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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Danset
Ondansetrón
Adulto:
Danset Melt está indicado para el tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia citotóxica y radioterapia.
Danset Melt está indicado para la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO).
Para el tratamiento de NVPO establecidas, se recomienda la administración mediante inyección.
Población Pediátrica:
Danset está indicado para el tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ) en niños > 6 meses
No se han realizado estudios sobre el uso de ondansetrón administrado por vía oral en la prevención y el tratamiento de NVPO en niños mayores de 1 mes, se recomienda la administración por inyección IV para este fin.
- Prevención de náuseas y vómitos asociados con quimioterapia oncológica altamente emetógena, incluyendo cisplatino ≥50 mg / m2.
- Prevención de las náuseas y los vómitos asociados con ciclos iniciales y repetidos de Quimioterapia contra el cáncer moderadamente emetógena.
- Prevención de las náuseas y los vómitos asociados a la radioterapia en pacientes que reciben irradiación corporal total, fracción única de dosis alta en el abdomen o fracciones diarias en el abdomen.
- Prevención de náuseas y/o vómitos postoperatorios. Al igual que con otros antieméticos, la profilaxis de rutina no se recomienda para pacientes en los que hay pocas expectativas de que se produzcan náuseas y/o vómitos en el postoperatorio. En pacientes en los que se deben evitar las náuseas y/o vómitos postoperatorios, se recomiendan los comprimidos de Danset incluso cuando la incidencia de náuseas y/o vómitos postoperatorios es baja.
Adulto:
- Profilaxis de las náuseas y vómitos agudos inducidos por quimioterapia moderadamente emetógena.
- Profilaxis y tratamiento de las náuseas y vómitos retardados inducidos por quimioterapia de moderada a altamente emetógena.
- Profilaxis y tratamiento de las náuseas y vómitos agudos y retardados inducidos por radioterapia altamente emetógena.
- Profilaxis y tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO).
Población Pediátrica:
- Tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia en niños >6 meses.
- Profilaxis y tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO) en niños mayores de 4 años.
Coloquio la masa fundida en la parte superior de la lengua, donde se dispersará en cuestión de segundos, luego tragar.
La quimioterapia y la radioterapia indujeron nauseas y vómitos.
Adulto:
El potencial emetogénico del tratamiento del cáncer varía según las dosis y combinaciones de regímenes de quimioterapia y radioterapia utilizados. La selección de la pauta posológica debe determinarse en función de la gravedad de la exposición emetogénica.
Quimioterapias emetógenas y radioterapias: Danset puede administrarse por vía rectal, oral (en forma de fusión, comprimidos o jarabe), intravenosa o intramuscular.
Para administración oral: 8 mg tomados de 1 a 2 horas antes de la quimioterapia o el tratamiento de radiación, seguido de 8 mg cada 12 horas durante un máximo de 5 días para proteger contra la emesis retardada o prolongada.
Para quimioterapia altamente emetógena: se puede utilizar una dosis única de hasta 24 mg de Danset con 12 mg de fosfato sódico de dexametasona oral, 1 a 2 horas antes de la quimioterapia.
Para proteger contra la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, el tratamiento oral o rectal con Danset puede continuarse hasta 5 días después de un ciclo de tratamiento.
La dosis recomendada para la administración oral es de 8 mg dos veces al día.
Población Pediátrica:
NVIQ en niños > 6 meses y adolescentes
La dosis de las NVIQ puede calcularse en función del área de superficie corporal (ASC) o del peso (ver a continuación). En ensayos clínicos pediátricos, ondansetrón se administró mediante perfusión IV diluida en 25 a 50 mL de solución salina u otro líquido para perfusión compatible y perfundida durante al menos 15 minutos. La dosificación basada en el peso resulta en dosis diarias totales más altas en comparación con la dosificación basada en el ASC.
No existen datos procedentes de ensayos clínicos controlados sobre el uso de Danset en la prevención de las NVIQ retrasadas o prolongadas. No hay datos de ensayos clínicos controlados sobre el uso de Danset para las náuseas y vómitos inducidos por radioterapia en niños.
Dosificación por BSA:
Danset debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia como una dosis intravenosa única de 5 mg / m2. La dosis intravenosa única no debe superar los 8 mg.
La administración Oral puede comenzar 12 horas después y puede continuarse hasta 5 días (Tabla 1).
La dosis total durante 24 horas (administrada dividida en dosis) no debe exceder la dosis de 32 mg para adultos.
Tabla 1: posología basada en ASC para quimioterapia-niños > 6 meses y adolescentes
ASC día 1 (a,b) días 2-6 (b) < 0,6 m2 5 mg/m2 IV. más 2 mg de jarabe después de 12 horas 2 mg de jarabe cada 12 horas > 0,6 m2 a ≤1,2 m2 5 mg/m2 IV Más 4 mg jarabe o comprimido después de 12 horas 4 mg jarabe o comprimido cada 12 horas >1,2 m2 5 mg / m2 u 8 mg IV más 8 mg jarabe o comprimido después de 12 horas 8 mg jarabe o comprimido cada 12 horasa la dosis intravenosa no debe exceder de 8 mg.
b La dosis total durante 24 horas (administrada dividida en dosis) no debe exceder la dosis de 32 mg para adultos.
Dosificación por peso corporal:
La dosificación basada en el peso resulta en dosis diarias totales más altas en comparación con la dosificación basada en el ASC.
Danset debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia como una dosis intravenosa única de 0,15 mg/kg. La dosis intravenosa única no debe superar los 8 mg. Se pueden administrar otras dos dosis intravenosas en intervalos de 4 horas.
La administración Oral puede comenzar 12 horas después y puede continuarse hasta 5 días (Tabla 2).
La dosis total durante 24 horas (administrada dividida en dosis) no debe exceder la dosis de 32 mg para adultos.
Tabla 2: dosificación basada en el peso para quimioterapia-niños > 6 meses y adolescentes
Peso día 1 (a,b) días 2-6 (b) ‰¤ 10 kg hasta 3 dosis de 0,15 mg/kg IV cada 4 horas 2 mg de jarabe cada 12 horas > 10 kg hasta 3 dosis de 0,15 mg/kg IV cada 4 horas 4 mg jarabe o comprimido cada 12 horasa la dosis intravenosa no debe exceder de 8 mg.
b La dosis total durante 24 horas (administrada dividida en dosis) no debe exceder la dosis de 32 mg para adultos.
Anciano:
No se requiere alteración de la dosis oral ni de la frecuencia de administración.
Náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO)
Adulto:
Para la prevención de NVPO: Danset puede administrarse por vía oral (en forma de fusión, comprimidos o jarabe) o por inyección intravenosa o intramuscular.
Para administración oral: 16 mg tomados una hora antes de la anestesia.
Para el tratamiento de NVPO establecidas: Se recomienda la administración intravenosa o intramuscular.
Población pediátrica:
NVPO en niños > 1 mes y adolescentes
Formulación Oral:
No se han realizado estudios sobre el uso de ondansetrón administrado por vía oral en la prevención o el tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios, se recomienda la inyección intravenosa lenta (no menos de 30 segundos) para este propósito.
Inyección:
Para la prevención de NVPO en pacientes pediátricos sometidos a cirugía bajo anestesia general, se puede administrar una dosis única de ondansetrón por inyección intravenosa lenta (no menos de 30 segundos) a una dosis de 0,1 mg/kg hasta un máximo de 4 mg, antes, durante o después de la inducción de la anestesia.
Para el tratamiento de NVPO después de la cirugía en pacientes pediátricos sometidos a cirugía bajo anestesia general, se puede administrar una dosis única de Danset mediante inyección intravenosa lenta (no menos de 30 segundos) a una dosis de 0,1 mg/kg hasta un máximo de 4 mg.
No existen datos sobre el uso de Danset en el tratamiento de NVPO en niños menores de 2 años.
Anciano:
Hay una experiencia limitada en el uso de Danset en la prevención y el tratamiento de NVPO en ancianos, sin embargo Danset es bien tolerado en pacientes mayores de 65 años que reciben quimioterapia.
Para las indicaciones
Pacientes con insuficiencia renal:
No es necesario modificar la dosis diaria, la frecuencia de administración o la vía de administración.
Pacientes con insuficiencia hepática:
El aclaramiento de Danset se reduce significativamente y la semivida sérica se prolonga significativamente en sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave. En estos pacientes no debe excederse la dosis diaria total de 8 mg.
Pacientes con metabolismo pobre de esparteína/debrisoquina:
La semivida de eliminación de ondansetrón no se altera en sujetos clasificados como metabolizadores lentos de esparteína y debrisoquina. En consecuencia, en estos pacientes, la dosis repetida dará niveles de exposición al fármaco no diferentes de los de la población general. No es necesario modificar la dosis diaria ni la frecuencia de administración.
Prevención De Las Náuseas Y Los Vómitos Asociados Con La Quimioterapia Oncológica Altamente Emetógena
La dosis oral recomendada de Danset comprimidos para adultos es de 24 mg administrados en tres comprimidos de 8 mg administrados 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia altamente emetógena de un solo día, incluyendo cisplatino ≥50 mg / m2. No se ha estudiado la administración de una dosis única diaria de 24 mg.
Uso Pediátrico
No hay experiencia con el uso de una dosis de 24 mg en pacientes pediátricos.
Uso Geriátrico
La recomendación posológica es la misma que para la población general.
Prevención De Las Náuseas Y Los Vómitos Asociados Con La Quimioterapia Moderadamente Emetógena Contra El Cáncer
La dosis oral recomendada para adultos es un comprimido de Danset de 8 mg administrado dos veces al día. La primera dosis debe administrarse 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetógena, y una dosis posterior 8 horas después de la primera dosis. Debe administrarse un comprimido de Danset de 8 mg dos veces al día (cada 12 horas) durante 1 a 2 días después de finalizar la quimioterapia.
Uso Pediátrico
Para los pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores, la dosis es la misma que para los adultos. Para pacientes pediátricos de 4 a 11 años de edad, la dosis es de un comprimido de Danset de 4 mg administrado 3 veces al día. La primera dosis debe administrarse 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetógena, y las dosis siguientes 4 y 8 horas después de la primera dosis. Se debe administrar un comprimido de hidrocoruro de ondansetrón de 4 mg 3 veces al día (cada 8 horas) durante 1 a 2 días después de completar la quimioterapia.
Uso Geriátrico
La dosis es la misma que para la población general.
Prevención De Náuseas Y Vómitos Asociados Con La Radioterapia, Ya Sea Irradiación Corporal Total, O Fracción Única De Alta Dosis O Fracciones Diarias Al Abdomen
La dosis oral recomendada es un comprimido de 8 mg de Danset administrado 3 veces al día.
Para irradiación corporal total, se debe administrar un comprimido de 8 mg de Danset de 1 a 2 horas antes de cada fracción de radioterapia administrada cada día.
Para radioterapia de dosis alta única en el abdomen, se debe administrar un comprimido de 8 mg de Danset de 1 a 2 horas antes de la radioterapia, con dosis posteriores cada 8 horas después de la primera dosis durante 1 a 2 días después de finalizar la radioterapia.
Para radioterapia fraccionada diaria en el abdomen, se debe administrar un comprimido de 8 mg de Danset de 1 a 2 horas antes de la radioterapia, con dosis posteriores cada 8 horas después de la primera dosis de cada día de radioterapia.
