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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 13.06.2022
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Artritis reumatoide
- Яквинус / Яквинус XR (tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide de actividad moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia al metotrexato. Se puede usar como monoterapia o en combinación con metotrexato u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no biológica (DMARD).
- Limitaciones de uso: No se recomienda el uso de Яквинус / Яквинус XR en combinación con DMARD biológicos o con inmunosupresores potentes como azatioprina y ciclosporina.
Artritis psoriásica
- Яквинус / Яквинус XR (tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis psoriásica activa que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia al metotrexato u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD).
- Limitaciones de uso: No se recomienda el uso de Яквинус / Яквинус XR en combinación con DMARD biológicos o con inmunosupresores potentes como azatioprina y ciclosporina.
Artritis reumatoide
- XELJANZ / XELJANZ XR (tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia al metotrexato. Se puede usar como monoterapia o en combinación con metotrexato u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no biológica (DMARD).
- Limitaciones de uso: No se recomienda el uso de XELJANZ / XELJANZ XR en combinación con DMARD biológicos o con inmunosupresores potentes como la azatioprina y la ciclosporina.
Artritis psoriásica
- XELJANZ / XELJANZ XR (tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis psoriásica activa que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia al metotrexato u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD).
- Limitaciones de uso: No se recomienda el uso de XELJANZ / XELJANZ XR en combinación con DMARD biológicos o con inmunosupresores potentes como la azatioprina y la ciclosporina.
- La dosis recomendada de Яквинус es de 5 mg dos veces al día y la dosis recomendada de Яквинус XR es de 11 mg una vez al día.
- Yalквинус / Яквинус XR se administra por vía oral con o sin alimentos.
- Trague las tabletas de Яквинус XR enteras e intactas. No aplastar, dividir o masticar.
Cambio de tabletas de Яквинус a tabletas de XR de Яквинус
Los pacientes tratados con Яквинус 5 mg dos veces al día pueden cambiarse a Яквинус XR 11 mg una vez al día después de la última dosis de Яквинус 5 mg.
Dosis en artritis reumatoide
- Яквинус / Яквинус XR puede usarse como monoterapia o en combinación con metotrexato u otros fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedades no biológicas (DMARD). La dosis recomendada de Яквинус es de 5 mg dos veces al día y la dosis recomendada de Яквинус XR es de 11 mg una vez al día.
Dosis en artritis psoriásica
La dosis recomendada de Яквинус es de 5 mg dos veces al día, utilizada en combinación con DMARD no biológicos.
La dosis recomendada de Яквинус XR es de 11 mg una vez al día, utilizada en combinación con DMARD no biológicos.
La eficacia de Яквинус / Яквинус XR como monoterapia no se ha estudiado en la artritis psoriásica.
Modificaciones de dosis debido a infecciones graves y citopenias (consulte las Tablas 1, 2 y 3 a continuación)
- Se recomienda que Яквинус / Яквинус XR no se inicie en pacientes con un recuento absoluto de linfocitos inferior a 500 células / mm3, un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) inferior a 1000 células / mm3 o que tienen niveles de hemoglobina inferiores a 9 g / dL .
- Se recomienda la interrupción de la dosis para el tratamiento de la linfopenia, la neutropenia y la anemia.
- Evite el uso de Яквинус / Яквинус XR si un paciente desarrolla una infección grave hasta que se controle la infección.
Modificaciones de dosis debido a interacciones farmacológicas
- En pacientes que reciben:
- inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (p. ej., ketoconazol), o
- uno o más medicamentos concomitantes que resultan en una inhibición moderada de CYP3A4 y una inhibición potente de CYP2C19 (p. ej., fluconazol),
la dosis recomendada es de Яквинус 5 mg una vez al día.
- Administración conjunta de inductores potentes de CYP3A4 (p. Ej., rifampicina) con Яквинус / Яквинус XR puede provocar la pérdida o la reducción de la respuesta clínica a Яквинус / Яквинус XR .
- No se recomienda la administración conjunta de inductores potentes de CYP3A4 con Яквинус / Яквинус XR.
Modificaciones de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática
- En pacientes con:
- insuficiencia renal moderada o grave, o
- insuficiencia hepática moderada
la dosis recomendada es de Яквинус 5 mg una vez al día.
- No se recomienda el uso de Яквинус / Яквинус XR en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Tabla 1: Ajustes de dosis para linfopenia
Bajo recuento de linfocitos | |
Valor de laboratorio (celdas / mm3) | Recomendación |
Recuento de linfocitos mayor o igual a 500 | Mantener la dosis |
Recuento de linfocitos inferior a 500 (Confirmado por pruebas repetidas) | Suspender Яквинус / Яквинус XR |
Tabla 2: Ajustes de dosis para neutropenia
Bajo ANC | |
Valor de laboratorio (celdas / mm3) | Recomendación |
ANC mayor que 1000 | Mantener la dosis |
ANC 500-1000 | Para disminuciones persistentes en este rango, interrumpa la dosificación hasta que el ANC sea mayor que 1000
|
ANC menos de 500 (Confirmado por pruebas repetidas) | Suspender Яквинус / Яквинус XR |
Tabla 3: Ajustes de dosis para anemia
Bajo valor de hemoglobina | |
Valor de laboratorio (g / dL) | Recomendación |
Disminución menor o igual a 2 g / dL y mayor o igual a 9.0 g / dL | Mantener la dosis |
Disminución mayor de 2 g / dL o menor a 8.0 g / dL (Confirmado por pruebas repetidas) | Interrumpa la administración de Яквинус / Яквинус XR hasta que los valores de hemoglobina se hayan normalizado |
- La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día y la dosis recomendada de XELJANZ XR es de 11 mg una vez al día.
- XELJANZ / XELJANZ XR se administra por vía oral con o sin alimentos.
- Trague las tabletas XELJANZ XR enteras e intactas. No aplastar, dividir o masticar.
Cambio de tabletas XELJANZ a tabletas XELJANZ XR
Los pacientes tratados con XELJANZ 5 mg dos veces al día pueden cambiarse a XELJANZ XR 11 mg una vez al día después de la última dosis de XELJANZ 5 mg.
Dosis en artritis reumatoide
- XELJANZ / XELJANZ XR puede usarse como monoterapia o en combinación con metotrexato u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no biológica (DMARD). La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día y la dosis recomendada de XELJANZ XR es de 11 mg una vez al día.
Dosis en artritis psoriásica
La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día, utilizada en combinación con DMARD no biológicos.
La dosis recomendada de XELJANZ XR es de 11 mg una vez al día, utilizada en combinación con DMARD no biológicos.
La eficacia de XELJANZ / XELJANZ XR como monoterapia no se ha estudiado en artritis psoriásica.
Modificaciones de dosis debido a infecciones graves y citopenias (consulte las Tablas 1, 2 y 3 a continuación)
- Se recomienda que XELJANZ / XELJANZ XR no se inicie en pacientes con un recuento absoluto de linfocitos inferior a 500 células / mm3, un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) inferior a 1000 células / mm3 o que tienen niveles de hemoglobina inferiores a 9 g / dL .
- Se recomienda la interrupción de la dosis para el tratamiento de la linfopenia, la neutropenia y la anemia.
- Evite el uso de XELJANZ / XELJANZ XR si un paciente desarrolla una infección grave hasta que se controle la infección.
Modificaciones de dosis debido a interacciones farmacológicas
- En pacientes que reciben:
- inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (p. ej., ketoconazol), o
- uno o más medicamentos concomitantes que resultan en una inhibición moderada de CYP3A4 y una inhibición potente de CYP2C19 (p. ej., fluconazol),
la dosis recomendada es XELJANZ 5 mg una vez al día.
- Administración conjunta de inductores potentes de CYP3A4 (p. Ej., rifampicina) con XELJANZ / XELJANZ XR puede provocar la pérdida o la reducción de la respuesta clínica a XELJANZ / XELJANZ XR .
- No se recomienda la administración conjunta de inductores potentes de CYP3A4 con XELJANZ / XELJANZ XR.
Modificaciones de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática
- En pacientes con:
- insuficiencia renal moderada o grave, o
- insuficiencia hepática moderada
la dosis recomendada es XELJANZ 5 mg una vez al día.
- No se recomienda el uso de XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Tabla 1: Ajustes de dosis para linfopenia
Bajo recuento de linfocitos | |
Valor de laboratorio (celdas / mm3) | Recomendación |
Recuento de linfocitos mayor o igual a 500 | Mantener la dosis |
Recuento de linfocitos inferior a 500 (Confirmado por pruebas repetidas) | Descontinuar XELJANZ / XELJANZ XR |
Tabla 2: Ajustes de dosis para neutropenia
Bajo ANC | |
Valor de laboratorio (celdas / mm3) | Recomendación |
ANC mayor que 1000 | Mantener la dosis |
ANC 500-1000 | Para disminuciones persistentes en este rango, interrumpa la dosificación hasta que el ANC sea mayor que 1000
|
ANC menos de 500 (Confirmado por pruebas repetidas) | Descontinuar XELJANZ / XELJANZ XR |
Tabla 3: Ajustes de dosis para anemia
Bajo valor de hemoglobina | |
Valor de laboratorio (g / dL) | Recomendación |
Disminución menor o igual a 2 g / dL y mayor o igual a 9.0 g / dL | Mantener la dosis |
Disminución mayor de 2 g / dL o menor a 8.0 g / dL (Confirmado por pruebas repetidas) | Interrumpa la administración de XELJANZ / XELJANZ XR hasta que los valores de hemoglobina se hayan normalizado |
Ninguna
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Infecciones graves
Se han notificado infecciones graves y a veces fatales debido a patógenos bacterianos, micobacterianos, invasivos fúngicos, virales u otros oportunistas en pacientes que reciben Яквинус. Las infecciones graves más comunes notificadas con Яквинус incluyeron neumonía, celulitis, herpes zoster, infección del tracto urinario, diverticulitis y apendicitis. Entre las infecciones oportunistas, se informaron infecciones tuberculosas y otras infecciones micobacterianas, criptococosis, histoplasmosis, candidiasis esofágica, neumocistosis, herpes zoster multitermatoma, infecciones por citomegalovirus, infección por el virus BK y listeriosis con Яквинус. Algunos pacientes han presentado enfermedades diseminadas en lugar de localizadas, y a menudo estaban tomando agentes inmunomoduladores concomitantes como metotrexato o corticosteroides.
También pueden ocurrir otras infecciones graves que no se informaron en estudios clínicos (p. Ej., coccidioidomicosis).
Evite el uso de Яквинус / Яквинус XR en pacientes con una infección grave activa, incluidas las infecciones localizadas. Los riesgos y beneficios del tratamiento deben considerarse antes de iniciar Яквинус / Яквинус XR en pacientes :
- con infección crónica o recurrente
- quienes han estado expuestos a la tuberculosis
- con antecedentes de una infección grave u oportunista
- que han residido o viajado en áreas de tuberculosis endémica o micosis endémicas; o
- con condiciones subyacentes que pueden predisponerlos a la infección.
Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con Яквинус / Яквинус XR. Яквинус / Яквинус XR debe interrumpirse si un paciente desarrolla una infección grave, una infección oportunista o sepsis. Un paciente que desarrolla una nueva infección durante el tratamiento con Яквинус / Яквинус XR debe someterse a pruebas de diagnóstico rápidas y completas apropiadas para un paciente inmunocomprometido; Se debe iniciar una terapia antimicrobiana adecuada y se debe controlar de cerca al paciente.
También se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica, o en aquellos que desarrollan enfermedad pulmonar intersticial, ya que pueden ser más propensos a las infecciones.
El riesgo de infección puede ser mayor con el aumento de los grados de linfopenia y se debe considerar el recuento de linfocitos al evaluar el riesgo individual de infección por el paciente. Los criterios de interrupción y monitoreo de la linfopenia se analizan en las Modificaciones de dosis debido a infecciones graves y citopenias.
Tuberculosis
Los pacientes deben ser evaluados y analizados para detectar infección latente o activa antes y según las pautas aplicables durante la administración de Яквинус / Яквинус XR
La terapia antituberculosa también debe considerarse antes de la administración de Яквинус / Яквинус XR en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no se puede confirmar un curso de tratamiento adecuado, y para pacientes con una prueba negativa para tuberculosis latente pero que tienen factores de riesgo para la infección de tuberculosis. Se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis para ayudar en la decisión sobre si iniciar la terapia antituberculosa es apropiado para un paciente individual.
Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de tuberculosis, incluidos los pacientes que dieron negativo para la infección tuberculosa latente antes de iniciar la terapia.
Los pacientes con tuberculosis latente deben ser tratados con terapia antimicobacteriana estándar antes de administrar Яквинус / Яквинус XR
Reactivación viral
Reactivación viral, incluidos los casos de reactivación del virus del herpes (p. Ej., herpes zoster), se observaron en estudios clínicos con Яквинус. Se desconoce el impacto de Яквинус / Яквинус XR en la reactivación crónica de la hepatitis viral. Los pacientes que dieron positivo para hepatitis B o C fueron excluidos de los ensayos clínicos. La detección de hepatitis viral debe realizarse de acuerdo con las pautas clínicas antes de comenzar la terapia con Яквинус / Яквинус XR. El riesgo de herpes zoster aumenta en pacientes tratados con Яквинус / Яквинус XR y parece ser mayor en pacientes tratados con Яквинус en Japón y Corea.
Malignidad y trastornos linfoproliferativos
Considere los riesgos y beneficios del tratamiento con Яквинус / Яквинус XR antes de iniciar la terapia en pacientes con una neoplasia maligna conocida que no sea un cáncer de piel sin melanoma (NMSC) tratado con éxito o cuando considere continuar con Яквинус / Яквинус XR en pacientes que desarrollan una neoplasia maligna. Se observaron neoplasias malignas en estudios clínicos de Яквинус.
