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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Voriconazol
Cantex es un agente antifúngico de triazol de amplio espectro y está indicado en adultos y niños de 2 años o más de la siguiente manera:
- Tratamiento de la aspergilosis invasiva.
- Tratamiento de la candidemia en pacientes no neutropénicos.
- Tratamiento de fluconazol-resistente grave invasiva Candida infecciones (incluyendo C. krusei).
- Tratamiento de infecciones fúngicas graves causadas por Scedosporium spp. y Fusarium spp.
Cantex debe administrarse principalmente a pacientes con infecciones progresivas y potencialmente mortales.
Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas de alto riesgo.
Cantex, es un agente antifúngico de triazol de amplio espectro y está indicado en adultos y niños de 2 años o más de la siguiente manera:
- Tratamiento de la aspergilosis invasiva.
- Tratamiento de la candidemia en pacientes no neutropénicos.
- Tratamiento de infecciones invasivas graves resistentes a fluconazol por Candida (incluido C. krusei). Tratamiento de infecciones fúngicas graves causadas por Scedosporium spp. y Fusarium spp.
Cantex debe administrarse principalmente a pacientes con infecciones progresivas y potencialmente mortales.
Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas de alto riesgo.
Posología
Las alteraciones electrolíticas como la hipopotasemia, la hipomagnesemia y la hipocalcemia deben controlarse y corregirse, si es necesario, antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol.
Polvo para solución para infusión:
Se recomienda que Cantex se administre a una tasa máxima de 3 mg/kg por hora durante 1 a 3 horas.
Tratamiento
Adulto
El tratamiento debe iniciarse con el régimen de dosis de carga especificado de Cantex intravenoso u oral para alcanzar concentraciones plasmáticas el día 1 que estén próximas al estado estacionario.), el cambio entre la administración intravenosa y oral es apropiado cuando está clínicamente indicado.
La información detallada sobre las recomendaciones de dosificación se proporciona en la siguiente tabla:
Intravenoso Oral (Tabletas y Suspensión) Los pacientes de 40 kg* Pacientes de menos de 40 kg* Régimen posológico de carga (primeras 24 horas) 6 mg/kg cada 12 horas 400 mg (10 ml) cada 12 horas 200 mg (5 ml) cada 12 horas Dosis de mantenimiento (después de las primeras 24 horas) 4 mg/kg dos veces al día 200 mg (5 ml) dos veces al día 100 mg (2,5 ml) dos veces al día* Esto también se aplica a pacientes mayores de 15 años
Duración del tratamiento
La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible dependiendo de la respuesta clínica y micológica del paciente. La exposición a largo plazo a voriconazol mayor de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.
Ajuste de la dosis (Adultos)
Si el paciente no puede tolerar el tratamiento intravenoso a 4 mg/kg dos veces al día, reduzca la dosis a 3 mg/kg dos veces al día.
Si la respuesta del paciente al tratamiento es inadecuada, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día para la administración oral. Para pacientes de menos de 40 kg, la dosis oral puede aumentarse a 150 mg dos veces al día.
Si el paciente no puede tolerar el tratamiento con una dosis más alta, reduzca la dosis oral en pasos de 50 mg a la dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día (o 100 mg dos veces al día para pacientes de menos de 40 kg).
En caso de uso como profilaxis, consulte a continuación.
Niños (2 a <12 años) y adolescentes jóvenes con bajo peso corporal (12 a 14 años y <50 kg)
Voriconazol debe administrarse en niños, ya que estos jóvenes adolescentes pueden metabolizar voriconazol de manera más similar a los niños que a los adultos.
El régimen de dosificación recomendado es el siguiente:
Intravenoso Oral Carga Régimen de dosis (primeras 24 horas) 9 mg/kg cada 12 horas No recomendado La Dosis de Mantenimiento (después de las primeras 24 horas) 8 mg/kg dos veces al día 9 mg/kg dos veces al día (una dosis máxima de 350 mg dos veces al día)Nota: Basado en un análisis farmacocinético poblacional en 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a <12 años y 26 adolescentes inmunocomprometidos de 12 a <17 años.
Se recomienda iniciar la terapia con régimen intravenoso, y el régimen oral debe considerarse solo después de que haya una mejoría clínica significativa. Cabe señalar que una dosis intravenosa de 8 mg/kg proporcionará una exposición a voriconazol aproximadamente 2 veces superior a una dosis oral de 9 mg/kg.
Estas recomendaciones de dosis orales para niños se basan en estudios en los que se administró voriconazol como polvo para suspensión oral. No se ha investigado la bioequivalencia entre el polvo para suspensión oral y los comprimidos en una población pediátrica. Teniendo en cuenta el tiempo limitado de tránsito gastroentérico asumido en pacientes pediátricos, la absorción de comprimidos puede ser diferente en pacientes pediátricos en comparación con pacientes adultos. Por lo tanto, se recomienda utilizar la formulación de suspensión oral en niños de 2 a <12 años.
Todos los demás adolescentes (12 a 14 años y > 50 kg, 15 a 17 años independientemente del peso corporal)
El voriconazol debe dosificarse como adultos.
Ajuste de la dosis (Niños [2 a <12 años] y adolescentes jóvenes con bajo peso corporal [12 a 14 años y <50 kg])
Si la respuesta del paciente al tratamiento es inadecuada, la dosis puede aumentarse en pasos de 1 mg/kg (o en pasos de 50 mg si se usó inicialmente la dosis oral máxima de 350 mg). Si el paciente no puede tolerar el tratamiento, reduzca la dosis en pasos de 1 mg/kg (o en pasos de 50 mg si se usó inicialmente la dosis oral máxima de 350 mg).
No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos de 2 a <12 años con insuficiencia hepática o renal.
Profilaxis en adultos y niños
La profilaxis debe iniciarse el día del trasplante y puede administrarse hasta por 100 días. La profilaxis debe ser lo más breve posible dependiendo del riesgo de desarrollar una infección fúngica invasiva (IFI) definida por neutropenia o inmunosupresión. Solo puede continuarse hasta 180 días después del trasplante en caso de inmunosupresión continua o enfermedad de injerto contra huésped (GvHD).
Dosis
El régimen de dosificación recomendado para la profilaxis es el mismo que para el tratamiento en los grupos de edad respectivos. Consulte las tablas de tratamiento anteriores.
Duración de la profilaxis
La seguridad y eficacia del uso de voriconazol durante más de 180 días no se ha estudiado adecuadamente en ensayos clínicos.
El uso de voriconazol en la profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.
Las siguientes instrucciones se aplican tanto al tratamiento como a la profilaxis
Ajuste de la dosis
Para el uso profiláctico, no se recomienda ajustar la dosis en caso de falta de eficacia o eventos adversos relacionados con el tratamiento. En el caso de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, se debe considerar la interrupción de voriconazol y el uso de agentes antifúngicos alternativos
Ajustes de dosificación en caso de administración conjunta
La combinación de voriconazol con rifabutina debe evitarse, si es posible.5.
Efavirenz se puede administrar de forma conjunta con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduce en un 50%, es decir, a 300 mg una vez al día. Cuando se interrumpe el tratamiento con voriconazol, se debe restablecer la dosis inicial de efavirenz.
Anciano
No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia Renal
Comprimidos recubiertos con película :
La farmacocinética del voriconazol administrado por vía oral no se ve afectada por la insuficiencia renal. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis oral en pacientes con insuficiencia renal leve a grave.
Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol para justificar el ajuste de la dosis.
Polvo para solución para infusión:
En pacientes con disfunción renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min), se produce acumulación del vehículo intravenoso, SBECD. Se debe administrar voriconazol oral a estos pacientes, a menos que una evaluación del beneficio de riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol intravenoso. Los niveles de creatinina sérica deben controlarse estrechamente en estos pacientes y, si se producen aumentos, se debe considerar el cambio al tratamiento oral con voriconazol.
Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol para justificar el ajuste de la dosis.
El vehículo intravenoso, SBECD, está hemodializado con un aclaramiento de 55 ml/min.
Insuficiencia hepática
Se recomienda utilizar los regímenes de dosis de carga estándar, pero que la dosis de mantenimiento se reduzca a la mitad en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B) que reciben voriconazol.
Voriconazol no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C).
Existen datos limitados sobre la seguridad de Cantex en pacientes con pruebas anormales de la función hepática (aspartato transaminasa [AST], alanina transaminasa [ALT], fosfatasa alcalina [ALP] o bilirrubina total >5 veces el límite superior de la normalidad).
El voriconazol se ha asociado con aumentos en las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y solo debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave si el beneficio supera el riesgo potencial. Los pacientes con insuficiencia hepática grave deben controlarse cuidadosamente para detectar toxicidad farmacológica.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Cantex en niños menores de 2 años.1 pero no se puede hacer ninguna recomendación sobre una posología.
Método de administración
Cantex comprimidos recubiertos con película deben tomarse al menos una hora antes o una hora después de una comida.
Cantex Polvo para solución para perfusión requieren reconstitución y dilución antes de la administración como perfusión intravenosa. No para inyección en bolo.
Cantex suspensión oral debe tomarse por lo menos una hora antes, o dos horas después de una comida.
Posología
Las alteraciones electrolíticas como la hipopotasemia, la hipomagnesemia y la hipocalcemia se deben controlar y corregir, si es necesario, antes del inicio y durante el tratamiento con Cantex.
Se recomienda que Cantex se administre a una tasa máxima de 3 mg/kg por hora durante 1 a 3 horas.
Cantex también se presenta en comprimidos recubiertos con película de 50 mg y 200 mg, 200 mg en polvo y disolvente para solución para perfusión.
Tratamiento
Adulto
El tratamiento debe iniciarse con el régimen de dosis de carga especificado de Cantex intravenoso u oral para alcanzar concentraciones plasmáticas el día 1 que estén próximas al estado estacionario.), el cambio entre la administración intravenosa y oral es apropiado cuando está clínicamente indicado.