Uso Pediátrico
No hay experiencia con el uso de Danset comprimidos en la prevención de náuseas y vómitos inducidos por radiación en pacientes pediátricos.
Uso Geriátrico
La recomendación posológica es la misma que para la población general.
Náuseas Y Vómitos Postoperatorios
La dosis recomendada es de 16 mg administrados en dos comprimidos de 8 mg de Danset 1 hora antes de la inducción de la anestesia.
Uso Pediátrico
No hay experiencia con el uso de Danset comprimidos en la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios en pacientes pediátricos.
Uso Geriátrico
La dosis es la misma que para la población general.
Ajuste De Dosis En Pacientes Con Insuficiencia Renal
La recomendación posológica es la misma que para la población general. No hay experiencia más allá de la administración de ondansetrón en el primer día.
Ajuste De Dosis En Pacientes Con Insuficiencia Hepática
En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh2 puntuación igual o superior a 10), el aclaramiento se reduce y el volumen aparente de distribución aumenta con el consiguiente aumento de la semivida plasmática. En estos pacientes, no debe excederse una dosis diaria total de 8 mg.
Danset sólo está indicado para uso oral. Consultar la ficha técnica correspondiente para consultar otras formas farmacéuticas de ondansetrón.
Danset puede ser recomendado en pacientes con un mayor riesgo de aspiración. Puede ser útil para pacientes que experimentan dificultades para tragar, por ejemplo, niños o ancianos.
Forma de administración:
- La película bucodispersable de Danset debe extraerse de cada sobre, teniendo cuidado de no dañarla.
- Abra el sobre solo en la etiqueta de la lágrima y rómpalo lentamente. No corte el sobre.
- Antes de su uso, compruebe si la película está dañada. Solo se deben usar películas intactas.
- La boca del paciente debe estar vacía y los dedos secos antes de colocar la película bucodispersable de Danset en la lengua.
- La película debe desintegrarse en la lengua sin agua en unos segundos (en la saliva que debe tragarse posteriormente).
Posología
4.2.1 náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia y radioterapia
Adulto
El potencial emetogénico del tratamiento del cáncer varía según las dosis y combinaciones de regímenes de quimioterapia y radioterapia utilizados. La selección de la pauta posológica debe determinarse en función de la gravedad de la exposición emetogénica.
Quimioterapias emetógenas y radioterapias
Ondansetrón se puede administrar por vía rectal, oral, intravenosa o intramuscular.
Danset es una formulación oral. La dosis oral recomendada es de 8 mg 1 a 2 horas antes del tratamiento, seguida de 8 mg por vía oral 12 horas más tarde.
Para proteger contra la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, el tratamiento oral con Danset debe continuarse hasta 5 días después de un ciclo de tratamiento. La dosis oral recomendada es de 8 mg dos veces al día.
Altamente equimioterapias metogénicas (por ejemplo, dosis altas de cisplatino)
Ondansetrón puede administrarse por vía oral, rectal, intravenosa o intramuscular.
Danset es una formulación oral. La dosis oral recomendada es de 24 mg junto con 12 mg de fosfato sódico de dexametasona oral, de 1 a 2 horas antes del tratamiento.
Para proteger contra la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, el tratamiento oral con Danset debe continuarse hasta 5 días después de un ciclo de tratamiento. La dosis oral recomendada es de 8 mg dos veces al día.
Población Pediátrica
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ)
La dosis de las NVIQ puede calcularse en función del área de superficie corporal (ASC) o del peso (Ver tabla 1 a continuación). La dosificación basada en el peso da como resultado dosis diarias totales más altas en comparación con la dosificación basada en el ASC.
No hay datos de ensayos clínicos controlados sobre el uso de ondansetrón en la prevención de las NVIQ retrasadas o prolongadas o sobre el uso de ondansetrón para las náuseas y vómitos inducidos por radioterapia (RINV) en niños.
Ondansetrón debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia como dosis intravenosa única. La dosis intravenosa no debe exceder los 8 mg.
La administración Oral puede comenzar doce horas después y puede continuarse hasta 5 días. Véase el cuadro 1 INFRA.
La dosis diaria total no debe exceder la dosis para adultos de 32 mg.
Tabla 1: ASC y dosificación basada en el peso para quimioterapia
ASC Día 1a, B Día 2-6b <0,6 m2 5 mg / m2 i. v * Más 2 mg * * por vía oral después de 12 horas 2 mg** por vía oral cada 12 horas >0,6 m2 5 mg / m2 i. v * Más 4 mg por vía oral después de 12 horas 4 mg por vía oral cada 12 horas Peso día 1a, B Día 2-6b ‰¤10 kg hasta 3 dosis i. v * de 0,15 mg / kg cada 4 horas 2 mg * * por vía oral cada 12 horas >10 kg hasta 3 dosis i. v * de 0,15 mg / kg cada 4 horas 4 mg por vía oral cada 12 horasa la dosis intravenosa no debe exceder de 8 mg.
b La dosis diaria total no debe exceder la dosis adulta de 32 mg
* Danset es una preparación oral solamente, y no está disponible en una formulación intravenosa
** Danset solo está disponible en películas de 4mg y 8mg. No es posible dividir la película para obtener una dosis de 2 mg.
Anciano
Ondansetrón es bien tolerado por pacientes mayores de 65 años y no se requiere alteración de la dosis, frecuencia de dosificación o vía de administración.
Los prescriptores que tengan la intención de usar ondansetrón en la prevención de náuseas y vómitos retardados asociados con quimioterapia o radioterapia en adultos, adolescentes o niños deben tener en cuenta la práctica actual y las directrices apropiadas.
4.2.2 náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO)
Adulto
Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO)
Para la prevención de las náuseas y vómitos postoperatorios, la dosis oral recomendada es de 16 mg administrada 1 hora antes de la anestesia.
Alternativamente, usar 8 mg una hora antes de la anestesia seguido de dos dosis adicionales de 8 mg a intervalos de ocho horas.
Tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios establecidos (NVPO)
Para el tratamiento de NVPO establecidas, se recomienda la administración intravenosa o intramuscular.
Población pediátrica:
Náuseas y vómitos postoperatorios
Para la prevención y el tratamiento de NVPO, se recomienda una inyección intravenosa lenta.
Alternativamente, para la administración en niños que pesen > 40 kg, Danset puede administrarse por vía oral como una dosis de 4 mg, una hora antes de la anestesia, seguida de una dosis adicional de 4 mg después de 12 horas.
No hay datos sobre el uso de ondansetrón para el tratamiento de NVPO en niños menores de 2 años.
Anciano:
Hay experiencia limitada en el uso de ondansetrón en la prevención y tratamiento de NVPO en ancianos, sin embargo ondansetrón es bien tolerado en pacientes mayores de 65 años que reciben quimioterapia.
Poblaciones especiales-ambas indicaciones:
Pacientes con insuficiencia renal:
No es necesario modificar la dosis diaria, la frecuencia de administración o la vía de administración.
Pacientes con insuficiencia hepática:
El aclaramiento de ondansetrón se reduce significativamente y la semivida sérica se prolonga significativamente en sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave. En estos pacientes no debe excederse una dosis diaria total de 8 mg.
Pacientes con metabolismo pobre de esparteína/debrisoquina:
La semivida de eliminación de ondansetrón no se altera en sujetos clasificados como metabolizadores lentos de esparteína y debrisoquina. En consecuencia, en estos pacientes, la dosis repetida dará niveles de exposición al fármaco no diferentes de los de la población general. No se requiere alteración de la dosis diaria o frecuencia de dosificación.
Uso concomitante con apomorfina
Hipersensibilidad a cualquier componente de la preparación.
Las tabletas de Danset están contraindicadas para pacientes que se sabe que tienen hipersensibilidad al medicamento.
-
- En base a los informes de hipotensión profunda y pérdida del conocimiento cuando ondansetrón se administró con clorhidrato de apomorfina, el uso concomitante con apomorfina está contraindicado.
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han mostrado hipersensibilidad a otras 5HT selectivas.3 antagonistas de los receptores. Los acontecimientos respiratorios deben tratarse sintomáticamente y los médicos deben prestar especial atención a ellos como precursores de las reacciones de hipersensibilidad.
Ondansetrón prolonga el intervalo QT de forma dosis-dependiente. Además, se han notificado casos postcomercialización de Torsade de Pointes en pacientes en tratamiento con ondansetrón. Evita el ondansetrón en pacientes con síndrome congénito de QT largo. Ondansetrón debe administrarse con anticipación a pacientes que tengan o puedan desarrollar prolongación del intervalo QTc, incluidos pacientes con anomalías electrolíticas, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias o pacientes que estén tomando otros medicamentos que produzcan prolongación del intervalo QT o anomalías electrolíticas.
La hipopotasemia y la hipomagnesemia deben corregirse antes de la administración de ondansetrón.
Ha habido informes post-comercialización que describen pacientes con síndrome serotoninérgico (incluyendo estado mental alterado, inestabilidad autonómica y anomalías neuromusculares) tras el uso concomitante de ondansetrón y otros fármacos serotoninérgicos (incluyendo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)). Si el tratamiento concomitante con ondansetrón y otros fármacos serotoninérgicos está clínicamente justificado, se recomienda una observación adecuada del paciente.
Como se sabe que ondansetrón aumenta el tiempo de tránsito del intestino grueso, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben ser monitorizados después de la administración.
En pacientes con cirugía adenotonsilar la prevención de náuseas y vómitos con ondansetrón puede enmascarar el sangrado oculto. Por lo tanto, estos pacientes deben ser seguidos cuidadosamente después de ondansetrón.
La formulación de Danset Melt contiene aspartamo y, por lo tanto, debe tomarse con anticipación en pacientes con fenilcetonuria.
Población Pediátrica:
Los pacientes pediátricos que reciben ondansetrón con agentes quimioterapéuticos hepatotóxicos deben ser estrechamente monitorizados para detectar insuficiencia hepática.
CINV: Al calcular la dosis en mg / kg y administrar tres dosis a intervalos de 4 horas, la dosis diaria total será mayor que si una dosis única de 5 mg / m2 seguido de una dosis oral. La eficacia comparativa de estos dos regímenes posológicos diferentes no se ha investigado en ensayos clínicos. La comparación entre ensayos indica una eficacia similar para ambos regímenes.
ADVERTENCIA
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han mostrado hipersensibilidad a otros 5-HT selectivos.3 antagonistas de los receptores.
PRECAUCIONES
General
Ondansetrón no es un medicamento que estimula el peristaltismo gástrico o intestinal. No debe utilizarse en lugar de la succión nasogástrica. El uso de ondansetrón en pacientes después de una cirugía abdominal o en pacientes con náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia puede enmascarar un IEO progresivo y/o distensión gástrica.
Raramente y predominantemente con ondansetrón intravenoso, se han notificado cambios transitorios en el ECG incluyendo prolongación del intervalo QT.
