OFEV

cáncer de pulmón (adenocarcinoma) localmente común, metastásico o recurrente, no microcélico después de la quimioterapia de la primera línea en combinación con el motsetaxel;

fibrosis pulmonar idiopática (alveolitis fibrocente idiopática) - para el tratamiento y la desaceleración de la progresión de la enfermedad.

Dentro, preferiblemente mientras come. Las cápsulas deben tragarse completamente con agua potable sin masticar ni romperse.

Pasando la dosis. Si alguna dosis de OFEV^® se omitió, luego el medicamento debe continuarse en la dosis recomendada originalmente de acuerdo con el programa del próximo medicamento. Si se ha omitido la dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional del medicamento.

NMRL . Tratamiento con OFEV^® debe ser designado y supervisado por un médico con experiencia en la prescripción de terapia antitumoral.

Dosis recomendada de OFEV^® es de 200 mg 2 veces al día con un intervalo de aproximadamente 12 horas desde el segundo al día 21 del ciclo de tratamiento estándar de 21 días con punto dexel.

OFEV^® no debe usarse el día en que la quimioterapia comience con dotsetaxel, t.e. el primer día de tratamiento.

La dosis diaria máxima recomendada es de 400 mg.

Después del final del uso del dotsetaxel, puede continuar la terapia con el medicamento OFEV^® siempre que el efecto clínico persista o hasta el desarrollo de una toxicidad inaceptable.

Cambio de dosis en caso de desarrollo de reacciones no deseadas

Como medida inicial para eliminar las reacciones no deseadas, se recomienda una interrupción temporal en el tratamiento de OFEV hasta que la reacción no deseada caiga a un nivel que le permita reanudar la terapia (ver. Tablas 1 y 2). El tratamiento puede reanudarse a una dosis reducida. Para garantizar la seguridad y tolerancia individuales, se recomienda reducir la dosis diaria del medicamento en 100 mg (p. Ej. una disminución de la dosis única de 50 mg), como se describe en las tablas 1 y 2. Si una reacción no deseada (reacciones) persiste, t.e. Si el paciente no transfiere el medicamento a una dosis de 100 mg 2 veces al día, el tratamiento con el medicamento debe suspenderse por completo.

En el caso de un aumento específico en la actividad AST / ALT en más de 3 veces en comparación con VGN en combinación con un aumento en la concentración de bilirrubina total en 2 o más veces en comparación con VGN y SHF en menos de 2 veces en comparación con VGN (ver. Pestaña. 2), el uso de la droga OFEV^® debe ser terminado temporalmente. Si no se establece una causa alternativa de la violación, OFEV debe cancelarse por completo.

Tabla 1

Información sobre cambios en la dosis en el caso del desarrollo de diarrea, vómitos y otros fenómenos indeseables no hematológicos o hematológicos, excluyendo un aumento en los niveles de enzimas hepáticas

* Criterios terminológicos generales para fenómenos indeseables - CTCAE (Criterios de terminología común para eventos adversos).

Tabla 2

Información sobre cambios de dosis en caso de un aumento en la actividad de AST y / o ALT y un aumento en la concentración de bilirrubina

ILF . Tratamiento con OFEV^® debe ser designado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de ILF

La dosis recomendada del medicamento es de 150 mg 2 veces al día, aproximadamente cada 12 horas.

La dosis diaria máxima es de 300 mg.

Cambio de dosis en caso de desarrollo de reacciones no deseadas

Al desarrollar reacciones no deseadas como diarrea, náuseas y vómitos, Además de la terapia sintomática, si es necesario, Se recomienda reducir la dosis a 200 mg / día (100 mg 2 veces al día) o interrumpa temporalmente el tratamiento hasta que la reacción no deseada caiga al nivel que le permitirá reanudar la terapia. Tratamiento con OFEV^® puede renovarse en dosis completas (150 mg 2 veces al día) o en una dosis reducida (100 mg 2 veces al día). Si el paciente no tolera una dosis del medicamento 100 mg 2 veces al día, tratamiento con OFEV^® debe ser detenido.