En los siete estudios clínicos controlados de artritis reumatoide, Se diagnosticaron 11 cánceres sólidos y un linfoma en 3328 pacientes que recibieron Яквинус con o sin DMARD, en comparación con 0 cánceres sólidos y 0 linfomas en 809 pacientes en el grupo placebo con o sin DMARD durante los primeros 12 meses de exposición. También se han observado linfomas y cánceres sólidos en los estudios de extensión a largo plazo en pacientes con artritis reumatoide tratados con Яквинус.
En los 2 ensayos clínicos controlados de Fase 3 en pacientes con artritis psoriásica activa, hubo 3 tumores malignos (excluyendo NMSC) en 474 pacientes que reciben Яквинус más DMARD no biológico (Exposición de 6 a 12 meses) en comparación con 0 neoplasias malignas en 236 pacientes en el grupo placebo más DMARD no biológico (3 meses de exposición) y 0 neoplasias malignas en 106 pacientes en el grupo adalimumab más DMARD no biológico (12 meses de exposición). No se informaron linfomas. También se han observado neoplasias malignas en el estudio de extensión a largo plazo en pacientes con artritis psoriásica tratados con Яквинус.
En la fase 2B, ensayos controlados de rango de dosis en pacientes con trasplante renal de novo, todos los cuales recibieron terapia de inducción con basiliximab, dosis altas de corticosteroides, y productos de ácido micofenólico, Se observó trastorno linfoproliferativo posterior al trasplante asociado al virus Epstein Barr en 5 de 218 pacientes tratados con Яквинус (2.3%) en comparación con 0 de 111 pacientes tratados con ciclosporina.
Se observaron otras neoplasias malignas en estudios clínicos y en el entorno posterior a la comercialización, incluidos, entre otros, cáncer de pulmón, cáncer de mama, melanoma, cáncer de próstata y cáncer de páncreas.
Cáncer de piel no melanoma
Se han notificado cánceres de piel no melanoma (NMSC) en pacientes tratados con Яквинус. Se recomienda un examen periódico de la piel para pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel.
Perforaciones gastrointestinales
Se han informado eventos de perforación gastrointestinal en estudios clínicos con Яквинус, aunque se desconoce el papel de la inhibición de JAK en estos eventos.
Яквинус / Яквинус XR debe usarse con precaución en pacientes que pueden tener un mayor riesgo de perforación gastrointestinal (p. Ej., pacientes con antecedentes de diverticulitis). Los pacientes que presentan síntomas abdominales de inicio nuevo deben ser evaluados de inmediato para la identificación temprana de la perforación gastrointestinal.
Anomalías de laboratorio
Anomalías de linfocitos
El tratamiento con Яквинус se asoció con linfocitosis inicial al mes de exposición, seguido de una disminución gradual en los recuentos medios absolutos de linfocitos por debajo del valor inicial de aproximadamente el 10% durante los 12 meses de tratamiento. Los linfocitos cuentan menos de 500 células / mm3 se asociaron con una mayor incidencia de infecciones tratadas y graves.
Evite el inicio del tratamiento con Яквинус / Яквинус XR en pacientes con un recuento bajo de linfocitos (p. Ej., menos de 500 celdas / mm3). En pacientes que desarrollan un recuento absoluto confirmado de linfocitos inferior a 500 células / mm3, no se recomienda el tratamiento con Яквинус / Яквинус XR.
Monitoree los recuentos de linfocitos al inicio del estudio y cada 3 meses a partir de entonces. Para modificaciones recomendadas basadas en recuentos de linfocitos.
Neutropenia
El tratamiento con Яквинус se asoció con una mayor incidencia de neutropenia (menos de 2000 células / mm3) en comparación con el placebo.
Evite el inicio del tratamiento con Яквинус / Яквинус XR en pacientes con un recuento bajo de neutrófilos (p. Ej., ANC menos de 1000 celdas / mm3). Para pacientes que desarrollan un ANC persistente de 500-1000 células / mm3, interrumpa la dosificación de Яквинус / Яквинус XR hasta que el ANC sea mayor o igual a 1000 celdas / mm3 En pacientes que desarrollan un ANC inferior a 500 células / mm.3, no se recomienda el tratamiento con Яквинус / Яквинус XR.
Monitoree los recuentos de neutrófilos al inicio del estudio y después de 4-8 semanas de tratamiento y cada 3 meses a partir de entonces. Para modificaciones recomendadas basadas en resultados de ANC.
Anemia
Evite el inicio del tratamiento con Яквинус / Яквинус XR en pacientes con un nivel bajo de hemoglobina (p. Ej. menos de 9 g / dL). El tratamiento con Яквинус / Яквинус XR debe interrumpirse en pacientes que desarrollan niveles de hemoglobina inferiores a 8 g / dL o cuyo nivel de hemoglobina cae más de 2 g / dL en el tratamiento.
Monitoree la hemoglobina al inicio del estudio y después de 4-8 semanas de tratamiento y cada 3 meses a partir de entonces. Para modificaciones recomendadas basadas en resultados de hemoglobina.
Elevaciones de enzimas hepáticas
El tratamiento con Яквинус se asoció con una mayor incidencia de elevación de la enzima hepática en comparación con el placebo. La mayoría de estas anormalidades ocurrieron en estudios con terapia de fondo con DMARD (principalmente metotrexato).
Se recomienda la monitorización de rutina de las pruebas hepáticas y la investigación inmediata de las causas de las elevaciones de las enzimas hepáticas para identificar posibles casos de lesión hepática inducida por fármacos. Si se sospecha una lesión hepática inducida por fármacos, la administración de Яквинус / Яквинус XR debe interrumpirse hasta que se excluya este diagnóstico.
Elevaciones lipídicas
El tratamiento con Яквинус se asoció con aumentos en los parámetros lipídicos, incluido el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los efectos máximos se observaron generalmente en 6 semanas. No se ha determinado el efecto de estas elevaciones de parámetros lipídicos sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
La evaluación de los parámetros lipídicos debe realizarse aproximadamente 4-8 semanas después del inicio de la terapia con X2винус / Яквинус XR.
Administre pacientes de acuerdo con las guías clínicas [p. Ej., Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP)] para el tratamiento de la hiperlipidemia.
Vacunas
Evite el uso de vacunas vivas simultáneamente con Яквинус / Яквинус XR. El intervalo entre las vacunas vivas y el inicio de la terapia con tofacitinib debe estar de acuerdo con las pautas de vacunación actuales con respecto a los agentes inmunosupresores.
Un paciente experimentó la diseminación de la cepa de la vacuna del virus varicela zoster, 16 días después de la vacunación con la vacuna viva atenuada (Zostavax) y 2 días después del tratamiento, comience con tofacitinib 5 mg dos veces al día. El paciente era el virus de la varicela nave, como lo demuestra ningún historial previo de infección por varicela y ningún anticuerpo anti-varicela al inicio del estudio. Se suspendió el tofacitinib y el paciente se recuperó después del tratamiento con dosis estándar de medicamentos antivirales.
Actualice las vacunas de acuerdo con las pautas actuales de inmunización antes de iniciar la terapia con XR Yaleквинус / YASквинус.
General
Específico para Яквинус XR
Al igual que con cualquier otro material no deformable, se debe tener precaución al administrar Яквинус XR a pacientes con estrechamiento gastrointestinal severo preexistente (patológico o iatrogénico). Ha habido informes poco frecuentes de síntomas obstructivos en pacientes con estenosis conocidas en asociación con la ingestión de otros medicamentos que utilizan una formulación de liberación prolongada no deformable.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos).
Asesoramiento al paciente
Asesorar a los pacientes sobre los posibles beneficios y riesgos de Яквинус / Яквинус XR .
Infección grave
Informe a los pacientes que Яквинус / Яквинус XR puede reducir la capacidad de su sistema inmunológico para combatir infecciones. Informe a los pacientes que no comiencen a tomar Яквинус / Яквинус XR si tienen una infección activa. Indique a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica inmediatamente durante el tratamiento si aparecen síntomas que sugieren infección para garantizar una evaluación rápida y un tratamiento adecuado.
Informe a los pacientes que el riesgo de herpes zoster, algunos de los cuales pueden ser graves, aumenta en los pacientes tratados con Яквинус.
Malignidades y trastornos linfoproliferativos
Informe a los pacientes que Яквинус / Яквинус XR puede aumentar su riesgo de ciertos tipos de cáncer, y que se han observado linfomas y otros tipos de cáncer en pacientes que toman Яквинус. Indique a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica si alguna vez han tenido algún tipo de cáncer.
Información importante sobre anormalidades de laboratorio
Informe a los pacientes que Яквинус / Яквинус XR puede afectar ciertos resultados de pruebas de laboratorio, y que se requieren análisis de sangre antes y durante el tratamiento con Яквинус / Яквинус XR.
Embarazo
Informe a los pacientes que Яквинус / Яквинус XR no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, y aconseje a los pacientes que informen a sus médicos de inmediato si quedan embarazadas mientras toman Яквинус / Яквинус XR durante el embarazo. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con el registro al 1-877-311-8972 para inscribirse. Se debe aconsejar a las mujeres en potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Яквинус / Яквинус XR y durante al menos 4 semanas después de la última dosis. Informe a los pacientes que no deben amamantar mientras toman Яквинус / Яквинус XR .
Tableta residual Shell
Los pacientes que reciben Яквинус XR pueden notar que una cubierta inerte de la tableta pasa en las heces o por colostomía. Se debe informar a los pacientes que el medicamento activo ya ha sido absorbido cuando el paciente ve la cubierta inerte de la tableta.
La etiqueta de este producto puede haber sido actualizada. Para obtener información de prescripción completa actual, visite www.pfizer.com.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
En un estudio de toxicología de 39 semanas en monos, tofacitinib a niveles de exposición aproximadamente 6 veces la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 5 mg / kg dos veces al día) produjo linfomas. No se observaron linfomas en este estudio a niveles de exposición 1 veces la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 1 mg / kg dos veces al día).
El potencial carcinogénico de tofacitinib se evaluó en estudios de carcinogenicidad transgénica en ratones rasH2 de 6 meses y en estudios de carcinogenicidad en ratas de 2 años. Tofacitinib, a niveles de exposición aproximadamente 34 veces la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 200 mg / kg / día) no fue cancerígena en ratones.
En el estudio de carcinogenicidad oral de 24 meses en ratas Sprague-Dawley, tofacitinib causó tumores benignos de células de Leydig, hibernomas (malignidad del tejido adiposo marrón) y timomas benignos a dosis mayores o iguales a 30 mg / kg / día (aproximadamente 42 veces el niveles de exposición a la dosis humana en base a AUC). Se desconoce la relevancia de los tumores benignos de células de Leydig para el riesgo humano.
Tofacitinib no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa bacteriana. Fue positivo por clastogenicidad en el in vitro ensayo de aberración cromosómica con linfocitos humanos en presencia de enzimas metabólicas, pero negativo en ausencia de enzimas metabólicas. Tofacitinib fue negativo en el in vivo ensayo de micronúcleos de rata y en el in vitro Ensayo CHO-HGPRT y el in vivo ensayo de síntesis de ADN no programado de hepatocitos de rata.
En ratas, tofacitinib a niveles de exposición aproximadamente 17 veces la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 10 mg / kg / día) redujo la fertilidad femenina debido al aumento de la pérdida posterior a la implantación. No hubo deterioro de la fertilidad femenina de las ratas a niveles de exposición de tofacitinib iguales a la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 1 mg / kg / día). Los niveles de exposición a tofacitinib a aproximadamente 133 veces la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 100 mg / kg / día) no tuvieron efecto sobre la fertilidad masculina, la motilidad de los espermatozoides o la concentración de esperma.
Uso en poblaciones específicas
Toda la información proporcionada en esta sección es aplicable a Яквинус y Яквинус XR ya que contienen el mismo ingrediente activo (tofacitinib).
Embarazo
Registro de exposición al embarazo
Existe un registro de exposición al embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a Яквинус / Яквинус XR durante el embarazo. Se debe alentar a las pacientes a inscribirse en el registro de embarazo Яквинус / Яквинус XR si quedan embarazadas. Para inscribirse u obtener información del registro, los pacientes pueden llamar al número gratuito 1-877-311-8972.
Resumen de riesgos
No existen estudios adecuados y bien controlados del uso de Яквинус / Яквинус XR en mujeres embarazadas.
Se desconocen los riesgos de fondo estimados de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. Los riesgos de fondo en la población general de EE. UU. De defectos congénitos importantes y abortos espontáneos son del 2-4% y del 15-20% de los embarazos clínicamente reconocidos, respectivamente.
Según estudios en animales, Яквинус / Яквинус XR tiene el potencial de afectar a un feto en desarrollo. Se observaron efectos fetocidas y teratogénicos cuando las ratas y conejos preñados recibieron tofacitinib durante el período de organogénesis a exposiciones múltiples de 146 veces y 13 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día, respectivamente. Además, en un estudio peri y postnatal en ratas, tofacitinib resultó en reducciones en el tamaño de la camada viva, la supervivencia postnatal y el peso corporal de las crías en múltiplos de exposición de aproximadamente 73 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día.
Datos
Datos humanos
En los programas de desarrollo clínico de tofacitinib, se informaron defectos de nacimiento y abortos espontáneos.
Datos animales
En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, en el que las ratas preñadas recibieron tofacitinib durante la organogénesis, tofacitinib fue teratogénico a niveles de exposición aproximadamente 146 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (en base a AUC a dosis orales de 100 mg / kg / día en ratas) . Los efectos teratogénicos consistieron en malformaciones externas y de tejidos blandos de anasarca y defectos septales ventriculares membranosos, respectivamente; y malformaciones o variaciones esqueléticas (ausente arco cervical; fémur doblado, peroné, húmero, radio, escápula, tibia, y cúbito; esternosquisis; costilla ausente; fémur deforme; costilla ramificada; costilla fundida; esternebra fundida; y centro torácico hemicéntrico). Además, hubo un aumento en la pérdida posterior a la implantación, que consistió en resorciones tempranas y tardías, lo que resultó en un número reducido de fetos viables. El peso corporal fetal medio se redujo. No se observó toxicidad en el desarrollo en ratas a niveles de exposición aproximadamente 58 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (en base a AUC a dosis orales de 30 mg / kg / día en ratas preñadas).
