis.
El estudio 1 de rango de dosis fue un ensayo de monoterapia de 6 meses en 384 pacientes con artritis reumatoide activa que tuvieron una respuesta inadecuada a un DMARD. Se excluyeron los pacientes que recibieron previamente terapia con adalimumab. Los pacientes fueron asignados al azar a 1 de 7 tratamientos de monoterapia: XELJANZ 1, 3, 5, 10 o 15 mg dos veces al día, adalimumab 40 mg por vía subcutánea cada dos semanas durante 10 semanas seguido de XELJANZ 5 mg dos veces al día durante 3 meses o placebo.
El estudio 2 de rango de dosis fue un ensayo de 6 meses en el que 507 pacientes con artritis reumatoide activa que tuvieron una respuesta inadecuada a MTX solo recibieron uno de los 6 regímenes de dosis de XELJANZ (20 mg una vez al día; 1), 3), 5), 10 o 15 mg dos veces al día) o placebo agregado al fondo MTX .
Los resultados de los pacientes tratados con XELJANZ que logran respuestas ACR20 en los Estudios 1 y 2 se muestran en la Figura 4. Aunque se observó una relación dosis-respuesta en el Estudio 1, la proporción de pacientes con una respuesta ACR20 no difirió claramente entre las dosis de 10 mg y 15 mg. En el Estudio 2, una proporción menor de pacientes logró una respuesta ACR20 en los grupos placebo y XELJANZ 1 mg en comparación con los pacientes tratados con las otras dosis de XELJANZ. Sin embargo, no hubo diferencia en la proporción de respondedores entre pacientes tratados con XELJANZ 3, 5, 10, 15 mg dos veces al día o 20 mg una vez al día.
Figura 4: Proporción de pacientes con respuesta ACR20 en el mes 3 en los estudios de rango de dosis 1 y 2
El estudio 1 fue un ensayo de monoterapia que cambió la dosis, no diseñado para proporcionar datos de efectividad comparativa y no debe interpretarse como evidencia de superioridad al adalimumab.
Ensayos confirmatorios
El estudio I (NCT00814307) fue un ensayo de monoterapia de 6 meses en el que 610 pacientes con artritis reumatoide activa moderada a grave que tuvieron una respuesta inadecuada a un DMARD (no biológico o biológico) recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día o placebo. En la visita del mes 3, todos los pacientes asignados al azar al tratamiento con placebo avanzaron de manera cegada a un segundo tratamiento predeterminado de XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día. Los puntos finales primarios en el mes 3 fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20, los cambios en el Cuestionario de evaluación de la salud - Índice de discapacidad (HAQ-DI) y las tasas de puntaje de actividad de la enfermedad DAS28-4 (ESR) inferiores a 2.6.
Estudio II (NCT00856544) fue un ensayo de 12 meses en el que 792 pacientes con artritis reumatoide activa moderada a grave que tuvieron una respuesta inadecuada a un DMARD no biológico recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día o placebo agregado al tratamiento DMARD de fondo (excluyendo potentes tratamientos inmunosupresores como azatioprina o ciclosporina). En la visita del mes 3, los pacientes que no respondieron avanzaron de manera cegada a un segundo tratamiento predeterminado de XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día. Al final del mes 6, todos los pacientes con placebo avanzaron a su segundo tratamiento predeterminado de manera cegada. Los puntos finales primarios fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en el mes 6, los cambios en HAQ-DI en el mes 3 y las tasas de DAS28-4 (ESR) inferiores a 2.6 en el mes 6.
Estudio III (NCT00853385) fue un ensayo de 12 meses en 717 pacientes con artritis reumatoide activa moderada a grave que tuvieron una respuesta inadecuada a MTX. Los pacientes recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día, adalimumab 40 mg por vía subcutánea cada dos semanas, o placebo agregado al fondo MTX. Los pacientes con placebo avanzaron como en el Estudio II. Los puntos finales primarios fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en el Mes 6, HAQ-DI en el mes 3, y DAS28-4(ESR) menos de 2.6 en el mes 6.
Estudio IV (NCT00847613) fue un ensayo de 2 años con un análisis planificado a 1 año en el que 797 pacientes con artritis reumatoide activa moderada a grave que tuvieron una respuesta inadecuada a MTX recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día o placebo agregado a MTX de fondo. Los pacientes con placebo fueron avanzados como en Estudio II. Los puntos finales primarios fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en el mes 6, cambio medio desde el inicio en la puntuación total Sharp modificada por van der Heijde (mTSS) en el mes 6, HAQ-DI en el mes 3, y DAS284( ESR) menos de 2.6 en el mes 6.
