Mavenclad

MAVENCLAD está indicado para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis múltiple (EM), a incluye enfermedad recurrente-remitente y enfermedad secundaria activa progresiva, en adultos. Porque de su perfil de seguridad, el uso de MAVENCLAD generalmente se recomienda para pacientes que lo han tenido una respuesta inadecuada o no puede tolerar un medicamento alternativo indicado para el tratamiento de EM .

Limitaciones de uso

MAVENCLAD no está recomendado para uso en pacientes con síndrome clínicamente aislado (CIS) por su perfil de seguridad .

Evaluaciones antes de comenzar cada curso de tratamiento Mavenclad

Detección de cáncer

Siga las pautas estándar de detección del cáncer debido al riesgo de neoplasias malignas .

Embarazo

Excluya el embarazo antes del tratamiento con MAVENCLAD en mujeres con potencial reproductivo .

Recuento sanguíneo completo (CBC)

Obtenga un CBC con diferencial que incluya el recuento de linfocitos . Los linfocitos deben ser:

• dentro de los límites normales antes de iniciar el primer curso de tratamiento
• al menos 800 células por microlitro antes de iniciar el segundo curso de tratamiento

Si es necesario, retrase el segundo curso de tratamiento por hasta 6 meses para permitir la recuperación linfocitos a al menos 800 células por microlitro. Si esta recuperación lleva más de 6 meses, el el paciente no debe recibir tratamiento adicional con MAVENCLAD

Infecciones

• Excluir infección por VIH.
• Realizar detección de tuberculosis.
• Pantalla para hepatitis B y C .
• Evaluar la infección aguda. Considere un retraso en el tratamiento con MAVENCLAD hasta que lo haya La infección aguda está completamente controlada.
• La vacunación de pacientes que son anticuerpos negativos para el virus varicela zoster es recomendado antes del inicio de MAVENCLAD .
• Administre todas las vacunas de acuerdo con las pautas de inmunización antes de comenzar MAVENCLAD. Administre vacunas vivas o atenuadas al menos 4 a 6 semanas antes comenzando MAVENCLAD .
• Obtenga una resonancia magnética basal (dentro de 3 meses) antes de la primera curso de tratamiento debido al riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML).

Lesiones hepáticas

Obtenga aminotransferasa sérica, fosfatasa alcalina y niveles totales de bilirrubina .

Dosis recomendada

La dosis acumulada recomendada de MAVENCLAD es de 3.5 mg por kg de peso corporal administrado por vía oral y dividido en 2 cursos de tratamiento anuales (1,75 mg por kg por tratamiento curso) . Cada curso de tratamiento se divide en 2 ciclos de tratamiento:

Administración del primer curso de tratamiento

• Primer curso / primer ciclo: comience en cualquier momento.
• Primer curso / segundo ciclo: administrar 23 a 27 días después de la última dosis de First Curso / primer ciclo.

Administración del segundo curso de tratamiento

• Segundo curso / primer ciclo: administrar al menos 43 semanas después de la última dosis de First Curso / segundo ciclo.
• Segundo curso / segundo ciclo: administrar de 23 a 27 días después de la última dosis de segundo Curso / primer ciclo.

Tabla 1 Dosis de MAVENCLAD por ciclo por peso del paciente en cada tratamiento Curso

Administre la dosis del ciclo como 1 o 2 tabletas una vez al día durante 4 o 5 días consecutivos . No administre más de 2 tabletas al día.

Después de la administración de 2 cursos de tratamiento, no administre más Tratamiento con MAVENCLAD durante los próximos 2 años. El tratamiento durante estos 2 años puede ser adicional Aumentar el riesgo de malignidad . La seguridad y eficacia de reiniciar MAVENCLAD más de 2 años después de completar 2 cursos de tratamiento no ha sido estudiado.

Dosis perdida

Si se omite una dosis, los pacientes no deben tomar dosis dobles o adicionales.

Si no se toma una dosis el día programado, el paciente debe tomar la dosis omitida en el al día siguiente y extender el número de días en ese ciclo de tratamiento. Si dos dosis consecutivas se pierden, el ciclo de tratamiento se extiende por 2 días.

Administración

Las tabletas de MAVENCLAD se toman por vía oral, con agua y se tragan enteras sin masticar. MAVENCLAD puede tomarse con o sin alimentos.

Administración separada de MAVENCLAD y cualquier otro medicamento oral por al menos 3 horas durante los ciclos de tratamiento de MAVENCLAD de 4 a 5 días .

MAVENCLAD es un fármaco citotóxico. Siga los procedimientos especiales de manipulación y eliminación aplicables MAVENCLAD es una tableta sin recubrimiento y debe tragarse inmediatamente.una vez retirado de la ampolla. Si se deja una tableta en una superficie, o si una tableta rota o fragmentada se libera de la ampolla, el área debe lavarse a fondo con agua.

Las manos del paciente deben estar secas cuando se manipulan las tabletas y luego lavarse bien. Evite el contacto prolongado con la piel.

Pruebas de laboratorio y monitoreo para evaluar la seguridad

Detección de cáncer

Siga las pautas estándar de detección de cáncer en pacientes tratados con MAVENCLAD .

Recuento sanguíneo completo

Obtenga un recuento sanguíneo completo (CBC) con diferencial que incluye el recuento de linfocitos:

• antes de iniciar el primer curso de tratamiento de MAVENCLAD
• antes de iniciar el segundo curso de tratamiento de MAVENCLAD
• 2 y 6 meses después del inicio del tratamiento en cada curso de tratamiento; si el linfocito cuenta en el mes 2 está por debajo de 200 celdas por microlitro, monitor mensual hasta el mes 6.

Medicación concomitante recomendada

Profilaxis del herpes

Administre la profilaxis antiherpes en pacientes con recuentos de linfocitos inferiores a 200 células por año microlitro .