La información detallada sobre las recomendaciones de dosificación se proporciona en la siguiente tabla:
Intravenosa Oral Los pacientes de 40 kg* Pacientes de menos de 40 kg* Régimen posológico de carga (primeras 24 horas) 6 mg/kg cada 12 horas 400 mg cada 12 horas 200 mg cada 12 horas Dosis de mantenimiento (después de las primeras 24 horas) 4 mg/kg dos veces al día 200 mg dos veces al día 100 mg dos veces al día* Esto también se aplica a pacientes mayores de 15 años
Duración del tratamiento
La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible dependiendo de la respuesta clínica y micológica del paciente. La exposición a largo plazo a Cantex superior a 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo. Los datos clínicos para establecer la seguridad de la hidroxipropil-β-ciclodextrina administrada por vía intravenosa (HPBCD) en el tratamiento a largo plazo son limitados.
Ajuste de la dosis (adultos)
Si el paciente no puede tolerar el tratamiento intravenoso a 4 mg/kg dos veces al día, reduzca la dosis a 3 mg/kg dos veces al día.
Si la respuesta del paciente al tratamiento es inadecuada, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día para la administración oral. Para pacientes de menos de 40 kg, la dosis oral puede aumentarse a 150 mg dos veces al día.
Si el paciente no puede tolerar el tratamiento con una dosis más alta, reduzca la dosis oral en pasos de 50 mg a la dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día (o 100 mg dos veces al día para pacientes de menos de 40 kg).
En caso de uso como profilaxis, consulte a continuación.
Niños (2 a <12 años) y adolescentes jóvenes con bajo peso corporal (12 a 14 años y <50 kg) Cantex debe administrarse en niños, ya que estos jóvenes adolescentes pueden metabolizar Cantex de manera más similar a los niños que a los adultos.
El régimen de dosificación recomendado es el siguiente:
Intravenosa Oral Carga Régimen de dosis (primeras 24 horas) 9 mg/kg cada 12 horas No recomendado Mantenimiento Dosis (después de las primeras 24 horas) 8 mg/kg dos veces al día 9 mg/kg dos veces al día (una dosis máxima de 350 mg dos veces al día)Nota: Basado en un análisis farmacocinético poblacional en 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a <12 años y 26 adolescentes inmunocomprometidos de 12 a <17 años.
Se recomienda iniciar la terapia con régimen intravenoso, y el régimen oral debe considerarse solo después de que haya una mejoría clínica significativa. Cabe señalar que una dosis intravenosa de 8 mg/kg proporcionará una exposición a Cantex aproximadamente 2 veces superior a una dosis oral de 9 mg/kg.
Todos los demás adolescentes (12 a 14 años y > 50 kg, 15 a 17 años independientemente del peso corporal)
Cantex se debe dosificar como adultos.
Ajuste de la dosis (niños [2 a <12years] y adolescentes jóvenes con el peso corporal bajo [12 to14years and<50kg])
Si la respuesta del paciente al tratamiento es inadecuada, la dosis intravenosa puede aumentarse en pasos de 1 mg/kg. Si el paciente no puede tolerar el tratamiento, reduzca la dosis intravenosa en pasos de 1 mg/kg.
No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos de 2 a <12 años con insuficiencia hepática o renal.
Profilaxis en adultos y niños
La profilaxis debe iniciarse el día del trasplante y puede administrarse hasta por 100 días.
La profilaxis debe ser lo más breve posible dependiendo del riesgo de desarrollar una infección fúngica invasiva (IFI) definida por neutropenia o inmunosupresión. Solo puede continuarse hasta 180 días después del trasplante en caso de inmunosupresión continua o enfermedad de injerto contra huésped (GvHD).
Dosis
El régimen de dosificación recomendado para la profilaxis es el mismo que para el tratamiento en los grupos de edad respectivos. Consulte las tablas de tratamiento anteriores.
Duración de la profilaxis
La seguridad y eficacia del uso de Cantex durante más de 180 días no se ha estudiado adecuadamente en ensayos clínicos.
El uso de Cantex en la profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo. Los datos clínicos para establecer la seguridad de la hidroxipropil-β-ciclodextrina administrada por vía intravenosa (HPBCD) en el tratamiento a largo plazo son limitados.
Las siguientes instrucciones se aplican tanto al tratamiento como a la profilaxis
Ajuste de la dosis
Para el uso profiláctico, no se recomienda ajustar la dosis en caso de falta de eficacia o eventos adversos relacionados con el tratamiento. En el caso de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, se debe considerar la interrupción de Cantex y el uso de agentes antifúngicos alternativos
Ajustes de dosificación en caso de administración conjunta
Efavirenz se puede administrar de forma conjunta con Cantex si la dosis de mantenimiento de Cantex se incrementa a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduce en un 50%, es decir, a 300 mg una vez al día. Cuando se interrumpe el tratamiento con Cantex, se debe restablecer la dosis inicial de efavirenz.
Grupos de pacientes específicos
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.
Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con disfunción renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min), se produce acumulación del vehículo intravenoso, hidroxipropilbetadex. Se debe administrar Cantex oral a estos pacientes, a menos que una evaluación del beneficio de riesgo para el paciente justifique el uso de Cantex intravenoso. Los niveles de creatinina sérica deben controlarse estrechamente en estos pacientes y, si se producen aumentos, se debe considerar la posibilidad de cambiar al tratamiento oral con Cantex. No se recomienda su uso en pacientes que no se someten a hemodiálisis.
Cantex se administra con un aclaramiento de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no elimina una cantidad suficiente de Cantex para justificar el ajuste de la dosis.
El vehículo intravenoso, hidroxipropilbetadex, es hemodializado con un aclaramiento de 37,5 ± 24 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática
Se recomienda utilizar los regímenes de dosis de carga estándar, pero que la dosis de mantenimiento se reduzca a la mitad en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B) que reciben Cantex.
Cantex no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C).
Existen datos limitados sobre la seguridad de Cantex en pacientes con pruebas de función hepática anormales (aspartato transaminasa [AST], alanina transaminasa [ALT], fosfatasa alcalina [ALP] o bilirrubina total >5 veces el límite superior de lo normal).
Cantex se ha asociado con aumentos en las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y solo debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave si el beneficio supera el riesgo potencial. Los pacientes con insuficiencia hepática grave deben controlarse cuidadosamente para detectar toxicidad farmacológica.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Cantex en niños menores de 2 años.1 pero no se puede hacer ninguna recomendación sobre una posología.
Los datos clínicos para establecer la seguridad de la HPBCD administrada por vía intravenosa en la población pediátrica son limitados.
Método de administración
Cantex 200 mg polvo para solución para perfusión requiere reconstitución y dilución antes de la administración como perfusión intravenosa. No para inyección en bolo.
La administración conjunta con sustratos de CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar una prolongación del intervalo QTc y ocurrencias raras de torsades de pointes.
Administración conjunta con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, ya que es probable que estos medicamentos disminuyan significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol.
La administración conjunta de dosis estándar de voriconazol con dosis de efavirenz de 400 mg una vez al día o más está contraindicada, ya que efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en sujetos sanos a estas dosis. Voriconazol también aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz.
Administración conjunta con dosis altas de ritonavir (400 mg o más dos veces al día) porque ritonavir disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis.
Coadministración con alcaloides del cornezuelo de centeno (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos de CYP3A4, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar ergotismo.
La administración conjunta con sirolimus ya que es probable que voriconazol aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de sirolimus.
Coadministración con hierba de San Juan.
La administración conjunta con sustratos de CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar una prolongación del intervalo QTc y ocurrencias raras de torsades de pointes.
La administración conjunta con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, ya que es probable que estos medicamentos disminuyan significativamente las concentraciones plasmáticas de Cantex.
La administración conjunta de dosis estándar de Cantex con dosis de efavirenz de 400 mg una vez al día o más está contraindicada porque efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de Cantex en sujetos sanos a estas dosis. Cantex también aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz.
Coadministración con dosis altas de ritonavir (400 mg o más dos veces al día) porque ritonavir disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de Cantex en sujetos sanos a esta dosis.
Coadministración con alcaloides del cornezuelo de centeno (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos de CYP3A4, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar ergotismo.
La administración concomitante con sirolimus ya que es probable que Cantex aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de sirolimus.
Coadministración con hierba de San Juan.
Hipersensibilidad
Duración del tratamiento IV
La duración del tratamiento con la formulación intravenosa no debe ser superior a 6 meses.
Cardiovascular
El voriconazol se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc. Ha habido casos raros de torsades de pointes en pacientes que tomaron voriconazol que tenían factores de riesgo, como antecedentes de quimioterapia cardiotóxica, miocardiopatía, hipopotasemia y medicamentos concomitantes que pueden haber sido contributivos. El voriconazol debe administrarse con precaución a pacientes con afecciones potencialmente proarrítmicas, como:
- Prolongación QTc congénita o adquirida.
- Cardiomiopatía, en particular cuando hay insuficiencia cardíaca.
- Bradicardia sinusal.
- Arritmias sintomáticas existentes.
- Medicamento concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QTc. Las alteraciones electrolíticas como la hipopotasemia, la hipomagnesemia y la hipocalcemia deben controlarse y corregirse, si es necesario, antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol. Se ha realizado un estudio en voluntarios sanos que examinó el efecto sobre el intervalo QTc de dosis únicas de voriconazol hasta 4 veces la dosis diaria habitual. Ningún sujeto experimentó un intervalo que excediera el umbral potencialmente relevante clínicamente de 500 mseg.
Reacciones relacionadas con la infusión
Se han observado reacciones relacionadas con la infusión, predominemente enrojecimiento y náuseas, durante la administración de la formulación intravenosa de voriconazol. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, se debe considerar la interrupción del tratamiento.