En un estudio de desarrollo embriofetal de conejos en el que las conejas preñadas recibieron tofacitinib durante el período de organogénesis, tofacitinib fue teratogénico a niveles de exposición aproximadamente 13 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (sobre una base de AUC a dosis orales de 30 mg / kg / día en conejos) en ausencia de signos de toxicidad materna. Los efectos teratogénicos incluyeron toracogastrosquisis, omfalocele, defectos septales ventriculares membranosos y malformaciones craneales / esqueléticas (microstomía, microftalmia), defectos de línea media y cola. Además, hubo un aumento en la pérdida posterior a la implantación asociada con las resorciones tardías. No se observó toxicidad en el desarrollo en conejos a niveles de exposición aproximadamente 3 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (en base a AUC a dosis orales de 10 mg / kg / día en conejos preñadas).
En un estudio de desarrollo perinatal y postnatal en ratas preñadas que recibieron tofacitinib desde el día de gestación 6 hasta el día 20 de lactancia, hubo reducciones en el tamaño de la basura viva, supervivencia postnatal, y pesos corporales de cachorros a niveles de exposición aproximadamente 73 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (sobre una base de AUC a dosis orales de 50 mg / kg / día en ratas). No hubo efecto en las evaluaciones de comportamiento y aprendizaje, maduración sexual o la capacidad de las ratas de generación F1 para aparearse y producir fetos viables de generación F2 en ratas a niveles de exposición aproximadamente 17 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (sobre una base de AUC a dosis orales de 10 mg / kg / día en ratas).
Lactancia
Resumen de riesgos
No se sabe si tofacitinib se excreta en la leche humana. Además, no hay datos para evaluar los efectos del medicamento en el niño amamantado. Sin embargo, tofacitinib se excreta en la leche de rata a concentraciones más altas que en el suero materno. Las mujeres no deben amamantar mientras reciben tratamiento con Яквинус / Яквинус XR. Se debe tomar la decisión de suspender la lactancia materna o suspender Яквинус / Яквинус XR .
Datos
Datos humanos
No existen estudios adecuados y bien controlados de Яквинус / Яквинус XR durante la lactancia.
Datos animales
Después de la administración de tofacitinib a ratas lactantes, las concentraciones de tofacitinib en la leche a lo largo del tiempo fueron paralelas a las del suero, y fueron aproximadamente 2 veces más altas en la leche en relación con el suero materno en todos los puntos de tiempo medidos.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Anticoncepción
Hembras
La toxicidad embriofetal, incluidas las malformaciones, se produjo en estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos.
Se debe aconsejar a las hembras con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Яквинус / Яквинус XR y durante al menos 4 semanas después de la última dosis. Aconseje a las mujeres que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si quedan embarazadas o si se sospecha un embarazo, durante el tratamiento con Яквинус / Яквинус XR
Infertilidad
Hembras
Según los hallazgos en ratas, el tratamiento con Яквинус / Яквинус XR puede reducir la fertilidad en mujeres con potencial reproductivo.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Яквинус / Яквинус XR en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
De los 3315 pacientes que se inscribieron en la artritis reumatoide Estudios I a V, un total de 505 pacientes con artritis reumatoide tenían 65 años de edad y más, incluidos 71 pacientes de 75 años o más. La frecuencia de infección grave entre los sujetos tratados con Яквинус de 65 años de edad y mayores fue mayor que entre los menores de 65 años.
Como existe una mayor incidencia de infecciones en la población de edad avanzada en general, se debe tener precaución al tratar a los ancianos.
Uso en diabéticos
Como existe una mayor incidencia de infección en la población diabética en general, se debe tener precaución al tratar pacientes con diabetes.
Insuficiencia hepática
Los pacientes tratados con Яквинус con insuficiencia hepática moderada tuvieron niveles de tofacitinib mayores que los pacientes tratados con Яквинус con función hepática normal. Los niveles sanguíneos más altos pueden aumentar el riesgo de algunas reacciones adversas, por lo tanto, la dosis recomendada es de Яквинус 5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Яквинус / Яквинус XR no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, no se recomienda el uso de Яквинус / Яквинус XR en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. La seguridad y eficacia de Яквинус / Яквинус XR no se han estudiado en pacientes con virus de hepatitis B positivo o serología del virus de hepatitis C.
Deterioro renal
Los pacientes tratados con Яквинус con insuficiencia renal moderada y grave tenían niveles sanguíneos de tofacitinib mayores que los pacientes tratados con Яквинус con función renal normal; por lo tanto, la dosis recomendada es de Яквинус 5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave. En ensayos clínicos, Яквинус / Яквинус XR no se evaluó en pacientes con artritis reumatoide con valores basales de aclaramiento de creatinina (estimados por la ecuación de Cockroft-Gault) inferiores a 40 ml / min (o en pacientes con artritis psoriásica activa con valores de aclaramiento de creatinina inferiores a 50 ml / min). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Infecciones graves
Se han notificado infecciones graves y a veces fatales debido a patógenos bacterianos, micobacterianos, invasivos fúngicos, virales u otros oportunistas en pacientes que reciben XELJANZ. Las infecciones graves más comunes notificadas con XELJANZ incluyeron neumonía, celulitis, herpes zoster, infección del tracto urinario, diverticulitis y apendicitis. Entre las infecciones oportunistas, tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, criptococosis, histoplasmosis, candidiasis esofágica, neumocistosis, herpes zoster multimermatomal, infecciones por citomegalovirus, Infección por virus BK, y se informó listeriosis con XELJANZ. Algunos pacientes han presentado enfermedades diseminadas en lugar de localizadas, y a menudo tomaban agentes inmunomoduladores concomitantes como metotrexato o corticosteroides.
También pueden ocurrir otras infecciones graves que no se informaron en estudios clínicos (p. Ej., coccidioidomicosis).
Evite el uso de XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes con una infección grave activa, incluidas las infecciones localizadas. Los riesgos y beneficios del tratamiento deben considerarse antes de iniciar XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes :
- con infección crónica o recurrente
- quienes han estado expuestos a la tuberculosis
- con antecedentes de una infección grave u oportunista
- que han residido o viajado en áreas de tuberculosis endémica o micosis endémicas; o
- con condiciones subyacentes que pueden predisponerlos a la infección.
Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR. XELJANZ / XELJANZ XR debe interrumpirse si un paciente desarrolla una infección grave, una infección oportunista o sepsis. Un paciente que desarrolla una nueva infección durante el tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR debe someterse a pruebas de diagnóstico rápidas y completas apropiadas para un paciente inmunocomprometido; Se debe iniciar una terapia antimicrobiana adecuada y se debe controlar de cerca al paciente.
También se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica, o en aquellos que desarrollan enfermedad pulmonar intersticial, ya que pueden ser más propensos a las infecciones.
El riesgo de infección puede ser mayor con el aumento de los grados de linfopenia y se debe considerar el recuento de linfocitos al evaluar el riesgo individual de infección por el paciente. Los criterios de interrupción y monitoreo de la linfopenia se analizan en las Modificaciones de dosis debido a infecciones graves y citopenias.
Tuberculosis
Los pacientes deben ser evaluados y analizados para detectar infección latente o activa antes y según las pautas aplicables durante la administración de XELJANZ / XELJANZ XR
La terapia antituberculosa también debe considerarse antes de la administración de XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no se puede confirmar un tratamiento adecuado, y para pacientes con una prueba negativa para tuberculosis latente pero que tienen factores de riesgo para la infección de tuberculosis. Se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis para ayudar en la decisión sobre si iniciar la terapia antituberculosa es apropiado para un paciente individual.
Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de tuberculosis, incluidos los pacientes que dieron negativo para la infección tuberculosa latente antes de iniciar la terapia.
Los pacientes con tuberculosis latente deben ser tratados con terapia antimicobacteriana estándar antes de administrar XELJANZ / XELJANZ XR
Reactivación viral
Reactivación viral, incluidos los casos de reactivación del virus del herpes (p. Ej., herpes zoster), se observaron en estudios clínicos con XELJANZ. Se desconoce el impacto de XELJANZ / XELJANZ XR en la reactivación crónica de hepatitis viral. Los pacientes que dieron positivo para hepatitis B o C fueron excluidos de los ensayos clínicos. La detección de hepatitis viral debe realizarse de acuerdo con las pautas clínicas antes de comenzar la terapia con XELJANZ / XELJANZ XR. El riesgo de herpes zoster aumenta en pacientes tratados con XELJANZ / XELJANZ XR y parece ser mayor en pacientes tratados con XELJANZ en Japón y Corea.
Malignidad y trastornos linfoproliferativos
Considere los riesgos y beneficios del tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR antes de iniciar la terapia en pacientes con una neoplasia maligna conocida que no sea un cáncer de piel sin melanoma (NMSC) tratado con éxito o cuando considere continuar con XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes que desarrollan una neoplasia maligna. Se observaron neoplasias malignas en estudios clínicos de XELJANZ
En los siete estudios clínicos controlados de artritis reumatoide, Se diagnosticaron 11 cánceres sólidos y un linfoma en 3328 pacientes que recibieron XELJANZ con o sin DMARD, en comparación con 0 cánceres sólidos y 0 linfomas en 809 pacientes en el grupo placebo con o sin DMARD durante los primeros 12 meses de exposición. También se han observado linfomas y cánceres sólidos en los estudios de extensión a largo plazo en pacientes con artritis reumatoide tratados con XELJANZ
En los 2 ensayos clínicos controlados de Fase 3 en pacientes con artritis psoriásica activa, hubo 3 tumores malignos (excluyendo NMSC) en 474 pacientes que reciben XELJANZ más DMARD no biológico (Exposición de 6 a 12 meses) en comparación con 0 neoplasias malignas en 236 pacientes en el grupo placebo más DMARD no biológico (3 meses de exposición) y 0 neoplasias malignas en 106 pacientes en el grupo adalimumab más DMARD no biológico (12 meses de exposición). No se informaron linfomas. También se han observado neoplasias malignas en el estudio de extensión a largo plazo en pacientes con artritis psoriásica tratados con XELJANZ
En la fase 2B, ensayos controlados de rango de dosis en pacientes con trasplante renal de novo, todos los cuales recibieron terapia de inducción con basiliximab, dosis altas de corticosteroides, y productos de ácido micofenólico, Se observó trastorno linfoproliferativo posterior al trasplante asociado al virus Epstein Barr en 5 de 218 pacientes tratados con XELJANZ (2.3%) en comparación con 0 de 111 pacientes tratados con ciclosporina.
Se observaron otras neoplasias malignas en estudios clínicos y en el entorno posterior a la comercialización, incluidos, entre otros, cáncer de pulmón, cáncer de mama, melanoma, cáncer de próstata y cáncer de páncreas.
Cáncer de piel no melanoma
Se han notificado cánceres de piel no melanoma (NMSC) en pacientes tratados con XELJANZ. Se recomienda un examen periódico de la piel para pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel.
Perforaciones gastrointestinales
Se han informado eventos de perforación gastrointestinal en estudios clínicos con XELJANZ, aunque se desconoce el papel de la inhibición de JAK en estos eventos.
XELJANZ / XELJANZ XR debe usarse con precaución en pacientes que pueden tener un mayor riesgo de perforación gastrointestinal (p. Ej., pacientes con antecedentes de diverticulitis). Los pacientes que presentan síntomas abdominales de inicio nuevo deben ser evaluados de inmediato para la identificación temprana de la perforación gastrointestinal.
Anomalías de laboratorio
Anomalías de linfocitos
El tratamiento con XELJANZ se asoció con linfocitosis inicial al mes de exposición, seguido de una disminución gradual en los recuentos de linfocitos absolutos medios por debajo del valor inicial de aproximadamente el 10% durante los 12 meses de tratamiento. Los linfocitos cuentan menos de 500 células / mm3 se asociaron con una mayor incidencia de infecciones tratadas y graves.
Evite el inicio del tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes con un recuento bajo de linfocitos (p. Ej., menos de 500 celdas / mm3). En pacientes que desarrollan un recuento absoluto confirmado de linfocitos inferior a 500 células / mm3, no se recomienda el tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR.
Monitoree los recuentos de linfocitos al inicio del estudio y cada 3 meses a partir de entonces. Para modificaciones recomendadas basadas en recuentos de linfocitos.
Neutropenia
El tratamiento con XELJANZ se asoció con una mayor incidencia de neutropenia (menos de 2000 células / mm3) en comparación con el placebo.
Evite el inicio del tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes con un recuento bajo de neutrófilos (p. Ej., ANC menos de 1000 celdas / mm3). Para pacientes que desarrollan un ANC persistente de 500-1000 células / mm3, interrumpa la dosificación XELJANZ / XELJANZ XR hasta que el ANC sea mayor o igual a 1000 celdas / mm3 En pacientes que desarrollan un ANC inferior a 500 células / mm.3, no se recomienda el tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR.
Monitoree los recuentos de neutrófilos al inicio del estudio y después de 4-8 semanas de tratamiento y cada 3 meses a partir de entonces. Para modificaciones recomendadas basadas en resultados de ANC.
Anemia
Evite el inicio del tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes con un nivel bajo de hemoglobina (p. Ej. menos de 9 g / dL). El tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR debe interrumpirse en pacientes que desarrollan niveles de hemoglobina inferiores a 8 g / dL o cuyo nivel de hemoglobina cae más de 2 g / dL en el tratamiento.
Monitoree la hemoglobina al inicio del estudio y después de 4-8 semanas de tratamiento y cada 3 meses a partir de entonces. Para modificaciones recomendadas basadas en resultados de hemoglobina.
Elevaciones de enzimas hepáticas
El tratamiento con XELJANZ se asoció con una mayor incidencia de elevación de la enzima hepática en comparación con el placebo. La mayoría de estas anormalidades ocurrieron en estudios con terapia de fondo con DMARD (principalmente metotrexato).
Se recomienda la monitorización de rutina de las pruebas hepáticas y la investigación inmediata de las causas de las elevaciones de las enzimas hepáticas para identificar posibles casos de lesión hepática inducida por fármacos. Si se sospecha una lesión hepática inducida por fármacos, la administración de XELJANZ / XELJANZ XR debe interrumpirse hasta que se excluya este diagnóstico.