MAVENCLAD está contraindicado :

• en pacientes con malignidad actual .
• en pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .
• en pacientes con infecciones crónicas activas (p. ej., hepatitis o tuberculosis) .
• en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cladribina .
• en mujeres que tienen la intención de amamantar en un día de tratamiento con MAVENCLAD y durante 10 días después de la última dosis .

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Malignidades

El tratamiento con MAVENCLAD puede aumentar el riesgo de malignidad. En controlado y extensión estudios clínicos en todo el mundo, los tumores malignos ocurrieron con mayor frecuencia en los tratados con MAVENCLAD pacientes (10 eventos en 3,754 pacientes-años (0.27 eventos por 100 pacientes-años)), en comparación con pacientes con placebo (3 eventos en 2,275 pacientes-años (0.13 eventos por 100 pacientes-años)). Los casos de malignidad en pacientes con MAVENCLAD incluyeron carcinoma pancreático metastásico melanoma maligno (2 casos), cáncer de ovario, en comparación con los casos de malignidad en placebo pacientes, todos los cuales fueron curables por resección quirúrgica (carcinoma de células basales, cervical carcinoma in situ (2 casos)). La incidencia de neoplasias malignas en los Estados Unidos MAVENCLAD Los pacientes del estudio clínico fueron más altos que el resto del mundo (4 eventos en 189 pacientes-años (2.21 eventos por 100 pacientes-años) en comparación con 0 eventos en pacientes con placebo de los Estados Unidos); sin embargo, los resultados de los Estados Unidos se basaron en una cantidad limitada de datos de pacientes. Después de completar 2 cursos de tratamiento, no administre MAVENCLAD adicional tratamiento durante los próximos 2 años . En estudios clínicos, pacientes que recibieron tratamiento adicional con MAVENCLAD dentro de los 2 años posteriores al primero 2 cursos de tratamiento tuvieron una mayor incidencia de malignidad (7 eventos en 790 pacientes-años (0,91 eventos por 100 pacientes-años) calculado desde el inicio del tratamiento con cladribina en el año 3). El riesgo de malignidad con reiniciar MAVENCLAD más de 2 años después de la finalización de 2 cursos de tratamiento no ha sido estudiado.

MAVENCLAD está contraindicado en pacientes con malignidad actual. En pacientes con previo malignidad o con mayor riesgo de malignidad, evaluar los beneficios y riesgos del uso de MAVENCLAD sobre una base individual del paciente. Siga las pautas estándar de detección de cáncer en pacientes tratados con MAVENCLAD .

Riesgo de teratogenicidad

MAVENCLAD puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Malformaciones y la embrioletalidad ocurrió en animales . Asesorar a las mujeres del riesgo potencial para un feto durante la administración de MAVENCLAD y durante 6 meses después de la última dosis en cada curso de tratamiento.

En mujeres en potencial reproductivo, el embarazo debe excluirse antes del inicio de cada una curso de tratamiento de MAVENCLAD y prevenido por el uso de anticonceptivos efectivos durante Dosificación de MAVENCLAD y durante al menos 6 meses después de la última dosis de cada curso de tratamiento. Las mujeres que quedan embarazadas durante el tratamiento con MAVENCLAD deben suspenderse tratamiento . MAVENCLAD está contraindicado para su uso en mujeres embarazadas y en mujeres y hombres con potencial reproductivo que no planean usar anticoncepción efectiva.

Linfopenia

MAVENCLAD causa una reducción dependiente de la dosis en el recuento de linfocitos. En estudios clínicos, 87% de pacientes tratados con MAVENCLAD experimentaron linfopenia. El linfocito absoluto más bajo los recuentos ocurrieron aproximadamente de 2 a 3 meses después del inicio de cada curso de tratamiento y fueron más bajo con cada curso de tratamiento adicional. En pacientes tratados con una dosis acumulada de MAVENCLAD 3.5 mg por kg durante 2 ciclos en monoterapia, 26% y 1% tenían nadir absoluto los linfocitos cuentan menos de 500 y menos de 200 células por microlitro, respectivamente. Al final del segundo curso de tratamiento, el 2% de los pacientes del estudio clínico tenían recuentos de linfocitos inferiores a los 500 células por microlitro; fue la mediana del tiempo hasta la recuperación a al menos 800 células por microlitro aproximadamente 28 semanas.

Se pueden esperar reacciones adversas hematológicas aditivas si se administra MAVENCLAD antes o concomitantemente con otras drogas que afectan el perfil hematológico . La incidencia de linfopenia en menos de 500 células por microlitro fue mayor en pacientes que habían usado medicamentos para tratar formas recurrentes de EM antes del ingreso al estudio (32.1%), en comparación con aquellos sin uso previo de estos medicamentos (23.8%).

Obtenga un recuento sanguíneo completo (CBC) con diferencial que incluye el recuento de linfocitos antes de, durante y después del tratamiento con MAVENCLAD .

Infecciones

MAVENCLAD puede reducir la defensa inmune del cuerpo y puede aumentar la probabilidad de infecciones. Se produjeron infecciones en el 49% de los pacientes tratados con MAVENCLAD en comparación con el 44% de pacientes con placebo en estudios clínicos. Las infecciones graves más frecuentes en MAVENCLAD tratadas los pacientes incluyeron herpes zoster y pielonefritis . Fúngico se observaron infecciones, incluidos casos de coccidioidomicosis.

La infección por VIH, la tuberculosis activa y la hepatitis activa deben excluirse antes del inicio de cada una curso de tratamiento de MAVENCLAD .

Considere un retraso en el inicio de MAVENCLAD en pacientes con infección aguda hasta el La infección está completamente controlada.