En el caso de interrupción del tratamiento debido al aumento de la actividad de las transaminasas (AST o ALT) en más de 3 veces en comparación con VGN después de la recuperación de los indicadores a los valores normales, se recomienda reanudar la terapia en una dosis reducida (100 mg 2 veces al día). Posteriormente, la dosis se puede aumentar a la dosis completa (150 mg 2 veces al día).

Grupos especiales de pacientes

Niños. Seguridad y efectividad del medicamento OFEV^® en niños, en ensayos clínicos, no estudiados.

Edad de edad (> 65 años). No hubo diferencias generales en la seguridad y eficiencia del medicamento en pacientes mayores en comparación con pacientes menores de 65 años. No se requiere la corrección inicial de la dosis del medicamento según la edad del paciente.

Raza y peso corporal. Según los datos del popular análisis farmacocinético, la corrección de dosis inicial del fármaco OFEV^® no se requiere raza ni peso corporal. Los datos de seguridad para pacientes de la raza Negroid son limitados.

Trastornos de la función renal. Menos del 1% de la dosis única de nintedanib se excreta a través de los riñones. En pacientes con insuficiencia renal, no se requieren cambios leves o moderados en la dosis inicial. En pacientes con trastornos graves de la función renal (Cl creatinina <30 ml / min), no se estudió la seguridad, la eficiencia y la farmacocinética de nintedanib.

Trastornos de la función hepática. El nintedanib se deriva principalmente de la bilis (a través de los intestinos) (> 90%). En pacientes con insuficiencia hepática (clase A en la escala Child-Pew, clase B en la escala Child-Pew), la concentración del fármaco en la sangre aumentó.

En pacientes con insuficiencia hepática de grados moderados y severos (clases B y C en la escala Child Pugh), no se estudió la seguridad, la eficiencia y la farmacocinética de nintedanib. Por lo tanto, tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática con un grado promedio y severo con OFEV^® no recomendado.

NMRL . En pacientes con insuficiencia hepática de gravedad leve (clase A en la escala Child-Pew), no se requieren cambios en la dosis inicial.

ILF . Para pacientes con insuficiencia hepática de gravedad leve (clase A en la escala Child-Pew), la dosis recomendada del medicamento es OFEV^® es de 100 mg 2 veces al día con un intervalo de aproximadamente 12 horas.

En el caso de pacientes con insuficiencia hepática de gravedad leve (clase A en la escala Child-Pew), para eliminar reacciones no deseadas, se debe considerar la posibilidad de una interrupción temporal en el tratamiento con el medicamento o la interrupción final de la terapia.

Para obtener información sobre la dosificación, cómo usar y modificar la dosis de dotsetaxel, consulte las instrucciones apropiadas para usar este medicamento.

hipersensibilidad al nintedanibu, soja o maní o cualquier componente auxiliar del medicamento;

insuficiencia hepática de grado medio y severo (experiencia sin uso);

trastornos graves de la función renal (Cl creatinina <30 ml / min) (experiencia sin uso) *;

metástasis activas en el cerebro (experiencia sin uso);

embarazo;

período de lactancia materna;

edad menor de 18 años (sin experiencia).

para contraindicaciones de dotsetaxel, consulte las instrucciones apropiadas para usar este medicamento.

Con precaución : insuficiencia hepática de gravedad leve; predisposición hereditaria al sangrado (enfermedad de Villebrand); metástasis estables en el cerebro; terapia anticoagulante; tromboembolia venosa; perforación de fusión gastrointestinal; pacientes que previamente habían sufrido intervenciones quirúrgicas abdominales; tromboembolia arterial.

* No se ha estudiado la efectividad y seguridad de nintedanib en pacientes con insuficiencia renal grave (Cl creatinina <30 ml / min). Menos del 1% de la dosis única de nintedanib se excreta a través de los riñones.

Embarazo. Estudios especiales en humanos sobre el uso de Vargatef^® no se realizó ningún embarazo, sin embargo, en estudios preclínicos en animales, se establece la toxicidad reproductiva de este medicamento. Dado que el nintedanib puede tener un efecto embriotóxico en humanos, no debe usarse durante el embarazo, y al menos se recomienda una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento.

Las pacientes deben informar inmediatamente al médico sobre el desarrollo del embarazo durante la terapia con Vargatef^® Si el embarazo se desarrolla durante la terapia, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial de efectos embriotóxicos del medicamento. También se debe considerar la cuestión de suspender el tratamiento con Vargatef.^®.

