Composición:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
¡Atención! ¡La información en la página es solo para profesionales médicos! ¡La información se recopila en Fuentes abiertas y puede contener errores significativos! ¡Tenga cuidado y vuelva a verificar toda la información de esta página!
Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
Formas de dosificación y fortalezas
Tabletas: 300 mg
Comprimidos de color amarillo claro a amarillo de forma ovalada, grabados con "Corcept" en un lado y "300" en el otro lado. Las tabletas no están puntuadas.
Almacenamiento y manejo
KORLYM se suministra como una tableta de color amarillo claro a amarillo, recubierta con película, de forma ovalada, grabada con "Corcept" en un lado y "300" en el otro. Cada comprimido contiene 300 mg de mifepristona. Las tabletas KORLYM están disponibles en frascos de 28 tabletas (NDC 76346-073-01) y frascos de 280 tabletas (NDC 76346-073-02).
Almacenar a temperatura ambiente controlada, 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15 a 30 ° C (59 - 86 ° F).
Fabricado para: Corcept Therapeutics Incorporated Menlo Park, CA 94025. Revisado: octubre de 2016
KORLYM (mifepristona) es un bloqueador del receptor de cortisol indicado para controlar la hiperglucemia secundaria al hipercortisolismo en pacientes adultos con síndrome de Cushing endógeno que tienen diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa y se someten a cirugía fallida o no son candidatos para la cirugía.
Limitaciones de uso
- KORLYM no debe usarse en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 a menos que sea secundario al síndrome de Cushing.
Dosis para adultos
La dosis inicial recomendada es de 300 mg por vía oral una vez al día. KORLYM debe administrarse como una dosis diaria única. KORLYM siempre debe tomarse con una comida. Los pacientes deben tragar la tableta entera. No divida, triture ni mastique tabletas.
Dosificación y titulación
La dosis diaria de KORLYM puede aumentarse en incrementos de 300 mg. La dosis de KORLYM puede aumentarse a un máximo de 1200 mg una vez al día, pero no debe exceder los 20 mg / kg por día. Los aumentos en la dosis no deben ocurrir con más frecuencia que una vez cada 2-4 semanas. Las decisiones sobre los aumentos de dosis deben basarse en una evaluación clínica de la tolerabilidad y el grado de mejora en las manifestaciones del síndrome de Cushing. Los cambios en el control de la glucosa, los requisitos de medicamentos antidiabéticos, los niveles de insulina y los síntomas psiquiátricos pueden proporcionar una evaluación temprana de la respuesta (dentro de las 6 semanas) y pueden ayudar a guiar la titulación temprana de la dosis. Las mejoras en la apariencia cushingoide, el acné, el hirsutismo, las estrías y el peso corporal ocurren durante un período de tiempo más largo y, junto con las medidas de control de la glucosa, pueden usarse para determinar los cambios de dosis más allá de los primeros 2 meses de terapia. Titulación cuidadosa y gradual de KORLYM acompañada de monitoreo de reacciones adversas reconocidas (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES) puede reducir el riesgo de reacciones adversas graves. La reducción de la dosis o incluso la interrupción de la dosis pueden ser necesarias en algunas situaciones clínicas. Si se interrumpe el tratamiento con KORLYM, debe reiniciarse a la dosis más baja (300 mg). Si el tratamiento se interrumpió debido a reacciones adversas, la titulación debe apuntar a una dosis menor que la que resultó en la interrupción del tratamiento.
Dosificación en deterioro renal
No se requiere ningún cambio en la dosis inicial de KORLYM en la insuficiencia renal. La dosis máxima debe limitarse a 600 mg.
Dosificación en insuficiencia hepática
No se requiere ningún cambio en la dosis inicial de KORLYM en insuficiencia hepática leve a moderada. La dosis máxima debe limitarse a 600 mg. KORLYM no debe usarse en insuficiencia hepática grave.
Embarazo
KORLYM está contraindicado en mujeres embarazadas. El embarazo debe excluirse antes del inicio del tratamiento con KORLYM o si el tratamiento se interrumpe durante más de 14 días en mujeres con potencial reproductivo. Los anticonceptivos no hormonales deben usarse durante y un mes después de suspender el tratamiento en todas las mujeres con potencial reproductivo.
Medicamentos metabolizados por CYP3A
KORLYM está contraindicado en pacientes que toman sustratos de simvastatina, lovastatina y CYP3A con rangos terapéuticos estrechos, como ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus, debido a un mayor riesgo de eventos adversos.
