Valiflex

Las tabletas Valiflex están indicadas :

• Para aliviar los signos y síntomas de la osteoartritis y la artritis reumatoide adulta.
• Para el tratamiento de la dismenorrea primaria.

Osteoartritis y artritis reumatoide adulta

La dosis recomendada de Valiflex Tablets para el alivio de los signos y síntomas de la artritis es de 10 mg una vez al día.

Dismenorrea primaria

La dosis recomendada de Valiflex Tablets para el tratamiento de la dismenorrea primaria es de 20 mg dos veces al día, según sea necesario.

Valiflex no debe administrarse a pacientes que hayan demostrado reacciones de tipo alérgico a las sulfonamidas.

Las tabletas Valiflex están contraindicadas en pacientes con hipersensibilidad conocida a valdecoxib. Valiflex no debe administrarse a pacientes que hayan experimentado asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar aspirina o AINE. Reacciones severas, raramente fatales, anafilácticas a los AINE son posibles en tales pacientes (ver ADVERTENCIAS - Reacciones anafilactoides, y PRECAUCIONES - Asma preexistente).

Valiflex está contraindicado para el tratamiento del dolor postoperatorio inmediatamente después de la cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG) y no debe usarse en este entorno. (Ver Estudios clínicos - Estudios de seguridad).

ADVERTENCIAS

Efectos gastrointestinales (GI): riesgo de ulceración, sangrado y perforación gastrointestinales

La toxicidad gastrointestinal grave, como sangrado, ulceración y perforación del estómago, el intestino delgado o el intestino grueso, puede ocurrir en cualquier momento con o sin síntomas de advertencia en pacientes tratados con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Los problemas gastrointestinales menores, como la dispepsia, son comunes y también pueden ocurrir en cualquier momento durante la terapia con AINE. Por lo tanto, los médicos y los pacientes deben permanecer alertas por ulceración y sangrado incluso en ausencia de síntomas previos del tracto gastrointestinal. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de toxicidad grave por IG y los pasos a seguir si ocurren. La utilidad del monitoreo periódico de laboratorio no se ha demostrado, ni se ha evaluado adecuadamente. Solo uno de cada cinco pacientes que desarrollan un evento adverso grave de IG superior en la terapia con AINE es sintomático. Se ha demostrado que las úlceras gastrointestinales superiores, el sangrado bruto o la perforación causada por los AINE parecen ocurrir en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados durante 3 a 6 meses y del 2 al 4% de los pacientes tratados durante un año. Estas tendencias continúan, aumentando así la probabilidad de desarrollar un evento GI grave en algún momento durante el curso de la terapia. Sin embargo, incluso la terapia a corto plazo no está exenta de riesgos.

Los AINE deben recetarse con extrema precaución en pacientes con antecedentes de úlcera o hemorragia gastrointestinal. La mayoría de los informes espontáneos de eventos gastrointestinales son en pacientes de edad avanzada o debilitados y, por lo tanto, se debe tener especial cuidado en el tratamiento de esta población. Para pacientes de alto riesgo, se deben considerar terapias alternativas que no involucren AINE.

Los estudios han demostrado que los pacientes con a antecedentes de úlcera péptica y / o hemorragia gastrointestinal y que usan AINE, tienen un riesgo mayor de 10 veces mayor de desarrollar una hemorragia gastrointestinal que los pacientes sin ninguno de estos factores de riesgo. Además de antecedentes de enfermedad de úlcera, Los estudios farmacoepidemiológicos han identificado varias otras co-terapias o afecciones comórbidas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, tales como: tratamiento con corticosteroides orales, tratamiento con anticoagulantes, mayor duración de la terapia con AINE, fumando, alcoholismo, edad avanzada, y mal estado de salud general. (Ver Estudios clínicos - Estudios de seguridad.)