Elevaciones lipídicas
El tratamiento con XELJANZ se asoció con aumentos en los parámetros lipídicos, incluido el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los efectos máximos se observaron generalmente en 6 semanas. No se ha determinado el efecto de estas elevaciones de parámetros lipídicos sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
La evaluación de los parámetros lipídicos debe realizarse aproximadamente 4-8 semanas después del inicio de la terapia XELJANZ / XELJANZ XR.
Administre pacientes de acuerdo con las guías clínicas [p. Ej., Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP)] para el tratamiento de la hiperlipidemia.
Vacunas
Evite el uso de vacunas vivas simultáneamente con XELJANZ / XELJANZ XR. El intervalo entre las vacunas vivas y el inicio de la terapia con tofacitinib debe estar de acuerdo con las pautas de vacunación actuales con respecto a los agentes inmunosupresores.
Un paciente experimentó la diseminación de la cepa de la vacuna del virus varicela zoster, 16 días después de la vacunación con la vacuna viva atenuada (Zostavax) y 2 días después del tratamiento, comience con tofacitinib 5 mg dos veces al día. El paciente era el virus de la varicela nave, como lo demuestra ningún historial previo de infección por varicela y ningún anticuerpo anti-varicela al inicio del estudio. Se suspendió el tofacitinib y el paciente se recuperó después del tratamiento con dosis estándar de medicamentos antivirales.
Actualice las vacunas de acuerdo con las pautas actuales de inmunización antes de iniciar la terapia XELJANZ / XELJANZ XR.
General
Específico para XELJANZ XR
Al igual que con cualquier otro material no deformable, se debe tener precaución al administrar XELJANZ XR a pacientes con estrechamiento gastrointestinal severo preexistente (patológico o iatrogénico). Ha habido informes poco frecuentes de síntomas obstructivos en pacientes con estenosis conocidas en asociación con la ingestión de otros medicamentos que utilizan una formulación de liberación prolongada no deformable.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos).
Asesoramiento al paciente
Asesorar a los pacientes sobre los posibles beneficios y riesgos de XELJANZ / XELJANZ XR .
Infección grave
Informe a los pacientes que XELJANZ / XELJANZ XR puede reducir la capacidad de su sistema inmunológico para combatir infecciones. Informe a los pacientes que no comiencen a tomar XELJANZ / XELJANZ XR si tienen una infección activa. Indique a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica inmediatamente durante el tratamiento si aparecen síntomas que sugieren infección para garantizar una evaluación rápida y un tratamiento adecuado.
Informe a los pacientes que el riesgo de herpes zoster, algunos de los cuales pueden ser graves, aumenta en los pacientes tratados con XELJANZ
Malignidades y trastornos linfoproliferativos
Informe a los pacientes que XELJANZ / XELJANZ XR puede aumentar su riesgo de ciertos tipos de cáncer, y que se han observado linfomas y otros tipos de cáncer en pacientes que toman XELJANZ. Indique a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica si alguna vez han tenido algún tipo de cáncer.
Información importante sobre anormalidades de laboratorio
Informe a los pacientes que XELJANZ / XELJANZ XR puede afectar ciertos resultados de las pruebas de laboratorio, y que se requieren análisis de sangre antes y durante el tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR.
Embarazo
Informe a los pacientes que XELJANZ / XELJANZ XR no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, y aconseje a los pacientes que informen a sus médicos de inmediato si quedan embarazadas mientras toman XELJANZ / XELJANZ XR. Informe a los pacientes que Pfizer tiene un registro de mujeres embarazadas que han tomado XELJANZ / XELJANZ XR durante el embarazo. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con el registro al 1-877-311-8972 para inscribirse. Se debe aconsejar a las mujeres en potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR y durante al menos 4 semanas después de la última dosis. Informe a los pacientes que no deben amamantar mientras toman XELJANZ / XELJANZ XR .
Tableta residual Shell
Los pacientes que reciben XELJANZ XR pueden notar que una cubierta inerte de la tableta pasa en las heces o por colostomía. Se debe informar a los pacientes que el medicamento activo ya ha sido absorbido cuando el paciente ve la cubierta inerte de la tableta.
La etiqueta de este producto puede haber sido actualizada. Para obtener información de prescripción completa actual, visite www.pfizer.com.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
En un estudio de toxicología de 39 semanas en monos, tofacitinib a niveles de exposición aproximadamente 6 veces la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 5 mg / kg dos veces al día) produjo linfomas. No se observaron linfomas en este estudio a niveles de exposición 1 veces la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 1 mg / kg dos veces al día).
El potencial carcinogénico de tofacitinib se evaluó en estudios de carcinogenicidad transgénica en ratones rasH2 de 6 meses y en estudios de carcinogenicidad en ratas de 2 años. Tofacitinib, a niveles de exposición aproximadamente 34 veces la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 200 mg / kg / día) no fue cancerígena en ratones.
En el estudio de carcinogenicidad oral de 24 meses en ratas Sprague-Dawley, tofacitinib causó tumores benignos de células de Leydig, hibernomas (malignidad del tejido adiposo marrón) y timomas benignos a dosis mayores o iguales a 30 mg / kg / día (aproximadamente 42 veces el niveles de exposición a la dosis humana en base a AUC). Se desconoce la relevancia de los tumores benignos de células de Leydig para el riesgo humano.
Tofacitinib no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa bacteriana. Fue positivo por clastogenicidad en el in vitro ensayo de aberración cromosómica con linfocitos humanos en presencia de enzimas metabólicas, pero negativo en ausencia de enzimas metabólicas. Tofacitinib fue negativo en el in vivo ensayo de micronúcleos de rata y en el in vitro Ensayo CHO-HGPRT y el in vivo ensayo de síntesis de ADN no programado de hepatocitos de rata.
En ratas, tofacitinib a niveles de exposición aproximadamente 17 veces la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 10 mg / kg / día) redujo la fertilidad femenina debido al aumento de la pérdida posterior a la implantación. No hubo deterioro de la fertilidad femenina de las ratas a niveles de exposición de tofacitinib iguales a la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 1 mg / kg / día). Los niveles de exposición a tofacitinib a aproximadamente 133 veces la dosis humana (en base a AUC a dosis orales de 100 mg / kg / día) no tuvieron efecto sobre la fertilidad masculina, la motilidad de los espermatozoides o la concentración de esperma.
Uso en poblaciones específicas
Toda la información proporcionada en esta sección es aplicable a XELJANZ y XELJANZ XR ya que contienen el mismo ingrediente activo (tofacitinib).
Embarazo
Registro de exposición al embarazo
Hay un registro de exposición al embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a XELJANZ / XELJANZ XR durante el embarazo. Se debe alentar a las pacientes a inscribirse en el registro de embarazo XELJANZ / XELJANZ XR si quedan embarazadas. Para inscribirse u obtener información del registro, los pacientes pueden llamar al número gratuito 1-877-311-8972.
Resumen de riesgos
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de XELJANZ / XELJANZ XR en mujeres embarazadas.
Se desconocen los riesgos de fondo estimados de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. Los riesgos de fondo en la población general de EE. UU. De defectos congénitos importantes y abortos espontáneos son del 2-4% y del 15-20% de los embarazos clínicamente reconocidos, respectivamente.
Según estudios en animales, XELJANZ / XELJANZ XR tiene el potencial de afectar a un feto en desarrollo. Se observaron efectos fetocidas y teratogénicos cuando las ratas y conejos preñados recibieron tofacitinib durante el período de organogénesis a exposiciones múltiples de 146 veces y 13 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día, respectivamente. Además, en un estudio peri y postnatal en ratas, tofacitinib resultó en reducciones en el tamaño de la camada viva, la supervivencia postnatal y el peso corporal de las crías en múltiplos de exposición de aproximadamente 73 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día.
Datos
Datos humanos
En los programas de desarrollo clínico de tofacitinib, se informaron defectos de nacimiento y abortos espontáneos.
Datos animales
En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, en el que las ratas preñadas recibieron tofacitinib durante la organogénesis, tofacitinib fue teratogénico a niveles de exposición aproximadamente 146 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (en base a AUC a dosis orales de 100 mg / kg / día en ratas) . Los efectos teratogénicos consistieron en malformaciones externas y de tejidos blandos de anasarca y defectos septales ventriculares membranosos, respectivamente; y malformaciones o variaciones esqueléticas (ausente arco cervical; fémur doblado, peroné, húmero, radio, escápula, tibia, y cúbito; esternosquisis; costilla ausente; fémur deforme; costilla ramificada; costilla fundida; esternebra fundida; y centro torácico hemicéntrico). Además, hubo un aumento en la pérdida posterior a la implantación, que consistió en resorciones tempranas y tardías, lo que resultó en un número reducido de fetos viables. El peso corporal fetal medio se redujo. No se observó toxicidad en el desarrollo en ratas a niveles de exposición aproximadamente 58 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (en base a AUC a dosis orales de 30 mg / kg / día en ratas preñadas).
En un estudio de desarrollo embriofetal de conejos en el que las conejas preñadas recibieron tofacitinib durante el período de organogénesis, tofacitinib fue teratogénico a niveles de exposición aproximadamente 13 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (sobre una base de AUC a dosis orales de 30 mg / kg / día en conejos) en ausencia de signos de toxicidad materna. Los efectos teratogénicos incluyeron toracogastrosquisis, omfalocele, defectos septales ventriculares membranosos y malformaciones craneales / esqueléticas (microstomía, microftalmia), defectos de línea media y cola. Además, hubo un aumento en la pérdida posterior a la implantación asociada con las resorciones tardías. No se observó toxicidad en el desarrollo en conejos a niveles de exposición aproximadamente 3 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (en base a AUC a dosis orales de 10 mg / kg / día en conejos preñadas).
En un estudio de desarrollo perinatal y postnatal en ratas preñadas que recibieron tofacitinib desde el día de gestación 6 hasta el día 20 de lactancia, hubo reducciones en el tamaño de la basura viva, supervivencia postnatal, y pesos corporales de cachorros a niveles de exposición aproximadamente 73 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (sobre una base de AUC a dosis orales de 50 mg / kg / día en ratas). No hubo efecto en las evaluaciones de comportamiento y aprendizaje, maduración sexual o la capacidad de las ratas de generación F1 para aparearse y producir fetos viables de generación F2 en ratas a niveles de exposición aproximadamente 17 veces la dosis humana de 5 mg dos veces al día (sobre una base de AUC a dosis orales de 10 mg / kg / día en ratas).
Lactancia
Resumen de riesgos
No se sabe si tofacitinib se excreta en la leche humana. Además, no hay datos para evaluar los efectos del medicamento en el niño amamantado. Sin embargo, tofacitinib se excreta en la leche de rata a concentraciones más altas que en el suero materno. Las mujeres no deben amamantar mientras reciben tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR. Se debe tomar la decisión de suspender la lactancia materna o suspender XELJANZ / XELJANZ XR
Datos
Datos humanos
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de XELJANZ / XELJANZ XR durante la lactancia.
Datos animales
Después de la administración de tofacitinib a ratas lactantes, las concentraciones de tofacitinib en la leche a lo largo del tiempo fueron paralelas a las del suero, y fueron aproximadamente 2 veces más altas en la leche en relación con el suero materno en todos los puntos de tiempo medidos.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Anticoncepción
Hembras
La toxicidad embriofetal, incluidas las malformaciones, se produjo en estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos.
Se debe aconsejar a las hembras con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR y durante al menos 4 semanas después de la última dosis. Aconseje a las mujeres que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si quedan embarazadas o si se sospecha un embarazo, durante el tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR
Infertilidad
Hembras
Según los hallazgos en ratas, el tratamiento con XELJANZ / XELJANZ XR puede reducir la fertilidad en mujeres con potencial reproductivo.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
De los 3315 pacientes que se inscribieron en la artritis reumatoide Estudios I a V, un total de 505 pacientes con artritis reumatoide tenían 65 años de edad y más, incluidos 71 pacientes de 75 años o más. La frecuencia de infección grave entre los sujetos tratados con XELJANZ de 65 años de edad y mayores fue mayor que entre los menores de 65 años.
Como existe una mayor incidencia de infecciones en la población de edad avanzada en general, se debe tener precaución al tratar a los ancianos.
Uso en diabéticos
Como existe una mayor incidencia de infección en la población diabética en general, se debe tener precaución al tratar pacientes con diabetes.
Insuficiencia hepática
Los pacientes tratados con XELJANZ con insuficiencia hepática moderada tuvieron niveles de tofacitinib mayores que los pacientes tratados con XELJANZ con función hepática normal. Los niveles sanguíneos más altos pueden aumentar el riesgo de algunas reacciones adversas, por lo tanto, la dosis recomendada es de XELJANZ 5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada. XELJANZ / XELJANZ XR no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, no se recomienda el uso de XELJANZ / XELJANZ XR en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. La seguridad y eficacia de XELJANZ / XELJANZ XR no se han estudiado en pacientes con virus de hepatitis B positivo o serología del virus de hepatitis C.
Deterioro renal
Los pacientes tratados con XELJANZ con insuficiencia renal moderada y grave tuvieron niveles sanguíneos de tofacitinib mayores que los pacientes tratados con XELJANZ con función renal normal; por lo tanto, la dosis recomendada es de XELJANZ 5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave. En ensayos clínicos, XELJANZ / XELJANZ XR no se evaluó en pacientes con artritis reumatoide con valores basales de aclaramiento de creatinina (estimados por la ecuación de Cockroft-Gault) inferiores a 40 ml / min (o en pacientes con artritis psoriásica activa con valores de aclaramiento de creatinina inferiores a 50 ml / min). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.
Clinical Trial Experience
Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not predict the rates observed in a broader patient population in clinical practice.
Rheumatoid Arthritis
The clinical studies described in the following sections were conducted using Яквинус. Although other doses of Яквинус have been studied, the recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily.
The recommended dose for Яквинус XR is 11 mg once daily.