Mujeres en edad fértil que toman la droga Vargatef^®Se debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos confiables durante el uso del medicamento y durante al menos 3 meses después de tomar la última dosis.

No se han realizado estudios especiales en humanos sobre la asignación de nintedanib y sus metabolitos en la leche materna. Los estudios preclínicos muestran que en ratas durante la lactancia, una pequeña cantidad de nintedanib y sus metabolitos (<0.5% del valor de la dosis utilizada) penetra en la leche materna. Por lo tanto, no se puede descartar el riesgo para los recién nacidos y los bebés. Durante el tratamiento con Vargatef^® la lactancia materna debe ser detenida.

Fertilidad. En estudios preclínicos, no se encontraron signos de trastornos de fertilidad en los hombres. En estudios de toxicidad subcrónica y crónica, durante los cuales el nivel de exposición sistémica del fármaco fue comparable al nivel alcanzado al usar la dosis máxima recomendada en humanos, no se encontraron signos de trastornos de fertilidad en hembras de rata. Para obtener información sobre el efecto del punto de cada uno sobre el embarazo, la lactancia materna y la fertilidad, consulte las instrucciones apropiadas para usar este medicamento.

La frecuencia de las reacciones laterales a continuación se establece de acuerdo con la siguiente gradación: muy a menudo (≥1 / 10); a menudo (≥1 / 100; <1/10); con poca frecuencia (≥1 / 1000; <1/100); raramente (≥1 / 1000; <1/100);.

NMRL . Las reacciones no deseadas más frecuentemente reportadas que se consideran asociadas con el uso de nintedanib fueron diarrea, aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (ALT y AST) y vómitos.

Infecciones e invasiones : a menudo - absceso, sepsis³.

De la sangre y el sistema linfático: muy a menudo - neutropenia³ con un posible riesgo de complicaciones infecciosas¹como la neumonía^1.2; a menudo - neutropenia febril³; leucopenia¹; trombocitopenia.

Trastornos metabólicos y trastornos alimentarios: muy a menudo: una disminución del apetito, un desequilibrio electrolítico, incluida la hipocalemia; a menudo - deshidratación.

Desde el lado del sistema nervioso : muy a menudo: neuropatía periférica¹; astenia^1.2.

Desde el costado de los vasos: muy a menudo - sangrado²; a menudo: aumento de la presión arterial, TEV, tromboembolismo arterial^1.2.

Desde el lado de la pantalla LCD: muy a menudo: diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal; con poca frecuencia - perforación del tracto gastrointestinal²pancreatitis⁴.

Del sistema hepatobiliar: muy a menudo: un aumento en la actividad de AST, ALT, un aumento en la actividad de SHF; a menudo: un aumento en la actividad de GGT, un aumento en la concentración de bilirrubina.

De los riñones : insuficiencia renal¹.

Del sistema respiratorio: enfermedad pulmonar intersticial^1.2falta de aliento^1.2.

De la piel y el tejido subcutáneo: muy a menudo: una cucositis¹incluyendo estomatitis, erupción cutánea.

¹Estas reacciones laterales se observaron durante los ensayos clínicos, pero la conexión con la toma del medicamento OFEV^® no probado.

²En estudios clínicos, la frecuencia de aparición de datos de reacción lateral en pacientes que tomaron nintedanib en combinación con dotsetaxel no excedió la frecuencia de aparición de estos en pacientes que tomaron placebo en combinación con dotsetaxel.

³También debe consultar las instrucciones para el uso médico de dotsetaxel.

⁴Se registraron casos de pancreatitis en pacientes que tomaron nintedanib en el tratamiento de ILF y NMRL

La mayoría de estos casos se registraron en pacientes con ILF

La diarrea es un fenómeno indeseable frecuente por parte de la pantalla LCD. Existe una estrecha relación temporal entre el desarrollo de la diarrea y el uso de docetaxel. En un estudio clínico LUME-Lung 1 Se observó diarrea leve a moderada en la mayoría de los pacientes. Diarrea> La tercera gravedad cuando se usa el tratamiento combinado se observó en el 6.3% de los pacientes, mientras que cuando se usa un docetaxel, solo en el 3.6% de los pacientes.