Iniciación de MAVENCLAD en pacientes que actualmente reciben inmunosupresores o No se recomienda la terapia mielosupresora . Uso concomitante de MAVENCLAD con estas terapias podría aumentar el riesgo de inmunosupresión.

Tuberculosis

Tres de 1.976 (0,2%) pacientes tratados con cladribina en el programa clínico desarrollaron tuberculosis. Los tres casos ocurrieron en regiones donde la tuberculosis es endémica. Un caso de tuberculosis fue fatal, y dos casos resueltos con tratamiento.

Realice un examen de tuberculosis antes del inicio del primer y segundo curso de tratamiento MAVENCLAD. Las infecciones tuberculosas latentes pueden activarse con el uso de MAVENCLAD. En pacientes con infección de tuberculosis, retrasan el inicio de MAVENCLAD hasta que la infección lo haya hecho ha sido tratado adecuadamente.

Hepatitis

Un paciente del estudio clínico murió de infección fulminante por hepatitis B. Realice la detección para hepatitis B y C antes del inicio del primer y segundo curso de tratamiento de MAVENCLAD Las infecciones latentes por hepatitis pueden activarse con el uso de MAVENCLAD. Pacientes que son los portadores del virus de la hepatitis B o C pueden estar en riesgo de daño hepático irreversible causado por el virus reactivación. En pacientes con infección por hepatitis, retrase el inicio de MAVENCLAD hasta el La infección ha sido tratada adecuadamente.

Infecciones por virus del herpes

En estudios clínicos controlados, el 6% de los pacientes tratados con MAVENCLAD desarrollaron un herpes viral infección en comparación con el 2% de los pacientes con placebo. Los tipos más frecuentes de infecciones virales por herpes fueron infecciones por herpes zoster (2.0% vs. 0.2%) y herpes oral (2.6% vs. 1.2%). Herpes grave Las infecciones por zoster ocurrieron en el 0.2% de los pacientes tratados con MAVENCLAD.

Se recomienda la vacunación de pacientes que son anticuerpos negativos para el virus varicela zoster antes del inicio de MAVENCLAD. Administre vacunas vivas o atenuadas al menos 4 a 6 semanas antes de comenzar MAVENCLAD .

La incidencia de herpes zoster fue mayor durante el período de recuento absoluto de linfocitos menos de 500 células por microlitro, en comparación con el momento en que los pacientes no experimentaban esto grado de linfopenia. Administre la profilaxis antiherpes en pacientes con recuentos de linfocitos menos de 200 células por microlitro.

Los pacientes con recuentos de linfocitos por debajo de 500 células por microlitro deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas sugestivos de infecciones, incluidas infecciones por herpes. Si tales signos y síntomas ocurrir, iniciar el tratamiento según esté clínicamente indicado. Considere la interrupción o el retraso de MAVENCLAD hasta la resolución de la infección.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una infección viral oportunista de la cerebro causado por el virus JC (JCV) que generalmente solo ocurre en pacientes que lo son inmunocomprometido, y eso generalmente conduce a la muerte o discapacidad grave. Síntomas típicos asociados con PML son diversos, progresan durante días a semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza de las extremidades, alteración de la visión y cambios en el pensamiento memoria y orientación que conducen a confusión y cambios de personalidad.

No se ha informado ningún caso de LMP en estudios clínicos de cladribina en pacientes con múltiples esclerosis. En pacientes tratados con cladribina parenteral para indicaciones oncológicas, casos de LMP se han informado en el entorno posterior a la comercialización.

Obtenga una resonancia magnética (MRI) basal (dentro de 3 meses) antes de iniciar la primera curso de tratamiento de MAVENCLAD. Al primer signo o síntoma sugestivo de PML, retener MAVENCLAD y realizar una evaluación diagnóstica adecuada. Los hallazgos de resonancia magnética pueden ser aparente antes de signos o síntomas clínicos.

Vacunas

Administre todas las vacunas de acuerdo con las pautas de inmunización antes de comenzar MAVENCLAD. Administre vacunas vivas o atenuadas al menos 4 a 6 semanas antes de comenzar MAVENCLAD, debido a un riesgo de infección activa de la vacuna . Evite la vacunación con vacunas vivas o de atenuación viva durante y después de MAVENCLAD tratamiento mientras los recuentos de glóbulos blancos del paciente no están dentro de los límites normales.

Toxicidad hematológica

Además de la linfopenia, disminuye en otras células sanguíneas y se han informado parámetros hematológicos con MAVENCLAD en estudios clínicos. Leve a disminuciones moderadas en los recuentos de neutrófilos (recuento celular entre 1,000 células por microlitro y <límite inferior de la normalidad (LLN)) se observó en el 27% de los pacientes tratados con MAVENCLAD, en comparación con el 13% de los pacientes con placebo, mientras que disminuciones severas en los recuentos de neutrófilos (recuento celular se observaron menos de 1,000 células por microlitro) en el 3.6% de los pacientes tratados con MAVENCLAD en comparación con el 2.8% de los pacientes con placebo. Disminución de los niveles de hemoglobina, en general leve a moderado (hemoglobina 8.0 g por dL a <LLN), se observó en el 26% de los tratados con MAVENCLAD pacientes, en comparación con el 19% de los pacientes con placebo. Las disminuciones en el recuento de plaquetas fueron generalmente leves (la celda cuenta con 75,000 celdas por microlitro a <LLN) y se observaron en el 11% de los tratados con MAVENCLAD pacientes, en comparación con el 4% de los pacientes con placebo.

En estudios clínicos en dosis similares o superiores a la dosis aprobada de MAVENCLAD, casos graves de trombocitopenia, neutropenia y pancitopenia (algunos con hueso documentado hipoplasia de médula) que requiere transfusión y tratamiento del factor estimulante de colonias de granulocitos han sido reportados .

Obtenga un recuento sanguíneo completo (CBC) con diferencial antes, durante y después del tratamiento MAVENCLAD .