Terapia con corticosteroides requerida para fines de salvamento
KORLYM está contraindicado en pacientes que requieren tratamiento concomitante con corticosteroides sistémicos para afecciones o enfermedades médicas graves (p. Ej., inmunosupresión después del trasplante de órganos) porque KORLYM antagoniza el efecto de los glucocorticoides.
Mujeres con riesgo de sangrado vaginal o cambios endometriales
KORLYM está contraindicado en lo siguiente:
- Mujeres con antecedentes de sangrado vaginal inexplicable
- Mujeres con hiperplasia endometrial con atipia o carcinoma endometrial
Hipersensibilidad conocida a la mifepristona
KORLYM está contraindicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad previas a la mifepristona oa cualquiera de los componentes del producto.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Insuficiencia suprarrenal
Los pacientes que reciben mifepristona pueden experimentar insuficiencia suprarrenal. Debido a que los niveles séricos de cortisol permanecen elevados e incluso pueden aumentar durante el tratamiento con CORLYM, Los niveles séricos de cortisol no proporcionan una evaluación precisa del hipoadrenalismo en pacientes que reciben KORLYM. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal, incluyendo debilidad, náuseas, aumento de la fatiga, hipotensión, e hipoglucemia. Si se sospecha insuficiencia suprarrenal, suspenda el tratamiento con KORLYM inmediatamente y administre glucocorticoides sin demora. Pueden ser necesarias altas dosis de glucocorticoides suplementarios para superar el bloqueo del receptor de glucocorticoides producido por la mifepristona. Los factores considerados al decidir la duración del tratamiento con glucocorticoides deben incluir la vida media larga de la mifepristona (85 horas).
El tratamiento con KORLYM a una dosis más baja puede reanudarse después de la resolución de la insuficiencia suprarrenal. Los pacientes también deben ser evaluados por causas precipitantes de hipoadrenalismo (infección, trauma, etc.).
Hipocalemia
En un estudio de pacientes con síndrome de Cushing, Se observó hipocalemia en el 44% de los sujetos durante el tratamiento con KORLYM. La hipocalemia debe corregirse antes de iniciar KORLYM. Durante la administración de KORLYM, el potasio sérico debe medirse de 1 a 2 semanas después de comenzar o aumentar la dosis de KORLYM y periódicamente a partir de entonces. La hipocalemia puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con KORLYM. La hipocalemia inducida por mifepristona debe tratarse con suplementos de potasio intravenoso u oral en función de la gravedad del evento. Si la hipocalemia persiste a pesar de la suplementación con potasio, considere agregar antagonistas mineralocorticoides.
Sangrado vaginal y cambios endometriales
Al ser un antagonista del receptor de progesterona, la mifepristona promueve la proliferación endometrial sin oposición que puede provocar engrosamiento del endometrio, dilatación quística de las glándulas endometriales y sangrado vaginal. KORLYM debe usarse con precaución en mujeres que tienen trastornos hemorrágicos o que reciben terapia anticoagulante concurrente. Las mujeres que experimentan sangrado vaginal durante el tratamiento con KORLYM deben ser derivadas a un ginecólogo para una evaluación adicional.
Prolongación de intervalo QT
La mifepristona y sus metabolitos bloquean IKr. KORLYM prolonga el intervalo QTc de una manera relacionada con la dosis. Hay poca o ninguna experiencia con alta exposición, dosificación concomitante con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT o variantes de canales de potasio que resultan en un intervalo QT largo. Para minimizar el riesgo, siempre se debe usar la dosis efectiva más baja.
Exacerbación / Deterioro de las condiciones tratadas con corticosteroides
Uso de KORLYM en pacientes que reciben corticosteroides para otras afecciones (p. Ej., trastornos autoinmunes) pueden conducir a una exacerbación o deterioro de tales afecciones, ya que KORLYM antagoniza los efectos deseados del glucocorticoide en estos entornos clínicos. Para afecciones médicas en las que la terapia crónica con corticosteroides salva vidas (p. Ej., inmunosupresión en el trasplante de órganos), KORLYM está contraindicado.
Uso de inhibidores potentes de CYP3A
KORLYM debe usarse con extrema precaución en pacientes que toman ketoconazol y otros inhibidores fuertes de CYP3A, como itraconazol, nefazodona, ritonavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, boceprevir, claritromicina, conivaptán, lopinavir, posaconazol, telquinavir. El beneficio del uso concomitante de estos agentes debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales. La mifepristona debe usarse en combinación con inhibidores potentes del CYP3A solo cuando sea necesario, y en tales casos la dosis debe limitarse a 300 mg por día.