Fenitoína, Carbamazepina Y Rifampicina
En pacientes tratados con inductores potentes del CYP3A4 (es decir, fenitoína, carbamazepina y rifampicina), el aclaramiento de ondansetrón aumentó significativamente y las concentraciones sanguíneas de ondansetrón disminuyeron. Sin embargo, sobre la base de los datos disponibles, no se recomienda ningún ajuste de dosis para ondansetrón en pacientes con estos medicamentos.1,3
Tramadol
Aunque no se ha observado ninguna interacción farmacocinética entre ondansetrón y tramadol, los datos de 2 estudios pequeños indican que ondansetrón puede estar asociado con un aumento de la administración controlada de tramadol por el paciente.4,5
Quimioterapia
La respuesta tumoral a la quimioterapia en el modelo de leucemia de ratón P-388 no se ve afectada por el ondansetrón. EN HUMANOS, La carmustina, el etopósido y el cisplatino no afectan a la farmacocinética de ondansetrón.
En un estudio cruzado en 76 pacientes pediátricos, el ondansetrón intravenoso no aumentó los niveles sanguíneos de metotrexato de dosis alta.
Uso En Pacientes Quirúrgicos
La administración concomitante de ondansetrón no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética Y FARMACODINAMIA del temazepam.
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración de la Fertilidad
No se observaron efectos carcinogénicos en estudios de 2 años en ratas y ratones con dosis orales de ondansetrón de hasta 10 y 30 mg/kg/día, respectivamente. Ondansetrón no fue mutagénico en las pruebas estándar de mutagenicidad. La administración Oral de ondansetrón hasta 15 mg/kg/día no afectó a la fertilidad ni al rendimiento reproductivo general de ratas macho y hembra.
Embarazo
Efectos Teratogénicos
Embarazo Categoría B.
Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos preñadas a dosis orales diarias de hasta 15 y 30 mg/kg/día, respectivamente, y no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad o daño al feto debido al ondansetrón. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.
Madres Lactantes
Ondansetrón se excreta en la leche materna de ratas. Se desconoce si ondansetrón se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, se debe tener anticipación cuando se administre ondansetrón a una mujer lactante.
Uso Pediátrico
Hay poca información disponible sobre la dosis en pacientes pediátricos de 4 años de edad o menores (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN secciones para uso en pacientes pediátricos de 4 a 18 años de edad).
Uso Geriátrico
Del número total de sujetos inscritos en los ensayos clínicos controlados por EE.UU. y por el extranjero en los que se realizaron análisis de subgrupos, 938 tenían 65 años de edad o más. No se observaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años (Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
REFERENCIA
1. Britto MR, Hussey EK, Mydlow P, et al. Efecto de los inductores enzimáticos sobre el metabolismo del ondansetrón (OND) en humanos. Clin Pharmacol Ther 1997,61:228.
2. Villikka K, Kivisto KT, Neuvonen PJ. El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética del ondansetrón oral e intravenoso. Clin Pharmacol Ther 1999,65:377-381.
3. De Witte JL, Schoenmaekers B, Sessler DI, et al. Anesth Analg 2001,92:1319-1321.
4. Arcioni R, della Rocca M, Romanò R, et al. Anesth Analg 2002,94:1553-1557.
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han mostrado hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos del receptor 5HT3. Los acontecimientos respiratorios deben tratarse sintomáticamente y los médicos deben prestar especial atención a ellos como precursores de las reacciones de hipersensibilidad.
Ondansetrón prolonga el intervalo QT de forma dosis-dependiente (ver Farmacología Clínica). Además, se han notificado casos postcomercialización de Torsade de Pointes en pacientes en tratamiento con ondansetrón. Evita el ondansetrón en pacientes con síndrome congénito de QT largo. Ondansetrón debe administrarse con anticipación a pacientes que tengan o puedan desarrollar prolongación del intervalo QTc, incluidos pacientes con anomalías electrolíticas, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias o pacientes que estén tomando otros medicamentos que produzcan prolongación del intervalo QT o anomalías electrolíticas.
La hipopotasemia y la hipomagnesemia deben corregirse antes de la administración de ondansetrón.
Ha habido informes post-comercialización que describen pacientes con síndrome serotoninérgico (incluyendo estado mental alterado, inestabilidad autonómica y anomalías neuromusculares) tras el uso concomitante de ondansetrón y otros fármacos serotoninérgicos (incluyendo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)). Si el tratamiento concomitante con ondansetrón y otros fármacos serotoninérgicos está clínicamente justificado, se recomienda una observación adecuada del paciente.
Como se sabe que ondansetrón aumenta el tiempo de tránsito del intestino grueso, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben ser monitorizados después de la administración.
En pacientes con cirugía adeno-tonsilar la prevención de las náuseas y vómitos con ondansetrón puede enmascarar el sangrado oculto. Por lo tanto, estos pacientes deben ser controlados cuidadosamente después de la administración de ondansetrón.
Población Pediátrica:
Los pacientes pediátricos que reciben ondansetrón con agentes quimioterapéuticos hepatotóxicos deben ser estrechamente monitorizados para detectar insuficiencia hepática.
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia:
Al calcular la dosis en mg / kg y administrar tres dosis a intervalos de 4 horas, la dosis diaria total será mayor que si una sola dosis de 5 mg / m2 seguido de una dosis oral.
En las pruebas psicomotoras, el ondansetrón no afecta el rendimiento ni causa sedación. La Farmacología del ondansetrón no preice efectos perjudiciales sobre tales actividades
La influencia del ondansetrón sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Las reacciones adversas se enumeran a continuación según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1000 a <1/100), raras (>1/10,000 a <1/1000) y muy raras (<1/10,000). Los acontecimientos muy frecuentes, Frecuentes y poco frecuentes se determinaron generalmente a partir de los datos de los ensayos clínicos. Se tuvo en cuenta la incidencia en placebo. Los acontecimientos raros y muy raros se determinaron generalmente a partir de datos espontáneos post-comercialización.
Las siguientes frecuencias se estiman a las dosis estándar recomendadas de ondansetrón. Los perfiles de reacciones adversas en niños y adolescentes fueron comparables a los observados en adultos.
Trastornos del sistema inmunológico Raras: reacciones de hipersensibilidad inmediatas a veces graves, incluyendo anafilaxia. Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: dolor de cabeza. Poco frecuentes: convulsiones, trastornos del movimiento (incluyendo reacciones extrapiramidales tales como reacciones distónicas, crisis oculógiras y discinesia) (1) Raros: mareos predominantemente durante la administración intravenosa rápida. Trastornos oculares Raras: alteraciones visuales transitorias (p. ej. visión borrosa) predominantemente durante la administración IV. Muy raras :ceguera transitoria predominantemente durante la administración IV. (2) Trastornos cardiacos Poco frecuentes: arritmias, dolor torácico con o sin depresión del segmento ST, bradicardia. Raras: prolongación del QTc (incluyendo Torsade de Pointes) Trastornos vasculares Frecuencia: sensación de calor o rubor. Poco Frecuentes: Hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco Frecuentes: Hipo. Trastornos gastrointestinales Frecuencia: Estrechamiento. Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: aumentos asintomáticos en las pruebas de función hepática.(3)1. Observados sin evidencia definitiva de secuelas clínicas persistentes.
2. La mayoría de los casos de ceguera notificados se resolvieron en 20 minutos. La mayoría de los pacientes habían recibido fármacos quimioterapéuticos, que incluían cisplatino. Algunos casos de ceguera transitoria fueron reportados como de origen cortical.
3. Estos acontecimientos se observaron con frecuencia en pacientes que recibían quimioterapia con cisplatino.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema de Tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Se han notificado los siguientes efectos adversos en ensayos clínicos de pacientes tratados con ondansetrón, el principio activo de Danset comprimidos. La relación causal con el tratamiento con Danset no ha sido clara en muchos casos.
Náuseas Y Vómitos Inducidos Por Quimioterapia
Las reacciones adversas de la Tabla 5 se han notificado en ≥5% de los pacientes adultos que recibieron un único comprimido de 24 mg de Danset en 2 ensayos. Estos pacientes estaban recibiendo simultáneamente regímenes quimioterapéuticos basados en cisplatino altamente emetógenos (dosis de cisplatino ≥50 mg / m2 ).
Cuadro 5 principales efectos adversos en los ensayos estadounidenses: tratamiento de un solo día con 24 mg de comprimidos de Danset (quimioterapia altamente emetógena)
| Evento | Ondansetrón 24 mg una vez al día n = 300 | Ondansetrón 8 mg dos veces al día N = 124 | Ondansetrón 32 mg una vez al día n = 117 |
| Dolor | 33 (11%) | 16 (13%) | 17 (15%) |
| Diarrea | 13 (4%) | 9 (7%) | 3 (3%) |
Las reacciones adversas de la Tabla 6 se han notificado en ≥5% de los adultos que recibieron 8 mg de Danset comprimidos 2 ó 3 veces al día durante 3 días o placebo en 4 ensayos. Estos pacientes estaban recibiendo simultáneamente quimioterapia moderadamente emetógena, principalmente regímenes basados en ciclofosfamida.
Cuadro 6 principales efectos adversos en los ensayos estadounidenses: 3 días de tratamiento con 8 mg de Danset comprimidos (quimioterapia moderadamente emetógena)
| Evento | Ondansetrón 8 mg dos veces al día n = 242 | Ondansetrón 8 mg t. I. d. N = 415 | Placebo n = 262 |
| Dolor | 58 (24%) | 113 (27%) | 34 (13%) |
| Malestar / fatiga | 32 (13%) | 37 (9%) | 6 (2%) |
| Estrechamiento | 22 (9%) | 26 (6%) | 1 (<1%) |
| Diarrea | 15 (6%) | 16 (4%) | 10 (4%) |
| Mareos | 13 (5%) | 18 (4%) | 12 (5%) |
Sistema Nervioso Central
En raras ocasiones se han notificado casos consistentes con reacciones extrapiramidales, pero no diagnósticos, en pacientes tratados con ondansetrón.
Hepático
En 723 pacientes que recibieron quimioterapia basada en ciclofosfamida en ensayos clínicos en Estados Unidos, se ha notificado que los valores de AST y / o ALT exceden el doble del límite superior de la normalidad en aproximadamente el 1% al 2% de los pacientes que recibieron comprimidos de Danset. Los aumentos fueron transitorios y no parecían estar relacionados con la dosis o la duración del tratamiento. En la exposición repetida, se produjeron elevaciones transitorias similares en los valores de transaminasas en algunos ciclos, pero no se produjo enfermedad hepática sintomática. El papel de la quimioterapia para el cáncer en estos cambios bioquímicos no se puede determinar claramente
Se han notificado casos de insuficiencia hepática y muerte en pacientes con cáncer que recibieron simultáneamente medicamentos, incluyendo quimioterapia citotóxica potencialmente hepatotóxica y antibióticos. La etiología de la insuficiencia hepática no está clara.
Integumentario
Se ha producido erupción en aproximadamente el 1% de los pacientes que recibieron ondansetrón.
Otro
Se han notificado casos raros de anafilaxia, broncoespasmo, taquicardia, angina (dolor torácico), hipopotasemia, alteraciones electrocardiográficas, acontecimientos oclusivos vasculares y convulsiones de gran mal. Excepto por broncoespasmo y anafilaxia, la relación con Danset no estaba clara.