Enfermedad del injerto-Verso-Host con transfusión de sangre

La enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión se ha observado raramente después de la transfusión sangre no irradiada en pacientes tratados con cladribina para indicaciones de tratamiento sin EM.

En pacientes que requieren transfusión de sangre, la irradiación de los componentes sanguíneos celulares es recomendado antes de la administración para disminuir el riesgo de injerto contra huésped relacionado con la transfusión enfermedad. Se recomienda consultar con un hematólogo.

Lesiones hepáticas

En estudios clínicos, el 0.3% de los pacientes tratados con MAVENCLAD tuvieron lesión hepática (grave o causante) interrupción del tratamiento) considerada relacionada con el tratamiento, en comparación con 0 pacientes con placebo. Inicio ha oscilado entre unas pocas semanas y varios meses después del inicio del tratamiento con MAVENCLAD Signos y síntomas de lesión hepática, incluida la elevación de las aminotransferasas séricas a mayores se han observado 20 veces el límite superior de la normalidad. Estas anormalidades resueltas interrupción del tratamiento.

Obtenga aminotransferasa sérica, fosfatasa alcalina y niveles totales de bilirrubina antes del primero y segundo curso de tratamiento . Si un paciente se desarrolla clínico signos, incluidas elevaciones enzimáticas hepáticas inexplicables o síntomas sugestivos de hígado disfunción (p. ej., náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia inexplicables y / u orina oscura), mida rápidamente las transaminasas séricas y la bilirrubina total e interrumpa o suspender el tratamiento con MAVENCLAD, según corresponda.

Hipersensibilidad

En estudios clínicos, el 11% de los pacientes tratados con MAVENCLAD tuvieron reacciones de hipersensibilidad en comparación con el 7% de los pacientes con placebo. Reacciones de hipersensibilidad que fueron graves y / o condujeron a ellas interrupción de MAVENCLAD (p. ej., dermatitis, prurito) ocurrieron en 0.5% de Pacientes tratados con MAVENCLAD, en comparación con el 0.1% de los pacientes con placebo. Un paciente tenía un reacción de hipersensibilidad grave con erupción cutánea, ulceración de la membrana mucosa, hinchazón de la garganta, vértigo, diplopía y dolor de cabeza después de la primera dosis de MAVENCLAD

Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, suspenda la terapia con MAVENCLAD. No usar MAVENCLAD en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la cladribina .

Insuficiencia cardíaca

En estudios clínicos, un paciente tratado con MAVENCLAD experimentó un corazón agudo potencialmente mortal falla con miocarditis, que mejoró después de aproximadamente una semana. Casos de insuficiencia cardíaca También se ha informado con cladribina parenteral utilizada para indicaciones de tratamiento distintas de esclerosis múltiple.

Indique a los pacientes que busquen consejo médico si experimentan síntomas de insuficiencia cardíaca (p. Ej., dificultad para respirar, latidos cardíacos rápidos o irregulares, hinchazón).

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos).

Malignidades

Informe a los pacientes que MAVENCLAD puede aumentar su riesgo de neoplasias malignas. Indique a los pacientes que lo hagan siga las pautas estándar de detección del cáncer .

Riesgo de teratogenicidad

Informe a los pacientes que MAVENCLAD puede causar daño fetal. Discuta con mujeres en edad fértil envejecer si están embarazadas, pueden estar embarazadas o si están tratando de quedar embarazadas. Antes Al iniciar cada curso de tratamiento, informe a los pacientes sobre el riesgo potencial para el feto, si es mujer pacientes o parejas de pacientes masculinos quedan embarazadas durante la administración de MAVENCLAD o dentro de ellos 6 meses después de la última dosis en cada curso de tratamiento .

Indique a las pacientes en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tiempo Dosificación de MAVENCLAD y durante al menos 6 meses después de la última dosis en cada curso de tratamiento evitar el embarazo. Aconseje a las mujeres que usan anticonceptivos hormonales de acción sistémica que agreguen un método de barrera durante la dosificación de MAVENCLAD y durante al menos 4 semanas después de la última dosis en cada uno curso de tratamiento porque MAVENCLAD puede reducir la efectividad de la hormona anticonceptivo .

Indique a los pacientes varones que tomen precauciones para prevenir el embarazo de su pareja durante el período Dosificación de MAVENCLAD y durante al menos 6 meses después de la última dosis en cada curso de tratamiento.

Informe a las pacientes que las pacientes femeninas o parejas de pacientes masculinos que quedan embarazadas de inmediato informar a su proveedor de atención médica.

Lactancia

Informe a las mujeres que no pueden amamantar en un día de tratamiento con MAVENCLAD y durante 10 días después de la última dosis .

Linfopenia y otras toxicidades hematológicas

Informe a los pacientes que MAVENCLAD puede disminuir los recuentos de linfocitos y también puede disminuir recuentos de otras células sanguíneas. Se debe obtener un análisis de sangre antes de comenzar un curso de tratamiento, 2 y 6 meses después del inicio del tratamiento en cada curso de tratamiento, periódicamente a partir de entonces y cuándo clínicamente necesario. Aconseje a los pacientes que mantengan todas las citas para el monitoreo de linfocitos durante y después del tratamiento con MAVENCLAD .

Infecciones

Informe a los pacientes que el uso de MAVENCLAD puede aumentar el riesgo de infecciones. Instruir pacientes notificar a su proveedor de atención médica de inmediato si la fiebre u otros signos de infección, como dolor, músculos dolorosos, dolor de cabeza, generalmente malestar o pérdida de apetito ocurren durante la terapia o después de un curso de tratamiento .