Estudio V (NCT00960440) fue un ensayo de 6 meses en el que 399 pacientes con artritis reumatoide activa moderada a grave que tuvieron una respuesta inadecuada a al menos un agente biológico inhibidor del TNF aprobado recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día o placebo agregado a MTX de fondo. En la visita del mes 3, Todos los pacientes asignados al azar al tratamiento con placebo avanzaron de manera cegada a un segundo tratamiento predeterminado de XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día. Los puntos finales primarios en el mes 3 fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20, HAQ-DI y DAS28-4 (ESR) menor que 2.6.
El estudio VI (NCT01039688) fue un ensayo de monoterapia de 2 años con un análisis planificado a 1 año en el que 952 pacientes con MTX-naïve con artritis reumatoide activa moderada a grave recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día o dosis de MTX con título de más de 8 semanas a 20 mg por semana. Los puntos finales primarios fueron el cambio medio desde el inicio en la puntuación total de Sharp modificada por van der Heijde (mTSS) en el mes 6 y la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR70 en el mes 6.
Respuesta clínica
Los porcentajes de pacientes tratados con XELJANZ que logran respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 en los Estudios I, IV y V se muestran en la Tabla 5. Se observaron resultados similares con los Estudios II y III. En los ensayos I-V, los pacientes tratados con 5 o 10 mg dos veces al día XELJANZ tuvieron tasas de respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 más altas versus placebo, con o sin tratamiento previo con DMARD, en el mes 3 y el mes 6. Se observaron tasas de respuesta ACR20 más altas en 2 semanas en comparación con el placebo. En los ensayos de 12 meses, las tasas de respuesta de ACR en pacientes tratados con XELJANZ fueron consistentes a los 6 y 12 meses.
Tabla 5: Proporción de pacientes con respuesta ACR
Porcentaje de pacientes | |||||||||
Monoterapia en respondedores inadecuados no biológicos o biológicos del DMARDc | MTX respondedores inadecuadosd | Inhibidor del TNF Respondedores inadecuadose | |||||||
Estudio I | Estudio IV | Estudio V | |||||||
Na | PBO | XELJANZ 5 mg dos veces al día | XELJANZ 10 mg dos veces al díaf | PBO + MTX | XELJANZ 5 mg dos veces al día + MTX | XELJANZ 10 mg dos veces al día + MTXf | PBO + MTX | XELJANZ 5 mg dos veces al día + MTX | XELJANZ 10 mg dos veces al día + MTXf |
122) | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132) | 133) | 134) | |
ACR20 | |||||||||
Mes 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Mes 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Mes 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Mes 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Mes 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Mes 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | dieciséis% | dieciséis% |
a N es el número de pacientes aleatorizados y tratados. b NA No aplicable, ya que los datos para el tratamiento con placebo no están disponibles más allá de los 3 meses en los Estudios I y V debido al avance del placebo. c Respuesta inadecuada a al menos un DMARD (biológico o no biológico) debido a la falta de eficacia o toxicidad. d Respuesta inadecuada a MTX definida como la presencia de suficiente actividad de enfermedad residual para cumplir con los criterios de entrada. e Respuesta inadecuada a al menos un inhibidor del TNF debido a la falta de eficacia y / o intolerancia. f La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día. |
En el Estudio IV, una mayor proporción de pacientes tratados con XELJANZ 5 mg o 10 mg dos veces al día más MTX logró un bajo nivel de actividad de la enfermedad según lo medido por un DAS28-4 (ESR) inferior a 2.6 a los 6 meses en comparación con los tratados con MTX solo (Tabla 6).