Náuseas Y Vómitos Inducidos Por La Radiación
Las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron comprimidos de Danset y radioterapia simultánea fueron similares a las notificadas en pacientes que recibieron comprimidos de Danset y quimioterapia simultánea. Los eventos adversos más frecuentemente reportados fueron dolor de cabeza, estrechamiento y diarrea.
Náuseas Y Vómitos Postoperatorios
Los efectos adversos de la Tabla 7 se han notificado en ≥5% de los pacientes que recibieron comprimidos de hidrocoruro de ondansetrón a una dosis de 16 mg por vía oral en ensayos clínicos. Con la excepción de la cefalea, las tasas de estos acontecimientos no fueron significativamente diferentes en los grupos de ondansetrón y placebo. Estos pacientes estaban recibiendo múltiples medicamentos concomitantes perioperatorios y postoperatorios.
Cuadro 7 Frecuencia de acontecimientos adversos en estudios controlados con Danset comprimidos (náuseas y vómitos postoperatorios)
| Eventos Adversos | Ondansetrón 16 mg (n = 550) | Placebo (n = 531) |
| Problema de la herida | 152 (28%) | 162 (31%) |
| Somnolencia / sedación | 112 (20%) | 122 (23%) |
| Dolor | 49 (9%) | 27 (5%) |
| Hipoxia | 49 (9%) | 35 (7%) |
| Pirexia | 45 (8%) | 34 (6%) |
| Mareos | 36 (7%) | 34 (6%) |
| Trastornos ginecológicos | 36 (7%) | 33 (6%) |
| Ansiedad / agitación | 33 (6%) | 29 (5%) |
| Bradicardia | 32 (6%) | 30 (6%) |
| Temblor (s) | 28 (5%) | 30 (6%) |
| Retención urinaria | 28 (5%) | 18 (3%) |
| Hipotensión | 27 (5%) | 32 (6%) |
| Prurito | 27 (5%) | 20 (4%) |
Observado Durante La Práctica Clínica
Además de las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos, se han identificado las siguientes reacciones durante el uso post-aprobación de fórmulas orales de Danset. Debido a que se notifican voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de la frecuencia. Los acontecimientos se han elegido para su inclusión debido a una combinación de su gravedad, frecuencia de notificación o posible relación causal con Danset.
Cardiovascular: Raramente y predominantemente con ondansetrón intravenoso, se han notificado cambios transitorios en el ECG incluyendo prolongación del intervalo QT.
General: Flushing. También se han notificado casos raros de reacciones de hipersensibilidad, algunas veces graves (por ejemplo, anafilaxia/reacciones anafilactoides, angioedema, broncoespasmo, dificultad para respirar, hipotensión, edema laríngeo, estridor). Se han producido laringoespasmo, shock y parada cardiopulmonar durante reacciones alérgicas en pacientes que recibieron ondansetrón inyectable.
Hepatobiliares: Anomalías de las enzimas hepáticas
Aparato Respiratorio Inferior: Hipo
Neurología: Crisis oculogírica, que aparece sola, así como con otras reacciones distónicas
Piel: Urticaria
Sentidos Especiales: Trastornos Oculares: Se han notificado casos de ceguera transitoria, predominantemente durante la administración intravenosa. Se informó que estos casos de ceguera transitoria se resolvieron en unos pocos minutos hasta 48 horas.
Las reacciones adversas se enumeran a continuación según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y <1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y <1/100), raras (> 1/10,000 y <1/1000) y muy raras (<1/10,000). Los acontecimientos muy frecuentes, Frecuentes y poco frecuentes se determinaron generalmente a partir de los datos de los ensayos clínicos. Se tuvo en cuenta la incidencia en placebo. Los acontecimientos raros y muy raros se determinaron generalmente a partir de datos espontáneos posteriores a la comercialización.
Las siguientes frecuencias se estiman a las dosis estándar recomendadas de ondansetrón de acuerdo con la indicación y la formulación.
Trastornos del sistema inmunológico
Raro: Reacciones de hipersensibilidad inmediatas a veces graves, incluyendo anafilaxia.
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Dolor.
Infrecuente: convulsiones, se han observado trastornos del movimiento incluyendo reacciones extrapiramidales (tales como reacciones distónicas, crisis oculógiras y discinesia sin evidencia definitiva de secuelas clínicas persistentes).
Raro: Mareos durante la administración intravenosa rápida.
Trastornos oculares
Raro: Alteraciones visuales transitorias (p. ej. visión borrosa) predominantemente durante la administración intravenosa.
Muy raras: ceguera transitoria predominantemente durante la administración intravenosa.
La mayoría de los casos de ceguera notificados se resolvieron en 20 minutos. La mayoría de los pacientes habían recibido fármacos quimioterapéuticos, que incluían cisplatino. Algunos casos de ceguera transitoria fueron reportados como de origen cortical.
Trastornos cardiacos
Infrecuente: Arritmias, dolor torácico con o sin depresión del segmento ST, bradicardia.
Raro: Prolongación del QTc (incluyendo Torsade de Pointes)
Trastornos vasculares
Común: Sensación de calor o rubor.
Infrecuente: Hipotensión.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Infrecuente Hipo.
Trastornos gastrointestinales
Común: Estreñimiento
Trastornos hepatobiliares
Infrecuente: Aumentos asintomáticos en las pruebas de función hepática. Estos acontecimientos se observaron con frecuencia en pacientes que recibían quimioterapia con cisplatino.
Población Pediátrica
El perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes fue comparable al observado en adultos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas mediante la Tarjeta amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Signos y Síntomas
La experiencia de sobredosis con ondansetrón es limitada. En la mayoría de los casos, los síntomas fueron similares a los ya notificados en pacientes que recibieron las dosis recomendadas. Las manifestaciones que se han notificado incluyen alteraciones visuales, estrechamiento grave, hipotensión y un episodio vasovagal con bloqueo AV transitorio de segundo grado.
Ondansetrón prolonga el intervalo QT de manera dosis-dependiente. Se recomienda monitorear el ECG en casos de sobredosis.
Población pediátrica
Se han notificado casos pediátricos compatibles con el síndrome serotoninérgico tras sobredosis orales involuntarias de ondansetrón (ingestión estimada superior a 4 mg/kg) en lactantes y niños de 12 meses a 2 años.
Tratamiento
No existe un antídoto específico para ondansetrón, por lo tanto, en todos los casos de sospecha de sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte según corresponda.
El tratamiento adicional debe realizarse según lo indicado clínicamente o según lo recomendado por el Centro Nacional de toxicología, cuando esté disponible.
No se recomienda el uso de ipecacuanha para tratar la sobredosis con ondansetrón, ya que es poco probable que los pacientes respondan debido a la acción antiemética del propio ondansetrón.
No existe un antídoto específico para la sobredosis de ondansetrón. Los pacientes deben ser tratados con el tratamiento de soporte adecuado. Se han administrado inadvertidamente dosis intravenosas individuales de hasta 150 mg y dosis intravenosas diarias totales de hasta 252 mg sin efectos adversos significativos. Estas dosis son más de 10 veces La dosis diaria recomendada.
Además de los acontecimientos adversos mencionados anteriormente, se han descrito los siguientes acontecimientos en el contexto de la sobredosis de ondansetrón: se produjo "ceguera arrepentina" (amaurosis) de 2 a 3 minutos de duración más estrechamiento grave en 1 paciente al que se le administró 72 mg de ondansetrón por vía intravenosa como dosis única. Se produjo hipotensión (y desmayo) en un paciente que tomó 48 mg de Danset comprimidos. Tras la perfusión de 32 mg durante sólo un periodo de 4 minutos, se observó un episodio vasovagal con bloqueo cardenal transitorio de segundo grado. En todos los casos, los eventos se resolvieron completamente
Poco se sabe en la actualidad sobre la dosis excesiva con ondansetrón, sin embargo, un número limitado de pacientes recibieron sobredosis. Las manifestaciones que han sido reportadas incluyen alteraciones visuales, estrechamiento severo, hipotensión y episodios vasovagales con bloqueo AV transitorio de segundo grado. En todos los casos, los eventos se resolvieron completamente.
Ondansetrón prolonga el intervalo QT de forma dosis-dependiente. Se recomienda monitorear el ECG en casos de sobredosis.
No existe un antídoto específico para ondansetrón, por lo tanto, en todos los casos de sospecha de sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte según corresponda.
No se recomienda el uso de ipecacuanha para tratar la sobredosis con ondansetrón, ya que es poco probable que los pacientes respondan debido a la acción antiemética del propio ondansetrón.
Población pediátrica
Se han notificado casos pico consistentes con síndrome serotoninérgico después de sobredosis orales inadvertidas de ondansetrón (ingestión estimada superior a 4 mg/kg) en lactantes y niños de 12 meses a 2 años
Mecanismo de acción
Ondansetrón es un potente antagonista del receptor 5HT3 altamente selectivo. Se desconoce su modo de acción preciso en el control de las náuseas y los vómitos. Los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia pueden causar la liberación de 5HT en el intestino delgado iniciando un reflejo de vómito mediante la activación de los aferentes vagales a través de los receptores 5HT3. Ondansetrón bloquea la iniciación de este reflejo. La activación de los aferentes vagales también puede causar una liberación de 5HT en el área postrema, ubicada en el piso del cuarto ventrículo, y esto también puede promover la emesis a través de un mecanismo central. Por lo tanto, el efecto del ondansetrón en el manejo de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia probablemente se deba al antagonismo de los receptores 5HT3 en las neuronas ubicadas tanto en el sistema nervioso periférico como en el Central
Se desconocen los mecanismos de acción en las náuseas y vómitos postoperatorios, pero puede haber vías comunes con náuseas y vómitos inducidos por citotóxicos.
Ondansetrón no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina.
Aún no se ha establecido el papel del ondansetrón en la emesis inducida por opiáceos.
Prolongación del intervalo QT
El efecto de ondansetrón en el intervalo QTc se evaluó en un estudio cruzado, doble ciego, aleatorio, controlado con placebo y positivo (moxifloxacino) en 58 hombres y mujeres adultos sanos. Las dosis de ondansetrón incluyeron 8 mg y 32 mg por vía intravenosa durante 15 minutos. Con la dosis más alta ensayada de 32 mg, la diferencia media máxima (límite superior del IC del 90%) en el QTcF respecto al placebo tras la corrección basal fue de 19.6 (21.5) msec. A la dosis más baja ensayada de 8 mg, la diferencia media máxima (límite superior del IC del 90%) en el QTcF respecto al placebo tras la corrección basal fue de 5.8 (7.8) msec. En este estudio, no hubo mediciones de QTcF superiores a 480 mseg y ninguna prolongación de QTcF fue superior a 60 mseg
Población pediátrica:
CINV
La eficacia de ondansetrón en el control de la emesis y las nauseas inducidas por la quimioterapia para el cáncer se evaluó en un ensayo aleatorio, doble ciego, en 415 pacientes de 1 a 18 años de edad (S3AB3006). En los días de quimioterapia, los pacientes recibieron ondansetrón 5 mg / m2 4 mg de ondansetrón por vía intravenosa y oral después de 8-12 horas o 0,45 mg/kg de ondansetrón por vía intravenosa y placebo por vía oral después de 8 a 12 horas. Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de jarabe de ondansetrón dos veces al día durante 3 días. El control completo de la emesis en el peor día de quimioterapia fue del 49% (5 mg / m2 4 mg por vía intravenosa y ondansetrón por vía oral) y 41% (0,45 mg/kg por vía intravenosa y placebo por vía oral). Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de jarabe de ondansetrón dos veces al día durante 3 días. No hubo diferencias en la incidencia global ni en la naturaleza de las reacciones adversas entre los dos grupos de tratamiento.
