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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 01.04.2022
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El Лейкеран (clorambucilo) está indicado en el tratamiento de la leucemia linfática crónica (linfocítica), linfomas malignos, incluido el linfosarcoma, el linfoma folicular gigante y la enfermedad de Hodgkin. No es curativo en ninguno de estos trastornos, pero puede producir paliación clínicamente útil.
La dosis oral habitual es de 0.1 a 0.2 mg / kg de peso corporal al día durante 3 a 6 semanas, según sea necesario. Esto generalmente asciende a 4 a 10 mg por día para el paciente promedio. La dosis diaria completa se puede administrar al mismo tiempo. Estas dosis son para el inicio de la terapia o para cursos cortos de tratamiento. La dosis debe ajustarse cuidadosamente de acuerdo con la respuesta del paciente y debe reducirse tan pronto como haya una caída abrupta en el recuento de glóbulos blancos. Los pacientes con enfermedad de Hodgkin generalmente requieren 0.2 mg / kg al día, mientras que los pacientes con otros linfomas o leucemia linfocítica crónica generalmente requieren solo 0.1 mg / kg al día. Cuando la infiltración linfocítica de la médula ósea está presente, o cuando la médula ósea es hipoplásica, la dosis diaria no debe exceder 0.1 mg / kg (aproximadamente 6 mg para el paciente promedio).
Se han informado programas alternativos para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica que emplea dosis de clorambucilo de pulso intermitente, quincenal o mensual. Los programas intermitentes de clorambucilo comienzan con una dosis única inicial de 0.4 mg / kg. Las dosis generalmente aumentan en 0.1 mg / kg hasta que se observa el control de la linfocitosis o la toxicidad. Las dosis posteriores se modifican para producir toxicidad hematológica leve. Se considera que la tasa de respuesta de la leucemia linfocítica crónica al programa quincenal o mensual de administración de clorambucilo es similar o mejor a la informada previamente con la administración diaria y que la toxicidad hematológica fue menor o igual a la encontrada en los estudios que usan clorambucilo diario.
La radiación y los fármacos citotóxicos hacen que la médula ósea sea más vulnerable al daño, y el clorambucilo debe usarse con especial precaución dentro de las 4 semanas de un curso completo de radioterapia o quimioterapia. Sin embargo, pequeñas dosis de radiación paliativa sobre focos aislados alejados de la médula ósea generalmente no deprimirán el recuento de neutrófilos y plaquetas. En estos casos, se puede administrar clorambucilo en la dosis habitual.
Actualmente se considera que los cursos cortos de tratamiento son más seguros que la terapia de mantenimiento continuo, aunque ambos métodos han sido efectivos. Debe reconocerse que la terapia continua puede dar la apariencia de "mantenimiento" en pacientes que realmente están en remisión y no tienen necesidad inmediata de más medicamentos. Si se usa la dosis de mantenimiento, no debe exceder 0.1 mg / kg al día y puede ser tan bajo como 0.03 mg / kg al día. Una dosis de mantenimiento típica es de 2 mg a 4 mg diarios, o menos, dependiendo del estado de los recuentos sanguíneos. Por lo tanto, puede ser deseable retirar el medicamento después de que se haya logrado el control máximo, ya que la terapia intermitente reinstituida en el momento de la recaída puede ser tan efectiva como el tratamiento continuo.
Se deben utilizar procedimientos para el manejo y eliminación adecuados de medicamentos contra el cáncer. Se han publicado varias pautas sobre este tema.1-8 No existe un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las directrices sean necesarios o apropiados.
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser monitoreados de cerca por toxicidad. Como el clorambucilo se metaboliza principalmente en el hígado, se puede considerar la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática cuando se trata con Лейкеран. Sin embargo, no hay datos suficientes en pacientes con insuficiencia hepática para proporcionar una recomendación de dosificación específica.
El clorambucilo no debe usarse en pacientes cuya enfermedad ha demostrado una resistencia previa al agente. Los pacientes que han demostrado hipersensibilidad al clorambucilo no deben recibir el medicamento. Puede haber hipersensibilidad cruzada (erupción cutánea) entre el clorambucilo y otros agentes alquilantes.
ADVERTENCIAS
Debido a sus propiedades cancerígenas, el clorambucilo no debe administrarse a pacientes con afecciones distintas a la leucemia linfática crónica o los linfomas malignos. Se han observado convulsiones, infertilidad, leucemia y neoplasias secundarias cuando se empleó clorambucilo en la terapia de enfermedades malignas y no malignas.