Toxicidad hepática
En ensayos clínicos, ha habido casos de reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con voriconazol (incluso hepatitis clínica, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluso muertes). Se observó que los casos de reacciones hepáticas ocurrieron principalmente en pacientes con afecciones médicas subyacentes graves (predominantemente malignidad hematológica). Se han producido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, en pacientes sin otros factores de riesgo identificables. La disfunción hepática generalmente ha sido reversible al interrumpir el tratamiento.
Monitoreo de la función hepática
Los pacientes que reciben Cantex deben controlarse cuidadosamente para detectar toxicidad hepática. El tratamiento clínico debe incluir la evaluación de laboratorio de la función hepática (específicamente AST y ALT) al inicio del tratamiento con Cantex y al menos semanalmente durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible, sin embargo, si se basa en la evaluación beneficio-riesgo el tratamiento continúa , la frecuencia de monitoreo puede reducirse a mensual si no hay cambios en las Pruebas de Función hepática.
Si las pruebas de función hepática se elevan notablemente, Cantex debe suspenderse, a menos que el juicio médico del riesgo-beneficio del tratamiento para el paciente justifique el uso continuado.
El monitoreo de la función hepática debe realizarse tanto en niños como en adultos.
Reacciones adversas dermatológicas graves
- Fototoxicidad
Además Cantex se ha asociado con fototoxicidad incluyendo reacciones tales como ephelides, lentigo, queratosis actínica y pseudoporfiria. Se recomienda que todos los pacientes, incluidos los niños, eviten la exposición a la luz solar directa durante el tratamiento con Cantex y utilicen medidas como ropa protectora y protector solar con factor de protección solar alto (SPF).
- Carcinoma de células escamosas de la piel (SCC)
Se ha notificado carcinoma de células escamosas de la piel en pacientes, algunos de los cuales han notificado reacciones fototóxicas previas. Si se producen reacciones fototóxicas, se debe buscar asesoramiento multidisciplinario, se debe considerar la interrupción de Cantex y el uso de agentes antifúngicos alternativos y se debe derivar al paciente a un dermatólogo. Sin embargo, si se continúa Cantex, se debe realizar una evaluación dermatológica de manera sistemática y regular, para permitir la detección temprana y el tratamiento de las lesiones premalignas. Cantex debe interrumpirse si se identifican lesiones cutáneas premalignas o carcinoma de células escamosas (ver a continuación la sección Tratamiento a largo plazo)
- Reacciones cutáneas exfoliativas
Reacciones como el síndrome de Stevens-Johnson se desarrollaron durante el tratamiento con Cantex. Si un paciente desarrolla una erupción, se debe controlar estrechamente y suspender Cantex si las lesiones progresan.
Tratamiento a largo plazo
La exposición a largo plazo (tratamiento o profilaxis) superior a 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo, por lo que los médicos deben considerar la necesidad de limitar la exposición a Cantex.
Carcinoma de células escamosas de la piel (SCC) Se ha notificado en relación con el tratamiento a largo plazo con Cantex.
Se ha notificado periostitis no infecciosa con niveles elevados de fluoruro y fosfatasa alcalina en pacientes trasplantados. Si un paciente desarrolla dolor esquelético y hallazgos radiológicos compatibles con la periostitis, se debe considerar la interrupción de Cantex tras un asesoramiento multidisciplinario.
Reacciones visuales adversas
Ha habido informes de reacciones adversas visuales prolongadas, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y papilloedema.
Renal reacciones adversas
Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos sometidos a tratamiento con Cantex. Es probable que los pacientes tratados con voriconazol sean tratados concomitantemente con medicamentos nefrotóxicos y presenten afecciones simultáneas que pueden provocar una disminución de la función renal.
Monitoreo de la función renal
Los pacientes deben ser monitoreados para el desarrollo de la función renal anormal. Esto debe incluir la evaluación de laboratorio, en particular la creatinina sérica.
Monitoreo de la función pancreática
Los pacientes, especialmente los niños, con factores de riesgo de pancreatitis aguda (por ejemplo, quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas [HSCT]) deben ser monitoreados de cerca durante el tratamiento con Cantex. En esta situación clínica se puede considerar la monitorización de la amilasa o lipasa sérica.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de dos años. Voriconazol está indicado para pacientes pediátricos de dos años o más. Se observó una mayor frecuencia de elevaciones de enzimas hepáticas en la población pediátrica. La función hepática debe controlarse tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral puede ser limitada en pacientes pediátricos de 2 a <12 años con malabsorción y peso corporal muy bajo para la edad. En ese caso, se recomienda la administración intravenosa de voriconazol.
- Reacciones adversas dermatológicas graves (incluido SCC)
La frecuencia de reacciones de fototoxicidad es mayor en la población pediátrica. Como se ha informado de una evolución hacia SCC, se justifican medidas estrictas para la fotoprotección en esta población de pacientes. En niños que sufren lesiones fotoenvejecimiento como lentiginas o ephelides, se recomienda evitar el sol y el seguimiento dermatológico incluso después de la interrupción del tratamiento.
Profilaxis
En caso de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves incluyendo fototoxicidad y SCC, trastornos visuales graves o prolongados y periostitis), se debe considerar la interrupción de voriconazol y el uso de agentes antifúngicos alternativos.
Fenitoína (sustrato CYP2C9 y potente inductor CYP450)
Se recomienda un control cuidadoso de los niveles de fenitoína cuando se administra fenitoína concomitante con voriconazol. Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio supere el riesgo.
Efavirenz (inductor CYP450, inhibidor de CYP3A4 y sustrato)
Cuando el voriconazol es coadministración con efavirenz la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe ser disminuido a 300 mg cada 24 horas.
Rifabutina (potente inductor CYP450)
Se recomienda una monitorización cuidadosa de los recuentos sanguíneos completos y las reacciones adversas a rifabutina (p. ej., uveítis) cuando rifabutina se administra de forma conjunta con voriconazol. Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio supere el riesgo.
Ritonavir (inductor potente del CYP450, inhibidor del CYP3A4 y sustrato)
Se debe evitar la administración conjunta de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día) a menos que una evaluación del beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol.
Everolimus (sustrato de CYP3A4, sustrato de gp-P)
No se recomienda la administración conjunta de voriconazol con everolimus porque se espera que voriconazol aumente significativamente las concentraciones de everolimus. Actualmente no hay datos suficientes para permitir recomendaciones de dosificación en esta situación.
Metadona (sustrato CYP3A4)
Se recomienda una monitorización frecuente de las reacciones adversas y la toxicidad relacionadas con la metadona, incluida la prolongación del intervalo QTc, cuando se administra de forma conjunta con voriconazol, ya que los niveles de metadona aumentaron después de la administración conjunta de voriconazol. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona.
Opiáceos de acción corta (sustrato CYP3A4)
Se debe considerar la reducción de la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opiáceos de acción corta de estructura similar a alfentanilo y metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, sufentanilo) cuando se administre de forma conjunta con voriconazol. Dado que la vida media de alfentanilo se prolonga de manera cuatro veces cuando alfentanilo se administra concomitantemente con voriconazol, y en un estudio publicado independiente, el uso concomitante de voriconazol con fentanilo dio lugar a un aumento del AUC medioNivel de Cifrado WEP Puede ser necesario onu seguimiento frecuente de las reacciones adversas asociadas a los opiáceos (incluido un período de seguimiento φυµατιολογία más prolongado).
Opiáceos de acción prolongada (sustrato CYP3A4)
Se debe considerar la reducción de la dosis de oxicodona y otros opiáceos de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (p. ej., hidrocodona) cuando se administre de forma conjunta con voriconazol. Puede ser necesario realizar un seguimiento frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos.
Fluconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4)
La administración conjunta de voriconazol oral y fluconazol oral resultó en un aumento significativo de Cmáximo y AUC
de voriconazol en sujetos sanos. No se ha establecido la dosis y/o la frecuencia reducidas de voriconazol y fluconazol que eliminarían este efecto. Monitoreo de voriconazol - reacciones adversas asociadas se recomienda si voriconazol se usa secuencialmente después de fluconazol.
Los comprimidos Cantex contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
La suspensión oral Cantex contiene sacarosa y no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, deficiencia de sucrasa-isomaltasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
Contenido de sodio: Cada vial de Cantex polvo para solución para perfusión contiene 217,6 mg de sodio. Esto debe tenerse en cuenta para los pacientes con una dieta controlada de sodio.
Hipersensibilidad
Duración del tratamiento
La duración del tratamiento con la formulación intravenosa no debe ser superior a 6 meses.
Cardiovascular
Cantex se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc. Ha habido casos raros de torsades de pointes en pacientes que tomaron Cantex que tenían factores de riesgo, como antecedentes de quimioterapia cardiotóxica, miocardiopatía, hipopotasemia y medicamentos concomitantes que pueden haber sido contributivos. Cantex debe administrarse con precaución a pacientes con afecciones potencialmente proarrítmicas, como:
- Prolongación QTc congénita o adquirida.
- Cardiomiopatía, en particular cuando hay insuficiencia cardíaca.
- Bradicardia sinusal.
- Arritmias sintomáticas existentes.
- Medicamento concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QTc. Las alteraciones electrolíticas como la hipopotasemia, la hipomagnesemia y la hipocalcemia se deben controlar y corregir, si es necesario, antes del inicio y durante el tratamiento con Cantex. Se ha realizado un estudio en voluntarios sanos que examinó el efecto sobre el intervalo QTc de dosis únicas de Cantex hasta 4 veces la dosis diaria habitual. Ningún sujeto experimentó un intervalo que excediera el umbral clínicamente relevante de 500 mseg.