Un ensayo doble ciego, aleatorio, controlado con placebo (S3AB4003) en 438 pacientes de 1 a 17 años demostró un control completo de la emesis en el peor día de quimioterapia.:
- El 73% de los pacientes cuando se administró ondansetrón por vía intravenosa a una dosis de 5 mg / m2 intravenoso junto con 2 a 4 mg de dexametasona por vía oral
- El 71% de los pacientes cuando se administró ondansetrón en forma de jarabe a una dosis de 8 mg junto con 2 a 4 mg de dexametasona por vía oral en los días de quimioterapia.
Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de jarabe de ondansetrón dos veces al día durante 2 días. No hubo diferencias en la incidencia global ni en la naturaleza de las reacciones adversas entre los dos grupos de tratamiento.
La eficacia de ondansetrón en 75 niños de 6 a 48 meses de edad se investigó en un ensayo abierto, no comparativo, de un solo brazo (S3A40320). Todos los niños recibieron tres dosis de 0,15 mg/kg de ondansetrón intravenoso, administradas 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia y luego a las 4 y 8 horas después de la primera dosis. Se logró un control completo de la emesis en el 56% de los pacientes.
Otro estudio abierto, no comparativo, de un solo brazo (S3A239) investigó la eficacia de una dosis intravenosa de 0,15 mg/kg de ondansetrón seguida de dos dosis orales de ondansetrón de 4 mg para niños de < 12 años y 8 mg para niños de > 12 años (n total. de niños n = 28). Se logró un control completo de la emesis en el 42% de los pacientes.
PONV
La eficacia de una dosis única de ondansetrón en la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios se investigó en un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 670 niños de 1 a 24 meses (edad post-conceptual >44 semanas, peso > 3 kg). Los sujetos incluidos fueron programados para someterse a cirugía electiva bajo anestesia general y tenían un estado ASA ≤ III. Una dosis única de ondansetrón 0.Se administró 1 mg / kg en los cinco minutos siguientes a la inducción de la anestesia. La proporción de sujetos que experimentaron al menos un episodio emético durante el período de evaluación de 24 horas (ITT) fue mayor en los pacientes tratados con placebo que en los que recibieron ondansetrón (28% vs. 11%, p <0.0001)
Se han realizado cuatro ensayos doble ciego controlados con placebo en 1.469 pacientes de ambos sexos (de 2 a 12 años de edad) sometidos a anestesia general. Los pacientes fueron aleatorizados a dosis intravenosas únicas de ondansetrón (0.1 mg / kg para pacientes pediátricos que pesen 40 kg o menos, 4 mg para pacientes pediátricos que pesen más de 40 kg, Número de pacientes = 735) o placebo (número de pacientes = 734). El fármaco del estudio se administró durante al menos 30 segundos, inmediatamente antes o después de la inducción anestésica. Ondansetrón fue significativamente más eficaz que el placebo en la prevención de náuseas y vómitos. Los resultados de estos estudios se resumen en la Tabla 3
Tabla 3: Prevención y tratamiento de NVPO en pacientes pediátricos-respuesta al tratamiento durante 24 horas
Variable del estudio ondansetrón % Placebo % valor p S3A380 CR 68 39 ≤0,001 S3GT09 CR 61 35 ≤0,001 S3A381 CR 53 17 ‰¤0,001 S3GT11 sin náuseas 64 51 0,004 S3gt11 no emesis 60 47 0.004RC = sin episodios eméticos, rescate o retirada
Ondansetron es un selectivo 5-HT3 antagonista del receptor. Si bien su mecanismo de acción no se ha caracterizado completamente, ondansetrón no es un antagonista del receptor de dopamina. Receptores de serotonina del 5-HT3 los tipos están presentes tanto periféricamente en las terminales nerviosas vagales como centralmente en la zona de activación de los quimiorreceptores del área postrema. No es seguro si la acción antiemética de ondansetrón está mediada de forma Central, periférica o en ambos sitios. Sin embargo, la quimioterapia citotóxica parece estar asociada con la liberación de serotonina de las células enterocromafines del intestino delgado. EN HUMANOS, La excreción urinaria de 5-HIAA (ácido 5 - hidroxiindoleacético) aumenta después de la administración de cisplatino en paralelo con el inicio de la emesis. La serotonina liberada puede estimular los aferentes vagales a través del 5-HT3 receptores e iniciar el reflejo del vómito.
En animales, la respuesta emética al cisplatino se puede prevenir mediante un pretratamiento con un inhibidor de la síntesis de serotonina, vagotomía abdominal bilateral y mayor sección del nervio esplácnico, o pretratamiento con un 5-HT de serotonina3 antagonista del receptor.
En voluntarios normales, las dosis intravenosas únicas de 0,15 mg/kg de ondansetrón no tuvieron efecto sobre la motilidad esofágica, la motilidad gástrica, la presión del esfínter esofágico inferior o el tiempo de tránsito del intestino delgado. Se ha demostrado que la administración de ondansetrón durante varios días retrasa el tránsito colónico en voluntarios normales. Ondansetrón no tiene efecto sobre las concentraciones plasmáticas de prolactina.
Ondansetrón no altera los efectos depresores respiratorios producidos por alfentanilo o el grado de bloqueo neuromuscular producido por atracurio. No se han estudiado las interacciones con anestésicos generales o locales.
Grupo farmacoterapéutico: antieméticos y anti nauseabundos, serotonina (5-HT3) antagonistas
Código ATC: A04AA01
Ondansetron es un potente, altamente selectivo 5-HT3 antagonista del receptor.
Se desconoce su modo de acción preciso en el control de las náuseas y los vómitos. Los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia pueden causar la liberación de 5HT en el intestino delgado iniciando un reflejo de vómito mediante la activación de los aferentes vagales a través de 5HT3 receptor. El ondansetrón bloquea la iniciación de este reflejo. La activación de los aferentes vagales también puede causar una liberación de 5HT en el área postrema, ubicada en el piso del cuarto ventrículo, y esto también puede promover la emesis a través de un mecanismo central. Por lo tanto, el efecto del ondansetrón en el manejo de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia es probablemente debido al antagonismo de la 5HT3 receptores en neuronas localizadas tanto en el sistema nervioso periférico como central. Se desconocen los mecanismos de acción en las náuseas y vómitos postoperatorios, pero puede haber vías comunes con náuseas y vómitos inducidos por citotóxicos.
Ondansetrón no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina.
Aún no se ha establecido el papel del ondansetrón en la emesis inducida por opiáceos.
El efecto de ondansetrón en el intervalo QTc se evaluó en un ensayo cruzado doble ciego, aleatorio, controlado con placebo y positivo (moxifloxacino) en 58 hombres y mujeres adultos sanos. Las dosis de ondansetrón incluyeron 8 mg y 32 mg por vía intravenosa durante 15 minutos. Con la dosis más alta ensayada de 32 mg, la diferencia media máxima (límite superior del IC del 90%) en el QTcF respecto al placebo tras la corrección basal fue de 19.6 (21.5) msec. A la dosis más baja ensayada de 8 mg, la diferencia media máxima (límite superior del IC del 90%) en el QTcF respecto al placebo tras la corrección basal fue de 5.8 (7.8) msec. En este estudio, no hubo mediciones de QTcF superiores a 480 mseg y ninguna prolongación de QTcF fue superior a 60 mseg. No se observaron cambios significativos en los intervalos electrocardiográficos PR O QRS medidos
Población Pediátrica:
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia
La eficacia de ondansetrón en el control de la emesis y las nauseas inducidas por la quimioterapia para el cáncer se evaluó en un ensayo aleatorio, doble ciego, en 415 pacientes de 1 a 18 años de edad. En los días de quimioterapia, los pacientes recibieron ondansetrón 5 mg / m2 ondansetrón intravenoso 4 mg oral después de 8-12 horas, o ondansetrón 0,45 mg/kg placebo intravenoso oral después de 8-12 horas. Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón por vía oral dos veces al día durante 3 días. El control completo de la emesis en el peor día de quimioterapia fue del 49% (5 mg / m2 ondansetrón por vía intravenosa 4 mg por vía oral) y 41% (0,45 mg/kg por vía intravenosa placebo por vía oral). Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de jarabe de ondansetrón dos veces al día durante 3 días. No hubo diferencias en la incidencia global ni en la naturaleza de las reacciones adversas entre los dos grupos de tratamiento.
Un ensayo doble ciego, aleatorio y controlado con placebo en 438 pacientes de 1 a 17 años demostró un control completo de la emesis en el peor día de quimioterapia.:
- El 73% de los pacientes cuando se administró ondansetrón por vía intravenosa a una dosis de 5 mg / m2 intravenoso junto con 2-4 mg de dexametasona por vía oral
- El 71% de los pacientes cuando ondansetrón se administró por vía oral a una dosis de 8 mg 2 - 4 mg de dexametasona por vía oral en los días de quimioterapia.
Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón por vía oral dos veces al día durante 2 días. No hubo diferencias en la incidencia global ni en la naturaleza de las reacciones adversas entre los dos grupos de tratamiento.
La eficacia de ondansetrón en 75 niños de 6 a 48 meses de edad se investigó en un estudio abierto, no comparativo, de un solo brazo. Todos los niños recibieron tres dosis de 0,15 mg/kg de ondansetrón intravenoso, administradas 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia y luego a las cuatro y ocho horas después de la primera dosis. Se logró un control completo de la emesis en el 56% de los pacientes.
Otro estudio abierto, no comparativo, de un solo brazo, investigó la eficacia de una dosis intravenosa de 0,15 mg/kg de ondansetrón seguida de dos dosis orales de ondansetrón de 4 mg para niños de < 12 años y 8 mg para niños de 
12 Años (Número total de niños n = 28). Se logró un control completo de la emesis en el 42% de los pacientes.
Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios
La eficacia de una dosis única de ondansetrón en la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios se investigó en un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 670 niños de 1 a 24 meses (edad post-conceptual
44 semanas, peso 
3 kg). Los sujetos incluidos fueron programados para someterse a cirugía electiva bajo anestesia general y tenían un estado ASA
III. se administró una dosis única de ondansetrón 0,1 mg/kg en los cinco minutos siguientes a la inducción de la anestesia. La proporción de sujetos que experimentaron al menos un episodio emético durante el período de evaluación de 24 horas (ITT) fue mayor en los pacientes tratados con placebo que en los que recibieron ondansetrón (28% vs.11%, p <0,0001).