Infección Pneumocystis Jiroveci
Los pacientes con síndrome de Cushing endógeno corren el riesgo de infecciones oportunistas como la neumonía por Pneumocystis jiroveci durante el tratamiento con KORLYM. Los pacientes pueden presentar dificultad respiratoria poco después del inicio de KORLYM. Se deben realizar pruebas de diagnóstico apropiadas y se debe considerar el tratamiento para Pneumocystis jiroveci.
Efectos potenciales de la hipercortisolemia
KORLYM no reduce los niveles séricos de cortisol. Los niveles elevados de cortisol pueden activar receptores mineralocorticoides que también se expresan en los tejidos cardíacos. Se debe tener precaución en pacientes con afecciones cardíacas subyacentes, como insuficiencia cardíaca y enfermedad vascular coronaria.
Información de asesoramiento del paciente
Como parte del asesoramiento del paciente, los médicos deben revisar la Guía de medicamentos KORLYM con cada paciente.
Importancia de prevenir el embarazo
- Informe a los pacientes que KORLYM causará la interrupción del embarazo. KORLYM está contraindicado en pacientes embarazadas.
- Asesorar a las mujeres sobre el potencial reproductivo con respecto a la prevención y planificación del embarazo con un anticonceptivo no hormonal antes del uso de KORLYM y hasta un mes después del final del tratamiento.
- Indique a los pacientes que se pongan en contacto con su médico de inmediato si sospechan o lo confirman están embarazadas.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Se evaluó la mifepristona para determinar el potencial de carcinogenicidad en ratas y ratones. Las ratas se dosificaron hasta por dos años a dosis de 5, 25 y 125 mg / kg de mifepristona. La dosis alta fue la dosis máxima tolerada, pero la exposición a todas las dosis fue inferior a la exposición a la dosis clínica máxima según la comparación de AUC. Las ratas hembras tuvieron un aumento estadísticamente significativo en los adenomas / carcinomas de células foliculares y los adenomas hepáticos. Es plausible que estos tumores se deban al metabolismo enzimático inducido por fármacos, un mecanismo que no se considera clínicamente relevante, pero los estudios que confirman este mecanismo no se realizaron con mifepristona. Los ratones también se analizaron durante hasta 2 años a dosis de mifepristona hasta la dosis máxima tolerada de 125 mg / kg, lo que proporcionó una exposición por debajo de la dosis clínica máxima basada en el AUC. No se observaron tumores relacionados con el fármaco en ratones.
La mifepristona no fue genotóxica en una batería de bacterias, levaduras y mamíferos in vitro ensayos y un in vivo estudio de micronúcleos en ratones.
La actividad farmacológica de la mifepristona interrumpe el ciclo del estro de ratas adultas a una dosis de 0.3 mg / kg (menos que la exposición humana a la dosis clínica máxima, según el área de la superficie corporal). Sin embargo, después de la retirada del tratamiento y la posterior reanudación del ciclo del estro, no hubo ningún efecto sobre la función reproductiva cuando se aparearon.
Una dosis subcutánea única de mifepristona (hasta 100 mg / kg) a ratas el primer día después del nacimiento no afectó negativamente la función reproductiva futura en machos o hembras, aunque el inicio de la pubertad fue ligeramente prematuro en las hembras dosificadas. Las dosis repetidas de mifepristona (1 mg cada dos días) a ratas neonatales causaron efectos de fertilidad potencialmente adversos, incluidas malformaciones de oviductos y ovarios en las hembras, pubertad masculina retardada, comportamiento sexual masculino deficiente, tamaño testicular reducido y frecuencia de eyaculación reducida.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Categoría X
KORLYM está contraindicado en el embarazo. KORLYM puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada porque el uso de KORLYM resulta en pérdida del embarazo. La inhibición de la progesterona endógena y exógena por la mifepristona en el receptor de progesterona produce pérdida del embarazo. Si se usa KORLYM durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para un feto.
Datos humanos
En un informe de trece nacimientos vivos después de una dosis única de exposición a mifepristona, no se observaron anomalías fetales.
Datos animales
Se llevaron a cabo estudios de teratología en ratones, ratas y conejos a dosis de 0.25 a 4.0 mg / kg (menor que la exposición humana a la dosis clínica máxima, según el área de superficie corporal). Debido a la actividad antiprogestacional de la mifepristona, las pérdidas fetales fueron mucho mayores que en los animales de control. Se detectaron deformidades del cráneo en estudios de conejos con una exposición menor que la humana, aunque hasta la fecha no se han observado efectos teratogénicos de mifepristona en ratas o ratones. Estas deformidades probablemente se debieron a los efectos mecánicos de las contracciones uterinas resultantes del antagonismo del receptor de progesterona.
