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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 07.04.2022
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La cloraminofène (clorambucilo) está indicada en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (linfocítica), el linfoma maligno, incluido el linfosarcoma, el linfoma folicular enorme y la enfermedad de Hodgkin. No es curativo en ninguna de estas enfermedades, pero puede causar paliaciones clínicamente útiles.
La dosis oral habitual es de 0.1 a 0.2 mg / kg de peso corporal al día durante 3 a 6 semanas. Esto suele ser de 4 a 10 mg por día para el paciente promedio. La dosis diaria completa se puede administrar al mismo tiempo. Estas dosis se usan para iniciar la terapia o para ciclos de tratamiento cortos. La dosis debe adaptarse cuidadosamente a la reacción del paciente y reducirse tan pronto como disminuya abruptamente el número de glóbulos blancos. Los pacientes con enfermedad de Hodgkin generalmente necesitan 0.2 mg / kg al día, mientras que los pacientes con otros linfomas o leucemia linfoblástica crónica generalmente solo necesitan 0.1 mg / kg al día. Si hay infiltración linfocítica de la médula ósea o si la médula ósea es hipoplásica, la dosis diaria no debe exceder 0.1 mg / kg (aproximadamente 6 mg para el paciente promedio).
Se han informado horarios alternativos para el tratamiento de la leucemia linfoblástica crónica con dosis de clorambucilo intermitentes, de dos semanas o una vez al mes. Los programas intermitentes de clorambucilo comienzan con una dosis única inicial de 0.4 mg / kg. Las dosis generalmente aumentan en 0.1 mg / kg hasta que se observa un control de la linfocitosis o toxicidad. Las dosis posteriores se modifican para producir toxicidad hematológica leve. La impresión está dada, que la tasa de respuesta de leucemia linfocítica crónica en el programa de dos semanas o una vez al mes de administración de clorambucilo es similar o mejor a eso, previamente informado con la administración diaria, y que la toxicidad hematológica fue menor o igual a la toxicidad encontrada en los estudios diarios de clorambucilo.
La radiación y los fármacos citotóxicos hacen que la médula ósea sea más susceptible al daño, y el clorambucilo debe usarse con precaución dentro de las 4 semanas posteriores a la radioterapia o quimioterapia completas. Sin embargo, pequeñas dosis de radiación paliativa de focos aislados que se extraen de la médula ósea normalmente no deprimen los recuentos de neutrófilos y plaquetas. En estos casos, el clorambucilo se puede administrar en la dosis habitual.
Actualmente se cree que los ciclos de tratamiento cortos son más seguros que la terapia de mantenimiento continuo, aunque ambos métodos fueron efectivos. Debe reconocerse que la terapia continua puede dar la apariencia de "mantenimiento" en pacientes que realmente están en remisión y no tienen necesidad inmediata de medicamentos adicionales. Si se usa la dosis de mantenimiento, no debe exceder 0.1 mg / kg al día y puede ser tan baja como 0.03 mg / kg al día. Una dosis de mantenimiento típica es de 2 mg a 4 mg diarios o menos, dependiendo del estado del recuento sanguíneo. Por lo tanto, puede ser deseable retirar el medicamento después de que se haya logrado el máximo control, ya que la terapia intermitente que se restableció en el momento de la recaída puede ser tan efectiva como el tratamiento continuo.
Se deben utilizar procedimientos para el manejo y eliminación adecuados de medicamentos contra el cáncer. Se han publicado varias directrices sobre el tema.1-8 No existe un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las directrices sean necesarios o apropiados.
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática: Los pacientes con disfunción hepática deben ser monitoreados de cerca por toxicidad. Debido a que el clorambucilo se metaboliza principalmente en el hígado, se puede considerar la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática si está siendo tratado con cloraminofeno. Sin embargo, no hay suficientes datos en pacientes con disfunción hepática para dar una recomendación de dosis específica.
El clorambucilo no debe usarse en pacientes cuya enfermedad ha mostrado previamente resistencia al fármaco. Los pacientes que han mostrado hipersensibilidad al clorambucilo no deben recibir el medicamento. Puede haber hipersensibilidad cruzada (erupción cutánea) entre clorambucilo y otros agentes alquilantes.
ADVERTENCIAS
Debido a sus propiedades cancerígenas, el clorambucilo no debe administrarse a pacientes con enfermedades que no sean leucemia linfoblástica crónica o linfoma maligno. Se han observado calambres, infertilidad, leucemia y neoplasias secundarias cuando se utilizó clorambucilo en el tratamiento de enfermedades malignas y no malignas.