Los efectos secundarios frecuentes como náuseas y vómitos fueron en la mayoría de los casos leves a moderados.

Según estudios clínicos, el uso del fármaco OFEV en combinación con el punto de cadaxel estuvo acompañado por un desarrollo más frecuente de neutropenia> tercera gravedad (según los criterios CTCAE) que en el caso de usar un docetaxel. El propósito de nintedanib se asoció con un aumento en la actividad de las enzimas hepáticas (ALT, AST, SHF, GGT) o la concentración de bilirrubina con un riesgo potencialmente mayor de desarrollo en las mujeres. En la mayoría de los casos, un cambio en estos indicadores de laboratorio fue reversible. Inhibición VEGFR puede conducir a un aumento en el riesgo de sangrado. En ensayos clínicos en pacientes con adenocarcinoma que toman OFEV, un aumento en la frecuencia de hemorragia fue comparable en ambos grupos de tratamiento. El tipo de sangrado más frecuente fueron las hemorragias nasales de gravedad leve o moderada. La mayoría de las hemorragias fatales se asociaron con tumores. No se observó un desequilibrio de hemorragia pulmonar o mortal; No se informó hemorragia cerebral.

La frecuencia de tromboembolio arterial en dos grupos de investigación de tratamiento LUME-Lung 1 fue comparable.

Se excluyeron los pacientes con un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular recientemente sufrido del estudio.

La frecuencia de perforaciones del tracto gastrointestinal en grupos de tratamiento individuales en ensayos clínicos fue comparable.

ILF : Las reacciones no deseadas más frecuentes asociadas con el uso de nintedanib fueron diarrea, náuseas y vómitos, dolor abdominal, disminución del apetito, disminución del peso corporal y aumento de las enzimas hepáticas.

Trastornos metabólicos y trastornos alimentarios: a menudo: una disminución del apetito, una disminución del peso corporal.

Desde el costado de los vasos: a menudo - sangrado^1.2con poca frecuencia: un aumento en la presión arterial.

De la sangre y el sistema linfático: con poca frecuencia - trombocitopenia.

Desde el lado de la pantalla LCD: muy a menudo: diarrea, náuseas, dolor abdominal; a menudo - vómitos; con poca frecuencia - pancreatitis.

Del sistema hepatobiliar: muy a menudo: un aumento en la actividad de las enzimas hepáticas; a menudo: un aumento en la actividad de ALT, AST, un aumento en la actividad de GGT; con poca frecuencia: un aumento en la actividad de SchF, un aumento en la concentración de bilirrubina.

^1.2El término presentado describe un grupo más amplio de fenómenos indeseables que un estado o término separado previsto MedDRA.

²Se observaron casos graves y graves de sangrado durante el período posterior al registro de acuerdo con la experiencia de los ensayos clínicos.

En investigación INPULSIS la diarrea fue el fenómeno gastrointestinal más frecuentemente reportado en 62.4% en comparación con 18.4% de los pacientes que recibieron OFEV^® o placebo, respectivamente. En la mayoría de los pacientes, estos fenómenos fueron leves a moderados y se observaron durante los primeros 3 meses de tratamiento. La diarrea causó una reducción de la dosis en el 10,7% de los pacientes y el cese de la terapia con OFEV^® - en 4.4% de los pacientes.

Las náuseas y los vómitos fueron fenómenos indeseables frecuentes. La mayoría de los pacientes tenían náuseas y vómitos leves o moderados. Las náuseas causaron la interrupción del tratamiento con nintedanib en el 2% de los pacientes. El vómito causó la finalización del tratamiento en el 0,8% de los pacientes. El propósito de nintedanib se asoció con un aumento en la actividad de las enzimas hepáticas (ALT, AST, SHF, GGT) con un riesgo potencialmente mayor de desarrollo en las mujeres. El aumento de la actividad transaminasa fue reversible con una disminución de la dosis o la interrupción de la terapia. Inhibición VEGFR puede estar asociado con un mayor riesgo de sangrado. En investigación INPULSIS La incidencia de hemorragia en pacientes fue ligeramente mayor en el grupo del fármaco OFEV^® (10.3%) en comparación con el grupo placebo (7.8%). Los fenómenos indeseables más frecuentes en forma de sangrado fueron las hemorragias nasales que no se clasificaron como graves. El sangrado grave ocurrió con poca frecuencia y con la misma frecuencia en ambos grupos de tratamiento (platsebo - 1.4%; OFEV^® - 1.3%). De ensayos clínicos INPULSIS se excluyeron los pacientes con infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en la historia más cercana. Los casos de desarrollo de tromboembolismo arterial fueron raros: en el 0.7% de los pacientes que recibieron placebo y en el 2.5% de los pacientes en el grupo que recibieron nintedanib. Si bien las reacciones no deseadas que reflejan la enfermedad coronaria fueron comparables en los grupos de nintedanib y placebo, los pacientes que desarrollaron infarto de miocardio resultaron ser mayores en el grupo de nintedanib (1.6%) en comparación con el grupo placebo (0.5%).