Informe a los pacientes que la PML ha sucedido con cladribina parenteral utilizada en indicaciones oncológicas. Informe al paciente que la LMP se caracteriza por una progresión de déficit y generalmente conduce a muerte o discapacidad severa durante semanas o meses. Indique al paciente la importancia de contactar a su médico si desarrollan algún síntoma sugestivo de LMP. Informar al paciente eso Los síntomas típicos asociados con la LMP son diversos, progresan durante días a semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza de las extremidades, alteración de la visión y cambios en el pensamiento, la memoria y la orientación que conducen a confusión y cambios de personalidad .

Lesiones hepáticas

Informe a los pacientes que MAVENCLAD puede causar daño hepático. Instructar pacientes tratados con MAVENCLAD informará de inmediato cualquier síntoma que pueda indicar daño hepático, incluido fatiga, anorexia, molestias abdominales superiores derechos, orina oscura o ictericia. Un análisis de sangre debería se obtendrá antes de cada curso de tratamiento con MAVENCLAD y según esté clínicamente indicado a partir de entonces .

Hipersensibilidad

Aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan algún síntoma grave o reacciones de hipersensibilidad severas, incluidas reacciones cutáneas .

Insuficiencia cardíaca

Informe a los pacientes que MAVENCLAD puede causar insuficiencia cardíaca. Indique a los pacientes que busquen atención médica consejo si experimentan síntomas de insuficiencia cardíaca (p. ej., falta de aliento, rápido o irregular latidos del corazón, hinchazón) .

Manejo y administración del tratamiento

Indique a los pacientes que MAVENCLAD es un medicamento citotóxico y que deben tener cuidado al manipularlo Las tabletas de MAVENCLAD limitan el contacto directo con la piel con las tabletas y lavan las áreas expuestas a fondo. Aconseje a los pacientes que mantengan las tabletas en el paquete original hasta justo antes de cada una dosis programadas y consultar a su farmacéutico sobre la eliminación adecuada de tabletas no utilizadas .

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

En ratones a los que se les administró cladribina (0, 0.1, 1 o 10 mg / kg) mediante inyección subcutánea de forma intermitente (7 dosis diarias seguidas de 21 días de no dosificación por ciclo) durante 22 meses, un aumento en Se observaron tumores de glándulas harderianas (adenoma) a la dosis más alta probada.

Mutagénesis

La cladribina fue negativa para la mutagenicidad en in vitro (mutación inversa en bacterias, CHO / HGPRT ensayos de células de mamíferos.

La cladribina fue positiva para la clastogenicidad en un in vitro ensayo de células de mamíferos, en ausencia y presencia de activación metabólica, y en un in vivo ensayo de micronúcleos de ratón.

Deterioro de la fertilidad

Cuando se administró cladribina (0, 1, 5, 10 o 30 mg / kg / día) mediante inyección subcutánea a ratones machos antes y durante el apareamiento a hembras no tratadas, no se observaron efectos sobre la fertilidad. Sin embargo, se observó un aumento en el esperma no móvil a la dosis más alta probada. En mujer ratones, administración de cladribina (0, 1, 2, 4 u 8 mg / kg / día) por inyección subcutánea antes de y durante el apareamiento a machos no tratados y continuar hasta la gestación el día 6 causó un aumento en embrioletalidad a la dosis más alta probada.

En monos a los que se les administró cladribina (0, 0.15, 0.3 o 1.0 mg / kg) mediante inyección subcutánea intermitentemente (7 dosis diarias consecutivas seguidas de 21 días de no dosificación por ciclo) para uno año, se observó degeneración testicular a la dosis más alta probada.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

MAVENCLAD está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres y hombres reproductivos potencial que no planea usar anticonceptivos efectivos. No hay datos adecuados sobre el riesgo de desarrollo asociado con el uso de MAVENCLAD en mujeres embarazadas. Cladribine fue embrioletal cuando se administra a ratones preñados y produce malformaciones en ratones y conejos . Los efectos de desarrollo observados son consistentes con los efectos de cladribina en ADN .

En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y el aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente. Los Se desconoce el riesgo de antecedentes de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada.

Datos

Datos animales

Cuando la cladribina se administró por vía intravenosa (0, 0.5, 1.5 o 3 mg / kg / día) a ratones preñados durante el período de organogénesis, retraso del crecimiento fetal y malformaciones (incluyendo se observó exencefalia y paladar hendido) y muerte embriofetal a la dosis más alta probada. Un Se observó un aumento en las variaciones esqueléticas en todas las dosis menos la más baja probada. No hubo evidencia de toxicidad materna.

Cuando la cladribina se administró por vía intravenosa (0, 0.3, 1 y 3 mg / kg / día) a conejos preñadas durante el período de organogénesis, retraso del crecimiento fetal y una alta incidencia de craneofacial y se observaron malformaciones de las extremidades a la dosis más alta probada, en ausencia de materno toxicidad.

Cuando la cladribina se administró por vía intravenosa (0, 0.5, 1.5 o 3.0 mg / kg / día) a ratones durante el embarazo y la lactancia, se observaron anomalías esqueléticas y embrioletalidad pero la dosis más baja probada.

Lactancia

Resumen de riesgos

MAVENCLAD está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia debido al potencial de gravedad reacciones adversas en lactantes . Aconseje a las mujeres que no amamanten durante la administración con MAVENCLAD y durante 10 días después La última dosis.

No hay datos sobre la presencia de cladribina en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos del medicamento en la producción de leche.

Mujeres y machos de potencial reproductivo

Pruebas de embarazo

En mujeres en potencial reproductivo, el embarazo debe excluirse antes del inicio de cada una curso de tratamiento de MAVENCLAD .