Reacciones relacionadas con la infusión
Se han observado reacciones relacionadas con la infusión, predominemente enrojecimiento y náuseas, durante la administración de la formulación intravenosa de Cantex. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, se debe considerar la interrupción del tratamiento.
Toxicidad hepática
En ensayos clínicos, ha habido casos poco frecuentes de reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con Cantex (incluida hepatitis clínica, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluidas muertes).
Se observó que los casos de reacciones hepáticas ocurrieron principalmente en pacientes con afecciones médicas subyacentes graves (predominantemente malignidad hematológica). Se han producido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, en pacientes sin otros factores de riesgo identificables. La disfunción hepática generalmente ha sido reversible al interrumpir el tratamiento.
Monitoreo de la función hepática
Los pacientes que reciben Cantex deben controlarse cuidadosamente para detectar toxicidad hepática. El tratamiento clínico debe incluir la evaluación de laboratorio de la función hepática (específicamente AST y ALT) al inicio del tratamiento con Cantex y al menos semanalmente durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible, sin embargo, si se basa en la evaluación beneficio-riesgo, el tratamiento continúa, la frecuencia de monitoreo puede reducirse a mensualmente si no hay cambios en las pruebas de función hepática.
Si las pruebas de función hepática se elevan notablemente, Cantex debe suspenderse, a menos que el juicio médico del riesgo-beneficio del tratamiento para el paciente justifique el uso continuado.
El monitoreo de la función hepática debe realizarse tanto en niños como en adultos.
Reacciones visuales adversas
Ha habido informes de reacciones adversas visuales prolongadas, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y papilloedema.
Renal reacciones adversas
Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos sometidos a tratamiento con Cantex. Es probable que los pacientes tratados con Cantex sean tratados concomitantemente con medicamentos nefrotóxicos y presenten afecciones simultáneas que pueden provocar una disminución de la función renal.
Monitoreo de la función renal
Los pacientes deben ser monitoreados para el desarrollo de la función renal anormal. Esto debe incluir la evaluación de laboratorio, en particular la creatinina sérica.
Monitoreo de la función pancreática
Los pacientes, especialmente los niños, con factores de riesgo de pancreatitis aguda (por ejemplo, quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas [HSCT]) deben ser monitoreados de cerca durante el tratamiento con Cantex. En esta situación clínica se puede considerar la monitorización de la amilasa o lipasa sérica.
Reacciones adversas dermatológicas
Los pacientes rara vez han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, como el síndrome de Stevens-Johnson, durante el tratamiento con Cantex. Si un paciente desarrolla una erupción, se debe controlar estrechamente y suspender Cantex si las lesiones progresan.
Además Cantex se ha asociado con fototoxicidad y pseudoporfiria. Se recomienda que todos los pacientes, incluidos los niños, eviten la exposición a la luz solar directa durante el tratamiento con Cantex y utilicen medidas como ropa protectora y protector solar con factor de protección solar alto (SPF).
Tratamiento a largo plazo
La exposición a largo plazo (tratamiento o profilaxis) superior a 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo, por lo que los médicos deben considerar la necesidad de limitar la exposición a Cantex. Se han notificado los siguientes acontecimientos adversos graves en relación con el tratamiento a largo plazo con Cantex:
Carcinoma de células escamosas de la piel (SCC) se ha notificado en pacientes, algunos de los cuales han notificado reacciones fototóxicas previas. Si se producen reacciones fototóxicas, se debe buscar asesoramiento multidisciplinario y se debe derivar al paciente a un dermatólogo. Se debe considerar la interrupción de Cantex y el uso de agentes antifúngicos alternativos. La evaluación dermatológica debe realizarse de forma sistemática y regular, siempre que se continúe Cantex a pesar de la aparición de lesiones relacionadas con la fototoxicidad, para permitir la detección temprana y el manejo de las lesiones premalignas. Cantex debe interrumpirse si se identifican lesiones cutáneas premalignas o carcinoma de células escamosas
Periostitis no infecciosa con niveles elevados de fluoruro y fosfatos alcalinos se ha notificado en pacientes trasplantados. Si un paciente desarrolla dolor esquelético y hallazgos radiológicos compatibles con la periostitis, se debe considerar la interrupción de Cantex tras un asesoramiento multidisciplinario.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de dos años. Cantex está indicado para pacientes pediátricos de dos años o más. La función hepática debe controlarse tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral puede ser limitada en pacientes pediátricos de 2 a <12 años con malabsorción y peso corporal muy bajo para la edad. En ese caso, se recomienda la administración intravenosa de Cantex.
La frecuencia de reacciones de fototoxicidad es mayor en la población pediátrica. Como se ha informado de una evolución hacia SCC, se justifican medidas estrictas para la fotoprotección en esta población de pacientes. En niños que sufren lesiones fotoenvejecimiento como lentiginas o ephelides, se recomienda evitar el sol y el seguimiento dermatológico incluso después de la interrupción del tratamiento.
Profilaxis
En caso de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves incluyendo fototoxicidad y SCC, trastornos visuales graves o prolongados y periostitis), se debe considerar la interrupción de Cantex y el uso de agentes antifúngicos alternativos.
Fenitoína (sustrato CYP2C9 y potente inductor CYP450)
Se recomienda un control cuidadoso de los niveles de fenitoína cuando se administra fenitoína concomitante con Cantex. Se debe evitar el uso concomitante de Cantex y fenitoína a menos que el beneficio supere el riesgo.
Efavirenz (inductor CYP450, inhibidor de CYP3A4 y sustrato)
Cuando Cantex es coadministración con efavirenz la dosis de Cantex debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe ser disminuido a 300 mg cada 24 horas.
Rifabutina (potente inductor CYP450)
Se recomienda una monitorización cuidadosa de los recuentos sanguíneos completos y las reacciones adversas a rifabutina (p. ej., uveítis) cuando rifabutina se administra de forma conjunta con Cantex. Se debe evitar el uso concomitante de Cantex y rifabutina a menos que el beneficio supere el riesgo.
Ritonavir (inductor potente del CYP450, inhibidor del CYP3A4 y sustrato)
Se debe evitar la administración conjunta de Cantex y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día) a menos que una evaluación del beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de Cantex.
Everolimus (substrato CYP3A4, P-gpsubstrate)
No se recomienda la administración conjunta de Cantex con everolimus porque se espera que Cantex aumente significativamente las concentraciones de everolimus. Actualmente no hay datos suficientes para permitir recomendaciones de dosificación en esta situación.
Metadona (sustrato CYP3A4)
Se recomienda una monitorización frecuente de las reacciones adversas y la toxicidad relacionadas con la metadona, incluida la prolongación del intervalo QTc, cuando se administra de forma conjunta con Cantex, ya que los niveles de metadona aumentaron después de la administración conjunta de Cantex. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona.
Opiáceos de acción corta (sustrato CYP3A4)
Se debe considerar la reducción de la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opiáceos de acción corta de estructura similar a alfentanilo y metabolizados por CYP3A4 (p. ej., sufentanilo) cuando se administre de forma conjunta con Cantex. Dado que la vida media de alfentanilo se prolonga cuatro veces cuando se administra alfentanilo concomitante con Cantex, y en un estudio publicado independiente, el uso concomitante de Cantex con fentanilo dio lugar a un aumento del AUC medioNivel de Cifrado WEP de fentanilo, puede ser necesario realizar un seguimiento frecuente de las reacciones adversas asociadas a los opiáceos (incluido un período de seguimiento respiratorio más prolongado.
Opiáceos de acción prolongada (sustrato CYP3A4)
Se debe considerar la reducción de la dosis de oxicodona y otros opiáceos de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (p. ej., hidrocodona) cuando se administre de forma conjunta con Cantex. Puede ser necesario realizar un seguimiento frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos.
Fluconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4)
La administración conjunta de Cantex oral y fluconazol oral resultó en un aumento significativo de Cmáximo y AUC
de Cantex en sujetos sanos. No se ha establecido la dosis y/o la frecuencia reducidas de Cantex y fluconazol que eliminarían este efecto. Se recomienda monitorizar las reacciones adversas asociadas a Cantex si Cantex se usa secuencialmente después de fluconazol.
Contenido de sodio
Este producto médico contiene 1,54 mmol (35,38 mg) de sodio por vial. Para ser tenido en cuenta por los pacientes en una dieta controlada de sodio.
Cantex tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puede causar cambios transitorios y reversibles en la visión, incluyendo borrosidad, percepción visual alterada / mejorada y / o fotofobia. Los pacientes deben evitar tareas potencialmente peligrosas, como conducir u operar maquinaria mientras experimentan estos síntomas.
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en una base de datos de seguridad integrada de más de 2.000 sujetos (incluidos 1.603 pacientes adultos en ensayos terapéuticos) y otros 270 adultos en ensayos de profilaxis. Esto representa una población heterogénea, que incluye pacientes con malignidad hematológica, pacientes infectados por VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron deterioro visual, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, dolor de cabeza, edema periférico, anormalidad en la función hepática, dificultad respiratoria y dolor abdominal.
La gravedad de las reacciones adversas fue generalmente leve a moderada. No se observaron diferencias clínicamente significativas cuando se analizaron los datos de seguridad por edad, raza o sexo.
Lista tabulada de reacciones adversas
En la siguiente tabla, dado que la mayoría de los estudios fueron de carácter abierto, se enumeran todas las reacciones adversas de causalidad y sus categorías de frecuencia en 1.873 adultos de estudios terapéuticos agrupados (1.603) y profilácticos (270), por clase de órganos del sistema.
Las categorías de frecuencia se expresan como: Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100 a <1/10), Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), Raras (>1/10.000 a <1/1.000), Muy raras (<1/10.000), Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.