Reacciones cutáneas graves

Valdecoxib contiene un resto sulfonamida y los pacientes con antecedentes conocidos de alergia a la sulfonamida pueden tener un mayor riesgo de reacciones cutáneas. Los pacientes sin antecedentes de alergia a la sulfonamida también pueden estar en riesgo de reacciones cutáneas graves.

Se han notificado reacciones cutáneas graves, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, a través de la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes que reciben Valiflex (ver REACCIONES ADVERSAS - Experiencia posterior a la comercialización). Se han informado muertes por el síndrome de Stevens-Johnson y necrolys epidérmicos tóxicos. Los pacientes parecen estar en mayor riesgo de estos eventos temprano en el curso de la terapia, y el inicio del evento ocurre en la mayoría de los casos dentro de las primeras dos semanas de tratamiento. Valiflex debe suspenderse en la primera aparición de erupción cutánea, lesiones de la mucosa o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Se han informado reacciones cutáneas graves con otros inhibidores de la COX-2 durante la experiencia posterior a la comercialización. La tasa informada de estos eventos parece ser mayor para Valiflex en comparación con otros agentes de COX-2 (ver ADVERTENCIA BOXEADA - Reacciones cutáneas graves).

Reacciones anafilactoides

En la experiencia posterior a la comercialización, se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad (reacciones anafilácticas y angioedema) en pacientes que reciben Valiflex (ver REACCIONES ADVERSAS - Experiencia posterior a la comercialización). Estos casos han ocurrido en pacientes con y sin antecedentes de reacciones alérgicas a las sulfonamidas (ver CONTRAINDICACIONES). Valiflex no debe administrarse a pacientes con la tríada de aspirina. Este complejo de síntomas generalmente ocurre en pacientes asmáticos que experimentan rinitis con o sin pólipos nasales, o que exhiben broncoespasmo grave y potencialmente mortal después de tomar aspirina u otros AINE (ver CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES - Asma preexistente).

Se debe buscar ayuda de emergencia en los casos en que se produce una reacción anafilactoide.

Cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria

Los pacientes tratados con Valiflex para el dolor después de una cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares / tromboembólicos, infecciones urgetas profundas o complicaciones de la herida ternal. Valiflex está, por lo tanto, contraindicado para el tratamiento del dolor postoperatorio después de la cirugía CABG. (Ver CONTRAINDICACIONES y Estudios Clínicos-Estudios de Seguridad).

Enfermedad renal avanzada

No hay información disponible sobre el uso seguro de Valiflex Tablets en pacientes con enfermedad renal avanzada. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con Valiflex en estos pacientes. Si se debe iniciar la terapia con Valiflex, es aconsejable una estrecha monitorización de la función renal del paciente (PRECAUCIONES - Efectos renales).

Embarazo

Al final del embarazo, se debe evitar Valiflex porque puede causar el cierre prematuro del conducto arterioso.

PRECAUCIONES

General

No se puede esperar que las tabletas Valiflex sustituyan a los corticosteroides o que traten la insuficiencia corticosteroide. La interrupción brusca de los corticosteroides puede conducir a una exacerbación de la enfermedad sensible a los corticosteroides. Los pacientes que reciben terapia prolongada con corticosteroides deben tener su terapia disminuida lentamente si se toma la decisión de suspender los corticosteroides.

La actividad farmacológica de valdecoxib para reducir la fiebre y la inflamación puede disminuir la utilidad de estos signos de diagnóstico para detectar complicaciones de presuntas afecciones dolorosas y no infecciosas.

Efectos hepáticos

Las elevaciones límite de una o más pruebas hepáticas pueden ocurrir en hasta el 15% de los pacientes que toman AINE. Se han informado elevaciones notables de ALT o AST (aproximadamente tres o más veces el límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1% de los pacientes en ensayos clínicos con AINE. Estas anormalidades de laboratorio pueden progresar, permanecer sin cambios o permanecer transitorias con la terapia continua. Se han notificado casos raros de reacciones hepáticas graves, como ictericia y hepatitis fulminante fatal, necrosis hepática e insuficiencia hepática (algunas con desenlace fatal) con AINE. En ensayos clínicos controlados de valdecoxib, La incidencia de límite (definido como 1.2 a 3.0 veces) las elevaciones de las pruebas hepáticas fueron 8.0% para valdecoxib y 8.4% para placebo, mientras que aproximadamente el 0.3% de los pacientes que toman valdecoxib, y 0.2% de los pacientes que toman placebo, tuvo notable (definido como mayor que 3 veces) elevaciones de ALT o AST .