Madres lactantes
La mifepristona está presente en la leche humana de las mujeres que toman la droga. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes de KORLYM, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de KORLYM en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos con KORLYM no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a las personas más jóvenes.
Deterioro renal
La dosis máxima no debe exceder los 600 mg por día en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, la dosis máxima no debe exceder los 600 mg por día. No se ha estudiado la farmacocinética de mifepristona en pacientes con insuficiencia hepática grave, y KORLYM no debe usarse en estos pacientes.
Mujeres de potencial reproductivo
Debido a su actividad antiprogestacional, KORLYM causa pérdida de embarazo. Excluya el embarazo antes del inicio del tratamiento con KORLYM o si el tratamiento se interrumpe durante más de 14 días en mujeres con potencial reproductivo. Recomiende la anticoncepción durante la duración del tratamiento y durante un mes después de suspender el tratamiento utilizando un método anticonceptivo médicamente aceptable no hormonal. Si el paciente ha tenido esterilización quirúrgica, no se necesita anticoncepción adicional.
EFECTOS ADVERSOS
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas no se pueden comparar directamente con las tasas en otros ensayos clínicos y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Los datos de seguridad sobre el uso de KORLYM están disponibles en 50 pacientes con síndrome de Cushing inscritos en un ensayo incontrolado, abierto y multicéntrico (Estudio 400). Cuarenta y tres pacientes tenían la enfermedad de Cushing y todos, excepto uno, se habían sometido previamente a cirugía hipofisaria. Cuatro pacientes tenían secreción ectópica de ACTH y tres tenían carcinoma suprarrenal. Los pacientes fueron tratados hasta por 24 semanas. Se administró una dosis de 300 mg por día durante los primeros 14 días; a partir de entonces, la dosis podría aumentarse en incrementos de 300 mg por día según las evaluaciones de tolerabilidad y respuesta clínica. Se aumentaron las dosis hasta 900 mg por día para pacientes <60 kg, o 1200 mg por día para pacientes> 60 kg.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (informadas en ≥20% de los pacientes, independientemente de la relación con KORLYM) fueron náuseas, fatiga, dolor de cabeza, disminución de potasio en sangre, artralgia, vómitos, edema periférico, hipertensión, mareos, disminución del apetito e hipertrofia endometrial. Los eventos adversos relacionados con el fármaco dieron como resultado la interrupción de la dosis o la reducción del fármaco del estudio en el 40% de los pacientes.
Las reacciones adversas que ocurrieron en ≥10% de los pacientes con síndrome de Cushing que recibieron KORLYM, independientemente de la relación con KORLYM, se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Tratamiento Eventos adversos emergentes que ocurren en ≥10% de los pacientes con síndrome de Cushing que reciben KORLYM
| Sistema del cuerpo / reacción adversa | Porcentaje (%) del evento de informe de pacientes (n = 50) |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Náuseas | 48 |
| Vómitos | 26 |
| Boca seca | 18 |
| Diarrea | 12 |
| Estreñimiento | 10 |
| Trastornos generales y administración / condiciones del sitio | |
| Fatiga | 48 |
| Edema periférico | 26 |
| Dolor | 14 |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Dolor de cabeza | 44 |
| Mareo | 22 |
| Somnolencia | 10 |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | |
| Artralgia | 30 |
| Dolor de espalda | 16 |
| Mialgia | 14 |
| Dolor en las extremidades | 12 |
| Investigaciones | |
| El potasio en sangre disminuyó | 34 |
| Prueba de función tiroidea anormal | 18 |
| Infecciones e infestaciones | |
| Sinusitis | 14 |
| Nasofaringitis | 12 |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Disminución del apetito | 20 |
| Anorexia | 10 |
| Trastornos vasculares | |
| Hipertensión | 24 |
| Sistema reproductivo y trastornos mamarios | |
| Hipertrofia endometrial | 38 * |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
| Disnea | 16 |
| Trastornos psiquiátricos | |
| Ansiedad | 10 |
| * El denominador fue de 26 mujeres que tenían ultrasonido transvaginal basal y al final del juicio | |
Pruebas de laboratorio
Se han observado reducciones en los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) después del tratamiento con KORLYM. En sujetos de estudio que experimentaron disminuciones en HDL-C, los niveles volvieron al valor inicial después de la interrupción del fármaco. Se desconoce la importancia clínica de la reducción relacionada con el tratamiento en los niveles de HDL-C en pacientes con síndrome de Cushing.