Efectos indeseables notificados en sujetos que recibieron voriconazol:
Clase de órgano del sistema Muy frecuentes > 1/10 Frecuentes > 1/100 a < 1/10 Poco frecuentes > 1/1.000 a < 1/100 Raras > 1/10.000 a < 1/1.000 Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) Infecciones e infestaciones sinusitis colitis pseudomembranosa Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) carcinoma de células escamosas* Trastornos de la sangre y del sistema linfático agranulocitosis1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia insuficiencia de la médula ósea, linfadenopatía, eosinofilia coagulación intravascular diseminada Trastornos del sistema inmunológico hipersensibilidad reacción anafilactoidea Trastornos endocrinos insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo hipertiroidismo Trastornos metabólicos y nutricionales edema periférico hipoglucemia, hipopotasemia, hiponatremia Trastornos psiquiátricos depresión, alucinación, ansiedad, insomnio, agitación, estado confusional Trastornos del sistema nervioso dolor de cabeza convulsión, síncope, temblor, hipertonía3, parestesia, somnolencia, mareos edema cerebral, encefalopatía4, trastorno extrapiramidal5, neuropatía periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barre, nistagmo Trastornos oculares deterioro visual6 hemorragia retiniana trastorno del nervio óptico7, papilloedema8, crisis oculográfica, diplopía, escleritis, blefaritis atrofia óptica, opacidad corneal Trastornos del oído y del laberinto hipoacusia, vértigo, tinnitus Trastornos cardíacos arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, electrocardiograma QT prolongado, taquicardia supraventricular torsades de pointes, bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama de haz, ritmo nodal Trastornos vasculares hipotensión, flebitis tromboflebitis, linfangitis Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos dificultad respiratoria9 síndrome de dificultad respiratoria aguda, edema pulmonar Trastornos gastrointestinales diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas queilitis, dispepsia, estreñimiento, gingivitis peritonitis, pancreatitis, lengua hinchada, duodenitis, gastroenteritis, glositis Trastornos hepatobiliares prueba de función hepática anormal ictericia, ictericia colestásica, hepatitis10 insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, colelitiasis Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo erupción dermatitis exfoliativa, alopecia, erupción maculopapular, prurito, eritema Síndrome de Stevens-Johnson, fototoxicidad, púrpura, urticaria, dermatitis alérgica, erupción papular, erupción macular, eczema necrólisis epidérmica tóxica,QueratosisEn el casoEste artículo o sección necesita referencias que aparezcan en una publicación acreditada.* Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo dolor de espalda artritis periostitis* Trastornos renales y urinarios insuficiencia renal aguda, hematuria necrosis tubular renal, proteinuria, nefritis Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración pirexia dolor torácico, edema facial11, astenia, escalofríos reacción en el lugar de perfusión, enfermedad similar a la gripe Investigaciones aumento de la creatinina en sangre aumento de la urea en sangre, aumento del colesterol en sangre*ADR identificado después de la comercialización
1 Incluye neutropenia febril y neutropenia.
2 Incluye púrpura trombocitopénica inmune.
3 Incluye rigidez nucal y tetania.
4 Incluye encefalopatía hipóxico-isquémica y encefalopatía metabólica.
5 Incluye acatisia y parkinsonismo.
7 Se ha informado de neuritis óptica prolongada después de la comercialización.
9 Incluye disnea y disnea esfuerzo.
10 Incluye lesión hepática inducida por fármacos, hepatitis tóxica, lesión hepatocelular y hepatotoxicidad.
11 Incluye edema periorbital, edema labial y edema oral.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Percepción alterada del gusto
En los datos combinados de tres estudios de bioequivalencia utilizando el polvo para la formulación de suspensión oral, se registró una perversión del gusto relacionada con el tratamiento en 12 (14%) de los sujetos.
Discapacidad Visual
En ensayos clínicos, las deficiencias visuales (incluyendo visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, trastorno ocular, visión halo, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, reducción de la agudeza visual, brillo visual, defecto del campo visual, flotadores vítreosyxantopsia) con voriconazol fueron muy frecuentes. Estas deficiencias visuales fueron transitorias y completamente reversibles, la mayoría se resolvió espontáneamente en 60 minutos y no se observaron efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Hubo evidencia de atenuación con dosis repetidas de voriconazol. Las deficiencias visuales fueron generalmente leves, rara vez dieron lugar a la interrupción y no se asociaron con secuelas a largo plazo. Las deficiencias visuales pueden estar asociadas con concentraciones plasmáticas más altas y / o dosis.
El mecanismo de acción es desconocido, aunque es más probable que el sitio de acción esté dentro de la retina. En un estudio en voluntarios sanos que investigaron el impacto de voriconazol en la función retiniana, voriconazol causó una disminución en la amplitud de la forma de onda del electroretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Los cambios en el ERG no progresaron durante 29 días de tratamiento y fueron completamente reversibles al retirarse el voriconazol.
Ha habido informes posteriores a la comercialización de eventos adversos visuales prolongados.
Reacciones dermatológicas
Las reacciones dermatológicas fueron muy frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en ensayos clínicos, pero estos pacientes tenían enfermedades subyacentes graves y estaban recibiendo múltiples medicamentos concomitantes. La mayoría de las erupciones eran de gravedad leve a moderada. Los pacientes han desarrollado reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (poco frecuente), necrólisis epidérmica tóxica (rara) y eritema multiforme (rara) durante el tratamiento con Cantex.
Si un paciente desarrolla una erupción, se debe controlar estrechamente y suspender Cantex si las lesiones progresan. Se han notificado reacciones de fotosensibilidad como ephelides, lentigo y queratosis actínica, especialmente durante el tratamiento a largo plazo.
Ha habido informes de carcinoma de células escamosas de la piel en pacientes tratados con Cantex durante largos períodos de tiempo, el mecanismo no se ha establecido.
Pruebas de función hepática
La incidencia global de transaminas aumenta >3 xULN (no necesariamente comprende un acontecimiento adverso) en el programa clínico de voriconazol fue del 18,0 % (319/1.768) en adultos y del 25,8 % (73/283) en pacientes pediátricos que recibieron voriconazol para uso terapéutico y profiláctico combinado. Las anomalías de la prueba de la función hepática pueden estar asociadas con concentraciones y/o dosis plasmáticas más altas. La mayoría de las pruebas anormales de la función hepática se resolvieron durante el tratamiento sin ajuste de la dosis o después del ajuste de la dosis, incluida la interrupción del tratamiento.
El voriconazol se ha asociado con casos de toxicidad hepática grave en pacientes con otras afecciones subyacentes graves. Esto incluye casos de ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática que conducen a la muerte.
Reacciones relacionadas con la infusión
Durante la infusión de la formulación intravenosa de voriconazol en sujetos sanos, se han producido reacciones de tipo anafilactoide, que incluyen enrojecimiento, fiebre, sudoración, taquicardia, opresión en el pecho, disnea, desmayo, náuseas, prurito y erupción cutánea. Los síntomas aparecieron inmediatamente después de iniciar la perfusión.
Profilaxis
En un estudio abierto, comparativo y multicéntrico que comparó voriconazol e itraconazol como profilaxis primaria en pacientes con TCHS alogénico adultos y adolescentes sin IFI probada o probable previamente, se notificó la interrupción permanente del tratamiento con voriconazol debido a AE en el 39,3% de los sujetos frente al 39,6% de los sujetos del grupodeItraconazol. Los EA hepáticos emergentes al tratamiento dieron lugar a la interrupción permanente de la medicación del estudio en 50 sujetos (21,4%) tratados con voriconazol y en 18 sujetos (7,1%) tratados con itraconazol.
Población pediátrica
La seguridad de voriconazol se investigó en 288 pacientes pediátricos de 2 a <12 años (169) y 12 a <18 años (119) que recibieron voriconazol para uso profiláctico (183) y terapéutico (105) en ensayos clínicos. La seguridad de voriconazol también se investigó en 158 pacientes pediátricos adicionales de 2 a <12 años en programas de uso compasivo. En general, el perfil de seguridad de voriconazol en la población pediátrica fue similar al de los adultos. Sin embargo, se observó una tendencia hacia una mayor frecuencia de elevaciones de enzimas hepáticas, notificadas como eventos adversos en ensayos clínicos en pacientes pediátricos en comparación con adultos (14.2% de las transaminasas aumentaron en pediatría en comparación con 5.3% en adultos). Los datos posteriores a la comercialización sugieren que podría haber una mayor incidencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en la población pediátrica en comparación con los adultos. En los 22 pacientes menores de 2 años que recibieron voriconazol en un programa de uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las cuales no se pudo excluir una relación con voriconazol): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), aumento de la bilirrubina en sangre (1), aumento de lasenzimasHipáticas (1), erupción cutánea (1) y papilloedema (1). Ha habido informes post-comercialización de pancreatitis en pacientes pediátricos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento.
Reino Unido
Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla en www.mhra.gov.uk/yellowcard
Irlanda
Se pide a los profesionales sanitarios que informen de cualquier sospecha de reacciones adversas a través de HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2, Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517. Página web: www.hpra.ie, Correo electrónico: medsafety@hpra.ie.
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad de Cantex se basa en una base de datos de seguridad integrada de más de 2.000 sujetos (incluidos 1.655 pacientes en ensayos terapéuticos y 279 en ensayos de profilaxis). Esto representa una población heterogénea, que incluye pacientes con malignidad hematológica, pacientes infectados por VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. Setecientos cinco (705) pacientes tuvieron una duración del tratamiento con Cantex superior a 12 semanas, y 164 pacientes recibieron Cantex durante más de 6 meses.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron alteraciones visuales, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, dolor de cabeza, edema periférico, anormalidad en la función hepática, dificultad respiratoria y dolor abdominal.
La gravedad de las reacciones adversas fue generalmente leve a moderada. No se observaron diferencias clínicamente significativas cuando se analizaron los datos de seguridad por edad, raza o sexo.
Lista tabulada de reacciones adversas
En la siguiente tabla, dado que la mayoría de los estudios fueron de naturaleza abierta, se enumeran todas las reacciones adversas de causalidad, por clase de órgano del sistema y frecuencia.