Un paciente con síntomas y / o signos que sugieran disfunción hepática, o en quien se haya realizado una prueba hepática anormal, debe ser monitoreado cuidadosamente para detectar evidencia del desarrollo de una reacción hepática más grave mientras está en terapia con Valiflex. Si se desarrollan signos y síntomas clínicos consistentes con enfermedad hepática, o si se producen manifestaciones sistémicas (p. Ej., eosinofilia, erupción cutánea), Valiflex debe suspenderse.

Efectos renales

La administración a largo plazo de AINE ha resultado en necrosis papilar renal y otras lesiones renales. También se ha observado toxicidad renal en pacientes en los que las prostaglandinas renales tienen un papel compensatorio en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes, la administración de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo puede causar una reducción dependiente de la dosis en la formación de prostaglandinas y, en segundo lugar, en el flujo sanguíneo renal, que puede precipitar una descompensación renal manifiesta. Los pacientes con mayor riesgo de esta reacción son aquellos con insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, aquellos que toman diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y los ancianos. La interrupción de la terapia con AINE generalmente es seguida por la recuperación al estado de pretratamiento.

Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con Valiflex en pacientes con deshidratación considerable. Es aconsejable rehidratar a los pacientes primero y luego comenzar la terapia con Valiflex. También se recomienda precaución en pacientes con enfermedad renal preexistente. (Ver ADVERTENCIAS - Enfermedad renal avanzada.)

Efectos hematológicos

A veces se observa anemia en pacientes que reciben Valiflex. Los pacientes en tratamiento a largo plazo con Valiflex deben controlar su hemoglobina o hematocrito si presentan signos o síntomas de anemia.

Valiflex generalmente no afecta los recuentos de plaquetas, el tiempo de protrombina (PT) o el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), y no parece inhibir la agregación plaquetaria a las dosis indicadas (ver Estudios clínicos - Estudios de seguridad - Plaquetas).

Retención de líquidos y edema

Se ha observado retención de líquidos y edema en algunos pacientes que toman Valiflex (ver REACCIONES ADVERSAS). Por lo tanto, Valiflex debe usarse con precaución en pacientes con retención de líquidos, hipertensión o insuficiencia cardíaca.

Asma preexistente

Los pacientes con asma pueden tener asma sensible a la aspirina. El uso de aspirina en pacientes con asma aspirinsensible se ha asociado con broncoespasmo severo, que puede ser fatal. Dado que se ha informado de reactividad cruzada, incluido el broncoespasmo, entre aspirina y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos en pacientes sensibles a la aspirina, Valiflex no debe administrarse a pacientes con esta forma de sensibilidad a la aspirina y debe usarse con precaución en pacientes con asma preexistente.

Pruebas de laboratorio

Debido a que pueden ocurrir ulceraciones graves del tracto gastrointestinal y sangrado sin síntomas de advertencia, los médicos deben controlar los signos y síntomas de sangrado gastrointestinal.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Valdecoxib no fue cancerígeno en ratas que recibieron dosis orales de hasta 7.5 mg / kg / día para hombres y 1.5 mg / kg / día para mujeres (equivalente a aproximadamente 2 a 6 veces la exposición humana a 20 mg QD medida por el AUC(0–24hr) o en ratones que reciben dosis orales de hasta 25 mg / kg / día para machos y 50 mg / kg / día para hembras (equivalente a aproximadamente 0.6 a 2.4 veces la exposición humana a 20 mg QD según lo medido por el AUC(0–24hr) por dos años.