Anticoncepción

Hembras

Las hembras en potencial reproductivo deben prevenir el embarazo mediante el uso de métodos anticonceptivos efectivos durante la dosificación de MAVENCLAD y durante al menos 6 meses después de la última dosis en cada tratamiento curso. Se desconoce si MAVENCLAD puede reducir la efectividad de la actuación sistémica anticonceptivos hormonales. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales de acción sistémica deben agregar un método de barrera durante la dosificación de MAVENCLAD y durante al menos 4 semanas después de la última dosis cada curso de tratamiento. Las mujeres que quedan embarazadas durante la terapia con MAVENCLAD deben hacerlo suspender el tratamiento .

Hombres

Como la cladribina interfiere con la síntesis de ADN, podrían existir efectos adversos sobre la gametogénesis humana esperado. Por lo tanto, los pacientes varones con potencial reproductivo deben tomar precauciones para prevenir embarazo de su pareja durante la administración de MAVENCLAD y durante al menos 6 meses después de la última dosis en cada curso de tratamiento .

Uso pediátrico

La seguridad y efectividad en pacientes pediátricos (menores de 18 años) no lo han sido establecido. No se recomienda el uso de MAVENCLAD en pacientes pediátricos debido al riesgo de tumores malignos .

Uso geriátrico

Los estudios clínicos con MAVENCLAD no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años y para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Otro reportado La experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los ancianos y los jóvenes pacientes. Se recomienda precaución cuando se usa MAVENCLAD en pacientes de edad avanzada, teniendo en cuenta tenga en cuenta la frecuencia potencial mayor de disminución de la función hepática, renal o cardíaca enfermedades concomitantes y otras terapias farmacológicas.

Pacientes con insuficiencia renal

Se predice que la concentración de cladribina aumentará en pacientes con insuficiencia renal . No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con leve insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 60 a 89 ml por minuto). MAVENCLAD no lo es recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina menos de 60 ml por minuto) .

Pacientes con insuficiencia hepática

Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de cladribina . No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve deterioro. MAVENCLAD no se recomienda en pacientes con hígado moderado a severo deterioro (puntaje de Child-Pugh mayor que 6) .

Tabla 3 Interacciones farmacológicas con MAVENCLAD

Las siguientes reacciones adversas graves y riesgos potenciales se discuten o discuten en mayor detalle, en otras secciones del etiquetado:

• Malignidades
• Riesgo de teratogenicidad
• Linfopenia
• Infecciones
• Toxicidad hematológica
• Enfermedad del injerto-Verso-Host con transfusión de sangre
• Lesiones hepáticas
• Hipersensibilidad
• Insuficiencia cardíaca

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observado en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

En el programa de ensayos clínicos de cladribina en la EM, 1.976 pacientes recibieron cladribina para un total de 9.509 años de pacientes. El tiempo medio de estudio, incluido el seguimiento, fue de aproximadamente 4,8 años y aproximadamente el 24% de los pacientes tratados con cladribina tenían aproximadamente 8 años de tiempo de estudio incluido el seguimiento. De estos, 923 pacientes de 18 a 66 años recibieron MAVENCLAD como monoterapia a una dosis acumulada de 3,5 mg por kg.

La Tabla 2 muestra reacciones adversas en el Estudio 1 con una incidencia de at menos 5% para MAVENCLAD y superior al placebo. El adverso más común (> 20%) Las reacciones informadas en el Estudio 1 son infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza y linfopenia.

Tabla 2 Reacciones adversas en el Estudio 1 con una incidencia de al menos 5% para MAVENCLAD y superior al placebo

Hipersensibilidad

En estudios clínicos, el 11% de los pacientes con MAVENCLAD tuvieron reacciones adversas de hipersensibilidad en comparación con el 7% de los pacientes con placebo .

Alopecia

la lopecia ocurrió en el 3% de los pacientes tratados con MAVENCLAD en comparación con el 1% de los pacientes con placebo.

Síndrome mielodisplásico

Se han notificado casos de síndrome mielodisplásico en pacientes que habían recibido parenteral cladribina en una dosis más alta que la aprobada para MAVENCLAD. Estos casos ocurrieron varios años después del tratamiento.

Herpes Meningoencefalitis

La meningoencefalitis fatal por herpes ocurrió en un paciente tratado con MAVENCLAD, a un nivel superior dosis y mayor duración de la terapia que la dosis aprobada de MAVENCLAD y en combinación con tratamiento con interferón beta-1a.

Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN)

SJS y TEN son riesgos identificados de cladribina parenteral para el tratamiento de oncológico indicaciones.

Convulsiones

En estudios clínicos, se produjeron eventos graves de convulsión en el 0.3% de los pacientes tratados con MAVENCLAD en comparación con 0 pacientes con placebo. Los eventos graves incluyeron ataques tónico-clónicos generalizados y estado epiléptico. Se desconoce si estos eventos estuvieron relacionados con los efectos de múltiples esclerosis sola, MAVENCLAD o una combinación de ambas.

No hay experiencia con sobredosis de MAVENCLAD. Se sabe que la linfopenia es dosificante. Se recomienda un monitoreo particularmente cercano de los parámetros hematológicos en pacientes que han estado expuestos a una sobredosis de MAVENCLAD .

No existe un antídoto específico conocido para una sobredosis de MAVENCLAD. El tratamiento consiste en observación cuidadosa e inicio de medidas de apoyo apropiadas. Interrupción de MAVENCLAD puede necesitar ser considerado. Debido a la rápida y extensa intracelular y distribución de tejidos, es poco probable que la hemodiálisis elimine la cladribina en un grado significativo.

Mecanismo de acción

El mecanismo por el cual la cladribina ejerce sus efectos terapéuticos en pacientes con múltiples la esclerosis no se ha aclarado por completo, pero se cree que implica efectos citotóxicos en B y Linfocitos T a través del deterioro de la síntesis de ADN, lo que resulta en el agotamiento de los linfocitos.