Síntomas : en ensayos clínicos, se estudió nintedanib con la dosis única más alta de 450 mg una vez al día. También ha habido casos de sobredosis cuando se usa el medicamento a una dosis máxima de 600 mg durante ocho días. Los fenómenos indeseables observados fueron comparables con el conocido perfil de seguridad de nintedanib: un aumento en las enzimas hepáticas y un deterioro de la pantalla LCD. Pacientes completamente recuperados de eventos no deseados. En investigación INPULSIS Se registró un caso de aumento de dosis involuntario de hasta 600 mg 2 veces al día durante 21 días en un paciente con ILF. Durante el período de ingesta incorrecta del medicamento, El desarrollo de un fenómeno frívolo no deseado (nazofaringitis) fue grabado, que se compró en este período sin registrar ninguna otra reacción indeseable.

Tratamiento: no existe un antídoto contra sobredosis específico. Si sospecha una sobredosis, debe cancelar OFEV^® y llevar a cabo una terapia sintomática.

El mecanismo de acción

El nintedanib es un inhibidor triple de la angioquinasa que bloquea los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular 1–3 (VEGFR 1–3)receptores del factor de crecimiento del cojín plaquetario α y β (PDGFR-α y -β) y receptores del factor de crecimiento de fibroblastos 1–3 (FGFR 1–3)a través del cual se realiza la actividad de la quinasa.

Nintedanib interactúa de manera competente con la sección de unión a ATF de estos receptores y bloquea la transmisión de señal intracelular, que es extremadamente importante para la proliferación y supervivencia de las células endoteliales y perivasculares (pericitas y células de vasos que contienen agua suave) y también es especialmente importante para la proliferación, migración y transformación de fibroblastos que representan los principales mecanismos patológicos de la idiopática. Además, inhibido Fms-como la proteintirosinjinasa (Flt-3)linfocitisspecific proteintirosinjnase (Lck) y proteintirosincinasa protoncogénica (Src).

Efectos farmacodinámicos

La angiogénesis tumoral es un proceso que hace una contribución significativa al crecimiento, la progresión y la formación de metástasis tumorales. Este proceso se desencadena principalmente por factores proangiogénicos como el factor de crecimiento del endotelio vascular y el principal factor de crecimiento de los fibroblastos (VEGF y bFGF), secretada por las células tumorales, para atraer las células endoteliales y perivasculares del propietario y facilitar el suministro de oxígeno y nutrientes a través del sistema vascular. Nintedanib contrarresta efectivamente la formación y el desarrollo del sistema tumoral vascular, conduce a una desaceleración y detiene el crecimiento tumoral.