Las categorías de frecuencia se expresan como: Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100 a <1/10), Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), Raras (>1/10.000 a <1/1.000), Muy raras (<1/10.000), Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.
Efectos indeseables notificados en sujetos que recibieron Cantex:
Clase de órgano del sistema Reacciones adversas a medicamentos Infecciones e infestaciones Frecuentes Gastroenteritis, sinusitis, gingivitis Poco frecuentes Colitis pseudomembranosa, linfangitis, peritonitis Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) Frecuencia no conocida Carcinoma de células escamosas* Trastornos de la sangre y del sistema linfático Común Agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia, anemia Poco frecuentes Coagulación intravascular diseminada, insuficiencia de la médula ósea, leucopenia, linfadenopatía, eosinofilia Trastornos del sistema inmunológico Frecuentes Hipersensibilidad Poco frecuentes Reacción anafilactoidea Trastornos endocrinos Poco frecuentes Insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo Hipertiroidismo raro Trastornos del metabolismo y la nutrición Muy frecuentes Edema periférico Frecuentes Hipoglucemia, hipopotasemia, hiponatremia Trastornos psiquiátricos Frecuentes Depresión, alucinación, ansiedad, insomnio, agitación, estado de confusión Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes Dolor de cabeza Común de Convulsiones, temblor, parestesia, hipertonía, somnolencia, síncope, mareo Poco frecuentes Edema cerebral, encefalopatía, trastorno extrapiramidal, neuropatía periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia, nistagmo Rara Encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barre Trastornos oculares Muy común Hemorragia retiniana frecuente Poco frecuentes Crisis oculográfica, trastorno del nervio óptico, Papilloedema, escleritis, blefaritis, diplopía Raras atrofia óptica, opacidad corneal Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes Hipoacusia, vértigo, tinnitus Trastornos cardíacos Arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia Poco frecuentes Fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular Raras Torsades de pointes, bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama de haz, ritmo nodal Trastornos vasculares Frecuentes Hipotensión, flebitis Poco frecuentes Tromboflebitis Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy frecuentes Dolor respiratorio Frecuentes Síndrome de dificultad respiratoria aguda, edema pulmonar Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea Frecuentes Dispepsia, estreñimiento, queilitis Poco frecuentes Pancreatitis, duodenitis, glositis, lengua hinchada Trastornos Hepato-biliares Muy frecuentes Prueba de función hepática anormal (incluyendo AST, ALT, fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transpeptidasa [GGT], lactato deshidrogenasa [LDH], bilirrubina) Frecuentes Ictericia, ictericia colestásica, hepatitis Poco frecuentes Insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, colelitiasis Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Erupción Frecuentes Dermatitis exfoliativa, erupción maculopapular, prurito, alopecia, eritema Poco frecuentes Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, Eritema multiforme, angioedema, psoriasis, urticaria, dermatitis alérgica, fototoxicidad, erupción macular, erupción papular, púrpura, eczema Pseudoporfiria rara, erupción fija de drogas Frecuencia no conocida Lupus eritematoso cutáneo* Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Frecuentes Dolor de espalda Poco frecuentes Artritis Frecuencia no conocida Periostitis* Trastornos renales y urinarios Frecuentes Insuficiencia renal aguda, hematuria Poco frecuentes necrosis tubular renal, proteinuria, nefritis Trastornos generales y condiciones del lugar de administración Muy frecuente Pirexia Frecuentes Dolor en el pecho, edema facial, astenia, enfermedad similar a la gripe, escalofríos Poco frecuentes Reacción en el lugar de inyección Investigaciones Frecuentes Aumento de la creatinina en sangre Poco frecuentes Electrocardiograma QTc prolongado, aumento de la urea en sangre, aumento del colesterol en sangre*Eventos indeseables identificados durante el uso posterior a la aprobación
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Alteraciones visuales
En ensayos clínicos, las deficiencias visuales con Cantex fueron muy comunes. En estudios terapéuticos, las alteraciones visuales relacionadas con el tratamiento de Cantex fueron muy comunes. En estos estudios, tanto a corto como a largo plazo, aproximadamente el 21% de los sujetos experimentaron percepción visual alterada / mejorada, visión borrosa, cambios en la visión del color o fotofobia. Estas alteraciones visuales fueron transitorias y completamente reversibles, la mayoría se resolvió espontáneamente en 60 minutos y no se observaron efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Hubo evidencia de atenuación con dosis repetidas de Cantex. Las alteraciones visuales fueron generalmente leves, rara vez dieron lugar a la interrupción y no se asociaron con secuelas a largo plazo. Las alteraciones visuales pueden estar asociadas con concentraciones plasmáticas más altas y / o dosis
El mecanismo de acción es desconocido, aunque es más probable que el sitio de acción esté dentro de la retina. En un estudio en voluntarios sanos que investigaron el impacto de Cantex en la función retiniana, Cantex causó una disminución en la amplitud de la forma de onda del electroretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Los cambios en el ERG no progresaron durante 29 días de tratamiento y fueron completamente reversibles al retirarse Cantex.
Ha habido informes posteriores a la comercialización de eventos adversos visuales prolongados.
Reacciones dermatológicas
Las reacciones dermatológicas fueron frecuentes en pacientes tratados con Cantex en ensayos clínicos, pero estos pacientes tenían enfermedades subyacentes graves y estaban recibiendo múltiples medicamentos concomitantes. La mayoría de las erupciones eran de gravedad leve a moderada. Los pacientes raramente han desarrollado reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y eritema multiforme durante el tratamiento con Cantex.
Si un paciente desarrolla una erupción, se debe controlar estrechamente y suspender Cantex si las lesiones progresan. Se han notificado reacciones de fotosensibilidad, especialmente durante el tratamiento a largo plazo.
Ha habido informes de carcinoma de células escamosas de la piel en pacientes tratados con Cantex durante largos períodos de tiempo, el mecanismo no se ha establecido.
Pruebas de función hepática
La incidencia global de anomalías clínicamente significativas de las transaminasas en el programa clínico de Cantex fue de 13.5 % (258/1918) de los sujetos tratados con Cantex. Las anomalías de la prueba de la función hepática pueden estar asociadas con concentraciones plasmáticas más altas y / o dosis. La mayoría de las pruebas anormales de la función hepática se resolvieron durante el tratamiento sin ajuste de la dosis o después del ajuste de la dosis, incluida la interrupción del tratamiento. Cantex se ha asociado con poca frecuencia a casos de toxicidad hepática grave en pacientes con otras afecciones subyacentes graves. Esto incluye casos de ictericia y casos raros de hepatitis e insuficiencia hepática que conducen a la muerte
Reacciones relacionadas con la infusión
Durante la infusión de la formulación intravenosa de Cantex en sujetos sanos, se han producido reacciones de tipo anafilactoide, que incluyen enrojecimiento, fiebre, sudoración, taquicardia, opresión en el pecho, disnea, desmayo, náuseas, prurito y erupción cutánea. Los síntomas aparecieron inmediatamente después de iniciar la perfusión.
Profilaxis
En un estudio abierto, comparativo y multicéntrico que comparó Cantex e itraconazol como profilaxis primaria en pacientes con TCHS alogénico adultos y adolescentes sin infecciones fúngicas invasivas (IFI) probadas o probables previamente, se notificó la interrupción permanente de Cantex debido a AE en el 39,3% de los sujetos frente al 39,6% de los sujetos del grupodeItraconazol. Los EA hepáticos emergentes al tratamiento dieron lugar a la interrupción permanente de la medicación en el estudio en 50 pacientes (21,4 %) tratados con Cantex y en 18 pacientes (7,1 %) tratados con itraconazol.
Población pediátrica
La seguridad de Cantex se investigó en 285 pacientes pediátricos de 2 a <12 años que fueron tratados con Cantex en ensayos farmacocinéticos (127 pacientes pediátricos) y en programas de uso compasivo (158 pacientes pediátricos). El perfil de reacción adversa de estos 285 pacientes pediátricos fue similar al de los adultos. Los datos posteriores a la comercialización sugieren que podría haber una mayor incidencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en la población pediátrica en comparación con los adultos. En los 22 pacientes menores de 2 años que recibieron Cantex en un programa de uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las cuales no se pudo excluir una relación con Cantex): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), aumento de la bilirrubina sanguínea (1), aumento de las enzimas hepáticas(1),erupción cutánea (1) y papilloedema (1). Ha habido informes post-comercialización de pancreatitis en pacientes pediátricos
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Plan de Tarjeta Amarilla, Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
En ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos ocurrieron en pacientes pediátricos, que recibieron hasta cinco veces la dosis intravenosa recomendada de voriconazol. Se notificó una única reacción adversa de fotofobia de 10 minutos de duración.
No se conoce un antídoto contra el voriconazol.
Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. El vehículo intravenoso, SBECD, está hemodializado con un aclaramiento de 55 ml/min. En una sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar en la eliminación de voriconazol y SBECD del cuerpo.
En ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos ocurrieron en pacientes pediátricos, que recibieron hasta cinco veces la dosis intravenosa recomendada de Cantex. Se notificó una única reacción adversa de fotofobia de 10 minutos de duración.
No se conoce ningún antídoto para Cantex.
Cantex se administra con un aclaramiento de 121 ml/min. El vehículo intravenoso hidroxipropilbetadex se haemodializado con un aclaramiento de 37,5 ± 24 ml/min. En una sobredosis, la hemodalisis puede ayudar a eliminar Cantex e hidroxipropilbetadex del cuerpo.
Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos para uso sistémico, derivados de triazol, código ATC: J02 AC03
Modo de acción
El voriconazol es un agente antifúngico de triazol. El modo de acción primario de voriconazol es la inhibición de la desmetilación alfa-lanosterol 14 mediada por hongos del citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 esteroles alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del voriconazol. Se ha demostrado que el voriconazol es más selectivo para las enzimas fúngicas del citocromo P-450 que para varios sistemas de enzimas del citocromo P-450 de mamíferos.