Farmacodinámica

MAVENCLAD causa una reducción dependiente de la dosis en el recuento de linfocitos. El absoluto más bajo Los recuentos de linfocitos ocurrieron aproximadamente de 2 a 3 meses después del inicio de cada ciclo de tratamiento y fueron más bajos con cada ciclo de tratamiento adicional. Al final del año 2, 2% de los pacientes continuó teniendo recuentos absolutos de linfocitos de menos de 500 células por microlitro. La mediana tiempo de recuperación de los recuentos de linfocitos de menos de 500 células por microlitro a al menos 800 células por microlitro fue de aproximadamente 28 semanas .

Farmacocinética

La cladribina es un profármaco que se activa después de la fosforilación a su 2-clorodesoxiadenosina metabolito trifosfato (Cd-ATP).

Los parámetros farmacocinéticos presentados a continuación se evaluaron después de la administración oral de cladribina 10 mg, a menos que se especifique lo contrario. La cladribina significa concentración máxima (Cmax) estaba en el rango de 22 a 29 ng / ml y el AUC medio correspondiente estaba en el rango de 80 a 101 ng • h / ml .

La Cmáx y el AUC de cladribina aumentaron proporcionalmente en un rango de dosis de 3 a 20 mg.

No se observó acumulación de concentración de cladribina en plasma después de dosis repetidas.

Absorción

La biodisponibilidad de cladribina fue aproximadamente del 40%. Después de la administración en ayunas de cladribina, el tiempo medio hasta la concentración máxima (Tmax) fue de 0.5 h (rango de 0.5 a 1.5 horas).

Efecto de los alimentos

Después de la administración de cladribina con una comida rica en grasas, la Cmáx media geométrica disminuyó en un 29% y el AUC no cambió. El Tmax se prolongó a 1,5 horas (rango de 1 a 3 horas). Esta No se espera que la diferencia sea clínicamente significativa.

Distribución

El volumen aparente medio de distribución de cladribina varía de 480 a 490 litros. El plasma la unión a proteínas de cladribina es del 20% y es independiente de la concentración in vitro.

Las concentraciones intracelulares de cladribina y / o sus metabolitos en los linfocitos humanos fueron aproximadamente 30 a 40 veces extracelular, in vitro.

La cladribina tiene el potencial de penetrar la barrera hematoencefálica. Un líquido cefalorraquídeo / plasma Se observó una relación de concentración de aproximadamente 0.25 en pacientes con cáncer.

Eliminación

La vida media terminal estimada de cladribina es de aproximadamente 1 día. La vida media intracelular de la metabolitos fosforilados de cladribina El monofosfato de cladribina (Cd-AMP) es de 15 horas y Cd- ATP es de 10 horas. La mediana del aclaramiento renal aparente estimado de cladribina es de 22.2 litros por hora y el aclaramiento no renal es de 23.4 litros por hora.

Metabolismo

La cladribina es un profármaco que se fosforila a Cd-AMP por desoxicitidina quinasa (y también por desoxiguanosina quinasa en las mitocondrias) en linfocitos. Cd-AMP está más fosforilado a cladribina difosfato (Cd-ADP) y al resto activo Cd-ATP. La defosforilación y la desactivación de Cd-AMP es catalizada por la citoplasmática 5'-nucleotidasa (5'-NTase).

El metabolismo de la cladribina en sangre completa no se ha caracterizado completamente. Sin embargo, se observó un extenso metabolismo de la enzima hepática y una enzima hepática insignificante in vitro.

Excreción

Después de la administración de 10 mg de cladribina oral en pacientes con EM, 28.5 (20) (media (DE)) por ciento de la dosis se excretó sin cambios a través de la vía renal. El aclaramiento renal excedió el glomerular tasa de filtración, que indica secreción renal activa de cladribina.

Poblaciones específicas

No se han realizado estudios para evaluar la farmacocinética de cladribina en ancianos o en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

No hubo diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de cladribina en función de edad (rango 18 a 65 años) o género. El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de cladribina es desconocido.

Pacientes con insuficiencia renal

Se demostró que el aclaramiento renal de cladribina depende del aclaramiento de creatinina (CL_CR). No Se han realizado estudios dedicados en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, pacientes con insuficiencia renal leve (CL_CR de 60 ml a menos de 90 ml por minuto) se incluyeron en el Estudio 1. UNA El análisis farmacocinético agrupado estimó una disminución del 18% en el aclaramiento total en un típico sujeto con un CL_CR de 65 ml por minuto, lo que lleva a un aumento en la exposición a cladribina del 25%. Experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (p. Ej., CL_CR menos de 60 ml por minuto) es limitado .

Estudios de interacción farmacológica

Estudios clínicos

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de cladribina cuando se usó concomitantemente con pantoprazol o interferón beta-1a.

Estudios in vitro

Se ha informado que la lamivudina puede inhibir la fosforilación de la cladribina por vía intracelular. Existe una competencia potencial para la fosforilación intracelular entre cladribina y compuestos que requieren que la fosforilación intracelular se active (p. ej., lamivudina, zalcitabina, ribavirina, estavudina y zidovudina).

Enzimas del citocromo P450 (CYP): la cladribina no es un sustrato de las enzimas del citocromo P450 y no muestra un potencial significativo para actuar como inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. La cladribina no tiene un significado clínico efecto inductivo sobre las enzimas CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4.

Sistemas de transporte: la cladribina es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp), resistencia al cáncer de mama proteína (BCRP), transportador de nucleósido equilibrado 1 (ENT1) y nucleósido concentrativo transportador 3 (CNT3). La inhibición de BCRP en el tracto gastrointestinal puede aumentar la oralidad biodisponibilidad y exposición sistémica de cladribina. Distribución intracelular y renal La eliminación de cladribina puede verse alterada por potentes inhibidores del transportador ENT1, CNT3.