Activación de cascadas de señal FGFR y PDGFR También especialmente importante para la proliferación, la migración de fibroblastos pulmonares / miofibroblastos, células características en la patogénesis de ILF. Impacto potencial en la inhibición VEGFR en la patogénesis del ILF actualmente no está completamente aclarado. Se cree que a nivel molecular, el nintedanib inhibe las cascadas de señal FGFR y PDGFRdesempeñando un papel en la proliferación y migración de fibroblastos pulmonares al interactuar con la zona ATF para unir el dominio intracelular del receptor, interfiriendo así en los procesos de activación cruzada por autofosforilación de homodimers de receptores. In vitro los receptores objetivo fueron inhibidos por nintedanib en pequeñas concentraciones medidas por namoles. En fibroblastos pulmonares humanos recibidos de pacientes con ILF, nintedanib inhibido PDGF-, FGF- y VEGF-proliferación celular estimulada, valores de concentración efectiva semi-máxima (CE₅₀) ascendió a 11; 5.5 y menos de 1 nmol / l, respectivamente. En una concentración de 100 a 1000 nmol / l, el nintedanib también inhibió PDGF-, FGF- y VEGF-migración estimulada de fibroblastos y TGF-β2 (transformando el factor de crecimiento β2) es una transformación inducida de fibroblastos en miofibroblastos. Además, se cree que la actividad antiinflamatoria de nintedanib limita la estimulación fibrosa al reducir los medios de comunicación fibrosos como (IL-1β e IL-6). El papel de la actividad antiangiogénica de nintedanib en el mecanismo de acción del fármaco para las enfermedades pulmonares no está claro actualmente. En investigación in vivo Se ha demostrado que el nintedanib tiene una alta actividad antifibrosa y antiinflamatoria.

La farmacocinética de nintedanibe puede considerarse lineal en relación con el tiempo (p. Ej. los datos obtenidos en el caso de una dosis única pueden extrapolarse a los datos obtenidos como resultado de un uso múltiple). Después del uso repetido del medicamento, la acumulación es 1.04 cuando se evalúa C_max y 1.38 al evaluar AUC_τ Las concentraciones residuales de nintedanib permanecen estables durante un año o más.

Succión. C_max El nintedanib en el plasma sanguíneo se alcanza aproximadamente 2 a 4 horas después de tomar el medicamento mientras come (rango 0.5 a 8 horas). La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 100 mg es del 4,69% para voluntarios sanos (90% para los IDM: 3.615–6.078).

Se estableció que la exposición de nintedanib aumenta en proporción a la dosis (en rangos de dosis de 50–450 mg una vez al día y de 150–300 mg 2 veces al día). Las concentraciones sostenibles en el plasma sanguíneo se alcanzan como máximo dentro de una semana después del inicio de la admisión.

La exposición a nintedanib aumenta después de comer en aproximadamente un 20% en comparación con tomar el medicamento con el estómago vacío (MDI: 95.3–152.5%), y la absorción disminuye. Mediana del tiempo de logro C_max en el plasma sanguíneo con el estómago vacío - 2 horas después de comer - 3.98 horas.

Distribución. La distribución de nintedanib se realiza mediante cinética de dos fases. Después de la infusión durante la fase terminal, se observa una V grande_d - 1050 l, coeficiente de variación geométrico (gCV) - 45%. Vinculación de Nintedanib con proteínas plasmáticas humanas in vitro considerado significativo, la fracción asociada es 97.8%. La proteína principal involucrada en la unión es la albúmina del suero sanguíneo. El nintedanib se distribuye principalmente en plasma, la relación sangre / plasma es de 0.869.

Nintedanib es un sustrato para P-gp. Se muestra que nintedanib in vitro no es un sustrato o inhibidor de los portadores de polipéptidos de aniones orgánicos (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1), un portador de cationes orgánicos-2 (OCT-2) o una proteína asociada con la resistencia a múltiples fármacos-2 (MRP2). Nintedanib tampoco es un sustrato para BCRP. In vitro se descubrió que el nintedanib tiene una actividad inhibidora débil en relación con OCT-1, BCRP y P-gp, que se cree que tiene poca importancia clínica. Se ha hecho la misma conclusión con respecto a nintedanib como sustrato para OCT-1.

Metabolismo. La reacción principal involucrada en el metabolismo de nintedanib es la división hidrolítica usando esteraz, lo que conduce a la formación de metabolito de nintedanib ácido libre. En estudios preclínicos in vivo Se encuentra que este metabolito no tiene eficiencia, a pesar del efecto sobre los receptores objetivo del fármaco. En el futuro, es glucuronizado por las enzimas de UDF-GT (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10) con formación de glucurónido.

Se cree que la biotransformación de nintedanib con la participación de isofenio CYP ocurre solo en pequeña medida, la participación principal es el isopurmento CYP3A4. En el estudio ADME en humanos, el metabolito principal formado con la participación de isofenios CYP no se pudo detectar en plasma. Según el estudio in vitro, El metabolismo dependiente de CYP es aproximadamente del 5%, mientras que la división por las esterasas es del 25%.