Se han realizado cuatro ensayos doble ciego controlados con placebo en 1.469 pacientes de ambos sexos (de 2 a 12 años de edad) sometidos a anestesia general. Los pacientes fueron aleatorizados a dosis intravenosas únicas de ondansetrón (0,1 mg/kg para pacientes pediátricos con un peso igual o inferior a 40 kg, 4 mg para pacientes pediátricos con un peso superior a 40 kg, Número de pacientes = 735) o placebo (número de pacientes = 734). El fármaco del estudio se administró durante al menos 30 segundos, inmediatamente antes o después de la inducción anestésica. Ondansetrón fue significativamente más eficaz que el placebo en la prevención de náuseas y vómitos
Tras la administración oral de ondansetrón, la absorción es rápida, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 30 ng / mL en aproximadamente 1.5 horas después de una dosis de 8 mg. Las fórmulas de jarabe y comprimidos son bioequivalentes y tienen una biodisponibilidad oral absoluta de 60%. La disposición del ondansetrón tras la administración oral, intravenosa e intramuscular es similar, con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas y un volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente 140 L. Ondansetrón no se une en gran medida a proteínas (70-76%) y se elimina de la circulación sistémica predominantemente por metabolismo hepático a través de múltiples vías enzimáticas. Menos del 5% de la dosis absorbida se excreta inalterada en la orina. La ausencia de la enzima CYP2D6 (polimorfismo de debrisoquina) no tiene efecto sobre la farmacocinética de ondansetrón. Las propiedades farmacocinéticas de ondansetrón se mantienen inalteradas en dosis repetidas
Poblaciones Especiales De Pacientes
Género
Se observaron diferencias entre los sexos en la disposición del ondansetrón, ya que las mujeres tuvieron una mayor velocidad y grado de absorción después de una dosis oral y una reducción del aclaramiento sistémico y del volumen de distribución (ajustado por peso).
Niños y adolescentes (de 1 mes a 17 años)
En pacientes pediátricos de 1 a 4 meses (n=19) sometidos a cirugía, el aclaramiento normalizado del peso fue aproximadamente un 30% más lento que en pacientes de 5 a 24 meses (n=22), pero comparable al de los pacientes de 3 a 12 años. La semivida en la población de pacientes de 1 a 4 meses se notificó a una media de 6.7 horas en comparación con 2.9 horas para pacientes en el rango de edad de 5 a 24 meses y de 3 a 12 años. Las diferencias en los parámetros farmacocinéticos en la población de pacientes de 1 a 4 meses se pueden explicar en parte por el mayor porcentaje de agua corporal total en neonatos y lactantes y un mayor volumen de distribución para fármacos solubles en agua como ondansetrón
En pacientes pediátricos de 3 a 12 años sometidos a cirugía electiva con anestesia general, los valores absolutos para el aclaramiento y el volumen de distribución de ondansetrón se redujeron en comparación con los valores en pacientes adultos. Ambos parámetros aumentaron de manera lineal con el peso y a los 12 años de edad, los valores se acercaron a los de los adultos jóvenes. Cuando los valores de aclaramiento y volumen de distribución se normalizaron en función del peso corporal, los valores de estos parámetros fueron similares entre los diferentes grupos de edad de las poblaciones. El uso de la dosificación basada en el peso compensa los cambios relacionados con la edad y es eficaz para normalizar la exposición sistemática en pacientes pediátricos
Se realizó un análisis farmacocinético poblacional en 428 sujetos (pacientes con cáncer, pacientes quirúrgicos y voluntarios sanos) de 1 mes a 44 años tras la administración intravenosa de ondansetrón. En base a este análisis, la exposición sistemática (AUC) de ondansetrón tras la administración oral o IV en niños y adolescentes fue comparable a la de los adultos, con la excepción de los lactantes de 1 a 4 meses. El volumen se relacionó con la edad y fue menor en adultos que en lactantes y niños. El aclaramiento se relacionó con el peso pero no con la edad, con la excepción de los lactantes de 1 a 4 meses. Es difícil concluir si hubo una reducción adicional en el aclaramiento relacionada con la edad en niños de 1 a 4 meses o simplemente variabilidad inherente debido al bajo número de sujetos estudiados en este grupo de edad. Dado que los pacientes menores de 6 meses de edad solo recibirán una dosis única en NVPO, es probable que una disminución del aclaramiento no sea clínicamente relevante.
Anciano
Los primeros estudios de fase I en voluntarios ancianos sanos mostraron una ligera disminución del aclaramiento relacionada con la edad y un aumento de la semivida del ondansetrón. Sin embargo, la amplia variabilidad interindividual dio lugar a un solapamiento considerable de los parámetros farmacéuticos entre sujetos jóvenes (< 65 años de edad) y de edad avanzada (> 65 años de edad) y no se observaron diferencias globales en la seguridad o la eficacia entre pacientes jóvenes y de edad avanzada con cáncer incluidos en ensayos clínicos de CINV para apoyar una recomendación de dosis diferente para los pacientes de edad avanzada.
Basándose en las concentraciones plasmáticas de ondansetrón más recientes y en los modelos de exposición-respuesta, se prevé un mayor efecto sobre el QTcF en pacientes mayores de 75 años en comparación con los adultos jóvenes. Se proporciona información posológica específica para pacientes mayores de 65 años y mayores de 75 años para la administración intravenosa.
Insuficiencia Renal
En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 15-60 mL/min), el aclaramiento sistémico y el volumen de distribución se reducen, dando lugar a un aumento leve, pero clínicamente insignificante, de la semivida de eliminación (5,4 horas). Un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave que requiere hemodiálisis periódica (estudiado entre hemodiálisis) mostró ondansetron la farmacocinética de ser esencialmente sin cambios.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento sistémico se reduce notablemente con semividas de eliminación prolongadas (15-32 horas) y una biodisponibilidad oral cercana al 100% debido a la reducción del metabolismo presistémico.
Uso Indebido Y Drogodependencia
Los estudios en animales han demostrado que ondansetrón no se discrimina como una benzodiazepina ni sustituye a las benzodiazepinas en estudios de adicción directa.
AdvertenciaADVERTENCIA
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han mostrado hipersensibilidad a otros 5-HT selectivos.3 antagonistas de los receptores.
PRECAUCIONES
General
Ondansetrón no es un medicamento que estimula el peristaltismo gástrico o intestinal. No debe utilizarse en lugar de la succión nasogástrica. El uso de ondansetrón en pacientes después de una cirugía abdominal o en pacientes con náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia puede enmascarar un IEO progresivo y/o distensión gástrica.
Raramente y predominantemente con ondansetrón intravenoso, se han notificado cambios transitorios en el ECG incluyendo prolongación del intervalo QT.
Fenitoína, Carbamazepina Y Rifampicina
En pacientes tratados con inductores potentes del CYP3A4 (es decir, fenitoína, carbamazepina y rifampicina), el aclaramiento de ondansetrón aumentó significativamente y las concentraciones sanguíneas de ondansetrón disminuyeron. Sin embargo, sobre la base de los datos disponibles, no se recomienda ningún ajuste de dosis para ondansetrón en pacientes con estos medicamentos.1,3
Tramadol
Aunque no se ha observado ninguna interacción farmacocinética entre ondansetrón y tramadol, los datos de 2 estudios pequeños indican que ondansetrón puede estar asociado con un aumento de la administración controlada de tramadol por el paciente.4,5
Quimioterapia
La respuesta tumoral a la quimioterapia en el modelo de leucemia de ratón P-388 no se ve afectada por el ondansetrón. EN HUMANOS, La carmustina, el etopósido y el cisplatino no afectan a la farmacocinética de ondansetrón.
En un estudio cruzado en 76 pacientes pediátricos, el ondansetrón intravenoso no aumentó los niveles sanguíneos de metotrexato de dosis alta.
Uso En Pacientes Quirúrgicos
La administración concomitante de ondansetrón no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética Y FARMACODINAMIA del temazepam.
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración de la Fertilidad
No se observaron efectos carcinogénicos en estudios de 2 años en ratas y ratones con dosis orales de ondansetrón de hasta 10 y 30 mg/kg/día, respectivamente. Ondansetrón no fue mutagénico en las pruebas estándar de mutagenicidad. La administración Oral de ondansetrón hasta 15 mg/kg/día no afectó a la fertilidad ni al rendimiento reproductivo general de ratas macho y hembra.
Embarazo
Efectos Teratogénicos
Embarazo Categoría B.
Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos preñadas a dosis orales diarias de hasta 15 y 30 mg/kg/día, respectivamente, y no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad o daño al feto debido al ondansetrón. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.
Madres Lactantes
Ondansetrón se excreta en la leche materna de ratas. Se desconoce si ondansetrón se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, se debe tener anticipación cuando se administre ondansetrón a una mujer lactante.
Uso Pediátrico
Hay poca información disponible sobre la dosis en pacientes pediátricos de 4 años de edad o menores (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN secciones para uso en pacientes pediátricos de 4 a 18 años de edad).
Uso Geriátrico
Del número total de sujetos inscritos en los ensayos clínicos controlados por EE.UU. y por el extranjero en los que se realizaron análisis de subgrupos, 938 tenían 65 años de edad o más. No se observaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años (Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
REFERENCIA
1. Britto MR, Hussey EK, Mydlow P, et al. Efecto de los inductores enzimáticos sobre el metabolismo del ondansetrón (OND) en humanos. Clin Pharmacol Ther 1997,61:228.
2. Villikka K, Kivisto KT, Neuvonen PJ. El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética del ondansetrón oral e intravenoso. Clin Pharmacol Ther 1999,65:377-381.
3. De Witte JL, Schoenmaekers B, Sessler DI, et al. Anesth Analg 2001,92:1319-1321.
4. Arcioni R, della Rocca M, Romanò R, et al. Anesth Analg 2002,94:1553-1557.
SobredosisSobredosis
No existe un antídoto específico para la sobredosis de ondansetrón. Los pacientes deben ser tratados con el tratamiento de soporte adecuado. Se han administrado inadvertidamente dosis intravenosas individuales de hasta 150 mg y dosis intravenosas diarias totales de hasta 252 mg sin efectos adversos significativos. Estas dosis son más de 10 veces La dosis diaria recomendada.
Además de los acontecimientos adversos mencionados anteriormente, se han descrito los siguientes acontecimientos en el contexto de la sobredosis de ondansetrón: se produjo "ceguera arrepentina" (amaurosis) de 2 a 3 minutos de duración más estrechamiento grave en 1 paciente al que se le administró 72 mg de ondansetrón por vía intravenosa como dosis única. Se produjo hipotensión (y desmayo) en un paciente que tomó 48 mg de Danset comprimidos. Tras la perfusión de 32 mg durante sólo un periodo de 4 minutos, se observó un episodio vasovagal con bloqueo cardenal transitorio de segundo grado. En todos los casos, los eventos se resolvieron completamente
Contraindicación
Las tabletas de Danset están contraindicadas para pacientes que se sabe que tienen hipersensibilidad al medicamento.
Farmacología ClínicaFARMACOLOGÍA CLÍNICA
FARMACODINAMIA
Ondansetron es un selectivo 5-HT3 antagonista del receptor. Si bien su mecanismo de acción no se ha caracterizado completamente, ondansetrón no es un antagonista del receptor de dopamina. Receptores de serotonina del 5-HT3 los tipos están presentes tanto periféricamente en las terminales nerviosas vagales como centralmente en la zona de activación de los quimiorreceptores del área postrema. No es seguro si la acción antiemética de ondansetrón está mediada de forma Central, periférica o en ambos sitios. Sin embargo, la quimioterapia citotóxica parece estar asociada con la liberación de serotonina de las células enterocromafines del intestino delgado. EN HUMANOS, La excreción urinaria de 5-HIAA (ácido 5 - hidroxiindoleacético) aumenta después de la administración de cisplatino en paralelo con el inicio de la emesis. La serotonina liberada puede estimular los aferentes vagales a través del 5-HT3 receptores e iniciar el reflejo del vómito.