Valdecoxib no fue mutagénico en una prueba de Ames o un ensayo de mutación en células de ovario de hámster chino (CHO), ni fue clastogénico en un ensayo de aberración cromosómica en células CHO o en una prueba de micronúcleos in vivo en médula ósea de rata.

Valdecoxib no perjudicó la fertilidad de las ratas masculinas a dosis orales de hasta 9.0 mg / kg / día (equivalente a una exposición humana de aproximadamente 3 a 6 veces a 20 mg QD según lo medido por el AUC (0–24 horas)). En ratas hembras, una disminución en la ovulación con una mayor pérdida previa y posterior a la implantación resultó en una disminución de embriones / fetos vivos a dosis ≥2 mg / kg / día (equivalente a una exposición humana aproximadamente 2 veces a 20 mg QD según lo medido por el AUC (0–24hr) para valdecoxib). Los efectos sobre la fertilidad femenina fueron reversibles. Este efecto se espera con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y no es el resultado de una alteración irreversible de la función reproductiva femenina.

Embarazo

Efectos teratogénicos

Embarazo Categoría C

La incidencia de fetos con anomalías esqueléticas como la vértebra torácica semi-bipartita centra y las esternebras fusionadas fue ligeramente mayor en conejos a una dosis oral de 40 mg / kg / día (equivalente a aproximadamente 72 veces las exposiciones humanas a 20 mg QD según lo medido por el AUC (0–24 horas) en toda la organogénesis. Valdecoxib no fue teratogénico en conejos hasta una dosis oral de 10 mg / kg / día (equivalente a aproximadamente 8 veces las exposiciones humanas a 20 mg QD según lo medido por el AUC (0–24 horas)).

Valdecoxib no fue teratogénico en ratas hasta una dosis oral de 10 mg / kg / día (equivalente a aproximadamente 19 veces la exposición humana a 20 mg QD según lo medido por el AUC (0–24 horas)). No hay estudios en mujeres embarazadas. Sin embargo, valdecoxib cruza la placenta en ratas y conejos. Valiflex debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Efectos no teratogénicos

Valdecoxib causó una mayor pérdida previa y posterior a la implantación con fetos vivos reducidos a dosis orales ≥10 mg / kg / día (equivalente a aproximadamente 19 veces la exposición humana a 20 mg QD medida por el AUC(0–24hr) en ratas y una dosis oral de 40 mg / kg / día (equivalente a aproximadamente 72 veces la exposición humana a 20 mg QD medida por el AUC(0–24hr) en conejos durante toda la organogénesis. Además, la reducción de la supervivencia neonatal y la disminución del peso corporal neonatal cuando las ratas fueron tratadas con valdecoxib a dosis orales ≥6 mg / kg / día (equivalente a aproximadamente 7 veces la exposición humana a 20 mg QD según lo medido por el AUC (0–24 h) ) durante la organogénesis y el período de lactancia. No se han realizado estudios para evaluar el efecto de valdecoxib sobre el cierre del conducto arterioso en humanos. Por lo tanto, al igual que con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se debe evitar el uso de Valiflex durante el tercer trimestre del embarazo.

Trabajo y entrega

Valdecoxib no produjo evidencia de retraso en el parto o parto a dosis orales de hasta 10 mg / kg / día en ratas (equivalente a aproximadamente 19 veces la exposición humana a 20 mg QD según lo medido por el AUC (0–24 horas)). Se desconocen los efectos de Valiflex sobre el parto y el parto en mujeres embarazadas.

Madres lactantes

Valdecoxib y su metabolito activo se excretan en la leche de ratas lactantes. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Porque muchas drogas se excretan en la leche humana, y debido al potencial de reacciones adversas en lactantes de Valiflex, Se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre y la importancia de amamantar al bebé.