Tabla 6: Proporción de pacientes con DAS28-4 (ESR) Menos de 2.6 con número de articulaciones activas residuales
Estudio IV | |||
DAS28-4 (ESR) Menos de 2.6 | Placebo + MTX | XELJANZ 5 mg Dos veces al día + MTX | XELJANZ 10 mg Dos veces al día + MTX * |
160 | 321 | 316 | |
Proporción de respondedores en el mes 6 (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
De respondedores, proporción con 0 articulaciones activas (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
De los respondedores, proporción con 1 articulación activa (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
De respondedores, proporción con 2 articulaciones activas (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
De respondedores, proporción con 3 o más articulaciones activas (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
* La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día. |
Los resultados de los componentes de los criterios de respuesta ACR para el Estudio IV se muestran en la Tabla 7. Se observaron resultados similares para XELJANZ en los Estudios I, II, III, V y VI
Tabla 7: Componentes de la respuesta de ACR en el mes 3
Estudio IV | ||||||
XELJANZ 5 mg Dos veces al día + MTX | XELJANZ 10 mgd Dos veces al día + MTX | Placebo + MTX | ||||
N = 321 | N = 316 | N = 160 | ||||
Componente (media) a | Línea de base | Mes 3a | Línea de base | Mes 3a | Línea de base | Mes 3a |
Número de oferta | ||||||
articulaciones | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Número de hinchados | ||||||
articulaciones | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Dolorb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Paciente global | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
evaluaciónb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Índice de discapacidad | 1.41 | 0.99 | 1.40 | 0,84 | 1.32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0.68) | (0.65) | (0.66) | (0.64) | (0.67) | (0.68) |
Médico global | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
evaluaciónb | (dieciséis) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg / L) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13,7 | 14,6 |
(19.0) | (19.1) | (26,9) | (8.6) | (14,9) | (18,7) | |
aLos datos mostrados son medios (desviación estándar) en el mes 3. bEscala analógica visual: 0 = mejor, 100 = peor. cÍndice de discapacidad del cuestionario de evaluación de la salud: 0 = mejor, 3 = peor; 20 preguntas; categorías: vestirse y arreglarse, surgir, comer, caminar, higiene, alcanzar, agarrar y actividades. dLa dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día. |
El porcentaje de respondedores ACR20 por visita para el Estudio IV se muestra en la Figura 5. Se observaron respuestas similares para XELJANZ en los Estudios I, II, III, V y VI
Figura 5: Porcentaje de respondedores ACR20 por visita para el estudio IV
Respuesta radiográfica
Se realizaron dos estudios para evaluar el efecto de XELJANZ sobre el daño estructural articular. En el Estudio IV y el Estudio VI, la progresión del daño articular estructural se evaluó radiográficamente y se expresó como un cambio desde el inicio en mTSS y sus componentes, el puntaje de erosión y el puntaje de estrechamiento del espacio articular, en los Meses 6 y 12. También se evaluó la proporción de pacientes sin progresión radiográfica (cambio de mTSS menor o igual a 0).
En el Estudio IV, XELJANZ 10 mg dos veces al día más MTX de fondo redujo la progresión del daño estructural en comparación con placebo más MTX en el Mes 6. Cuando se administra a una dosis de 5 mg dos veces al día, XELJANZ exhibió efectos similares sobre la progresión media del daño estructural (no estadísticamente significativo). Estos resultados se muestran en la Tabla 8. Los análisis de la erosión y los puntajes de estrechamiento del espacio articular fueron consistentes con los resultados generales.
En el grupo placebo más MTX, el 74% de los pacientes no experimentaron progresión radiográfica en el mes 6 en comparación con el 84% y el 79% de los pacientes tratados con XELJANZ más MTX 5 o 10 mg dos veces al día.
En el Estudio VI, la monoterapia con XELJANZ inhibió la progresión del daño estructural en comparación con MTX en los Meses 6 y 12 como se muestra en la Tabla 8. Los análisis de la erosión y los puntajes de estrechamiento del espacio articular fueron consistentes con los resultados generales.
En el grupo MTX, el 55% de los pacientes no experimentaron progresión radiográfica en el mes 6 en comparación con el 73% y el 77% de los pacientes tratados con XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día.
Tabla 8: Cambios radiográficos en los meses 6 y 12
Estudio IV | |||||
Placebo N = 139 Media (DE)a | XELJANZ 5 mg Dos veces al día N = 277 Media (DE) a | XELJANZ 5 mg Diferencia media diaria dos veces desde Placebob (CI) | XELJANZ 10 mg Dos veces al díad N = 290 Media (DE) a | XELJANZ 10 mg Diferencia media diaria dos veces desde Placebob (CI) | |
mTSSc | |||||
Línea de base | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Mes 6 | 0.5 (2.0) | 0.1 (1.7) | -0.3 (-0.7, 0.0) | 0.1 (2.0) | -0.4 (-0.8, 0.0) |
Estudio VI | |||||
MTX N = 166 Media (DE)a | XELJANZ 5 mg Dos veces al día N = 346 Media (DE) a | XELJANZ 5 mg Diferencia media diaria dos veces desde MTXb (CI) | XELJANZ 10 mg Dos veces al díad N = 369 Media (DE) a | XELJANZ 10 mg Diferencia media diaria dos veces desde MTXb (CI) | |
mTSSc | |||||
Línea de base | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Mes 6 | 0.8 (2.7) | 0.2 (2.3) | -0,7 (-1,0, -0,3) | 0.0 (1.2) | -0.8 (-1.2, -0.4) |
Mes 12 | 1.3 (3.7) | 0.4 (3.0) | -0,9 (-1,4, -0,4) | 0.0 (1.5) | -1.3 (-1.8, -0.8) |
aSD = desviación estándar bLa diferencia entre los mínimos cuadrados significa XELJANZ menos placebo o MTX (IC 95% = intervalo de confianza del 95%) c Los datos del mes 6 y del mes 12 son el cambio medio desde el inicio. d La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día. |
Respuesta a la función física
La mejora en el funcionamiento físico fue medida por el HAQ-DI. Los pacientes que recibieron XELJANZ 5 y 10 mg dos veces al día demostraron una mayor mejora desde el inicio en el funcionamiento físico en comparación con el placebo en el mes 3.