La conclusión. El aclaramiento plasmático total después de la infusión en / en es de 1390 ml / min (gCV 28.8%). La excreción renal de una sustancia activa constante dentro de las 48 horas posteriores a la toma del nintedanib hacia adentro es aproximadamente del 0.05% del valor de la dosis (gCV 31.5%), y después en / en introducción - aproximadamente 1.4% (gCV 24.2%); el aclaramiento renal es de 20 ml / min (gCV 32.6%. Después de entrar ¹⁴El material radiactivo de C-nintedanibus se excretó principalmente con bilis y se encontró en las heces (93.4% de la dosis, gCV 2.61%). La contribución de la excreción renal al aclaramiento total es del 0,649% del valor de la dosis (gCV 26,3%). El retiro se considera completo (más del 90%) después de 4 días después de la admisión. T_1/2 nintedanib es de 10 a 15 h (gCV aproximadamente 50%).

Dependencia del efecto sobre la exposición

Cáncer de pulmón no glacial (LMR). En el estudio de la dependencia de fenómenos indeseables de la farmacocinética de nintedanib, se estableció una tendencia a aumentar la actividad de las enzimas hepáticas con una mayor exposición a nintedanib. No se observa tal dependencia para las violaciones por parte de la pantalla LCD. Para los puntos finales clínicos, el análisis de la relación entre farmacocinética y eficiencia no se realizó. Usando el método de regresión logística, se establece una relación estadísticamente significativa entre la exposición de nintedanib y el efecto sobre los cambios detectados por el método de MRI de contraste dinámico.

ILF . Un análisis de la relación exposición-respuesta mostró una relación tipo E_max entre la exposición en el rango observado en varios estudios de fase II y III y el nivel anual de reducción de la capacidad pulmonar forzada; CE₅₀ ascendió a aproximadamente 3-5 ng / ml (errores estándar relativos: 54–67%). Con respecto a la seguridad, puede haber una relación débil entre la exposición de nintedanib en el plasma sanguíneo y el aumento de la actividad de ALT y / o AST. De hecho, La dosis utilizada puede ser un factor de riesgo pronóstico más significativo para el desarrollo de diarrea de cualquier intensidad, incluso si la exposición en el plasma sanguíneo no puede excluirse como factor de riesgo determinante.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Las propiedades farmacéuticas de nintedanib fueron comparables en voluntarios sanos, pacientes con ILF y NMRL

Basado en los resultados del análisis farmacocinético popular en pacientes con ILF y NMRL y estudios descriptivos, Los efectos de nintedanib no afectaron el piso (teniendo en cuenta el peso corporal) insuficiencia renal de gravedad leve a moderada (cálculo para el aclaramiento de creatinina) metástasis en el hígado, estado general del paciente (evaluación del contaminante del Grupo Mixto del Cáncer del Este, Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG), consumo de alcohol o el genotipo P-gp. Un análisis farmacocinético popular reveló un efecto moderado de edad, peso corporal y raza sobre los efectos de nintedanib. Debido al hecho de que había una alta variabilidad interindividual del efecto, estas influencias no se consideraron clínicamente significativas. Sin embargo, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes que identifican varios de estos factores de riesgo, presentados a continuación.

Años. La exposición de nintedanib aumenta linealmente con la edad. En pacientes de 45 años (5to percentil), el valor de AUC_{τ, ss} (en equilibrio para el período de dosificación) fue menor en un 16%, y en pacientes de 76 años (percentil 95) fue un 13% mayor en comparación con pacientes cuya edad media fue de 62 años. El rango de edad estimado durante el análisis fue de 29 a 85 años; Se observó más de 75 años en aproximadamente el 5% de la población de pacientes. No se han realizado estudios similares en niños.

Masa corporal. Existe una correlación inversa entre el peso corporal y la exposición a nintedanib. En pacientes con un peso corporal de 50 kg (5to percentil), el valor de AUC_{τ, ss} aumentó en un 25%, y en pacientes con un peso corporal de 100 kg (percentil 95) disminuyó en un 19% en comparación con pacientes cuyo peso corporal medio fue de 71,5 kg.