Uso pediátrico

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Valiflex en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Uso geriátrico

De los pacientes que recibieron Valiflex en ensayos clínicos de artritis de tres meses de duración, o más, aproximadamente 2100 tenían 65 años de edad o más, incluidos 570 pacientes de 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la efectividad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

De los pacientes tratados con Valiflex Tablets en ensayos controlados de artritis, 2665 fueron pacientes con OA y 2684 fueron pacientes con AR. Más de 4000 pacientes han recibido una dosis diaria total crónica de Valiflex 10 mg o más. Más de 2800 pacientes han recibido Valiflex 10 mg / día, o más, durante al menos 6 meses y 988 de estos han recibido Valiflex durante al menos 1 año.

Osteoartritis y artritis reumatoide

La Tabla 4 enumera todos los eventos adversos, independientemente de la causalidad, que ocurrieron en ≥2.0% de los pacientes que recibieron Valiflex 10 y 20 mg / día en estudios de tres meses o más de 7 estudios controlados realizados en pacientes con OA o RA que incluyeron un placebo y / o un grupo de control positivo.

Tabla 4 Eventos adversos con incidencia ≥2.0% en los grupos de tratamiento con Valdecoxib: ensayos de artritis controlada de tres meses o más

En estos ensayos clínicos controlados con placebo y activos, la tasa de interrupción debido a eventos adversos fue del 7,5% para los pacientes con artritis que recibieron valdecoxib 10 mg diarios, del 7,9% para los pacientes con artritis que recibieron valdecoxib 20 mg diarios y del 6,0% para los pacientes que recibieron placebo.

En los siete estudios controlados de OA y RA, ocurrieron los siguientes eventos adversos en 0.1–1.9% de los pacientes tratados con Valiflex 10–20 mg al día, independientemente de la causalidad.

Trastornos del sitio de aplicación: Celulitis, dermatitis de contacto

Cardiovascular: Hipertensión agravada, aneurisma, angina de pecho, arritmia, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, trastorno de la arteria coronaria, soplo cardíaco, hipotensión

Sistema nervioso central periférico: Trastorno cerebrovascular, hipertonía, hipoestesia, migraña, neuralgia, neuropatía, parestesia, temblor, espasmos, vértigo

Endocrino: Goiter

Reproductivo femenino: Amenorrea, dismenorrea, leucorrea, mastitis, trastorno menstrual, menorragia, hinchazón menstrual, hemorragia vaginal

Gastrointestinal: Heces anormales, estreñimiento, diverticulosis, boca seca, úlcera duodenal, duodenitis, eructos, esofagitis, incontinencia fecal, úlcera gástrica, gastroenteritis, reflujo gastroesofágico, hematemesis, hematoquecia, hemorroides, hemorroides, hernia hiatal, vómitos,

General: Alergia agravada, reacción alérgica, astenia, dolor en el pecho, escalofríos, quiste NOS, edema generalizado, edema facial, fatiga, fiebre, sofocos, halitosis, malestar general, dolor periorbital, dolor periférico

Audiencia y vestibular: Anomalía del oído, dolor de oído, tinnitus

Frecuencia cardíaca y ritmo: Bradicardia, palpitaciones, taquicardia

Hemica: Anemia

Hígado y sistema biliar: Función hepática anormal, hepatitis, aumento de ALT, aumento de AST

Reproductivo masculino: Impotencia, trastorno prostático

Metabólico y nutricional: La fosfatasa alcalina aumentó, el BUN aumentó, la CPK aumentó, la creatinina aumentó, la diabetes mellitus, la glucosuria, la gota, la hipercolesterolemia, la hiperglucemia, la hiperlipemia, la hiperuricemia, la hipocalcemia, la hipocalemia, el aumento de la sed, la disminución del peso, el aumento de peso, la xeroftalmia

Musculoesquelético: Artralgia, fractura accidental, rigidez en el cuello, osteoporosis, sinovitis, tendinitis

Neoplasia: Neoplasia mamaria, lipoma, quiste ovárico maligno

Plaquetas (sangrado o coagulación): Equimosis, epistaxis, hematoma NOS, trombocitopenia