La diferencia media (IC 95%) del placebo en la mejora de HAQ-DI desde el inicio al mes 3 en el estudio III fue -0.22 (-0.35, -0.10) en pacientes que recibieron 5 mg de XELJANZ dos veces al día y -0.32 (-0.44, -0.19) en pacientes que reciben 10 mg de XELJANZ dos veces al día. Se obtuvieron resultados similares en los Estudios I, II, IV y V. En los ensayos de 12 meses, los resultados de HAQ-DI en pacientes tratados con XELJANZ fueron consistentes a los 6 y 12 meses.
Otros resultados relacionados con la salud
El estado general de salud fue evaluado por la encuesta de salud de forma corta (SF-36). En los estudios I, IV y V, los pacientes que recibieron XELJANZ 5 mg dos veces al día o XELJANZ 10 mg dos veces al día demostraron una mayor mejora desde el inicio en comparación con el placebo en el resumen de componentes físicos (PCS), las puntuaciones del resumen de componentes mentales (MCS) y en los 8 dominios de el SF-36 en el mes 3.
Artritis psoriásica
El programa de desarrollo clínico XELJANZ para evaluar la eficacia y la seguridad incluyó 2 ensayos confirmatorios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en 816 pacientes de 18 años de edad y mayores (PsA-I y PsA-II). Aunque se han estudiado otras dosis, la dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día. Todos los pacientes tuvieron artritis psoriásica activa durante al menos 6 meses según los Criterios de clasificación para la artritis psoriásica (CASPAR), al menos 3 articulaciones sensibles / dolorosas y al menos 3 articulaciones inflamadas y psoriasis en placas activa. Los pacientes aleatorizados y tratados en los 2 ensayos clínicos representaron diferentes subtipos de artritis psoriásica en el cribado, incluyendo <5 articulaciones o afectación asimétrica (21%), ≥5 articulaciones involucradas (90%), afectación articular interfalángica distal (DIP) (61%), artritis mutilana (8%) y espondilitis (19%). Los pacientes en estos ensayos clínicos tuvieron un diagnóstico de artritis psoriásica durante una media (DE) de 7,7 (7,2) años. Al inicio del estudio, el 80% y el 53% de los pacientes tenían entesitis y dactilitis, respectivamente. Al inicio del estudio, todos los pacientes debían recibir tratamiento con una dosis estable de un DMARD no biológico (79% recibió metotrexato, 13% recibió sulfasalazina, 7% recibió leflunomida, 1% recibió otros DMARD no biológicos). En ambos ensayos clínicos, los puntos finales primarios fueron la respuesta ACR20 y el cambio desde el inicio en HAQ-DI en el mes 3.
El estudio PsA-I fue un ensayo clínico de 12 meses en 422 pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada a un DMARD no biológico (67% y 33% fueron respondedores inadecuados a 1 DMARD no biológico y ≥2 DMARD no biológicos, respectivamente) y que no fueron tratados con un inhibidor del TNF (TNFi). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2: 2: 2: 1: 1 para recibir XELJANZ 5 mg dos veces al día, XELJANZ 10 mg dos veces al día, adalimumab 40 mg por vía subcutánea una vez cada 2 semanas, placebo a XELJANZ 5 mg dos veces al día secuencia de tratamiento, o placebo a XELJANZ 10 mg dos veces al día secuencia de tratamiento, respectivamente; El fármaco del estudio se agregó al tratamiento DMARD no biológico de fondo. En la visita del mes 3, todos los pacientes asignados al azar al tratamiento con placebo avanzaron de manera cegada a una dosis predeterminada de XELJANZ de 5 mg o 10 mg dos veces al día. El estudio PsA-I no fue diseñado para demostrar la no inferioridad o superioridad al adalimumab.