En animales, la respuesta emética al cisplatino se puede prevenir mediante un pretratamiento con un inhibidor de la síntesis de serotonina, vagotomía abdominal bilateral y mayor sección del nervio esplácnico, o pretratamiento con un 5-HT de serotonina3 antagonista del receptor.
En voluntarios normales, las dosis intravenosas únicas de 0,15 mg/kg de ondansetrón no tuvieron efecto sobre la motilidad esofágica, la motilidad gástrica, la presión del esfínter esofágico inferior o el tiempo de tránsito del intestino delgado. Se ha demostrado que la administración de ondansetrón durante varios días retrasa el tránsito colónico en voluntarios normales. Ondansetrón no tiene efecto sobre las concentraciones plasmáticas de prolactina.
Ondansetrón no altera los efectos depresores respiratorios producidos por alfentanilo o el grado de bloqueo neuromuscular producido por atracurio. No se han estudiado las interacciones con anestésicos generales o locales.
Farmacocinética
El ondansetrón se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y sufre cierto metabolismo de primer paso. La biodisponibilidad media en sujetos sanos, tras la administración de un único comprimido de 8 mg, es aproximadamente del 56%.
La exposición sistemática a ondansetrón no aumenta proporcionalmente a la dosis. El AUC de un comprimido de 16 mg fue un 24% mayor que el predicho de una dosis de 8 mg. Esto puede reflejar cierta reducción del metabolismo de primer paso a dosis orales más altas. La biodisponibilidad también se ve ligeramente mejorada por la presencia de alimentos, pero no se ve afectada por los antiácidos.
El ondansetrón se metaboliza ampliamente en los seres humanos, con aproximadamente el 5% de una dosis radiomarcada recuperada como el compuesto original de la orina. La vía metabólica primaria es la hidroxilación en el anillo indol seguida de la subsiguiente conjugación de glucurónido o sulfato. Aunque algunos metabolitos no conjugados tienen actividad farmacológica, no se encuentran en el plasma a concentraciones que probablemente contribuyan significativamente a la actividad biológica del ondansetrón.
In vitro los estudios de metabolismo han demostrado que ondansetrón es un sustrato de las enzimas hepáticas humanas del citocromo P - 450, incluyendo CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4. En términos de Facturación general de ondansetrón, CYP3A4 jugó el papel predominante. Debido a la multiplicidad de enzimas metabólicas capaces de metabolizar ondansetrón, es probable que la inhibición o pérdida de una enzima (e.g., Deficiencia genética de CYP2D6) será compensada por otros y puede resultar en poco cambio en las tasas generales de eliminación de ondansetrón. La eliminación del ondansetrón puede verse afectada por los inductores del citocromo P-450. En un estudio farmacocinético de 16 pacientes epilépticos mantenidos crónicamente con inductores del CYP3A4, carbamazepina o fenitoína, reducción del AUC, Cmax y T1/2 de ondansetrón se observó. Esto dio lugar a un aumento significativo de la remoción de Minas. Sin embargo, en base a los datos disponibles, no se recomienda ningún ajuste de dosis de ondansetrón (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).
EN HUMANOS, La carmustina, el etopósido y el cisplatino no afectan a la farmacocinética de ondansetrón.
Se mostraron diferencias de género en la disposición de ondansetrón administrado como dosis única. El grado y la tasa de absorción de ondansetrón es mayor en mujeres que en hombres. Un aclaramiento más lento en mujeres, un menor volumen aparente de distribución (ajustado por peso) y una mayor biodisponibilidad absoluta dieron lugar a niveles plasmáticos más altos de ondansetrón. Estos niveles plasmáticos más altos pueden explicarse en parte por las diferencias de peso corporal entre hombres y mujeres. Se desconoce si estas diferencias relacionadas con el sexo fueron clínicamente importantes. En las Tablas 1 y 2, tomadas de 2 estudios, se incluye información farmacocinética más detallada
Cuadro 1. Farmacocinética en voluntarios sanos: dosis única de 8 mg de Danset comprimido
| Grupo de edad (años ) | Peso medio (kg) | y | Concentración máxima de Plas ma (ng / mL) | Tiempo de concentración máxima de Plas ma (h) | Semivida de eliminación Media (h) | Sys temic Plas Ma Clearance L / h / kg | Biodisponibilidad ABS olute |
| 18-40 M | 69.0 | 6 | 26.2 | 2.0 | 3.1 | 0.403 | 0.483 |
| F | 62.7 | 5 | 42.7 | 1.7 | 3.5 | 0.354 | 0.663 |
| 61-74 M | 77.5 | 6 | 24.1 | 2.1 | 4.1 | 0.384 | 0.585 |
| F | 60.2 | 6 | 52.4 | 1.9 | 4.9 | 0.255 | 0.643 |
| ≥75 M | 78.0 | 5 | 37.0 | 2.2 | 4.5 | 0.277 | 0.619 |
| F | 67.6 | 6 | 46.1 | 2.1 | 6.2 | 0.249 | 0.747 |
Cuadro 2 Farmacocinética en voluntarios sanos: dosis única de 24 mg de Danset comprimido
| Grupo de edad (años ) | Peso medio (kg) | y | Concentración plasmática máxima (ng / mL) | Tiempo de concentración plasmática máxima (h) | Semivida de eliminación Media (h) |
| 18-43 M | 84.1 | 8 | 125.8 | 1.9 | 4.7 |
| F | 71.8 | 8 | 194.4 | 1.6 | 5.8 |
Se ha observado una reducción del aclaramiento y un aumento de la semivida de eliminación en pacientes mayores de 75 años. En ensayos clínicos con pacientes con cáncer, la seguridad y la eficacia fueron similares en pacientes mayores de 65 años y en aquellos menores de 65 años, hubo un número insuficiente de pacientes mayores de 75 años para permitir conclusiones en ese grupo de edad. No se recomienda un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.
En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, el aclaramiento se reduce 2 veces y la semivida media aumenta a 11,6 horas en comparación con 5,7 horas en pacientes normales. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh2 una puntuación de 10 o superior), el aclaramiento se reduce de 2 a 3 veces y el volumen aparente de distribución se incrementa con el consiguiente aumento de la semivida a 20 horas. En pacientes con insuficiencia hepática grave, no debe excederse una dosis diaria total de 8 mg.
Debido a la contribución muy pequeña (5%) del aclaramiento renal al aclaramiento total, no se esperaba que la insuficiencia renal influyera significativamente en el aclaramiento total de ondansetrón. Sin embargo, el aclaramiento plasmático medio oral de ondansetrón se redujo en aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min). Esta reducción del aclaramiento es variable y no se corresponde con un aumento de la semivida. No se justifica una reducción de la dosis ni de la frecuencia de dosificación en estos pacientes.
Unión a proteínas plasmáticas del ondansetrón medido in vitro fue del 70% al 76% en el intervalo de concentración de 10 a 500 ng/mL. El fármaco circulante también se distribuye en los eritrocitos.
Un comprimido de Danset de 24 mg es bioequivalente e intercambiable con tres comprimidos de Danset de 8 mg.
clínica
Náuseas Y Vómitos Inducidos Por Quimioterapia
Quimioterapia Altamente Emetógena
En 2 ensayos aleatorizados, doble ciego, en monoterapia, un solo comprimido de Danset de 24 mg fue superior a un control histórico relevante con placebo en la prevención de náuseas y vómitos asociados con quimioterapia oncológica altamente emetógena, incluyendo cisplatino ≥50 mg / m2. La administración de esteroides fue excluida de estos ensayos clínicos. Más del 90% de los pacientes que recibieron una dosis de cisplatino ≥50 mg / m2 en el comparador histórico con placebo experimentaron vómitos en ausencia de tratamiento antiemético.
En el primer ensayo se compararon dosis orales de ondansetrón 24 mg una vez al día, 8 mg dos veces al día y 32 mg una vez al día en 357 pacientes adultos con cáncer que recibían regímenes de quimioterapia que contenían cisplatino ≥50 mg / m2. Un total de 66% de los pacientes en el grupo de ondansetrón 24 mg una vez al día, 55% en el grupo de ondansetrón 8 mg dos veces al día y 55% en el grupo de ondansetrón 32 mg una vez al día completaron el período de estudio de 24 horas con 0 episodios eméticos y sin medicamentos antieméticos de rescate, la variable principal de eficacia. Cada uno de los 3 grupos de tratamiento demostró ser estadísticamente significativamente superior a un control histórico con placebo.
En el mismo ensayo, el 56% de los pacientes que recibieron 24 mg de ondansetrón oral una vez al día no experimentaron náuseas durante el período de estudio de 24 horas, en comparación con el 36% de los pacientes en el grupo de 8 mg de ondansetrón oral dos veces al día (p = 0,001) y el 50% en el grupo de 32 mg de ondansetrón oral una vez al día.
En un segundo ensayo, la eficacia del régimen oral de ondansetrón 24 mg una vez al día en la prevención de náuseas y vómitos asociados con quimioterapia oncológica altamente emetógena, incluyendo cisplatino ≥50 mg / m2 , fue confirmado.