The following data includes two Phase 2 and five Phase 3 double-blind, controlled, multicenter trials. In these trials, patients were randomized to doses of Яквинус 5 mg twice daily (292 patients) and 10 mg twice daily (306 patients) monotherapy, Яквинус 5 mg twice daily (1044 patients) and 10 mg twice daily (1043 patients) in combination with DMARDs (including methotrexate) and placebo (809 patients). All seven protocols included provisions for patients taking placebo to receive treatment with Яквинус at Month 3 or Month 6 either by patient response (based on uncontrolled disease activity) or by design, so that adverse events cannot always be unambiguously attributed to a given treatment. Therefore some analyses that follow include patients who changed treatment by design or by patient response from placebo to Яквинус in both the placebo and Яквинус group of a given interval. Comparisons between placebo and Яквинус were based on the first 3 months of exposure, and comparisons between Яквинус 5 mg twice daily and Яквинус 10 mg twice daily were based on the first 12 months of exposure.
The long-term safety population includes all patients who participated in a double-blind, controlled trial (including earlier development phase studies) and then participated in one of two long-term safety studies. The design of the long-term safety studies allowed for modification of Яквинус doses according to clinical judgment. This limits the interpretation of the long-term safety data with respect to dose.
The most common serious adverse reactions were serious infections.
The proportion of patients who discontinued treatment due to any adverse reaction during the 0 to 3 months exposure in the double-blind, placebo-controlled trials was 4% for patients taking Яквинус and 3% for placebo-treated patients.
Overall Infections
In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, the overall frequency of infections was 20% and 22% in the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily groups, respectively, and 18% in the placebo group.
The most commonly reported infections with Яквинус were upper respiratory tract infections, nasopharyngitis, and urinary tract infections (4%, 3%, and 2% of patients, respectively).
Serious Infections
In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, serious infections were reported in 1 patient (0.5 events per 100 patient-years) who received placebo and 11 patients (1.7 events per 100 patient-years) who received Яквинус 5 mg or 10 mg twice daily. The rate difference between treatment groups (and the corresponding 95% confidence interval) was 1.1 (-0.4, 2.5) events per 100 patient-years for the combined 5 mg twice daily and 10 mg twice daily Яквинус group minus placebo.
In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, serious infections were reported in 34 patients (2.7 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of Яквинус and 33 patients (2.7 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of Яквинус. The rate difference between Яквинус doses (and the corresponding 95% confidence interval) was -0.1 (-1.3, 1.2) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily Яквинус minus 5 mg twice daily Яквинус.
The most common serious infections included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, and urinary tract infection.
Tuberculosis
In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, tuberculosis was not reported in patients who received placebo, 5 mg twice daily of Яквинус, or 10 mg twice daily of Яквинус.
In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, tuberculosis was reported in 0 patients who received 5 mg twice daily of Яквинус and 6 patients (0.5 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of Яквинус. The rate difference between Яквинус doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.5 (0.1, 0.9) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily Яквинус minus 5 mg twice daily Яквинус.
Cases of disseminated tuberculosis were also reported. The median Яквинус exposure prior to diagnosis of tuberculosis was 10 months (range from 152 to 960 days).
Opportunistic Infections (Excluding Tuberculosis)
In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, opportunistic infections were not reported in patients who received placebo, 5 mg twice daily of Яквинус, or 10 mg twice daily of Яквинус.
In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, opportunistic infections were reported in 4 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of Яквинус and 4 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of Яквинус. The rate difference between Яквинус doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0 (-0.5, 0.5) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily Яквинус minus 5 mg twice daily Яквинус.
The median Яквинус exposure prior to diagnosis of an opportunistic infection was 8 months (range from 41 to 698 days).
Malignancy
In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, malignancies excluding NMSC were reported in 0 patients who received placebo and 2 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received either Яквинус 5 mg or 10 mg twice daily. The rate difference between treatment groups (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.3 (-0.1, 0.7) events per 100 patient-years for the combined 5 mg and 10 mg twice daily Яквинус group minus placebo.
In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, malignancies excluding NMSC were reported in 5 patients (0.4 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of Яквинус and 7 patients (0.6 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of Яквинус. The rate difference between Яквинус doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.2 (-0.4, 0.7) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily Яквинус minus 5 mg twice daily Яквинус. One of these malignancies was a case of lymphoma that occurred during the 0 to 12 month period in a patient treated with Яквинус 10 mg twice daily.
The most common types of malignancy, including malignancies observed during the long-term extension, were lung and breast cancer, followed by gastric, colorectal, renal cell, prostate cancer, lymphoma, and malignant melanoma.
Laboratory Abnormalities
Lymphopenia
In the controlled clinical trials, confirmed decreases in absolute lymphocyte counts below 500 cells/mm3 occurred in 0.04% of patients for the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily Яквинус groups combined during the first 3 months of exposure.
Confirmed lymphocyte counts less than 500 cells/mm3 were associated with an increased incidence of treated and serious infections.
Neutropenia
In the controlled clinical trials, confirmed decreases in ANC below 1000 cells/mm3 occurred in 0.07% of patients for the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily Яквинус groups combined during the first 3 months of exposure.
There were no confirmed decreases in ANC below 500 cells/mm3 observed in any treatment group.
There was no clear relationship between neutropenia and the occurrence of serious infections.
In the long-term safety population, the pattern and incidence of confirmed decreases in ANC remained consistent with what was seen in the controlled clinical trials.
Liver Enzyme Elevations
Confirmed increases in liver enzymes greater than 3 times the upper limit of normal (3x ULN) were observed in patients treated with Яквинус. In patients experiencing liver enzyme elevation, modification of treatment regimen, such as reduction in the dose of concomitant DMARD, interruption of Яквинус, or reduction in Яквинус dose, resulted in decrease or normalization of liver enzymes.
In the controlled monotherapy trials (0-3 months), no differences in the incidence of ALT or AST elevations were observed between the placebo, and Яквинус 5 mg, and 10 mg twice daily groups.
In the controlled background DMARD trials (0-3 months), ALT elevations greater than 3x ULN were observed in 1.0%, 1.3% and 1.2% of patients receiving placebo, 5 mg, and 10 mg twice daily, respectively. In these trials, AST elevations greater than 3x ULN were observed in 0.6%, 0.5% and 0.4% of patients receiving placebo, 5 mg, and 10 mg twice daily, respectively.
One case of drug-induced liver injury was reported in a patient treated with Яквинус 10 mg twice daily for approximately 2.5 months. The patient developed symptomatic elevations of AST and ALT greater than 3x ULN and bilirubin elevations greater than 2x ULN, which required hospitalizations and a liver biopsy.
Lipid Elevations
In the controlled clinical trials, dose-related elevations in lipid parameters (total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides) were observed at one month of exposure and remained stable thereafter. Changes in lipid parameters during the first 3 months of exposure in the controlled clinical trials are summarized below:
- Mean LDL cholesterol increased by 15% in the Яквинус 5 mg twice daily arm and 19% in the Яквинус 10 mg twice daily arm.
- Mean HDL cholesterol increased by 10% in the Яквинус 5 mg twice daily arm and 12% in the Яквинус 10 mg twice daily arm.
- Mean LDL/HDL ratios were essentially unchanged in Яквинус-treated patients.
In a controlled clinical trial, elevations in LDL cholesterol and ApoB decreased to pretreatment levels in response to statin therapy.
In the long-term safety population, elevations in lipid parameters remained consistent with what was seen in the controlled clinical trials.
Serum Creatinine Elevations
In the controlled clinical trials, dose-related elevations in serum creatinine were observed with Яквинус treatment. The mean increase in serum creatinine was <0.1 mg/dL in the 12-month pooled safety analysis; however with increasing duration of exposure in the long-term extensions, up to 2% of patients were discontinued from Яквинус treatment due to the protocol-specified discontinuation criterion of an increase in creatinine by more than 50% of baseline. The clinical significance of the observed serum creatinine elevations is unknown.
Other Adverse Reactions
Adverse reactions occurring in 2% or more of patients on 5 mg twice daily or 10 mg twice daily Яквинус and at least 1% greater than that observed in patients on placebo with or without DMARD are summarized in Table 4.
Table 4: Adverse Reactions Occurring in at Least 2% or More of Patients on 5 or 10 mg Twice Daily Яквинус With or Without DMARD (0-3 months) and at Least 1% Greater Than That Observed in Rheumatoid Arthritis Patients on Placebo
Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mg Twice Daily* | Placebo | |
Preferred Term | N = 1336 (%) | N = 1349 (%) | N = 809 (%) |
Diarrhea | 4.0 | 2.9 | 2.3 |
Nasopharyngitis | 3.8 | 2.8 | 2.8 |
Upper respiratory tract infection | 4.5 | 3.8 | 3.3 |
Headache | 4.3 | 3.4 | 2.1 |
Hypertension | 1.6 | 2.3 | 1.1 |
N reflects randomized and treated patients from the seven clinical trials *The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
Other adverse reactions occurring in controlled and open-label extension studies included:
Blood and lymphatic system disorders: Anemia
Infections and infestations: Diverticulitis
Metabolism and nutrition disorders: Dehydration
Psychiatric disorders: Insomnia
Nervous system disorders: Paresthesia
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: Dyspnea, cough, sinus congestion, interstitial lung disease (some fatal)
Gastrointestinal disorders: Abdominal pain, dyspepsia, vomiting, gastritis, nausea
Hepatobiliary disorders: Hepatic steatosis
Skin and subcutaneous tissue disorders: Rash, erythema, pruritus
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders: Musculoskeletal pain, arthralgia, tendonitis, joint swelling
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps): Non-melanoma skin cancers
General disorders and administration site conditions: Pyrexia, fatigue, peripheral edema
Clinical Experience In Methotrexate-Naïve Patients
Study VI was an active-controlled clinical trial in methotrexate-naïve patients. The safety experience in these patients was consistent with Studies I-V.
Psoriatic Arthritis
Яквинус 5 mg twice daily and 10 mg twice daily were studied in 2 double-blind Phase 3 clinical trials in patients with active psoriatic arthritis (PsA).
Study PsA-I (NCT01877668) had a duration of 12 months and enrolled patients who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD and who were naaïve to treatment with a TNF-inhibitor (TNFi). Study PsA-I included a 3-month placebo-controlled period and also included adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks for 12 months.
Study PsA-II (NCT01882439) had a duration of 6 months and enrolled patients who had an inadequate response to at least one approved TNFi. This clinical trial included a 3-month placebo controlled period.
In these combined Phase 3 clinical trials, 238 patients were randomized and treated with Яквинус 5 mg twice daily and 236 patients were randomized and treated with Яквинус 10 mg twice daily. All patients in the clinical trials were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD [the majority (79%) received methotrexate]. The study population randomized and treated with Яквинус (474 patients) included 45 (9.5%) patients aged 65 years or older and 66 (13.9%) patients with diabetes at baseline.
The safety profile observed in patients with active psoriatic arthritis treated with Яквинус was consistent with the safety profile observed in rheumatoid arthritis patients.
Clinical Trial Experience
Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not predict the rates observed in a broader patient population in clinical practice.
Rheumatoid Arthritis
The clinical studies described in the following sections were conducted using XELJANZ. Although other doses of XELJANZ have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily.
The recommended dose for XELJANZ XR is 11 mg once daily.
The following data includes two Phase 2 and five Phase 3 double-blind, controlled, multicenter trials. In these trials, patients were randomized to doses of XELJANZ 5 mg twice daily (292 patients) and 10 mg twice daily (306 patients) monotherapy, XELJANZ 5 mg twice daily (1044 patients) and 10 mg twice daily (1043 patients) in combination with DMARDs (including methotrexate) and placebo (809 patients). All seven protocols included provisions for patients taking placebo to receive treatment with XELJANZ at Month 3 or Month 6 either by patient response (based on uncontrolled disease activity) or by design, so that adverse events cannot always be unambiguously attributed to a given treatment. Therefore some analyses that follow include patients who changed treatment by design or by patient response from placebo to XELJANZ in both the placebo and XELJANZ group of a given interval. Comparisons between placebo and XELJANZ were based on the first 3 months of exposure, and comparisons between XELJANZ 5 mg twice daily and XELJANZ 10 mg twice daily were based on the first 12 months of exposure.
The long-term safety population includes all patients who participated in a double-blind, controlled trial (including earlier development phase studies) and then participated in one of two long-term safety studies. The design of the long-term safety studies allowed for modification of XELJANZ doses according to clinical judgment. This limits the interpretation of the long-term safety data with respect to dose.
The most common serious adverse reactions were serious infections.
The proportion of patients who discontinued treatment due to any adverse reaction during the 0 to 3 months exposure in the double-blind, placebo-controlled trials was 4% for patients taking XELJANZ and 3% for placebo-treated patients.
Overall Infections
In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, the overall frequency of infections was 20% and 22% in the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily groups, respectively, and 18% in the placebo group.
The most commonly reported infections with XELJANZ were upper respiratory tract infections, nasopharyngitis, and urinary tract infections (4%, 3%, and 2% of patients, respectively).
Serious Infections
In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, serious infections were reported in 1 patient (0.5 events per 100 patient-years) who received placebo and 11 patients (1.7 events per 100 patient-years) who received XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily. The rate difference between treatment groups (and the corresponding 95% confidence interval) was 1.1 (-0.4, 2.5) events per 100 patient-years for the combined 5 mg twice daily and 10 mg twice daily XELJANZ group minus placebo.
In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, serious infections were reported in 34 patients (2.7 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of XELJANZ and 33 patients (2.7 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of XELJANZ. The rate difference between XELJANZ doses (and the corresponding 95% confidence interval) was -0.1 (-1.3, 1.2) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily XELJANZ minus 5 mg twice daily XELJANZ.
The most common serious infections included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, and urinary tract infection.
Tuberculosis
In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, tuberculosis was not reported in patients who received placebo, 5 mg twice daily of XELJANZ, or 10 mg twice daily of XELJANZ.
In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, tuberculosis was reported in 0 patients who received 5 mg twice daily of XELJANZ and 6 patients (0.5 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of XELJANZ. The rate difference between XELJANZ doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.5 (0.1, 0.9) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily XELJANZ minus 5 mg twice daily XELJANZ.