El estudio PsA-II fue un ensayo clínico de 6 meses en 394 pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada a al menos 1 TNFi aprobado (66%, 19% y 15% respondieron inadecuadamente a 1 TNFi, 2 TNFi y ≥3 TNFi, respectivamente) . Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 2: 2: 1: 1 para recibir XELJANZ 5 mg dos veces al día, XELJANZ 10 mg dos veces al día, placebo a XELJANZ 5 mg dos veces al día, secuencia de tratamiento con placebo a XELJANZ 10 mg dos veces al día, respectivamente; El fármaco del estudio se agregó al tratamiento DMARD no biológico de fondo. En la visita del mes 3, los pacientes con placebo avanzaron de manera cegada a una dosis predeterminada de XELJANZ de 5 mg o 10 mg dos veces al día como en el estudio PsA-I
Respuesta clínica
En el mes 3, los pacientes tratados con XELJANZ 5 mg o 10 mg dos veces al día tuvieron mayor (p≤0.05) tasas de respuesta versus placebo para ACR20, ACR50, y ACR70 en el Estudio PsA-I y para ACR20 y ACR50 en el Estudio PsA-II; Las tasas de respuesta de ACR70 también fueron más altas para XELJANZ 5 mg o 10 mg dos veces al día versus placebo en el Estudio PsA-II, aunque las diferencias versus placebo no fueron estadísticamente significativas (p> 0.05) (Tablas 9 y 10).
Tabla 9: Proporción de pacientes con una respuesta ACR en el estudio PsA-I * [Respondedores inadecuados no biológicos del DMARD (TNFi-Naà ̄ve)]
Grupo de tratamiento | Placebo | XELJANZ 5 mg Dos veces al día | XELJANZ 10 mgb Dos veces al día | ||
Na | 105) | 107) | 104) | ||
Tasa de respuesta | Tasa de respuesta | Diferencia (%) IC del 95% de Placebo | Tasa de respuesta | Diferencia (%) IC del 95% de Placebo | |
Mes 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17.1 (4.1, 30.2) | 61% | 27.2 (14,2, 40,3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18.5 (8.3, 28.7) | 40% | 30,9 (19.9, 41.8) |
ACR70 | 5% | 17% | 12.1 (3.9, 20.2) | 14% | 9.7 (1.8, 17.6) |
Los sujetos con datos faltantes fueron tratados como no respondedores. * Los sujetos recibieron un DMARD no biológico concomitante a N es el número de pacientes aleatorizados y tratados. b La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día. |
Tabla 10: Proporción de pacientes con respuesta ACR en el estudio PsA-II * (respondedores inadecuados de TNFi)
Grupo de tratamiento | Placebo | XELJANZ 5 mg Dos veces al día | XELJANZ 10 mgb Dos veces al día | ||
Na | 131) | 131) | 132) | ||
Tasa de respuesta | Tasa de respuesta | Diferencia (%) IC del 95% de Placebo | Tasa de respuesta | Diferencia (%) IC del 95% de Placebo | |
Mes 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26,0 (14,7, 37,2) | 47% | 23.3 (12.1, 34.5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15.3 (5.4, 25.2) | 28% | 13.5 (3.8, 23.3) |
ACR70 | 10% | 17% | 6.9 (-1.3, 15.1) | 14% | 4.5 (-3.4, 12.4) |
Los sujetos con datos faltantes fueron tratados como no respondedores. * Los sujetos recibieron un DMARD no biológico concomitante a N es el número de pacientes aleatorizados y tratados. b La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día. |
Las mejoras desde el inicio en los componentes de criterios de respuesta ACR para ambos estudios se muestran en la Tabla 11.
Tabla 11: Componentes de la respuesta de ACR en la línea de base y el mes 3 en los estudios PsA-I y PsA-II
Respondedores inadecuados no biológicos del DMARD (TNFi-Naà ̄ve) | Respondedores inadecuados de TNFi | |||||
Estudio PsA-I * | Estudio PsA-II * | |||||
Grupo de tratamiento | Placebo | XELJANZ 5 mg Dos veces al día | XELJANZ 10 mgd Dos veces al día | Placebo | XELJANZ 5 mg Dos veces al día | XELJANZ 10 mgd Dos veces al día |
N en la línea de base | 105) | 107) | 104) | 131) | 131) | 132) |
Componente ACRa | ||||||
Número de articulaciones tiernas / dolorosas (0-68) | ||||||
Línea de base | 20,6 | 20.5 | 20.3 | 19.8 | 20.5 | 25.5 |
Mes 3 | 14,6 | 12.2 | 9.9 | 15.1 | 11,5 | 14.5 |
Número de articulaciones inflamadas (0-66) | ||||||
Línea de base | 11,5 |