Formación compleja relacionada con hidroxipropilo Betadex

MAVENCLAD contiene hidroxipropil betadex que puede estar disponible para formación compleja con los ingredientes activos de otras drogas. Formación compleja entre hidroxipropilo libre betadex, liberado de la formulación de tabletas de cladribina, e ibuprofeno concomitante, furosemida y se observó gabapentina. El uso concomitante con MAVENCLAD puede aumentar el biodisponibilidad de otros medicamentos (especialmente agentes con baja solubilidad), lo que puede aumentar el riesgo o gravedad de las reacciones adversas .

Estudios clínicos

La eficacia de MAVENCLAD se demostró en un aleatorizado de 96 semanas, doble ciego estudio clínico controlado con placebo en pacientes con formas recurrentes de EM (Estudio 1; NCT00213135).

Se requirió que los pacientes tuvieran al menos 1 recaída en los 12 meses anteriores. La mediana de edad fue 39 años (rango 18 a 65) y la relación mujer-hombre fue de aproximadamente 2: 1. La media la duración de la EM antes de la inscripción al estudio fue de 8,7 años, y la mediana del valor basal neurológico discapacidad basada en el puntaje de la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) de Kurtzke en todo el tratamiento grupos fue 3.0. Más de dos tercios de los pacientes del estudio no recibieron tratamiento para los medicamentos utilizados para tratar formas recurrentes de EM .

1.326 pacientes fueron asignados al azar para recibir placebo (n = 437) o una dosis oral acumulada de MAVENCLAD 3.5 mg por kg (n = 433) o 5.25 mg por kg de peso corporal (n = 456) sobre el Período de estudio de 96 semanas en 2 cursos de tratamiento. Pacientes asignados al azar a los 3,5 mg por kg dosis acumulada recibió un primer curso de tratamiento en las semanas 1 y 5 del primer año y un segundo curso de tratamiento en las semanas 1 y 5 del segundo año . Los pacientes asignados al azar a la dosis acumulada de 5,25 mg por kg recibieron tratamiento adicional al Semanas 9 y 13 del primer año. Dosis acumulativas más altas no agregaron ninguna clínicamente significativa beneficio, pero se asociaron con una mayor incidencia en linfopenia de grado 3 o superior (44.9% en el grupo de 5.25 mg por kg vs. 25,6% en el grupo de 3,5 mg por kg). Noventa y dos por ciento de los pacientes tratado con MAVENCLAD 3.5 mg por kg y 87% de los pacientes que recibieron placebo completaron el 96 semanas completas del estudio.

El resultado primario del Estudio 1 fue la tasa de recaída anualizada (ARR). Resultado adicional Las medidas incluyeron la proporción de pacientes con progresión confirmada de discapacidad, el tiempo hasta primera recaída calificada, el número medio de lesiones que mejoran el gadolinio MRI T1 (Gd +), y lesiones hiperintensas MRI T2 nuevas o en aumento. La progresión de la discapacidad se midió en términos de un cambio sostenido de 3 meses en la puntuación EDSS de al menos un punto, si la puntuación EDSS basal fue entre 0.5 y 4.5 inclusive, o al menos 1.5 puntos si el puntaje EDSS basal fue 0, o al menos 0.5 puntos si la puntuación inicial de EDSS fue de al menos 5, durante un período de al menos 3 meses.

MAVENCLAD 3.5 mg por kg redujo significativamente la tasa de recaída anualizada. Los resultados de El estudio 1 se presenta en la Tabla 4.

Tabla 4 Resultados clínicos en el estudio 1 (96 semanas) - Primario y secundario Puntos finales

Formas de dosificación y fortalezas

MAVENCLAD está disponible en tabletas de 10 mg. Las tabletas son sin recubrimiento, blancas, redondas, biconvexas y grabado con una "C" en un lado y "10" en el otro lado.

Los comprimidos de MAVENCLAD, 10 mg, no están recubiertos, son blancos, redondos, biconvexos y están grabados con una "C" en un lado y "10" en el otro lado. Cada tableta está empaquetada en un paquete de día a prueba de niños que contiene una o dos tabletas en una tarjeta de la ampolla.

Dispense una casilla para cada ciclo de tratamiento con una Guía de medicamentos .

Presentaciones

NDC 44087-400-11 - Caja de 1 tableta: paquete de un día que contiene una tableta.

NDC 44087-400-12 - Caja de 2 tabletas: paquete de un día que contiene dos tabletas.

NDC 44087-400-04 - Caja de 4 tabletas: paquetes de cuatro días que contienen una tableta.

NDC 44087-400-05 - Caja de 5 tabletas: paquetes de cinco días que contienen una tableta.

NDC 44087-400-06 - Caja de 6 tabletas: paquete de un día que contiene dos tabletas. Paquetes de cuatro días cada uno con una tableta.

NDC 44087-400-07 - Caja de 7 tabletas: dos paquetes de día que contienen dos tabletas. Tres días empaca cada uno con una tableta.

NDC 44087-400-08 - Caja de 8 tabletas: paquetes de tres días que contienen cada uno dos tabletas. Dos días empaca cada uno con una tableta.

NDC 44087-400-09 - Caja de 9 tabletas: paquetes de cuatro días que contienen dos tabletas. Un día paquete que contiene una tableta.

NDC 44087-400-10 - Caja de 10 tabletas: paquetes de cinco días, cada uno con dos tabletas.

Almacenamiento y manejo

Almacenar a temperatura ambiente controlada, de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursiones permitidas 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) . Almacenar en original paquete para protegerlo de la humedad.

MAVENCLAD es un fármaco citotóxico. Siga los procedimientos especiales de manipulación y eliminación aplicables .¹

REFERENCIAS

1 "Drogas peligrosas de OSHA". OSHA . http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

Distribuido por: EMD Serono, Inc., Rockland, MA 02370. Revisado: marzo de 2019