En un estudio de pacientes con síndrome de Cushing, se observó hipocalemia en el 44% de los sujetos durante el tratamiento con KORLYM. En estos casos, la hipocalemia respondió al tratamiento con suplementos de potasio y / o terapia antagonista de los mineralocorticoides (p. Ej., espironolactona o eplerenona). La hipocalemia debe corregirse antes de iniciar KORLYM
Se observaron elevaciones de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en sujetos tratados con KORLYM. De los 42 sujetos con TSH detectable al inicio del estudio, ocho (19%) tuvieron aumentos en TSH por encima del rango normal, mientras permanecieron asintomáticos. Los niveles de TSH volvieron a la normalidad en la mayoría de los pacientes sin intervención cuando KORLYM se suspendió al final del estudio.
Sangrado vaginal y cambios endometriales
En el Estudio 400, el grosor del endometrio aumentó de una media de 6.14 mm al inicio del estudio (n = 23) a 15.7 mm al final del ensayo (n = 18) en mujeres premenopáusicas; En mujeres posmenopáusicas, el aumento fue de 2.75 mm (n = 6) a 7.35 mm (n 8). El grosor endometrial por encima del límite superior de la normalidad se informó en 10/26 mujeres que tenían ultrasonido transvaginal basal y final del ensayo (38%). El grosor endometrial volvió al rango normal en 3 de cada 10 pacientes 6 semanas después de la interrupción del tratamiento al final del estudio. El sangrado vaginal ocurrió en 5 de 35 mujeres (14%). Dos de los cinco sujetos con sangrado vaginal tenían un grosor endometrial normal. Se realizaron biopsias endometriales en seis pacientes; cinco de estos pacientes tenían engrosamiento endometrial. No se detectó carcinoma endometrial en los casos muestreados.
Datos adicionales Fom Clinical Trials
Los siguientes son eventos adversos que se informaron en el Estudio 400 a frecuencias de ≥ 5% a 10%, y pueden estar relacionados con el mecanismo de acción de KORLYM:
Trastornos gastrointestinales : reflujo gastroesofágico, dolor abdominal
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: astenia, malestar general, edema, edema picante, sed
Investigaciones : los triglicéridos en sangre aumentaron
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipoglucemia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: debilidad muscular, dolor en el flanco, dolor torácico musculoesquelético
Trastornos psiquiátricos: insomnio
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: hemorragia vaginal, metrorragia
Insuficiencia suprarrenal
Se informó insuficiencia suprarrenal en dos sujetos (4%) en el Estudio 400. Los síntomas más típicos de insuficiencia suprarrenal fueron náuseas y disminución del apetito. No se informó hipotensión ni hipoglucemia durante los eventos. Insuficiencia suprarrenal resuelta en ambos casos con interrupción KORLYM y / o administración de dexametasona.
Sarpullido
Se informó erupción maculopapular generalizada en 2 sujetos (4%) en el Estudio 400. Dos sujetos adicionales desarrollaron prurito (4%). Ninguno resultó en la interrupción de KORLYM, y todos los eventos se resolvieron al final del estudio.
Experiencia de postmarketing
La siguiente reacción adversa se identificó durante el uso posterior a la aprobación de KORLYM. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos.
- Angioedema
INTERACCIONES DE DROGAS
Según la vida media terminal larga de la mifepristona después de alcanzar el estado estacionario, deben transcurrir al menos 2 semanas después de la interrupción de KORLYM antes de iniciar o aumentar la dosis de cualquier medicamento concomitante que interactúe.
Medicamentos metabolizados por CYP3A
Debido a que KORLYM es un inhibidor de CYP3A, el uso concurrente de KORLYM con un medicamento cuyo metabolismo está mediado en gran medida o únicamente por CYP3A probablemente resulte en un aumento de las concentraciones plasmáticas del fármaco. La interrupción o reducción de la dosis de dichos medicamentos puede ser necesaria con la administración conjunta de KORLYM.
KORLYM aumentó significativamente la exposición a simvastatina y ácido de simvastatina en sujetos sanos. El uso concomitante de simvastatina o lovastatina está contraindicado debido al mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis.
La exposición de otros sustratos de CYP3A con rangos terapéuticos estrechos, como ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus, puede incrementarse mediante la administración concomitante con KORLYM. Por lo tanto, el uso concomitante de tales sustratos de CYP3A con KORLYM está contraindicado.