Hay muchos informes de leucemia aguda que ocurren en pacientes con enfermedades malignas y no malignas después del tratamiento con clorambucilo. En muchos casos, estos pacientes también recibieron otros medicamentos de quimioterapia o alguna forma de radioterapia. No es posible cuantificar el riesgo de inducción de clorambucilo de leucemia o carcinoma en humanos. La evaluación de los informes publicados sobre el desarrollo de leucemia en pacientes que han recibido clorambucilo (y otros agentes alquilantes) sugiere que el riesgo de leucemogénesis aumenta tanto con la cronicidad del tratamiento como con grandes dosis acumulativas. Sin embargo, ha resultado imposible definir una dosis acumulativa a la que no exista riesgo de inducir neoplasia maligna secundaria. Los beneficios potenciales de la terapia con clorambucilo deben sopesarse individualmente contra el posible riesgo de malignidad secundaria.
Se ha demostrado que el clorambucilo causa daño cromátido o cromosómico en humanos. Se observó esterilidad reversible y permanente en ambos sexos que recibieron clorambucilo.
Se ha documentado una alta incidencia de esterilidad cuando se administra clorambucilo a hombres prepúberes y puberales. También se ha observado azoospermia extendida o permanente en hombres adultos. Si bien la mayoría de los informes de disfunción gonadal de clorambucilo están relacionados con los hombres, la inducción de amenorrea en mujeres con agentes alquilantes está bien documentada y el clorambucilo puede producir amenorrea. Los estudios de autopsia de los ovarios de mujeres con linfomas malignos tratados con quimioterapia combinada, incluido el clorambucilo, han mostrado diferentes grados de fibrosis, vasculitis y agotamiento de la urfolículo.
Se han notificado casos raros de erupción cutánea que progresa a eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson. El clorambucilo debe suspenderse inmediatamente en pacientes que desarrollan reacciones cutáneas.
Embarazo
Embarazo categoría D El clorambucilo puede causar daño fetal cuando se le da a una mujer embarazada. Se observó agenesia renal unilateral en 2 descendientes cuyas madres recibieron clorambucilo trimestral en el primero. Se han encontrado malformaciones urogenitales, incluida la falta de un riñón, en ratas que reciben fetos de clorambucilo. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que no queden embarazadas.
PRECAUCIONES
general
Muchos pacientes desarrollan linfopenia progresante lentamente durante el tratamiento. El número de linfocitos generalmente vuelve a los niveles normales rápidamente después de que se haya completado la terapia con medicamentos. La mayoría de los pacientes tienen cierta neutropenia después de la tercera semana de tratamiento, que puede durar hasta 10 días después de la última dosis. El número de neutrófilos generalmente vuelve a la normalidad rápidamente. La neutropenia grave parece estar relacionada con la dosis y generalmente solo ocurre en pacientes que han recibido una dosis total de 6.5 mg / kg o más en un curso de terapia con dosis continuas. Aproximadamente una cuarta parte de todos los pacientes que reciben el programa de dosis continua y un tercio de los que reciben esta dosis en 8 semanas o menos pueden desarrollar neutropenia grave.
Si bien no es necesario suspender el clorambucilo a los primeros signos de una disminución en el recuento de neutrófilos, debe recordarse que la disminución puede durar 10 días después de la última dosis y que a una dosis total de 6.5 mg / kg existe el riesgo de causar daño irreversible en la médula ósea. La dosis de clorambucilo debe reducirse si el recuento de leucocitos o plaquetas cae por debajo de lo normal y debe suspenderse si la depresión es más grave.
El clorambucilo no debe administrarse en dosis completas 4 semanas después de la radioterapia completa o la quimioterapia, ya que la médula ósea es propensa a sufrir daños en estas condiciones. Si los recuentos de leucocitos o plaquetas previos a la terapia del proceso de la enfermedad de la médula ósea se presionan antes del establecimiento de la terapia, el tratamiento debe iniciarse en una dosis reducida.
Neutrófilos persistentemente bajos, y los recuentos de plaquetas o linfocitosis periférica indican infiltración de médula ósea. Si se confirma mediante un examen de la médula ósea, la dosis diaria de clorambucilo no debe exceder 0.1 mg / kg. El clorambucilo parece estar relativamente libre de efectos secundarios gastrointestinales u otros signos de toxicidad, aparte de los efectos depresivos de la médula ósea. En humanos, las dosis orales únicas de 20 mg o más pueden causar náuseas y vómitos.
Los niños con síndrome nefrótico y los pacientes que reciben clorambucilo pulsado alto pueden tener un mayor riesgo de convulsiones. Al igual que con cualquier medicamento potencialmente epileptógeno, se debe tener precaución cuando se administra clorambucilo a pacientes con antecedentes o trastorno convulsivo de copftrauma o que están recibiendo otros medicamentos potencialmente epileptogénicos.
Se debe evitar la administración de vacunas vivas a pacientes inmunocomprometidos.