Relación farmacocinética/farmacodinámica
En 10 estudios terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas promedio y máximo en individuos de los estudios fue de 2425 ng/ml (intervalo intercuartílico de 1193 a 4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (intervalo intercuartílico de 2027 a 6302 ng/ml), respectivamente. No se encontró una asociación positiva entre la concentración media, máxima o mínima de voriconazol en plasma y la eficacia en estudios terapéuticos y esta relación no se ha explorado en estudios de profilaxis.
Los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos de los datos de ensayos clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las anomalías de la prueba de la función hepática y las alteraciones visuales. No se han explorado los ajustes de dosis en los estudios de profilaxis.
Eficacia clínica y seguridad
Men vitro, voriconazol muestra actividad antifúngica de amplio espectro con potencia antifúngica contra Candida especies (incluyendo fluconazol- resistente C. krusei y cepas resistentes de C. glabrata y Albicans) y actividad fungicida contra todos Aspergillus especies probadas. Además, el voriconazol muestra actividad fungicida in vitro contra patógenos fúngicos emergentes, incluidos aquellos como Scedosporium o Fusarium que tienen una susceptibilidad limitada a los agentes antifúngicos existentes.
La eficacia clínica definida como respuesta parcial o completa, se ha demostrado para Aspergillus spp. incluir A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., incluir C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis, y un número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua y C. guilliermondii, Scedosporium spp., incluir S. apiospermum, S. prolificans, y Fusarium spp.
Otras infecciones fúngicas tratadas (a menudo con respuesta parcial o completa) incluyeron casos aislados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluir Este aviso fue puesto el 22 de diciembre de 2017. y Trichosporon spp. incluir T. beigelii infección.
In vitro Se ha observado actividad frente a aislados clínicos para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. y Histoplasma capsulatum, Con la mayoría de las cepas inhibidas por concentraciones de voriconazol en el rango de 0,05 a 2 μ g/ml.
In vitro Se ha demostrado la actividad frente a los siguientes patógenos, pero se desconoce la importancia clínica: Curvularia spp. y Sporothrix spp.
Interrupción
Se deben obtener especímenes para el cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) antes del tratamiento para aislar e identificar organismos causantes. La terapia puede iniciarse antes de que se conozcan los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio, sin embargo, una vez que estos resultados estén disponibles, la terapia antiinfecciosa debe ajustarse en consecuencia.
Las especies más frecuentemente involucradas en causar infecciones humanas incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, todos los cuales exhiben generalmente la concentración inhibitoria mínima (MICs) de menos de 1 mg/L para el voriconazol.
Sin embargo, el Inicio de voriconazol contra Candida especie no es uniforme. Específicamente, párr C. glabrata, Las CIM de voriconazol para aislados resistentes a fluconazol son proporcionalmente más altas que las de aislados susceptibles a fluconazol. Por lo tanto, se debe hacer todo lo posible para identificar Candida a nivel de especie. Si se dispone de pruebas de susceptibilidad antifúngica, los resultados de la CMI pueden interpretarse utilizando criterios de punto de interrupción establecidos por el Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana (EUCAST).
Puntos de interrupción de EUCAST
Especies de Candida Punto de interrupción MIC (mg/L) ¤S del ‰ del (Susceptible) >R (Resistente) Candida albicans1 0,125 0,125 Candida tropicalis1 0.125 0.125 Candida parapsilosis1 0,125 0,125 Candida glabrata2 Pruebas insuficientes Candida krusei3 Pruebas insuficientes Otros Candida spp.4 Pruebas insuficientes 1 Las tensiones con valores de MIC por encima del punto de interrupción Susceptible (S) son raras o aún no se han notificado. Las pruebas de identificación y susceptibilidad antimicrobiana de cualquiera de estos aislados deben repetirse y, si se confirma el resultado, el aislado se envía a un laboratorio de referencia. 2 En estudios clínicos, respuesta a voriconazol en pacientes con C. infecciones glabrata fue 21% menor en comparación con C. albicans, C. parapsilosis y C. Tropicalis. Los datos in vitro mostraron un ligero aumento de la resistencia de C. glabrata a voriconazol. 3 En estudios clínicos, respuesta a voriconazol en C. Infecciones krusei fue similar a C. albicans, C. parapsilosis y C. Tropicalis. Sin embargo, dado que solo había 9 casos disponibles para el análisis EUCAST, actualmente no hay pruebas suficientes para establecer puntos de interrupción clínicos para C. Krusei. 4 EUCAST no ha determinado puntos de interrupción no relacionados con especies para el voriconazol.Experiencia clínica
El resultado exitoso en esta sección se define como respuesta completa o parcial.
Aspergillus - eficacia en pacientes con aspergilosis con mal pronóstico
Voriconazol tiene Inicio actividad fungicida contra Aspergillus spp. La eficacia y el beneficio de supervivencia de voriconazol versus anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda se demostró en un estudio abierto, aleatorizado y multicéntrico en 277 pacientes inmunocomprometidos tratados durante 12 semanas. Voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguida de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante un mínimo de 7 días. La terapia podría cambiarse a la formulación oral a una dosis de 200 mg cada 12 horas. La duración media del tratamiento con voriconazol IV fue de 10 días (rango de 2 a 85 días). Después del tratamiento con voriconazol IV, la mediana de duración del tratamiento con voriconazol oral fue de 76 días (rango de 2 a 232 días)
Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas atribuibles, signos, anomalías radiográficas/broncoscópicas presentes al inicio) en el 53% de los pacientes tratados con voriconazol en comparación con el 31% de los pacientes tratados con comparador. La tasa de supervivencia de 84 días para voriconazol fue estadísticamente significativa más alta que la comparador y se mostró un beneficio clínica y estadísticamente significativo a favor de voriconazol tanto para el tiempo hasta la muerte como para el tiempo hasta la interrupción debido a la toxicidad.
Este estudio confirmó los hallazgos de un estudio anterior, diseñado prospectivamente, en el que hubo un resultado positivo en sujetos con factores de riesgo para un mal pronóstico, incluida la enfermedad de injerto versus huésped, y, en particular, infecciones cerebrales (normalmente asociadas a casi el 100 % de mortalidad).
Los estudios incluyeron aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplantes de médula ósea y órganos sólidos, neoplasias hematológicas, cáncer y SIDA.
Candidemia en pacientes no neutropénicos
La eficacia de voriconazol en comparación con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de la candidemia se demostró en un estudio abierto y comparativo. Se incluyeron en el estudio trescientos setenta pacientes no neutropénicos (mayores de 12 años) con candidemia documentada, de los cuales 248 fueron tratados con voriconazol. Nueve sujetos en el grupo de voriconazol y 5 en el grupo de anfotericina B seguidos por el grupo de fluconazol también tuvieron infección micológicamente comprobada en el tejido profundo. Los pacientes con insuficiencia renal fueron excluidos de este estudio. La mediana de la duración del tratamiento fue de 15 días en ambos grupos de tratamiento. En el análisis primario, la respuesta exitosa evaluada por un Comité de Revisión de Datos (RDC) cegado al estudio del medicamento se definió como la resolución / mejora de todos los signos y síntomas clínicos de infección con la erradicación de Candida de sangre y sitios de tejido profundo infectados 12 semanas después del final de la terapia (EOT). Los pacientes que no tuvieron una evaluación 12 semanas después de EOT fueron contados como fracasos. En este análisis se observó una respuesta exitosa en el 41% de los pacientes en ambos grupos de tratamiento.
En un análisis secundario, que utilizó evaluaciones de la RDC en el último punto de tiempo evaluable (EOT, o 2, 6 o 12 semanas después de EOT), voriconazol y el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron tasas de respuesta exitosas de 65% y 71%, respectivamente. En la siguiente tabla se muestra la evaluación del resultado exitoso del investigador en cada uno de estos puntos de tiempo.
Punto de tiempo ) EOT 178 (72%) 88 (72%) 2 semanas después de EOT 125 (50%) 62 (51%) 6 semanas después de EOT 104 (42%) 55 (45%) 12 semanas después de EOT 104 (42%) 51 (42%)Refractario grave Candida Infección
El estudio incluyó 55 pacientes con sistema refractario grave Candida infecciones (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasiva) donde el tratamiento antifúngico previo, particularmente con fluconazol, había sido ineficaz. Se observó una respuesta exitosa en 24 pacientes (15 respuestas completas, 9 respuestas parciales). En fluconazol-resistente no-albicans especie, se observó un resultado exitoso en 3/3 C. krusei (respuestas completas) y 6/8 C. glabrata (5 completa, 1 respuesta parcial) infecciones. Los datos de eficacia clínica fueron respaldados por datos de susceptibilidad limitados.
Scedosporium y Fusarium Infección
Se demostró que el voriconazol es eficaz contra los siguientes patógenos fúngicos raros:
Scedosporium spp.: Se observó una respuesta exitosa al tratamiento con voriconazol en 16 (6 respuestas completas, 10 respuestas parciales) de 28 pacientes con S. apiospermum y en 2 (ambas respuestas parciales) de 7 pacientes con S. prolificans infección. Además, se observó una respuesta exitosa en 1 de 3 pacientes con infecciones causadas por más de un organismo, incluyendo Scedosporium spp.
Fusarium spp.: Siete (3 respuestas completas, 4 respuestas parciales) de 17 pacientes fueron tratados con éxito con voriconazol. De estos 7 pacientes, 3 tenían ojo, 1 tenía seno y 3 tenían infección diseminada. Cuatro pacientes adicionales con fusariosis tenían una infección causada por varios organismos, 2 de ellos tuvieron un resultado exitoso.