Cases of disseminated tuberculosis were also reported. The median XELJANZ exposure prior to diagnosis of tuberculosis was 10 months (range from 152 to 960 days).
Opportunistic Infections (Excluding Tuberculosis)
In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, opportunistic infections were not reported in patients who received placebo, 5 mg twice daily of XELJANZ, or 10 mg twice daily of XELJANZ.
In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, opportunistic infections were reported in 4 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of XELJANZ and 4 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of XELJANZ. The rate difference between XELJANZ doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0 (-0.5, 0.5) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily XELJANZ minus 5 mg twice daily XELJANZ.
The median XELJANZ exposure prior to diagnosis of an opportunistic infection was 8 months (range from 41 to 698 days).
Malignancy
In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, malignancies excluding NMSC were reported in 5 patients (0.4 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of XELJANZ and 7 patients (0.6 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of XELJANZ. The rate difference between XELJANZ doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.2 (-0.4, 0.7) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily XELJANZ minus 5 mg twice daily XELJANZ. One of these malignancies was a case of lymphoma that occurred during the 0 to 12 month period in a patient treated with XELJANZ 10 mg twice daily.
The most common types of malignancy, including malignancies observed during the long-term extension, were lung and breast cancer, followed by gastric, colorectal, renal cell, prostate cancer, lymphoma, and malignant melanoma.
Laboratory Abnormalities
Lymphopenia
In the controlled clinical trials, confirmed decreases in absolute lymphocyte counts below 500 cells/mm3 occurred in 0.04% of patients for the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily XELJANZ groups combined during the first 3 months of exposure.
Confirmed lymphocyte counts less than 500 cells/mm3 were associated with an increased incidence of treated and serious infections.
Neutropenia
In the controlled clinical trials, confirmed decreases in ANC below 1000 cells/mm3 occurred in 0.07% of patients for the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily XELJANZ groups combined during the first 3 months of exposure.
There were no confirmed decreases in ANC below 500 cells/mm3 observed in any treatment group.
There was no clear relationship between neutropenia and the occurrence of serious infections.
In the long-term safety population, the pattern and incidence of confirmed decreases in ANC remained consistent with what was seen in the controlled clinical trials.
Liver Enzyme Elevations
Confirmed increases in liver enzymes greater than 3 times the upper limit of normal (3x ULN) were observed in patients treated with XELJANZ. In patients experiencing liver enzyme elevation, modification of treatment regimen, such as reduction in the dose of concomitant DMARD, interruption of XELJANZ, or reduction in XELJANZ dose, resulted in decrease or normalization of liver enzymes.
In the controlled monotherapy trials (0-3 months), no differences in the incidence of ALT or AST elevations were observed between the placebo, and XELJANZ 5 mg, and 10 mg twice daily groups.
In the controlled background DMARD trials (0-3 months), ALT elevations greater than 3x ULN were observed in 1.0%, 1.3% and 1.2% of patients receiving placebo, 5 mg, and 10 mg twice daily, respectively. In these trials, AST elevations greater than 3x ULN were observed in 0.6%, 0.5% and 0.4% of patients receiving placebo, 5 mg, and 10 mg twice daily, respectively.
One case of drug-induced liver injury was reported in a patient treated with XELJANZ 10 mg twice daily for approximately 2.5 months. The patient developed symptomatic elevations of AST and ALT greater than 3x ULN and bilirubin elevations greater than 2x ULN, which required hospitalizations and a liver biopsy.
Lipid Elevations
In the controlled clinical trials, dose-related elevations in lipid parameters (total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides) were observed at one month of exposure and remained stable thereafter. Changes in lipid parameters during the first 3 months of exposure in the controlled clinical trials are summarized below:
- Mean LDL cholesterol increased by 15% in the XELJANZ 5 mg twice daily arm and 19% in the XELJANZ 10 mg twice daily arm.
- Mean HDL cholesterol increased by 10% in the XELJANZ 5 mg twice daily arm and 12% in the XELJANZ 10 mg twice daily arm.
- Mean LDL/HDL ratios were essentially unchanged in XELJANZ-treated patients.
In a controlled clinical trial, elevations in LDL cholesterol and ApoB decreased to pretreatment levels in response to statin therapy.
In the long-term safety population, elevations in lipid parameters remained consistent with what was seen in the controlled clinical trials.
Serum Creatinine Elevations
In the controlled clinical trials, dose-related elevations in serum creatinine were observed with XELJANZ treatment. The mean increase in serum creatinine was <0.1 mg/dL in the 12-month pooled safety analysis; however with increasing duration of exposure in the long-term extensions, up to 2% of patients were discontinued from XELJANZ treatment due to the protocol-specified discontinuation criterion of an increase in creatinine by more than 50% of baseline. The clinical significance of the observed serum creatinine elevations is unknown.
Other Adverse Reactions
Adverse reactions occurring in 2% or more of patients on 5 mg twice daily or 10 mg twice daily XELJANZ and at least 1% greater than that observed in patients on placebo with or without DMARD are summarized in Table 4.
Table 4: Adverse Reactions Occurring in at Least 2% or More of Patients on 5 or 10 mg Twice Daily XELJANZ With or Without DMARD (0-3 months) and at Least 1% Greater Than That Observed in Rheumatoid Arthritis Patients on Placebo
XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mg Twice Daily* | Placebo | |
Preferred Term | N = 1336 (%) | N = 1349 (%) | N = 809 (%) |
Diarrhea | 4.0 | 2.9 | 2.3 |
Nasopharyngitis | 3.8 | 2.8 | 2.8 |
Upper respiratory tract infection | 4.5 | 3.8 | 3.3 |
Headache | 4.3 | 3.4 | 2.1 |
Hypertension | 1.6 | 2.3 | 1.1 |
N reflects randomized and treated patients from the seven clinical trials *The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Other adverse reactions occurring in controlled and open-label extension studies included:
Blood and lymphatic system disorders: Anemia
Infections and infestations: Diverticulitis
Metabolism and nutrition disorders: Dehydration
Psychiatric disorders: Insomnia
Nervous system disorders: Paresthesia
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: Dyspnea, cough, sinus congestion, interstitial lung disease (some fatal)
Gastrointestinal disorders: Abdominal pain, dyspepsia, vomiting, gastritis, nausea
Hepatobiliary disorders: Hepatic steatosis
Skin and subcutaneous tissue disorders: Rash, erythema, pruritus
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders: Musculoskeletal pain, arthralgia, tendonitis, joint swelling
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps): Non-melanoma skin cancers
General disorders and administration site conditions: Pyrexia, fatigue, peripheral edema
Clinical Experience In Methotrexate-Naïve Patients
Study VI was an active-controlled clinical trial in methotrexate-naïve patients. The safety experience in these patients was consistent with Studies I-V.
Psoriatic Arthritis
XELJANZ 5 mg twice daily and 10 mg twice daily were studied in 2 double-blind Phase 3 clinical trials in patients with active psoriatic arthritis (PsA).
Study PsA-I (NCT01877668) had a duration of 12 months and enrolled patients who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD and who were naaïve to treatment with a TNF-inhibitor (TNFi). Study PsA-I included a 3-month placebo-controlled period and also included adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks for 12 months.
Study PsA-II (NCT01882439) had a duration of 6 months and enrolled patients who had an inadequate response to at least one approved TNFi. This clinical trial included a 3-month placebo controlled period.
In these combined Phase 3 clinical trials, 238 patients were randomized and treated with XELJANZ 5 mg twice daily and 236 patients were randomized and treated with XELJANZ 10 mg twice daily. All patients in the clinical trials were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD [the majority (79%) received methotrexate]. The study population randomized and treated with XELJANZ (474 patients) included 45 (9.5%) patients aged 65 years or older and 66 (13.9%) patients with diabetes at baseline.
The safety profile observed in patients with active psoriatic arthritis treated with XELJANZ was consistent with the safety profile observed in rheumatoid arthritis patients.
Signos, síntomas y hallazgos de laboratorio de sobredosis aguda en humanos
No hay experiencia con sobredosis de Яквинус / Яквинус XR .
Tratamiento o manejo de sobredosis
Los datos farmacocinéticos de hasta 100 mg inclusive en voluntarios sanos indican que se espera que más del 95% de la dosis administrada se elimine en 24 horas.
No existe un antídoto específico para la sobredosis con Яквинус / Яквинус XR. En caso de sobredosis, se recomienda controlar al paciente para detectar signos y síntomas de reacciones adversas. Los pacientes que desarrollan reacciones adversas deben recibir el tratamiento adecuado.
Signos, síntomas y hallazgos de laboratorio de sobredosis aguda en humanos
No hay experiencia con sobredosis de XELJANZ / XELJANZ XR .
Tratamiento o manejo de sobredosis
Los datos farmacocinéticos de hasta 100 mg inclusive en voluntarios sanos indican que se espera que más del 95% de la dosis administrada se elimine en 24 horas.
No existe un antídoto específico para la sobredosis con XELJANZ / XELJANZ XR. En caso de sobredosis, se recomienda controlar al paciente para detectar signos y síntomas de reacciones adversas. Los pacientes que desarrollan reacciones adversas deben recibir el tratamiento adecuado.
Treatment with Яквинус was associated with dose-dependent reductions of circulating CD16/56+ natural killer cells, with estimated maximum reductions occurring at approximately 8-10 weeks after initiation of therapy. These changes generally resolved within 2-6 weeks after discontinuation of treatment. Treatment with Яквинус was associated with dose-dependent increases in B cell counts. Changes in circulating T-lymphocyte counts and T-lymphocyte subsets (CD3+, CD4+ and CD8+) were small and inconsistent. The clinical significance of these changes is unknown.
Total serum IgG, IgM, and IgA levels after 6-month dosing in patients with rheumatoid arthritis were lower than placebo; however, changes were small and not dose-dependent.
After treatment with Яквинус in patients with rheumatoid arthritis, rapid decreases in serum C-reactive protein (CRP) were observed and maintained throughout dosing. Changes in CRP observed with Яквинус treatment do not reverse fully within 2 weeks after discontinuation, indicating a longer duration of pharmacodynamic activity compared to the pharmacokinetic half-life.
Similar changes in T cells, B cells, and serum CRP have been observed in patients with active psoriatic arthritis although reversibility was not assessed. Total serum immunoglobulins were not assessed in patients with active psoriatic arthritis.
Treatment with XELJANZ was associated with dose-dependent reductions of circulating CD16/56+ natural killer cells, with estimated maximum reductions occurring at approximately 8-10 weeks after initiation of therapy. These changes generally resolved within 2-6 weeks after discontinuation of treatment. Treatment with XELJANZ was associated with dose-dependent increases in B cell counts. Changes in circulating T-lymphocyte counts and T-lymphocyte subsets (CD3+, CD4+ and CD8+) were small and inconsistent. The clinical significance of these changes is unknown.
Total serum IgG, IgM, and IgA levels after 6-month dosing in patients with rheumatoid arthritis were lower than placebo; however, changes were small and not dose-dependent.
After treatment with XELJANZ in patients with rheumatoid arthritis, rapid decreases in serum C-reactive protein (CRP) were observed and maintained throughout dosing. Changes in CRP observed with XELJANZ treatment do not reverse fully within 2 weeks after discontinuation, indicating a longer duration of pharmacodynamic activity compared to the pharmacokinetic half-life.
Similar changes in T cells, B cells, and serum CRP have been observed in patients with active psoriatic arthritis although reversibility was not assessed. Total serum immunoglobulins were not assessed in patients with active psoriatic arthritis.
* Supplemental doses are not necessary in patients after dialysis. Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 70 kg, 55 years, male, and White, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function. |
Drug Interactions
Potential For Яквинус/Яквинус XR To Influence The PK Of Other Drugs
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit or induce the activity of the major human drug-metabolizing CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at concentrations exceeding 80 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose. These in vitro results were confirmed by a human drug interaction study showing no changes in the PK of midazolam, a highly sensitive CYP3A4 substrate, when coadministered with Яквинус.
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit the activity of the major human drug-metabolizing uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7] at concentrations exceeding 250 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose.
In rheumatoid arthritis patients, the oral clearance of tofacitinib does not vary with time, indicating that tofacitinib does not normalize CYP enzyme activity in rheumatoid arthritis patients. Therefore, coadministration with Яквинус/Яквинус XR is not expected to result in clinically relevant increases in the metabolism of CYP substrates in rheumatoid arthritis patients.
In vitro data indicate that the potential for tofacitinib to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic or cationic transporters at therapeutic concentrations is low.
Dosing recommendations for coadministered drugs following administration with Яквинус/Яквинус XR are shown in Figure 2.
Figure 2. Impact of Tofacitinib on PK of Other Drugs
Note: Reference group is administration of concomitant medication alone; OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion |
Potential For Other Drugs To Influence The PK Of Tofacitinib
Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Inhibitors of CYP2C19 alone or P-glycoprotein are unlikely to substantially alter the PK of tofacitinib. Dosing recommendations for Яквинус/Яквинус XR for administration with CYP inhibitors or inducers are shown in Figure 3.
Figure 3. Impact of Other Drugs on PK of Tofacitinib
Note: Reference group is administration of tofacitinib alone |
Clinical Studies
Rheumatoid Arthritis
The Яквинус clinical development program included two dose-ranging trials and five confirmatory trials. Although other doses have been studied, the recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily.
Dose-Ranging Trials
Dose selection for Яквинус was based on two pivotal dose-ranging trials.
Dose-Ranging Study 1 was a 6-month monotherapy trial in 384 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD. Patients who previously received adalimumab therapy were excluded. Patients were randomized to 1 of 7 monotherapy treatments: Яквинус 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week for 10 weeks followed by Яквинус 5 mg twice daily for 3 months, or placebo.
Dose-Ranging Study 2 was a 6-month trial in which 507 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX alone received one of 6 dose regimens of Яквинус (20 mg once daily; 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily), or placebo added to background MTX.