Pruebas de laboratorio
Los pacientes deben ser seguidos cuidadosamente para evitar daños potencialmente mortales en la médula ósea durante el tratamiento. Se debe realizar un análisis de sangre semanal para determinar los niveles de hemoglobina, los recuentos de leucocitos totales y diferenciales y los recuentos de plaquetas cuantitativos. Durante las primeras 3 a 6 semanas de terapia, se recomienda determinar la cantidad de glóbulos blancos 3 o 4 días después de cada recuento sanguíneo semanal completo. Galton et al sugirieron que es útil en los siguientes pacientes contar con el recuento sanguíneo en un diagrama al mismo tiempo que el peso corporal, la temperatura, el tamaño del bazo, etc. dibujar., ser grabado. Se considera peligroso permitir que un paciente camine más de 2 semanas sin un examen hematológico y clínico durante el tratamiento.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Para obtener información sobre carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad, consulte la secciónADVERTENCIAS .
Embarazo
Efectos teratogénicos
Embarazo categoría D: Ver sección ADVERTENCIAS.
Lactancia materna
No se sabe si este medicamento se excreta en la leche materna. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y los efectos secundarios graves del clorambucilo pueden ocurrir en los lactantes, se debe decidir si dejar de amamantar o dejar de tener en cuenta el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Aplicación geriátrica
Los estudios clínicos con clorambucilo no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si respondió de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas informadas no han encontrado diferencias en las reacciones entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cuidadosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y una enfermedad complementaria u otra terapia farmacológica.
Uso en pacientes con insuficiencia renal
La influencia de la insuficiencia renal en la eliminación de clorambucilo no se ha investigado formalmente. La eliminación renal del clorambucilo inalterado y sus principales metabolitos activos, la mostaza del ácido fenilacético, representa menos del 1% de la dosis administrada. Además, no fue necesario ajustar la dosis en 2 pacientes en diálisis con clorambucilo. Por lo tanto, no se espera que la insuficiencia renal afecte significativamente la eliminación de clorambucilo.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
No se han realizado estudios formales en pacientes con disfunción hepática. Debido a que el clorambucilo se metaboliza principalmente en el hígado, los pacientes con disfunción hepática deben ser monitoreados de cerca por toxicidad y se puede considerar la reducción de la dosis en pacientes con disfunción hepática si se tratan con cloraminofeno (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Hematológico
El efecto secundario más común es la supresión de la médula ósea, la anemia, la leucopenia, la neutropenia, la trombocitopenia o la pancitopenia. Aunque la apariencia de supresión de la médula ósea es común, generalmente es reversible cuando el clorambucilo se suspende lo suficientemente temprano. Sin embargo, se ha informado insuficiencia irreversible de la médula ósea.
Tracto digestivo
Raramente se producen trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos, diarrea y ulceración oral.
CNS4
Se han informado temblores, espasmos musculares, mioclonia, confusión, excitación, ataxia, paresia flácida y alucinaciones como efectos secundarios raros del clorambucilo, que se disuelven después de suspender el fármaco. Se han informado ataques raros, focales y / o generalizados tanto en niños como en adultos, tanto en dosis diarias terapéuticas como en esquemas de dosificación de pulso y sobredosis aguda (ver Precauciones: general).
Dermatológico
Se han notificado reacciones alérgicas como urticaria y edema angioneurótico después de la dosificación inicial o posterior. Se ha informado hipersensibilidad de la piel (incluidos informes poco frecuentes de erupciones cutáneas que progresan a eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson) (ver ADVERTENCIAS).
Varios
Otros efectos secundarios informados incluyen: fibrosis pulmonar, hepatotoxicidad y ictericia, fiebre del fármaco, neuropatía periférica, neumonía intersticial, cistitis estéril, infertilidad, leucemia y neoplasias secundarias (ver ADVERTENCIAS).
La pancitopenia reversible fue el principal hallazgo de sobredosis involuntarias de clorambucilo. También se ha producido toxicidad neurológica, que abarca desde comportamiento excitado y ataxia hasta múltiples ataques de gran mal. Como no se conoce ningún antídoto, el recuento sanguíneo debe controlarse de cerca y, si es necesario, las medidas generales de apoyo iniciadas junto con las transfusiones de sangre adecuadas. El clorambucilo no es dializable.
LD oral50 Las dosis únicas en ratones son 123 mg / kg. Una dosis intraperitoneal única de 12.5 mg / kg de clorambucilo produce efectos típicos enviados con nitrógeno en ratas; Esto incluye atrofia de la mucosa intestinal y el tejido linfático, linfopenia grave, que se maximiza en 4 días, anemia y trombocitopenia. Después de esta dosis, los animales comienzan a recuperarse dentro de los 3 días y parecen normales en aproximadamente una semana, aunque la médula ósea no se vuelve completamente normal durante aproximadamente 3 semanas. Una dosis intraperitoneal de 18.5 mg / kg mata aproximadamente el 50% de las ratas con el desarrollo de calambres. Se administraron hasta 50 mg / kg por vía oral a ratas como una dosis única con recuperación. Tal dosis causa bradicardia, salivación excesiva, hematuria, calambres y trastornos respiratorios.