Otros medicamentos con un metabolismo similar de primer paso alto en el que CYP3A es la ruta principal del metabolismo deben usarse con extrema precaución si se administran conjuntamente con KORLYM. La dosis más baja posible y / o una frecuencia disminuida de dosificación deben usarse con monitoreo terapéutico de fármacos cuando sea posible. Se recomienda el uso de medicamentos alternativos sin estas características metabólicas cuando sea posible con KORLYM concomitante
Si los medicamentos que sufren un metabolismo bajo de primer paso por CYP3A o los medicamentos en los que CYP3A no es la ruta metabólica principal se administran conjuntamente con KORLYM, use la dosis más baja de medicamentos concomitantes necesarios, con un monitoreo y seguimiento adecuados.
Inhibidores de CYP3A
Los medicamentos que inhiben el CYP3A podrían aumentar las concentraciones plasmáticas de mifepristona y puede ser necesaria la reducción de la dosis de KORLYM.
Ketoconazol y otros inhibidores fuertes de CYP3A, como itraconazol, nefazodona, ritonavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir, amprenavir y fosamprenavir, boceprevir, claritromicina, conivaptán, lopinavir, mibefradil, posaconazol, saquinavir, telitromicina. El impacto clínico de esta interacción no ha sido estudiado. Por lo tanto, se debe tener extrema precaución cuando estos medicamentos se recetan en combinación con KORLYM. El beneficio del uso concomitante de estos agentes debe sopesarse cuidadosamente contra los riesgos potenciales. La dosis de KORLYM debe limitarse a 300 mg y usarse solo cuando sea necesario.
Los inhibidores moderados de CYP3A, como amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, darunavir / ritonavir, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, jugo de toronja, imatinib o verapamilo, deben usarse con precaución cuando se administran en combinación con KORLYM .
Inductores de CYP3A
No se han estudiado medicamentos que induzcan CYP3A cuando se administran conjuntamente con KORLYM. Evite la administración conjunta de inductores de KORLYM y CYP3A como rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y St. La hierba de John.
Medicamentos metabolizados por CYP2C8 / 2C9
Debido a que KORLYM es un inhibidor de CYP2C8 / 2C9, el uso concurrente de KORLYM con un medicamento cuyo metabolismo está mediado en gran medida o únicamente por CYP2C8 / 2C9 probablemente resulte en un aumento de las concentraciones plasmáticas del fármaco.
KORLYM aumentó significativamente la exposición a fluvastatina, un sustrato típico de CYP2C8 / 2C9, en sujetos sanos. Cuando se administran concomitantemente con KORLYM, los medicamentos que son sustratos de CYP2C8 / 2C9 (incluidos los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, la warfarina y la repaglinida) deben usarse en las dosis recomendadas más pequeñas, y los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar efectos adversos.
Medicamentos metabolizados por CYP2B6
La mifepristona es un inhibidor de CYP2B6 y puede causar aumentos significativos en la exposición de fármacos que son metabolizados por CYP2B6, como el bupropión y el efavirenz. Como no se ha realizado ningún estudio para evaluar el efecto de la mifepristona sobre los sustratos de CYP2B6, el uso concomitante de bupropión y efavirenz debe realizarse con precaución.
Uso de anticonceptivos hormonales
La mifepristona es un antagonista del receptor de progesterona e interferirá con la efectividad de los anticonceptivos hormonales. Por lo tanto, se deben usar métodos anticonceptivos no hormonales.
Categoría X
KORLYM está contraindicado en el embarazo. KORLYM puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada porque el uso de KORLYM resulta en pérdida del embarazo. La inhibición de la progesterona endógena y exógena por la mifepristona en el receptor de progesterona produce pérdida del embarazo. Si se usa KORLYM durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para un feto.
Datos humanos
En un informe de trece nacimientos vivos después de una dosis única de exposición a mifepristona, no se observaron anomalías fetales.