Hay muchos informes de leucemia aguda que surgen en pacientes con enfermedades malignas y no malignas después del tratamiento con clorambucilo. En muchos casos, estos pacientes también recibieron otros agentes quimioterapéuticos o alguna forma de radioterapia. No es posible cuantificar el riesgo de inducción de clorambucilo de leucemia o carcinoma en humanos. La evaluación de los informes publicados de desarrollo de leucemia en pacientes que han recibido clorambucilo (y otros agentes alquilantes) sugiere que el riesgo de leucemogénesis aumenta tanto con la cronicidad del tratamiento como con grandes dosis acumulativas. Sin embargo, ha resultado imposible definir una dosis acumulativa por debajo de la cual no hay riesgo de inducción de malignidad secundaria. Los beneficios potenciales de la terapia con clorambucilo deben sopesarse individualmente frente al posible riesgo de inducción de una neoplasia maligna secundaria.
Se ha demostrado que el clorambucilo causa daño cromátido o cromosómico en humanos. Se ha observado esterilidad reversible y permanente en ambos sexos que reciben clorambucilo.
Se ha documentado una alta incidencia de esterilidad cuando se administra clorambucilo a machos prepúberes y puberales. También se ha observado azoospermia prolongada o permanente en hombres adultos. Si bien la mayoría de los informes de disfunción gonadal secundaria al clorambucilo se han relacionado con los machos, la inducción de amenorrea en mujeres con agentes alquilantes está bien documentada y el clorambucilo es capaz de producir amenorrea. Los estudios de autopsia de los ovarios de mujeres con linfoma maligno tratados con quimioterapia combinada, incluido el clorambucilo, han mostrado diversos grados de fibrosis, vasculitis y agotamiento de los folículos primordiales.
Se han informado casos raros de erupción cutánea que progresa a eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson. El clorambucilo debe suspenderse rápidamente en pacientes que desarrollan reacciones cutáneas.
Embarazo
Embarazo Categoría D El clorambucilo puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se ha observado agenesis renal unilateral en 2 descendientes cuyas madres recibieron clorambucilo durante el primer trimestre. Se encontraron malformaciones urogenitales, incluida la ausencia de un riñón, en fetos de ratas que recibieron clorambucilo. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas.
PRECAUCIONES
General
Muchos pacientes desarrollan una linfopenia lentamente progresiva durante el tratamiento. El recuento de linfocitos generalmente vuelve rápidamente a los niveles normales al finalizar la terapia con medicamentos. La mayoría de los pacientes tienen cierta neutropenia después de la tercera semana de tratamiento y esto puede continuar hasta 10 días después de la última dosis. Posteriormente, el recuento de neutrófilos generalmente vuelve rápidamente a la normalidad. La neutropenia grave parece estar relacionada con la dosis y generalmente ocurre solo en pacientes que han recibido una dosis total de 6.5 mg / kg o más en un curso de terapia con dosis continua. Se puede esperar que aproximadamente una cuarta parte de todos los pacientes que reciben el programa de dosis continua, y un tercio de los que reciben esta dosis en 8 semanas o menos desarrollen neutropenia grave.
Si bien no es necesario suspender el clorambucilo ante la primera evidencia de una caída en el recuento de neutrófilos, debe recordarse que la caída puede continuar durante 10 días después de la última dosis, y que a medida que la dosis total se acerca a 6.5 mg / kg, existe el riesgo de causar daño irreversible en la médula ósea. La dosis de clorambucilo debe reducirse si los recuentos de leucocitos o plaquetas caen por debajo de los valores normales y deben suspenderse para una depresión más severa.
El clorambucilo no debe administrarse a dosis completas antes de las 4 semanas después de un ciclo completo de radioterapia o quimioterapia debido a la vulnerabilidad de la médula ósea al daño en estas condiciones. Si los recuentos de leucocitos o plaquetas previos a la terapia se deprimen del proceso de la enfermedad de la médula ósea antes de la institución de la terapia, el tratamiento debe instituirse en una dosis reducida.
Los recuentos persistentemente bajos de neutrófilos y plaquetas o linfocitosis periférica sugieren infiltración en la médula ósea. Si se confirma mediante un examen de la médula ósea, la dosis diaria de clorambucilo no debe exceder 0.1 mg / kg. El clorambucilo parece estar relativamente libre de efectos secundarios gastrointestinales u otra evidencia de toxicidad aparte de la acción del depresor de la médula ósea. En humanos, las dosis orales únicas de 20 mg o más pueden producir náuseas y vómitos.
Los niños con síndrome nefrótico y los pacientes que reciben altas dosis de pulso de clorambucilo pueden tener un mayor riesgo de convulsiones. Al igual que con cualquier medicamento potencialmente epileptogénico, se debe tener precaución al administrar clorambucilo a pacientes con antecedentes de trastorno convulsivo o trauma en la cabeza, o que estén recibiendo otros medicamentos potencialmente epileptogénicos.
Se debe evitar la administración de vacunas vivas a pacientes inmunocomprometidos.