The results of Яквинус-treated patients achieving ACR20 responses in Studies 1 and 2 are shown in Figure 4. Although a dose-response relationship was observed in Study 1, the proportion of patients with an ACR20 response did not clearly differ between the 10 mg and 15 mg doses. In Study 2, a smaller proportion of patients achieved an ACR20 response in the placebo and Яквинус 1 mg groups compared to patients treated with the other Яквинус doses. However, there was no difference in the proportion of responders among patients treated with Яквинус 3, 5, 10, 15 mg twice daily or 20 mg once daily doses.
Figure 4: Proportion of Patients with ACR20 Response at Month 3 in Dose-Ranging Studies 1 and 2
Study 1 was a dose-ranging monotherapy trial not designed to provide comparative effectiveness data and should not be interpreted as evidence of superiority to adalimumab.
Confirmatory Trials
Study I (NCT00814307) was a 6-month monotherapy trial in which 610 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD (nonbiologic or biologic) received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or placebo. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Яквинус 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, changes in Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), and rates of Disease Activity Score DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study II (NCT00856544) was a 12-month trial in which 792 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background DMARD treatment (excluding potent immunosuppressive treatments such as azathioprine or cyclosporine). At the Month 3 visit, nonresponding patients were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Яквинус 5 or 10 mg twice daily. At the end of Month 6, all placebo patients were advanced to their second predetermined treatment in a blinded fashion. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, changes in HAQ-DI at Month 3, and rates of DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study III (NCT00853385) was a 12-month trial in 717 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX. Patients received Яквинус 5 or 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week, or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study IV (NCT00847613) was a 2-year trial with a planned analysis at 1 year in which 797 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, mean change from baseline in van der Heijde-modified total Sharp Score (mTSS) at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS284( ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study V (NCT00960440) was a 6-month trial in which 399 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to at least one approved TNF-inhibiting biologic agent received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Яквинус 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, HAQ-DI, and DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study VI (NCT01039688) was a 2-year monotherapy trial with a planned analysis at 1 year in which 952 MTX-naïve patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or MTX dose-titrated over 8 weeks to 20 mg weekly. The primary endpoints were mean change from baseline in van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) at Month 6 and the proportion of patients who achieved an ACR70 response at Month 6.
Clinical Response
The percentages of Яквинус-treated patients achieving ACR20, ACR50, and ACR70 responses in Studies I, IV, and V are shown in Table 5. Similar results were observed with Studies II and III. In trials I-V, patients treated with either 5 or 10 mg twice daily Яквинус had higher ACR20, ACR50, and ACR70 response rates versus placebo, with or without background DMARD treatment, at Month 3 and Month 6. Higher ACR20 response rates were observed within 2 weeks compared to placebo. In the 12-month trials, ACR response rates in Яквинус-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Table 5: Proportion of Patients with an ACR Response
Percent of Patients | |||||||||
Monotherapy in Nonbiologic or Biologic DMARD Inadequate Respondersc | MTX Inadequate Respondersd | TNF Inhibitor Inadequate Responderse | |||||||
Study I | Study IV | Study V | |||||||
Na | PBO | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mg Twice Dailyf | PBO + MTX | Яквинус 5 mg Twice Daily + MTX | Яквинус 10 mg Twice Daily + MTXf | PBO + MTX | Яквинус 5 mg Twice Daily + MTX | Яквинус 10 mg Twice Daily + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Month 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Month 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Month 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Month 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Month 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Month 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N is number of randomized and treated patients. b NA Not applicable, as data for placebo treatment is not available beyond 3 months in Studies I and V due to placebo advancement. c Inadequate response to at least one DMARD (biologic or nonbiologic) due to lack of efficacy or toxicity. d Inadequate response to MTX defined as the presence of sufficient residual disease activity to meet the entry criteria. e Inadequate response to a least one TNF inhibitor due to lack of efficacy and/or intolerance. f The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
In Study IV, a greater proportion of patients treated with Яквинус 5 mg or 10 mg twice daily plus MTX achieved a low level of disease activity as measured by a DAS28-4(ESR) less than 2.6 at 6 months compared to those treated with MTX alone (Table 6).
Table 6: Proportion of Patients with DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 with Number of Residual Active Joints
Study IV | |||
DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 | Placebo + MTX | Яквинус 5 mg Twice Daily + MTX | Яквинус 10 mg Twice Daily + MTX* |
160 | 321 | 316 | |
Proportion of responders at Month 6 (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Of responders, proportion with 0 active joints (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Of responders, proportion with 1 active joint (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Of responders, proportion with 2 active joints (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Of responders, proportion with 3 or more active joints (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
*The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
The results of the components of the ACR response criteria for Study IV are shown in Table 7. Similar results were observed for Яквинус in Studies I, II, III, V, and VI.
Table 7: Components of ACR Response at Month 3
Study IV | ||||||
Яквинус 5 mg Twice Daily + MTX | Яквинус 10 mgd Twice Daily + MTX | Placebo + MTX | ||||
N=321 | N=316 | N=160 | ||||
Component(mean) a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a |
Number of tender | ||||||
joints | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Number of swollen | ||||||
joints | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Painb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Patient global | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
assessmentb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Disability index | 1.41 | 0.99 | 1.40 | 0.84 | 1.32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0.68) | (0.65) | (0.66) | (0.64) | (0.67) | (0.68) |
Physician global | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
assessmentb | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg/L) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13.7 | 14.6 |
(19.0) | (19.1) | (26.9) | (8.6) | (14.9) | (18.7) | |
aData shown is mean (Standard Deviation) at Month 3. bVisual analog scale: 0 = best, 100 = worst. cHealth Assessment Questionnaire Disability Index: 0 = best, 3 = worst; 20 questions; categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. dThe recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
The percent of ACR20 responders by visit for Study IV is shown in Figure 5. Similar responses were observed for Яквинус in Studies I, II, III, V, and VI.
Figure 5: Percentage of ACR20 Responders by Visit for Study IV
Radiographic Response
Two studies were conducted to evaluate the effect of Яквинус on structural joint damage. In Study IV and Study VI, progression of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change from baseline in mTSS and its components, the erosion score and joint space narrowing score, at Months 6 and 12. The proportion of patients with no radiographic progression (mTSS change less than or equal to 0) was also assessed.
In Study IV, Яквинус 10 mg twice daily plus background MTX reduced the progression of structural damage compared to placebo plus MTX at Month 6. When given at a dose of 5 mg twice daily, Яквинус exhibited similar effects on mean progression of structural damage (not statistically significant). These results are shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the placebo plus MTX group, 74% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 84% and 79% of patients treated with Яквинус plus MTX 5 or 10 mg twice daily.
In Study VI, Яквинус monotherapy inhibited the progression of structural damage compared to MTX at Months 6 and 12 as shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the MTX group, 55% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 73% and 77% of patients treated with Яквинус 5 or 10 mg twice daily.
Table 8: Radiographic Changes at Months 6 and 12
Study IV | |||||
Placebo N=139 Mean (SD)a | Яквинус 5 mg Twice Daily N=277 Mean (SD) a | Яквинус 5 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | Яквинус 10 mg Twice Dailyd N=290 Mean (SD) a | Яквинус 10 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Month 6 | 0.5 (2.0) | 0.1 (1.7) | -0.3 (-0.7, 0.0) | 0.1 (2.0) | -0.4 (-0.8, 0.0) |
Study VI | |||||
MTX N=166 Mean (SD)a | Яквинус 5 mg Twice Daily N=346 Mean (SD) a | Яквинус 5 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | Яквинус 10 mg Twice Dailyd N=369 Mean (SD) a | Яквинус 10 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Month 6 | 0.8 (2.7) | 0.2 (2.3) | -0.7 (-1.0, -0.3) | 0.0 (1.2) | -0.8 (-1.2, -0.4) |
Month 12 | 1.3 (3.7) | 0.4 (3.0) | -0.9 (-1.4, -0.4) | 0.0 (1.5) | -1.3 (-1.8, -0.8) |
aSD = Standard Deviation bDifference between least squares means Яквинус minus placebo or MTX (95% CI = 95% confidence interval) c Month 6 and Month 12 data are mean change from baseline. d The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
Physical Function Response
Improvement in physical functioning was measured by the HAQ-DI. Patients receiving Яквинус 5 and 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline in physical functioning compared to placebo at Month 3.
The mean (95% CI) difference from placebo in HAQ-DI improvement from baseline at Month 3 in Study III was -0.22 (-0.35, -0.10) in patients receiving 5 mg Яквинус twice daily and -0.32 (-0.44, -0.19) in patients receiving 10 mg Яквинус twice daily. Similar results were obtained in Studies I, II, IV and V. In the 12-month trials, HAQ-DI results in Яквинус-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Other Health-Related Outcomes
General health status was assessed by the Short Form health survey (SF-36). In studies I, IV, and V, patients receiving Яквинус 5 mg twice daily or Яквинус 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline compared to placebo in physical component summary (PCS), mental component summary (MCS) scores and in all 8 domains of the SF-36 at Month 3.
Psoriatic Arthritis
The Яквинус clinical development program to assess efficacy and safety included 2 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled confirmatory trials in 816 patients 18 years of age and older (PsA-I and PsA-II). Although other doses have been studied, the recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. All patients had active psoriatic arthritis for at least 6 months based upon the Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR), at least 3 tender/painful joints and at least 3 swollen joints, and active plaque psoriasis. Patients randomized and treated across the 2 clinical trials represented different psoriatic arthritis subtypes at screening, including <5 joints or asymmetric involvement (21%), ≥5 joints involved (90%), distal interphalangeal (DIP) joint involvement (61%), arthritis mutilans (8%), and spondylitis (19%). Patients in these clinical trials had a diagnosis of psoriatic arthritis for a mean (SD) of 7.7 (7.2) years. At baseline, 80% and 53% of patients had enthesitis and dactylitis, respectively. At baseline, all patients were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD (79% received methotrexate, 13% received sulfasalazine, 7% received leflunomide, 1% received other nonbiologic DMARDs). In both clinical trials, the primary endpoints were the ACR20 response and the change from baseline in HAQ-DI at Month 3.
Study PsA-I was a 12-month clinical trial in 422 patients who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD (67% and 33% were inadequate responders to 1 nonbiologic DMARD and ≥2 nonbiologic DMARDs, respectively) and who were naïve to treatment with a TNF-inhibitor (TNFi). Patients were randomized in a 2:2:2:1:1 ratio to receive Яквинус 5 mg twice daily, Яквинус 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks, placebo to Яквинус 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to Яквинус 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a predetermined Яквинус dose of 5 mg or 10 mg twice daily. Study PsA-I was not designed to demonstrate noninferiority or superiority to adalimumab.
Study PsA-II was a 6-month clinical trial in 394 patients who had an inadequate response to at least 1 approved TNFi (66%, 19%, and 15% were inadequate responders to 1 TNFi, 2 TNFi and ≥3 TNFi, respectively). Patients were randomized in a 2:2:1:1 ratio to receive Яквинус 5 mg twice daily, Яквинус 10 mg twice daily, placebo to Яквинус 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to Яквинус 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, placebo patients were advanced in a blinded fashion to a predetermined Яквинус dose of 5 mg or 10 mg twice daily as in Study PsA-I.
Clinical Response
At Month 3, patients treated with either Яквинус 5 mg or 10 mg twice daily had higher (p≤0.05) response rates versus placebo for ACR20, ACR50, and ACR70 in Study PsA-I and for ACR20 and ACR50 in Study PsA-II; ACR70 response rates were also higher for both Яквинус 5 mg or 10 mg twice daily versus placebo in Study PsA-II, although the differences versus placebo were not statistically significant (p>0.05) (Tables 9 and 10).
Table 9: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-I* [Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve)]
Treatment Group | Placebo | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17.1 (4.1, 30.2) | 61% | 27.2 (14.2, 40.3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18.5 (8.3, 28.7) | 40% | 30.9 (19.9, 41.8) |
ACR70 | 5% | 17% | 12.1 (3.9, 20.2) | 14% | 9.7 (1.8, 17.6) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
Table 10: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-II* (TNFi Inadequate Responders)
Treatment Group | Placebo | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26.0 (14.7, 37.2) | 47% | 23.3 (12.1, 34.5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15.3 (5.4, 25.2) | 28% | 13.5 (3.8, 23.3) |
ACR70 | 10% | 17% | 6.9 (-1.3, 15.1) | 14% | 4.5 (-3.4, 12.4) |
* Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
Improvements from baseline in the ACR response criteria components for both studies are shown in Table11.
Table 11: Components of ACR Response at Baseline and Month 3 in Studies PsA-I and PsA-II
Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve) | TNFi Inadequate Responders | |||||
Study PsA-I* | Study PsA-II* | |||||
Treatment Group | Placebo | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mgd Twice Daily | Placebo | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mgd Twice Daily |
N at Baseline | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
ACR Componenta | ||||||
Number of tender/painful joints (0-68) | ||||||
Baseline | 20.6 | 20.5 | 20.3 | 19.8 | 20.5 | 25.5 |
Month 3 | 14.6 | 12.2 | 9.9 | 15.1 | 11.5 | 14.5 |
Number of swollen joints (0-66) | ||||||
Baseline | 11.5 |
* Supplemental doses are not necessary in patients after dialysis. Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 70 kg, 55 years, male, and White, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function. |
Drug Interactions
Potential For XELJANZ/XELJANZ XR To Influence The PK Of Other Drugs
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit or induce the activity of the major human drug-metabolizing CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at concentrations exceeding 80 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose. These in vitro results were confirmed by a human drug interaction study showing no changes in the PK of midazolam, a highly sensitive CYP3A4 substrate, when coadministered with XELJANZ.
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit the activity of the major human drug-metabolizing uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7] at concentrations exceeding 250 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose.
In rheumatoid arthritis patients, the oral clearance of tofacitinib does not vary with time, indicating that tofacitinib does not normalize CYP enzyme activity in rheumatoid arthritis patients. Therefore, coadministration with XELJANZ/XELJANZ XR is not expected to result in clinically relevant increases in the metabolism of CYP substrates in rheumatoid arthritis patients.