Datos animales
Se llevaron a cabo estudios de teratología en ratones, ratas y conejos a dosis de 0.25 a 4.0 mg / kg (menor que la exposición humana a la dosis clínica máxima, según el área de superficie corporal). Debido a la actividad antiprogestacional de la mifepristona, las pérdidas fetales fueron mucho mayores que en los animales de control. Se detectaron deformidades del cráneo en estudios de conejos con una exposición menor que la humana, aunque hasta la fecha no se han observado efectos teratogénicos de mifepristona en ratas o ratones. Estas deformidades probablemente se debieron a los efectos mecánicos de las contracciones uterinas resultantes del antagonismo del receptor de progesterona.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas no se pueden comparar directamente con las tasas en otros ensayos clínicos y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Los datos de seguridad sobre el uso de KORLYM están disponibles en 50 pacientes con síndrome de Cushing inscritos en un ensayo incontrolado, abierto y multicéntrico (Estudio 400). Cuarenta y tres pacientes tenían la enfermedad de Cushing y todos, excepto uno, se habían sometido previamente a cirugía hipofisaria. Cuatro pacientes tenían secreción ectópica de ACTH y tres tenían carcinoma suprarrenal. Los pacientes fueron tratados hasta por 24 semanas. Se administró una dosis de 300 mg por día durante los primeros 14 días; a partir de entonces, la dosis podría aumentarse en incrementos de 300 mg por día según las evaluaciones de tolerabilidad y respuesta clínica. Se aumentaron las dosis hasta 900 mg por día para pacientes <60 kg, o 1200 mg por día para pacientes> 60 kg.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (informadas en ≥20% de los pacientes, independientemente de la relación con KORLYM) fueron náuseas, fatiga, dolor de cabeza, disminución de potasio en sangre, artralgia, vómitos, edema periférico, hipertensión, mareos, disminución del apetito e hipertrofia endometrial. Los eventos adversos relacionados con el fármaco dieron como resultado la interrupción de la dosis o la reducción del fármaco del estudio en el 40% de los pacientes.
Las reacciones adversas que ocurrieron en ≥10% de los pacientes con síndrome de Cushing que recibieron KORLYM, independientemente de la relación con KORLYM, se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Tratamiento Eventos adversos emergentes que ocurren en ≥10% de los pacientes con síndrome de Cushing que reciben KORLYM
| Sistema del cuerpo / reacción adversa | Porcentaje (%) del evento de informe de pacientes (n = 50) |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Náuseas | 48 |
| Vómitos | 26 |
| Boca seca | 18 |
| Diarrea | 12 |
| Estreñimiento | 10 |
| Trastornos generales y administración / condiciones del sitio | |
| Fatiga | 48 |
| Edema periférico | 26 |
| Dolor | 14 |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Dolor de cabeza | 44 |
| Mareo | 22 |
| Somnolencia | 10 |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | |
| Artralgia | 30 |
| Dolor de espalda | 16 |
| Mialgia | 14 |
| Dolor en las extremidades | 12 |
| Investigaciones | |
| El potasio en sangre disminuyó | 34 |
| Prueba de función tiroidea anormal | 18 |
| Infecciones e infestaciones | |
| Sinusitis | 14 |
| Nasofaringitis | 12 |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Disminución del apetito | 20 |
| Anorexia | 10 |
| Trastornos vasculares | |
| Hipertensión | 24 |
| Sistema reproductivo y trastornos mamarios | |
| Hipertrofia endometrial | 38 * |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
| Disnea | 16 |
| Trastornos psiquiátricos | |
| Ansiedad | 10 |
| * El denominador fue de 26 mujeres que tenían ultrasonido transvaginal basal y al final del juicio | |
Pruebas de laboratorio
Se han observado reducciones en los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) después del tratamiento con KORLYM. En sujetos de estudio que experimentaron disminuciones en HDL-C, los niveles volvieron al valor inicial después de la interrupción del fármaco. Se desconoce la importancia clínica de la reducción relacionada con el tratamiento en los niveles de HDL-C en pacientes con síndrome de Cushing.
En un estudio de pacientes con síndrome de Cushing, se observó hipocalemia en el 44% de los sujetos durante el tratamiento con KORLYM. En estos casos, la hipocalemia respondió al tratamiento con suplementos de potasio y / o terapia antagonista de los mineralocorticoides (p. Ej., espironolactona o eplerenona). La hipocalemia debe corregirse antes de iniciar KORLYM
Se observaron elevaciones de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en sujetos tratados con KORLYM. De los 42 sujetos con TSH detectable al inicio del estudio, ocho (19%) tuvieron aumentos en TSH por encima del rango normal, mientras permanecieron asintomáticos. Los niveles de TSH volvieron a la normalidad en la mayoría de los pacientes sin intervención cuando KORLYM se suspendió al final del estudio.
Sangrado vaginal y cambios endometriales
En el Estudio 400, el grosor del endometrio aumentó de una media de 6.14 mm al inicio del estudio (n = 23) a 15.7 mm al final del ensayo (n = 18) en mujeres premenopáusicas; En mujeres posmenopáusicas, el aumento fue de 2.75 mm (n = 6) a 7.35 mm (n 8). El grosor endometrial por encima del límite superior de la normalidad se informó en 10/26 mujeres que tenían ultrasonido transvaginal basal y final del ensayo (38%). El grosor endometrial volvió al rango normal en 3 de cada 10 pacientes 6 semanas después de la interrupción del tratamiento al final del estudio. El sangrado vaginal ocurrió en 5 de 35 mujeres (14%). Dos de los cinco sujetos con sangrado vaginal tenían un grosor endometrial normal. Se realizaron biopsias endometriales en seis pacientes; cinco de estos pacientes tenían engrosamiento endometrial. No se detectó carcinoma endometrial en los casos muestreados.