Pruebas de laboratorio
Los pacientes deben ser seguidos cuidadosamente para evitar daños que pongan en peligro la vida de la médula ósea durante el tratamiento. Se debe realizar un examen semanal de la sangre para determinar los niveles de hemoglobina, los recuentos de leucocitos totales y diferenciales y los recuentos cuantitativos de plaquetas. Además, durante las primeras 3 a 6 semanas de terapia, se recomienda que los recuentos de glóbulos blancos se realicen 3 o 4 días después de cada uno de los recuentos sanguíneos completos semanales. Galton et al han sugerido que al seguir a los pacientes es útil trazar los recuentos sanguíneos en un gráfico al mismo tiempo que el peso corporal, la temperatura, el tamaño del bazo, etc., están grabados. Se considera peligroso permitir que un paciente pase más de 2 semanas sin un examen hematológico y clínico durante el tratamiento.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Ver ADVERTENCIAS sección de información sobre carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad.
Embarazo
Efectos teratogénicos
Embarazo Categoría D: Ver ADVERTENCIAS sección.
Madres lactantes
No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes del clorambucilo, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de clorambucilo no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.
Uso en pacientes con insuficiencia renal
El impacto de la insuficiencia renal en la eliminación de clorambucilo no se ha estudiado formalmente. La eliminación renal del clorambucilo inalterado y sus principales metabolitos activos, la mostaza del ácido fenilacético, representa menos del 1% de la dosis administrada. Además, no se requirió ajuste de dosis en 2 pacientes en diálisis con clorambucilo. Por lo tanto, no se espera que la insuficiencia renal afecte significativamente la eliminación de clorambucilo.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. Como el clorambucilo se metaboliza principalmente en el hígado, los pacientes con insuficiencia hepática deben ser monitoreados de cerca por toxicidad y se puede considerar la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática cuando se tratan con Лейкеран (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Hematológico
El efecto secundario más común es la supresión de la médula ósea, la anemia, la leucopenia, la neutropenia, la trombocitopenia o la pancitopenia. Aunque la supresión de la médula ósea ocurre con frecuencia, generalmente es reversible si el clorambucilo se retira lo suficientemente temprano. Sin embargo, se ha informado insuficiencia irreversible de la médula ósea.
Gastrointestinal
Las alteraciones gastrointestinales como náuseas y vómitos, diarrea y ulceración oral ocurren con poca frecuencia.
CNS4
Se han informado temblores, espasmos musculares, mioclonia, confusión, agitación, ataxia, paresia flácida y alucinaciones como raras experiencias adversas al clorambucilo que se resuelven al suspender el fármaco. Se ha informado que se producen convulsiones raras, focales y / o generalizadas tanto en niños como en adultos, tanto en dosis diarias terapéuticas como en regímenes de dosificación de pulso, y en sobredosis aguda (ver PRECAUCIONES: General).
Dermatológico
Se han notificado reacciones alérgicas como urticaria y edema angioneurótico después de la dosificación inicial o posterior. Se ha informado hipersensibilidad de la piel (incluidos informes poco frecuentes de erupción cutánea que progresa a eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson) (ver ADVERTENCIAS).
Varios
Otras reacciones adversas informadas incluyen: fibrosis pulmonar, hepatotoxicidad y ictericia, fiebre del fármaco, neuropatía periférica, neumonía intersticial, cistitis estéril, infertilidad, leucemia y neoplasias secundarias (ver ADVERTENCIAS).
La pancitopenia reversible fue el principal hallazgo de sobredosis inadvertidas de clorambucilo. También se ha producido toxicidad neurológica que varía desde comportamiento agitado y ataxia hasta múltiples ataques de gran mal. Como no se conoce un antídoto, la imagen sanguínea debe ser monitoreada de cerca y se deben instituir medidas generales de apoyo, junto con las transfusiones de sangre apropiadas, si es necesario. El clorambucilo no es dializable.
LD oral50 dosis únicas en ratones son 123 mg / kg. En ratas, una dosis intraperitoneal única de 12.5 mg / kg de clorambucilo produce efectos típicos de nitrógeno-mostaza; Estos incluyen atrofia de la membrana mucosa intestinal y los tejidos linfoides, linfopenia severa se vuelve máxima en 4 días, anemia y trombocitopenia. Después de esta dosis, los animales comienzan a recuperarse dentro de los 3 días y parecen normales en aproximadamente una semana, aunque la médula ósea puede no volverse completamente normal durante aproximadamente 3 semanas. Una dosis intraperitoneal de 18,5 mg / kg mata aproximadamente el 50% de las ratas con desarrollo de convulsiones. Se han administrado hasta 50 mg / kg por vía oral a ratas como una dosis única, con recuperación. Tal dosis causa bradicardia, salivación excesiva, hematuria, convulsiones y disfunción respiratoria.