Psiquiátrico: Anorexia, ansiedad, aumento del apetito, confusión, depresión, depresión agravada, insomnio, nerviosismo, sueños mórbidos, somnolencia

Trastornos del mecanismo de resistencia: Herpes simple, herpes zoster, infección fúngica, infección de tejidos blandos, infección viral, moniliasis, moniliasis genital, otitis media

Respiratorio: Sonidos respiratorios anormales, bronquitis, broncoespasmo, tos, disnea, enfisema, laringitis, neumonía, faringitis, pleuresía, rinitis

Piel y apéndices: Acné, alopecia, dermatitis, dermatitis fúngica, eccema, fotosensibilidad reacción alérgica, prurito, erupción eritematosa, erupción maculopapular, erupción psoriaform, piel seca, hipertrofia de la piel, ulceración de la piel, aumento de la sudoración, urticaria

Sentidos especiales: Perversión de sabor

Sistema urinario: Albúinuria, cistitis, disuria, hematuria, aumento de la frecuencia de micción, piuria, incontinencia urinaria, infección del tracto urinario

Vascular: Claudicación intermitente, hemangioma adquirido, vena varicosa

Visión: Visión borrosa, catarata, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, dolor ocular, queratitis, visión anormal

Células blancas y trastornos RES: Eosinofilia, leucopenia, leucocitosis, linfadenopatía, linfangitis, linfopenia

Otros eventos adversos graves que se informaron raramente (estimado <0.1%) en ensayos clínicos, independientemente de la causalidad, en pacientes que toman Valiflex :

Trastornos del sistema nervioso autónomo: Encefalopatía hipertensiva, vasoespasmo

Cardiovascular: ECG anormal, estenosis aórtica, fibrilación auricular, estenosis carótida, trombosis coronaria, bloqueo cardíaco, trastornos de la válvula cardíaca, insuficiencia mitral, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, pericarditis, síncope, tromboflebitis, angina inestable, fibrilación ventricular

Sistema nervioso central periférico: Convulsiones

Endocrino: Hiperparatiroidismo

Reproductivo femenino: Displasia cervical

Gastrointestinal: Apendicitis, colitis con sangrado, disfagia, perforación esofágica, sangrado gastrointestinal, íleo, obstrucción intestinal, peritonitis

Hemica: Trastorno similar al linfoma, pancitopenia

Hígado y sistema biliar: Colelitiasis

Metabólico: Deshidratación

Musculoesquelético: Fractura patológica, osteomielitis

Neoplasia: Neoplasia cerebral benigna, carcinoma de vejiga, carcinoma, carcinoma gástrico, carcinoma de próstata, carcinoma pulmonar

Plaquetas (sangrado o coagulación): Embolia, embolia pulmonar, trombosis

Psiquiátrico: Reacción maníaca, psicosis

Renal: Insuficiencia renal aguda

Trastornos del mecanismo de resistencia: Sepsis

Respiratorio: Apnea, derrame pleural, edema pulmonar, fibrosis pulmonar, infarto pulmonar, hemorragia pulmonar, insuficiencia respiratoria

Piel: Carcinoma basocelular, melanoma maligno

Sistema urinario: Pielonefritis, cálculo renal

Visión: Destacamento retiniano

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones durante el uso posterior a la comercialización de Valiflex. Estas reacciones se han elegido para su inclusión, ya sea por su seriedad, frecuencia de informes, posible relación causal con Valiflex o una combinación de estos factores. Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

General: Reacciones de hipersensibilidad (incluidas reacciones anafilácticas y angioedema)

Gastrointestinal: Pancreatitis

Piel y apéndices: Eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica

Los síntomas después de una sobredosis aguda de AINE generalmente se limitan a letargo, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor epigástrico, que generalmente son reversibles con atención de apoyo. El sangrado gastrointestinal puede ocurrir. La hipertensión, la insuficiencia renal aguda, la depresión respiratoria y el coma pueden ocurrir, pero son raros.