Raza. La exposición geométrica promedio de nintedanib es un 33% mayor en pacientes, chinos, taiwaneses e indios, y en pacientes coreanos, un 22% menor que en pacientes de raza caucásica (ajustada por el peso corporal). Pero debido a la alta variabilidad interindividual del medicamento, estos efectos no se consideran clínicamente significativos. Los datos para pacientes de la raza Negroid son muy limitados, el rango de estos datos es similar al de los pacientes de la raza caucásica.

Trastornos de la función hepática. En un estudio de la fase I, cuando se estudia la administración única de la droga, el valor de C_max y el AUC fue 2.2 veces mayor para los voluntarios con insuficiencia hepática leve (clase A en la escala de Child Pugh; IC del 90%: 1.3–3.7 para C_max y 1.2–3.8 para AUC, respectivamente) que los voluntarios sanos. Para voluntarios con insuficiencia hepática moderada (clase B en la escala Child Pugh), C_max (90% de los MDI: 4.4–13.2) fue 7.6 veces mayor y 8.7 veces mayor que el AUC (IC 90%: 5.7–13.1), respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. El estudio no involucró a pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C en la escala Child-Pew).

• Antifumor - inhibidor de la proteintirosinjkinasa [Typocumor - inhibidores de la proteína quinaz]

Inductores / inhibidores de P-gp. Nintedanib es un sustrato para P-gp. Se muestra que el uso articular con un inhibidor activo de P-gp ketokonazol aumenta la exposición de nintedanib, a juzgar por el tamaño de AUC, en 1,61 veces, y a juzgar por el valor de C_max, 1.83 veces. El uso simultáneo de rimpicina (inductor activo de P-gp) conduce a una disminución en la exposición de nintedanib, a juzgar por la magnitud del AUC, en un 50,3%, y a juzgar por el valor de C_max, en un 60,3% (en comparación con el uso de un solo nintedanib). Inhibidores activos de P-gp (p. Ej. ketokonazol o redimicina) en caso de uso articular con OFEV^® puede aumentar la exposición de nintedanib. En tales pacientes, la tolerancia a nintedanib debe controlarse cuidadosamente.

Inductores activos de P-gp (p. Ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína y medicamentos perforados) pueden reducir la exposición a nintedanib. Se recomienda seleccionar una terapia concomitante alternativa sin efecto inductor o mínimo en el sistema P-gp.

CYP's . CYP ofrece solo una pequeña parte en la biotransformación de nintedanib. En estudios preclínicos, el nintedanib y sus metabolitos (metabolito ácido libre de nintedanib y su glucurónido) no inhibieron ni indujeron el CYP de isofenio. Por lo tanto, la probabilidad de interacciones farmacológicas con nintedanib en función del efecto sobre la isofenia CYP se considera pequeña.

Terapia simultánea con pirfenidona El nombramiento simultáneo de nintedanib con pirfenidona se estudió en un estudio con grupos paralelos de pacientes japoneses con ILF. Los efectos de nintedanib tendieron a disminuir mientras se prescribía pirfenidona en comparación con el nombramiento de solo nintedanib. El nintedanib no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la pirfenidona. Debido al corto período de exposición simultánea y al pequeño número de pacientes, no se pueden sacar conclusiones sobre la seguridad y la eficacia del tratamiento combinado.

Uso simultáneo con otras drogas. Uso simultáneo de nintedanib con punto de cadaxel (75 mg / m²) no cambia significativamente la farmacocinética de estos medicamentos.

No se ha estudiado la posibilidad de interacción de nintedanib con anticonceptivos hormonales.

Recepción simultánea con comida. OFEV^® se recomienda tomar al mismo tiempo que los alimentos (ver. Farmacocinética).

Mantener fuera del alcance de los niños.

No aplique después de la fecha de vencimiento indicada en el paquete.

Cápsulas, 100 mg. 10 caps cada uno. en blister de aluminio y aluminio. 6 bl. poner en un paquete de cartón.

O 10 cápsulas cada uno. en blister de aluminio y aluminio. 6 bl. poner en un paquete de cartón. Para 2 paquetes, el cartón se coloca en una película de polipropileno.

Cápsulas, 150 mg. 10 caps cada uno. en blister de aluminio y aluminio. 6 bl. poner en un paquete de cartón.