In vitro data indicate that the potential for tofacitinib to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic or cationic transporters at therapeutic concentrations is low.
Dosing recommendations for coadministered drugs following administration with XELJANZ/XELJANZ XR are shown in Figure 2.
Figure 2. Impact of Tofacitinib on PK of Other Drugs
Note: Reference group is administration of concomitant medication alone; OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion |
Potential For Other Drugs To Influence The PK Of Tofacitinib
Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Inhibitors of CYP2C19 alone or P-glycoprotein are unlikely to substantially alter the PK of tofacitinib. Dosing recommendations for XELJANZ/XELJANZ XR for administration with CYP inhibitors or inducers are shown in Figure 3.
Figure 3. Impact of Other Drugs on PK of Tofacitinib
Note: Reference group is administration of tofacitinib alone |
Clinical Studies
Rheumatoid Arthritis
The XELJANZ clinical development program included two dose-ranging trials and five confirmatory trials. Although other doses have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily.
Dose-Ranging Trials
Dose selection for XELJANZ was based on two pivotal dose-ranging trials.
Dose-Ranging Study 1 was a 6-month monotherapy trial in 384 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD. Patients who previously received adalimumab therapy were excluded. Patients were randomized to 1 of 7 monotherapy treatments: XELJANZ 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week for 10 weeks followed by XELJANZ 5 mg twice daily for 3 months, or placebo.
Dose-Ranging Study 2 was a 6-month trial in which 507 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX alone received one of 6 dose regimens of XELJANZ (20 mg once daily; 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily), or placebo added to background MTX.
The results of XELJANZ-treated patients achieving ACR20 responses in Studies 1 and 2 are shown in Figure 4. Although a dose-response relationship was observed in Study 1, the proportion of patients with an ACR20 response did not clearly differ between the 10 mg and 15 mg doses. In Study 2, a smaller proportion of patients achieved an ACR20 response in the placebo and XELJANZ 1 mg groups compared to patients treated with the other XELJANZ doses. However, there was no difference in the proportion of responders among patients treated with XELJANZ 3, 5, 10, 15 mg twice daily or 20 mg once daily doses.
Figure 4: Proportion of Patients with ACR20 Response at Month 3 in Dose-Ranging Studies 1 and 2
Study 1 was a dose-ranging monotherapy trial not designed to provide comparative effectiveness data and should not be interpreted as evidence of superiority to adalimumab.
Confirmatory Trials
Study I (NCT00814307) was a 6-month monotherapy trial in which 610 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD (nonbiologic or biologic) received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, changes in Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), and rates of Disease Activity Score DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study II (NCT00856544) was a 12-month trial in which 792 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background DMARD treatment (excluding potent immunosuppressive treatments such as azathioprine or cyclosporine). At the Month 3 visit, nonresponding patients were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. At the end of Month 6, all placebo patients were advanced to their second predetermined treatment in a blinded fashion. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, changes in HAQ-DI at Month 3, and rates of DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study III (NCT00853385) was a 12-month trial in 717 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX. Patients received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week, or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study IV (NCT00847613) was a 2-year trial with a planned analysis at 1 year in which 797 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, mean change from baseline in van der Heijde-modified total Sharp Score (mTSS) at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS284( ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study V (NCT00960440) was a 6-month trial in which 399 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to at least one approved TNF-inhibiting biologic agent received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, HAQ-DI, and DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study VI (NCT01039688) was a 2-year monotherapy trial with a planned analysis at 1 year in which 952 MTX-naïve patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or MTX dose-titrated over 8 weeks to 20 mg weekly. The primary endpoints were mean change from baseline in van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) at Month 6 and the proportion of patients who achieved an ACR70 response at Month 6.
Clinical Response
The percentages of XELJANZ-treated patients achieving ACR20, ACR50, and ACR70 responses in Studies I, IV, and V are shown in Table 5. Similar results were observed with Studies II and III. In trials I-V, patients treated with either 5 or 10 mg twice daily XELJANZ had higher ACR20, ACR50, and ACR70 response rates versus placebo, with or without background DMARD treatment, at Month 3 and Month 6. Higher ACR20 response rates were observed within 2 weeks compared to placebo. In the 12-month trials, ACR response rates in XELJANZ-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Table 5: Proportion of Patients with an ACR Response
Percent of Patients | |||||||||
Monotherapy in Nonbiologic or Biologic DMARD Inadequate Respondersc | MTX Inadequate Respondersd | TNF Inhibitor Inadequate Responderse | |||||||
Study I | Study IV | Study V | |||||||
Na | PBO | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mg Twice Dailyf | PBO + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTXf | PBO + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Month 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Month 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Month 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Month 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Month 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Month 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N is number of randomized and treated patients. b NA Not applicable, as data for placebo treatment is not available beyond 3 months in Studies I and V due to placebo advancement. c Inadequate response to at least one DMARD (biologic or nonbiologic) due to lack of efficacy or toxicity. d Inadequate response to MTX defined as the presence of sufficient residual disease activity to meet the entry criteria. e Inadequate response to a least one TNF inhibitor due to lack of efficacy and/or intolerance. f The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
In Study IV, a greater proportion of patients treated with XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily plus MTX achieved a low level of disease activity as measured by a DAS28-4(ESR) less than 2.6 at 6 months compared to those treated with MTX alone (Table 6).
Table 6: Proportion of Patients with DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 with Number of Residual Active Joints
Study IV | |||
DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 | Placebo + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTX* |
160 | 321 | 316 | |
Proportion of responders at Month 6 (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Of responders, proportion with 0 active joints (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Of responders, proportion with 1 active joint (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Of responders, proportion with 2 active joints (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Of responders, proportion with 3 or more active joints (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
*The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
The results of the components of the ACR response criteria for Study IV are shown in Table 7. Similar results were observed for XELJANZ in Studies I, II, III, V, and VI.
Table 7: Components of ACR Response at Month 3
Study IV | ||||||
XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mgd Twice Daily + MTX | Placebo + MTX | ||||
N=321 | N=316 | N=160 | ||||
Component(mean) a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a |
Number of tender | ||||||
joints | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Number of swollen | ||||||
joints | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Painb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Patient global | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
assessmentb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Disability index | 1.41 | 0.99 | 1.40 | 0.84 | 1.32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0.68) | (0.65) | (0.66) | (0.64) | (0.67) | (0.68) |
Physician global | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
assessmentb | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg/L) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13.7 | 14.6 |
(19.0) | (19.1) | (26.9) | (8.6) | (14.9) | (18.7) | |
aData shown is mean (Standard Deviation) at Month 3. bVisual analog scale: 0 = best, 100 = worst. cHealth Assessment Questionnaire Disability Index: 0 = best, 3 = worst; 20 questions; categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. dThe recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
The percent of ACR20 responders by visit for Study IV is shown in Figure 5. Similar responses were observed for XELJANZ in Studies I, II, III, V, and VI.
Figure 5: Percentage of ACR20 Responders by Visit for Study IV
Radiographic Response
Two studies were conducted to evaluate the effect of XELJANZ on structural joint damage. In Study IV and Study VI, progression of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change from baseline in mTSS and its components, the erosion score and joint space narrowing score, at Months 6 and 12. The proportion of patients with no radiographic progression (mTSS change less than or equal to 0) was also assessed.
In Study IV, XELJANZ 10 mg twice daily plus background MTX reduced the progression of structural damage compared to placebo plus MTX at Month 6. When given at a dose of 5 mg twice daily, XELJANZ exhibited similar effects on mean progression of structural damage (not statistically significant). These results are shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the placebo plus MTX group, 74% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 84% and 79% of patients treated with XELJANZ plus MTX 5 or 10 mg twice daily.
In Study VI, XELJANZ monotherapy inhibited the progression of structural damage compared to MTX at Months 6 and 12 as shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the MTX group, 55% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 73% and 77% of patients treated with XELJANZ 5 or 10 mg twice daily.
Table 8: Radiographic Changes at Months 6 and 12
Study IV | |||||
Placebo N=139 Mean (SD)a | XELJANZ 5 mg Twice Daily N=277 Mean (SD) a | XELJANZ 5 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | XELJANZ 10 mg Twice Dailyd N=290 Mean (SD) a | XELJANZ 10 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Month 6 | 0.5 (2.0) | 0.1 (1.7) | -0.3 (-0.7, 0.0) | 0.1 (2.0) | -0.4 (-0.8, 0.0) |
Study VI | |||||
MTX N=166 Mean (SD)a | XELJANZ 5 mg Twice Daily N=346 Mean (SD) a | XELJANZ 5 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | XELJANZ 10 mg Twice Dailyd N=369 Mean (SD) a | XELJANZ 10 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Month 6 | 0.8 (2.7) | 0.2 (2.3) | -0.7 (-1.0, -0.3) | 0.0 (1.2) | -0.8 (-1.2, -0.4) |
Month 12 | 1.3 (3.7) | 0.4 (3.0) | -0.9 (-1.4, -0.4) | 0.0 (1.5) | -1.3 (-1.8, -0.8) |
aSD = Standard Deviation bDifference between least squares means XELJANZ minus placebo or MTX (95% CI = 95% confidence interval) c Month 6 and Month 12 data are mean change from baseline. d The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Physical Function Response
Improvement in physical functioning was measured by the HAQ-DI. Patients receiving XELJANZ 5 and 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline in physical functioning compared to placebo at Month 3.
The mean (95% CI) difference from placebo in HAQ-DI improvement from baseline at Month 3 in Study III was -0.22 (-0.35, -0.10) in patients receiving 5 mg XELJANZ twice daily and -0.32 (-0.44, -0.19) in patients receiving 10 mg XELJANZ twice daily. Similar results were obtained in Studies I, II, IV and V. In the 12-month trials, HAQ-DI results in XELJANZ-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Other Health-Related Outcomes
General health status was assessed by the Short Form health survey (SF-36). In studies I, IV, and V, patients receiving XELJANZ 5 mg twice daily or XELJANZ 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline compared to placebo in physical component summary (PCS), mental component summary (MCS) scores and in all 8 domains of the SF-36 at Month 3.
Psoriatic Arthritis
The XELJANZ clinical development program to assess efficacy and safety included 2 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled confirmatory trials in 816 patients 18 years of age and older (PsA-I and PsA-II). Although other doses have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. All patients had active psoriatic arthritis for at least 6 months based upon the Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR), at least 3 tender/painful joints and at least 3 swollen joints, and active plaque psoriasis. Patients randomized and treated across the 2 clinical trials represented different psoriatic arthritis subtypes at screening, including <5 joints or asymmetric involvement (21%), ≥5 joints involved (90%), distal interphalangeal (DIP) joint involvement (61%), arthritis mutilans (8%), and spondylitis (19%). Patients in these clinical trials had a diagnosis of psoriatic arthritis for a mean (SD) of 7.7 (7.2) years. At baseline, 80% and 53% of patients had enthesitis and dactylitis, respectively. At baseline, all patients were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD (79% received methotrexate, 13% received sulfasalazine, 7% received leflunomide, 1% received other nonbiologic DMARDs). In both clinical trials, the primary endpoints were the ACR20 response and the change from baseline in HAQ-DI at Month 3.
Study PsA-I was a 12-month clinical trial in 422 patients who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD (67% and 33% were inadequate responders to 1 nonbiologic DMARD and ≥2 nonbiologic DMARDs, respectively) and who were naïve to treatment with a TNF-inhibitor (TNFi). Patients were randomized in a 2:2:2:1:1 ratio to receive XELJANZ 5 mg twice daily, XELJANZ 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks, placebo to XELJANZ 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to XELJANZ 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a predetermined XELJANZ dose of 5 mg or 10 mg twice daily. Study PsA-I was not designed to demonstrate noninferiority or superiority to adalimumab.
Study PsA-II was a 6-month clinical trial in 394 patients who had an inadequate response to at least 1 approved TNFi (66%, 19%, and 15% were inadequate responders to 1 TNFi, 2 TNFi and ≥3 TNFi, respectively). Patients were randomized in a 2:2:1:1 ratio to receive XELJANZ 5 mg twice daily, XELJANZ 10 mg twice daily, placebo to XELJANZ 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to XELJANZ 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, placebo patients were advanced in a blinded fashion to a predetermined XELJANZ dose of 5 mg or 10 mg twice daily as in Study PsA-I.
Clinical Response
At Month 3, patients treated with either XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily had higher (p≤0.05) response rates versus placebo for ACR20, ACR50, and ACR70 in Study PsA-I and for ACR20 and ACR50 in Study PsA-II; ACR70 response rates were also higher for both XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily versus placebo in Study PsA-II, although the differences versus placebo were not statistically significant (p>0.05) (Tables 9 and 10).
Table 9: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-I* [Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve)]
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17.1 (4.1, 30.2) | 61% | 27.2 (14.2, 40.3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18.5 (8.3, 28.7) | 40% | 30.9 |
ACR70 | 5% | 17% | 12.1 (3.9, 20.2) | 14% | 9.7 (1.8, 17.6) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Table 10: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-II* (TNFi Inadequate Responders)
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26.0 (14.7, 37.2) | 47% | 23.3 (12.1, 34.5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15.3 (5.4, 25.2) | 28% | 13.5 (3.8, 23.3) |
ACR70 | 10% | 17% | 6.9 (-1.3, 15.1) | 14% | 4.5 (-3.4, 12.4) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Improvements from baseline in the ACR response criteria components for both studies are shown in Table11.
Table 11: Components of ACR Response at Baseline and Month 3 in Studies PsA-I and PsA-II
Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve) | TNFi Inadequate Responders | |||||
Study PsA-I* | Study PsA-II* | |||||
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgd Twice Daily | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgd Twice Daily |
N at Baseline | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
ACR Componenta | ||||||
Number of tender/painful joints (0-68) | ||||||
Baseline | 20.6 | 20.5 | 20.3 | 19.8 | 20.5 | 25.5 |
Month 3 | 14.6 | 12.2 | 9.9 | 15.1 | 11.5 | 14.5 |
Number of swollen joints (0-66) | ||||||
Baseline | 11.5 |