Se han informado reacciones anafilactoides con ingestión terapéutica de AINE, y pueden ocurrir después de una sobredosis.

Los pacientes deben ser manejados por atención sintomática y de apoyo después de una sobredosis de AINE. No hay antídotos específicos. La hemodiálisis eliminó solo alrededor del 2% del valdecoxib administrado de la circulación sistémica de 8 pacientes con enfermedad renal en etapa terminal y, según su grado de unión a proteínas plasmáticas (> 98%), es poco probable que la diálisis sea útil en una sobredosis. La diuresis forzada, la alcalinización de la orina o la hemoperfusión tampoco pueden ser útiles debido a la alta unión a proteínas.

Absorción

Valdecoxib logra concentraciones plasmáticas máximas en aproximadamente 3 horas. La biodisponibilidad absoluta de valdecoxib es del 83% después de la administración oral de Valiflex en comparación con la infusión intravenosa de valdecoxib.

La proporcionalidad de la dosis se demostró después de dosis únicas (1–400 mg) de valdecoxib. Con dosis múltiples (hasta 100 mg / día durante 14 días), la exposición a valdecoxib medida por el AUC aumenta de manera más que proporcional a dosis superiores a 10 mg BID. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de valdecoxib se alcanzan en el día 4.

Los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de valdecoxib en sujetos masculinos sanos se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Parámetros farmacocinéticos medios (DE) en estado estacionario

No se observaron diferencias de edad o género clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos que requerirían ajustes de dosis.

Efecto de la comida y antiácido

Valiflex puede tomarse con o sin alimentos. Los alimentos no tuvieron un efecto significativo ni en la concentración plasmática máxima (Cmáx) ni en el grado de absorción (AUC) de valdecoxib cuando Valiflex se tomó con una comida rica en grasas. El tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax, sin embargo, se retrasó entre 1 y 2 horas. La administración de Valiflex con antiácido (aluminio / hidróxido de magnesio) no tuvo un efecto significativo ni sobre la velocidad ni el grado de absorción de valdecoxib.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas para valdecoxib es aproximadamente del 98% en el rango de concentración (21–2384 ng / ml). El volumen aparente de distribución en estado estacionario (Vss / F) de valdecoxib es de aproximadamente 86 L después de la administración oral. Valdecoxib y su metabolito activo se dividen preferentemente en eritrocitos con una relación de concentración de sangre a plasma de aproximadamente 2.5: 1. Esta proporción permanece aproximadamente constante con el tiempo y las concentraciones sanguíneas terapéuticas.

Metabolismo

En humanos, valdecoxib sufre un metabolismo hepático extenso que involucra isoenzimas P450 (3A4 y 2C9) y vías no dependientes de P450 (p. Ej., glucuronidación). Administración concomitante de Valiflex con inhibidores conocidos de CYP 3A4 y 2C9 (p. Ej., fluconazol y ketoconazol) pueden aumentar la exposición plasmática de valdecoxib (ver INTERACCIONES DE DROGAS).

Se ha identificado un metabolito activo de valdecoxib en el plasma humano a aproximadamente el 10% de la concentración de valdecoxib. Este metabolito, que es un inhibidor específico de COX-2 menos potente que el progenitor, también sufre un metabolismo extenso y constituye menos del 2% de la dosis de valdecoxib excretada en la orina y las heces. Debido a su baja concentración en la circulación sistémica, no es probable que contribuya significativamente al perfil de eficacia de Valiflex.

Excreción

Valdecoxib se elimina predominantemente a través del metabolismo hepático con menos del 5% de la dosis excretada sin cambios en la orina y las heces. Alrededor del 70% de la dosis se excreta en la orina como metabolitos, y aproximadamente el 20% como valdecoxib N-glucurónido. El aclaramiento oral aparente (CL / F) de valdecoxib es de aproximadamente 6 L / h. La vida media de eliminación (T1 / 2) varía de 8 a 11 horas y aumenta con la edad.