Quimioterapia Moderadamente Emetógena
En 1 estudio doble ciego en los Estados Unidos en 67 pacientes, los comprimidos de Danset de 8 mg administrados dos veces al día fueron significativamente más eficaces que el placebo en la prevención de los vómitos inducidos por la quimioterapia basada en ciclofosfamida que contiene doxorrubicina. La respuesta al tratamiento se basa en el número total de episodios eméticos durante el periodo de estudio de 3 días. Los resultados de este estudio se resumen en la Tabla 3:
Cuadro 3 Episodios Eméticos: Respuesta Al Tratamiento
| Ondans etron 8 mg dos veces al día Ondans Etron Hydrochloride Tablets* | Placebo | valor p | |
| Número de pacientes | 33 | 34 | |
| Respuesta al tratamiento | |||
| 0 episodios eméticos | 20 (61%) | 2 (6%) | <0.001 |
| 1-2 episodios Eméticos | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Más de 2 episodios eméticos / retirada | 7 (21%) | 24 (71%) | <0.001 |
| Mediana del número de episodios eméticos | 0.0 | Undefined† | |
| Mediana del tiempo hasta el primer episodio emético (h) | Undefined‡ | 6.5 | |
| * La primera dosis se administró 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetógena, con una dosis posterior 8 horas después de la primera dosis. Se administró un comprimido de 8 mg de Danset dos veces al día durante 2 días después de finalizar la quimioterapia.†Mediana indefinida ya que al menos el 50% de los pacientes se retiraron o tuvieron más de 2 episodios eméticos.‡Mediana indefinida ya que al menos el 50% de los pacientes no presentaron episodios eméticos. | |||
En 1 estudio doble ciego realizado en los Estados Unidos en 336 pacientes, los comprimidos de Danset 8 mg administrados dos veces al día fueron tan eficaces como los comprimidos de Danset 8 mg administrados 3 veces al día para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia basada en ciclofosfamida que contenía metotrexato o doxorrubicina. La respuesta al tratamiento se basa en el número total de episodios eméticos durante el periodo de estudio de 3 días. Los resultados de este estudio se resumen en la Tabla 4:
Cuadro 4 Epis odas eméticas: respuesta al tratamiento
| Ondansetrón | ||
| 8 mg dos veces al día Ondans Etron Hydrochloride Tablets* | 8 mg t.I.D. Ondans Etron Hydrochloride Tablets† | |
| Número de pacientes | 165 | 171 |
| Respuesta al tratamiento | ||
| 0 episodios eméticos | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 episodios Eméticos | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Más de 2 episodios eméticos / retirada | 48 (29%) | 55 (32%) |
| Mediana del número de episodios eméticos | 0.0 | 0.0 |
| Mediana del tiempo hasta el primer episodio emético (h) | Undefined‡ | Undefined‡ |
| Mediana de las puntuaciones de náuseas (0 - 100)§ | 6 | 6 |
| * La primera dosis se administró 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetógena, con una dosis posterior 8 horas después de la primera dosis. Se administró un comprimido de 8 mg de Danset dos veces al día durante 2 días después de finalizar la quimioterapia.†La primera dosis se administró 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetógena, con dosis posteriores 4 y 8 horas después de la primera dosis. Se administró un comprimido de 8 mg de Danset 3 veces al día durante 2 días después de finalizar la quimioterapia.‡Mediana indefinida ya que al menos el 50% de los pacientes no presentaron episodios eméticos.§Evaluación de la escala analógica Visual: 0 = sin náuseas, 100 = náuseas tan graves como pueden ser | ||
Tratamiento De Residuos
En ensayos no controlados, 148 pacientes que recibieron quimioterapia basada en ciclofosfamida fueron re-tratados con 8 mg de Danset 3 veces al día durante la quimioterapia posterior para un total de 396 ciclos de re-tratamiento. No se produjeron episodios eméticos en 314 (79%) de los ciclos de re-tratamiento, y solo se produjeron de 1 a 2 episodios eméticos en 43 (11 %) de los ciclos de re-tratamiento.
Estudios Pediátricos
Se han realizado tres ensayos abiertos, no controlados, extranjeros con 182 pacientes pediátricos de 4 a 18 años de edad con cáncer a los que se les administró una variedad de regímenes de cisplatino o sin cisplatino. En estos ensayos en el extranjero, La dosis inicial de la inyección de Danset osciló entre 0.04 a 0.87 mg / kg para una dosis total de 2.16 a 12 mg. Esto fue seguido por la administración de comprimidos de Danset con un rango de 4 a 24 mg al día durante 3 días. En estos ensayos, el 58% de los 170 pacientes evaluables tuvieron una respuesta completa (sin episodios eméticos) en el día 1. Dos estudios mostraron que las tasas de respuesta en pacientes menores de 12 años que recibieron Danset comprimidos 4 mg 3 veces al día fueron similares a las de pacientes de 12 a 18 años que recibieron danset comprimidos 8 mg 3 veces al día. Por lo tanto, la prevención de la emesis en estos pacientes pediátricos fue esencialmente la misma que en los pacientes mayores de 18 años. En general, los comprimidos de Danset fueron bien tolerados en estos pacientes pediátricos
Náuseas Y Vómitos Inducidos Por La Radiación
Irradiación Corporal Total
En un estudio aleatorio, doble ciego en 20 pacientes, los comprimidos de Danset (8 mg administrados 1,5 horas antes de cada fracción de radioterapia durante 4 días) fueron significativamente más eficaces que el placebo en la prevención de los vómitos inducidos por la irradiación corporal total. La irradiación corporal total consistió en 11 fracciones(120 cGy por fracción) durante 4 días para un total de 1.320 cGy. Los pacientes recibieron 3 fracciones durante 3 días, luego 2 fracciones en el día 4.
Radioterapia De Fracción Única De Dosis Altas
Ondansetrón fue significativamente más eficaz que la metoclopramida con respecto al control completo de la emesis (0 episodios eméticos) en un ensayo doble ciego en 105 pacientes que recibieron radioterapia única de dosis altas (800 a 1.000 cGy) sobre un tamaño de campo anterior o posterior ≥80 cm2 al abdomen. Los pacientes recibieron la primera dosis de Danset comprimidos (8 mg) o metoclopramida (10 mg) 1 a 2 horas antes de la radioterapia. Si la radioterapia se administraba por la mañana, se administraron 2 dosis adicionales del tratamiento del estudio (1 comprimido al final de la tarde y 1 comprimido antes de acostarse). Si la radioterapia se administraba por la tarde, los pacientes tomaban solo 1 comprimido más ese día antes de acostarse. Los pacientes continuaron con la medicación oral 3 veces al día durante 3 días.
Radioterapia Fraccionada Diaria
Ondansetrón fue significativamente más eficaz que proclorperazina con respecto al control completo de la emesis (0 episodios eméticos) en un ensayo doble ciego en 135 pacientes que recibieron un ciclo de 1 a 4 semanas de radioterapia fraccionada (180 dosis de cGy) sobre un tamaño de campo ≥100 cm2 al abdomen. Los pacientes recibieron la primera dosis de comprimidos de Danset (8 mg) o proclorperazina (10 mg) 1 a 2 horas antes de que el paciente recibiera la primera fracción diaria de radioterapia, con 2 dosis posteriores 3 veces al día. Los pacientes continuaron con la medicación oral 3 veces al día en cada día de radioterapia.
Náuseas Y Vómitos Postoperatorios
Los pacientes quirúrgicos que recibieron ondansetrón 1 hora antes de la inducción de la anestesia general balanceada (barbitúrico: tiopental, metohexital o tiamilal, opioide: alfentanilo, sufentanilo, morfina o fentanilo, óxido nitroso, bloqueo neuromuscular: succinilcolina/curare o galamina y/o vecuronio, pancuronio o atracurio e isoflurano o enflurano suplementario) fueron evaluados en 2 estudios doble ciego (1 estudio estadounidense, 1 extranjero) que involucraron 865 pacientes. Los comprimidos de Danset (16 mg) fueron significativamente más eficaces que el placebo en la prevención de las náuseas y los vómitos postoperatorios.
Las poblaciones del estudio en todos los ensayos hasta ahora consistieron en mujeres sometidas a procedimientos quirúrgicos hospitalizados. No se han realizado estudios en varones. No se ha realizado ningún ensayo clínico controlado en el que se comparen los comprimidos de Danset con la inyección de Danset.
Danset es una película bucodispersable. Una vez en contacto con la saliva, se desintegra en pocos segundos.
Tras la administración oral de ondansetrón, la absorción es rápida, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 30 ng/ml en aproximadamente 1,5 horas después de una dosis de 8 mg. Las fórmulas de jarabe y comprimidos son bioequivalentes y tienen una biodisponibilidad oral absoluta del 60%.
La disposición del ondansetrón tras la administración oral, intravenosa e intramuscular es similar, con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas y un volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente 140 L. El ondansetrón no se une en gran medida a proteínas (70-76%) y se elimina de la circulación sistémica predominantemente por metabolismo hepático a través de múltiples vías enzimáticas. Menos del 5% de la dosis absorbida se excreta inalterada en la orina.
La ausencia de la enzima CYP2D6 (polimorfismo de debrisoquina) no tiene efecto sobre la farmacocinética de ondansetrón. Las propiedades farmacocinéticas de ondansetrón no se modifican con la administración repetida.
Poblaciones Especiales De Pacientes
Niños y adolescentes (de 1 mes a 17 años)
En pacientes pediátricos de 1 a 4 meses (n=19) sometidos a cirugía, el aclaramiento normalizado del peso fue aproximadamente un 30% más lento que en pacientes de 5 a 24 meses (n=22), pero comparable al de los pacientes de 3 a 12 años. La semivida en la población de pacientes de 1 a 4 meses de edad se notificó a una media de 6.7 horas en comparación con 2.9 horas para pacientes en el rango de edad de 5 a 24 meses y de 3 a 12 años. Las diferencias en los parámetros farmacocinéticos en la población de pacientes de 1 a 4 meses se pueden explicar en parte por el mayor porcentaje de agua corporal total en neonatos y lactantes y un mayor volumen de distribución para fármacos solubles en agua como ondansetrón
En pacientes pediátricos de entre 3 y 12 años sometidos a cirugía electiva con anestesia general, los valores absolutos para el aclaramiento y el volumen de distribución de ondansetrón se redujeron en comparación con los valores en pacientes adultos. Ambos parámetros aumentaron de manera lineal con el peso y a los 12 años de edad, los valores se acercaron a los de los adultos jóvenes. Cuando los valores de aclaramiento y volumen de distribución se normalizaron por peso corporal, los valores de estos parámetros fueron similares entre las diferentes poblaciones de grupos de edad. El uso de la dosificación basada en el peso compensa los cambios relacionados con la edad y es eficaz para normalizar la exposición sistemática en pacientes pediátricos
Se realizó un análisis farmacocinético poblacional en 428 sujetos (pacientes con cáncer, pacientes quirúrgicos y voluntarios sanos) de 1 mes a 44 años tras la administración intravenosa de ondansetrón. En base a este análisis, la exposición sistemática (AUC) de ondansetrón tras la administración oral o IV en niños y adolescentes fue comparable a la de los adultos, con la excepción de los lactantes de 1 a 4 meses. El volumen se relacionó con la edad y fue menor en adultos que en lactantes y niños. El aclaramiento se relacionó con el peso pero no con la edad, con la excepción de los lactantes de 1 a 4 meses. Es difícil concluir si hubo una reducción adicional en el aclaramiento relacionada con la edad en niños de 1 a 4 meses o simplemente variabilidad inherente debido al bajo número de sujetos estudiados en este grupo de edad. Dado que los pacientes menores de 6 meses de edad solo recibirán una dosis única en NVPO, es probable que una disminución del aclaramiento no sea clínicamente relevante
Anciano
Los estudios realizados en voluntarios sanos de edad avanzada han mostrado un ligero pero clínicamente insignificante aumento, relacionado con la edad, tanto en la biodisponibilidad oral (65%) como en la semivida (5h) del ondansetrón. Se observaron diferencias entre los sexos en la disposición del ondansetrón, ya que las mujeres tuvieron una mayor velocidad y grado de absorción después de una dosis oral y una reducción del aclaramiento sistémico y del volumen de distribución (ajustado por peso).
Insuficiencia Renal
En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina >15 ml/min), el aclaramiento sistémico y el volumen de distribución se reducen, dando lugar a un aumento leve, pero clínicamente insignificante, de la semivida de eliminación (5,4 h). Un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave que requiere hemodiálisis periódica (estudiado entre hemodiálisis) mostró ondansetron la farmacocinética de ser esencialmente sin cambios.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento sistémico se reduce notablemente con semividas de eliminación prolongadas (15-32h) y una biodisponibilidad oral cercana al 100% debido a la reducción del metabolismo presistémico.
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No se informó de nada.
No procede.
No intente empujar Danset Melt a través de la lámina de cubierta.
Retire la lámina de cubierta de un blister y retire suavemente la masa fundida de Danset.
Coloquio la masa fundida en la parte superior de la lengua, donde se dispersará en cuestión de segundos y luego tragar.
Ninguna especial.
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