Datos adicionales Fom Clinical Trials
Los siguientes son eventos adversos que se informaron en el Estudio 400 a frecuencias de ≥ 5% a 10%, y pueden estar relacionados con el mecanismo de acción de KORLYM:
Trastornos gastrointestinales : reflujo gastroesofágico, dolor abdominal
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: astenia, malestar general, edema, edema picante, sed
Investigaciones : los triglicéridos en sangre aumentaron
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipoglucemia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: debilidad muscular, dolor en el flanco, dolor torácico musculoesquelético
Trastornos psiquiátricos: insomnio
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: hemorragia vaginal, metrorragia
Insuficiencia suprarrenal
Se informó insuficiencia suprarrenal en dos sujetos (4%) en el Estudio 400. Los síntomas más típicos de insuficiencia suprarrenal fueron náuseas y disminución del apetito. No se informó hipotensión ni hipoglucemia durante los eventos. Insuficiencia suprarrenal resuelta en ambos casos con interrupción KORLYM y / o administración de dexametasona.
Sarpullido
Se informó erupción maculopapular generalizada en 2 sujetos (4%) en el Estudio 400. Dos sujetos adicionales desarrollaron prurito (4%). Ninguno resultó en la interrupción de KORLYM, y todos los eventos se resolvieron al final del estudio.
Experiencia de postmarketing
La siguiente reacción adversa se identificó durante el uso posterior a la aprobación de KORLYM. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos.
- Angioedema
No hay experiencia con sobredosis de KORLYM
Debido a que la mifepristona actúa a nivel del receptor para bloquear los efectos del cortisol, sus acciones antagónicas afectan el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) de tal manera que aumenta aún más los niveles circulantes de cortisol y, al mismo tiempo, bloquea sus efectos.
La mifepristona y los tres metabolitos activos tienen mayor afinidad por el receptor glucocorticoide (100%, 61%, 48% y 45%, respectivamente) que la dexametasona (23%) o el cortisol (9%).
Absorción
Después de la administración oral, el tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas de mifepristona ocurrió entre 1 y 2 horas después de la dosis única, y entre 1 y 4 horas después de múltiples dosis de 600 mg de KORLYM en voluntarios sanos. Concentraciones plasmáticas medias de tres metabolitos activos de mifepristona pico entre 2 y 8 horas después de dosis múltiples de 600 mg / día, y las concentraciones combinadas de los metabolitos exceden las de la mifepristona original. La exposición a mifepristona es sustancialmente menor que la dosis proporcional. El tiempo hasta el estado estacionario es dentro de las 2 semanas, y la vida media (DE) de la mifepristona original fue de 85 (61) horas después de múltiples dosis de 600 mg / día de KORLYM
Los estudios que evalúan los efectos de los alimentos sobre la farmacocinética de KORLYM demuestran un aumento significativo en los niveles plasmáticos de mifepristona cuando se dosifica con alimentos. Para lograr concentraciones plasmáticas consistentes de fármacos, se debe indicar a los pacientes que tomen siempre sus medicamentos con las comidas.
Distribución
La mifepristona está altamente unida a la glucoproteína ácida alfa-1 (AAG) y se acerca a la saturación a dosis de 100 mg (2.5 μM) o más. La mifepristona y sus metabolitos también se unen a la albúmina y se distribuyen a otros tejidos, incluido el sistema nervioso central (SNC). Según lo determinado in vitro por diálisis de equilibrio, la unión de mifepristona y sus tres metabolitos activos a las proteínas plasmáticas humanas dependía de la concentración. La unión fue aproximadamente del 99,2% para la mifepristona, y varió del 96,1 al 98,9% para los tres metabolitos activos a concentraciones clínicamente relevantes.
Metabolismo
Se ha demostrado que el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) está involucrado en el metabolismo de la mifepristona en microsomas hepáticos humanos. Dos de los metabolitos activos conocidos son el producto de la desmetilación (uno monodemetilado y uno di-demetilado), mientras que un tercer metabolito activo resulta de la hidroxilación (monohidroxilado).
Eliminación y excreción
La excreción es principalmente (aproximadamente 90%) a través de la ruta fecal.