La mayoría de los pacientes que recibieron tratamiento con voriconazol de las infecciones raras mencionadas anteriormente fueron intolerantes o refractarios a la terapia antifúngica previa.
Profilaxis primaria de infecciones por hongos invasivos - Eficacia en receptores de HSCT sin IFI previamente probada o probable
Voriconazol se comparó con itraconazol como profilaxis primaria en un estudio abierto, comparativo y multicéntrico de receptores de TCHS alogénicos adultos y adolescentes sin IFI probada o probable previamente. El éxito se definió como la capacidad de continuar la profilaxis farmacológica del estudio durante 100 días después de HSCT (sin detenerse durante más de 14 días) y la supervivencia sin IFI probada o probable durante 180 días después de HSCT. El grupo de intención de tratar modificada (MITT) incluyó 465 receptores de HSCT alogénicos con 45% de pacientes con LMA. De todos los pacientes, el 58% estaban sujetos a regímenes de condiciones mieloablativas. La profilaxis con el fármaco del estudio se inició inmediatamente después de HSCT: 224 recibieron voriconazol y 241 recibieron itraconazol. La mediana de duración de la profilaxis farmacológica del estudio fue de 96 días para voriconazol y 68 días para itraconazol en el grupo MITT
Las tasas de éxito y otros criterios secundarios se presentan en la siguiente tabla:
Valores finales del estudio VoriconazolN=224 ItraconazolN=241 Diferencia en proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95 % Valor P El éxito en el día 180* 109 (48.7%) 80 (33.2%) 16.4% (7.7%, 25.1%)** 0.0002** El éxito en el día 100 121 (54.0%) 96 (39.8%) 15.4% (6.6%, 24.2%)** 0.0006** Completado al menos 100 días de profilaxis del medicamento del estudio 120 (53.6%) 94 (39.0%) 14.6% (5.6%, 23.5%) 0.0015 Sobrevivió a día 180 184 (82.1%) 197 (81.7%) 0.4% (-6.6%, 7.4%) 0.9107 1.3%) 5 (2.1%) -0.7% (-3.1%, 1.6%) 0.5390 1.5% (1.7%) -0.8% (-2.8%, 1.3%) 0.4589 Desarrollado IFI probado o probable durante el estudio de drogas 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813* Punto final primario del estudio
** Diferencia en proporciones, IC del 95% y valores p obtenidos después del ajuste para la aleatorización
En la siguiente tabla se presenta la tasa de avance de IFI hasta el día 180 y el criterio principal del estudio, que es Éxito en el día 180, para pacientes con LMA y regímenes de acondicionamiento mieloablativo respectivamente:
LMA
Valores finales del estudio Voriconazol (N=98) Itraconazol (N=109) Diferencia en proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95%) Avance IFI - Día 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) ** Éxito en el Día 180* 55 (56.1%) 45 (41.3%) 14.7% (1.7%, 27.7%)**** Punto final primario del estudio
** Usando un margen del 5%, se demuestra la no inferioridad
***Diferencia en proporciones, IC 95% obtenido después del ajuste para la aleatorización
Regímenes de acondicionamiento mieloablativo
Valores finales del estudio Voriconazol (N=125) Itraconazol (N=143) Diferencia en proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95%) Avance IFI - Día 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) ** Éxito en el Día 180* 70 (56.0%) 53 (37.1%) 20.1% (8.5%, 31.7%)**** Punto final primario del estudio
** Usando un margen del 5%, se demuestra la no inferioridad
*** Diferencia en proporciones, IC 95% obtenido después del ajuste para la aleatorización
Profilaxis secundaria de IFI - Eficacia en receptores de HSCT con IFI previamente probado o probable
Voriconazol se investigó como profilaxis secundaria en un estudio multicéntrico abierto, no comparativo, de pacientes adultos con TCHS alogénico con IFI previamente probado o probable. La variable principal fue la tasa de ocurrencia de IFI probada y probable durante el primer año después de la TCHS. El grupo MITT incluyó a 40 pacientes con IFI previa, incluidos 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otras IFI. La mediana de duración de la profilaxis farmacológica del estudio fue de 95,5 días en el grupo MITT.
Se desarrollaron IFI probadas o probables en el 7,5% (3/40) de los pacientes durante el primer año después de la TCHS, incluyendo una candidemia, una escedosporiosis (ambas recaídas de IFI previas) y una cigomicosis. La tasa de supervivencia al día 180 fue de 80,0% (32/40) y a 1 año fue de 70,0% (28/40).
Duración del tratamiento
En ensayos clínicos, 705 pacientes recibieron terapia con voriconazol durante más de 12 semanas, y 164 pacientes recibieron voriconazol durante más de 6 meses.
Población pediátrica
Cincuenta y tres pacientes pediátricos de 2 a <18 años fueron tratados con voriconazol en dos ensayos clínicos prospectivos, abiertos, no comparativos y multicéntricos. Un estudio incluyó a 31 pacientes con aspergilosis invasiva (IA) posible, probada o probable, de los cuales 14 pacientes tenían IA probada o probable y se incluyeron en los análisis de eficacia MITT. El segundo estudio incluyó a 22 pacientes con candidiasis invasiva, incluyendo candidemia (ICC) y candidiasis esofágica (EC) que requirieron terapia primaria o de rescate, de los cuales 17 fueron incluidos en los análisis de eficacia MITT. Para los pacientes con IA, las tasas globales de respuesta global a las 6 semanas fueron 64.3% (9/14), la tasa de respuesta global fue del 40% (2/5) para los pacientes de 2 a <12 años y 77.8% (7/9) para pacientes de 12 a <18 años de edad. Para los pacientes con ICC, la tasa de respuesta global en EOT fue de 85.7% (6/7) y para los pacientes con EC la tasa de respuesta global a EOT fue del 70% (7/10). La tasa global de respuesta (ICC y CE combinadas) fue de 88.9% (8/9) para 2 a <12 años y 62.5% (5/8) para 12 a <18 años
Estudios clínicos que examinan el intervalo QTc
Se realizó un estudio controlado con placebo, aleatorizado, de dosis única, cruzado para evaluar el efecto sobre el intervalo QTc de voluntarios sanos con tres dosis orales de voriconazol y ketoconazol. Los aumentos máximos medios ajustados en el QTc desde el valor basal después de 800, 1200 y 1600 mg de voriconazol fueron de 5,1, 4,8 y 8,2 ms, respectivamente y de 7,0 ms para ketoconazol 800 mg. Ningún sujeto en ningún grupo tuvo un aumento en el QTc de > 60 mseg desde el inicio. Ningún sujeto experimentó un intervalo que excediera el umbral potencialmente relevante clínicamente de 500 mseg.
Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos para uso sistémico, derivados de triazol,
Código ATC: J02A C03
Modo de acción
Cantex es un agente antifúngico de triazol. El modo de acción primario de Cantex es la inhibición de la desmetilación alfa-lanosterol 14 mediada por hongos del citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 esteroles alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica de Cantex. Se ha demostrado que Cantex es más selectivo para las enzimas fúngicas del citocromo P-450 que para varios sistemas de enzimas del citocromo P-450 de mamíferos.
Relación farmacocinética / farmacodinámica
En 10 estudios terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas promedio y máximo en individuos en los estudios fue de 2425 ng/ml (intervalo intercuartil de 1193 a 4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (intervalo intercuartil de 2027 a 6302 ng/ml), respectivamente. No se encontró una asociación positiva entre la concentración plasmática media, máxima o mínima de Cantex y la eficacia en estudios terapéuticos y esta relación no se ha explorado en estudios profilácticos.
Los análisis farmacocinético-farmacodinámicos de los datos de los ensayos clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de Cantex y las anomalías de la prueba de la función hepática y las alteraciones visuales. No se han explorado los ajustes de dosis en los estudios de profilaxis.
Eficacia clínica y seguridad
In vitro, Cantex muestra actividad antifúngica de amplio espectro con potencia antifúngica contra Candida especies (incluyendo fluconazol-resistente C. krusei y cepas resistentes de C. glabrata y Albicans) y actividad fungicida contra todos Aspergillus especies probadas. Además Cantex muestra Inicio actividad fungicida contra patógenos fúngicos emergentes, incluidos aquellos como Scedosporium o Fusarium que tienen una susceptibilidad limitada a los agentes antifúngicos existentes.
Se ha demostrado la eficacia clínica definida como respuesta parcial o completa para Aspergillus spp. incluir A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., incluir Albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis, y un número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua, y C. guilliermondii, Scedosporium spp., incluir S. apiospermum, S. prolificans, y Fusarium spp.
Otras infecciones fúngicas tratadas (a menudo con respuesta parcial o completa) incluyeron casos aislados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp. incluir T. beigelii infección.
In vitro Se ha observado actividad frente a aislados clínicos para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., y Histoplasma capsulatum, Con la mayoría de las cepas inhibidas por concentraciones de Cantex en el rango de 0.05 a 2 µg/ml.
In vitro Se ha demostrado la actividad frente a los siguientes patógenos, pero se desconoce la importancia clínica: Curvularia spp. y Sporothrix spp.
Interrupción
Se deben obtener especímenes para el cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) antes del tratamiento para aislar e identificar organismos causantes. La terapia puede iniciarse antes de que se conozcan los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio, sin embargo, una vez que estos resultados estén disponibles, la terapia antiinfecciosa debe ajustarse en consecuencia.
Las especies más frecuentemente involucradas en causar infecciones humanas incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, todos los cuales exhiben generalmente la concentración inhibitoria mínima (MICs) de menos de 1 mg/L para Cantex.
Sin embargo, el Inicio actividad de Cantex contra Candida especie no es uniforme. Específicamente, párr C. glabrata, Las CIM de Cantex para aislados resistentes a fluconazol son proporcionalmente más altas que las de aislados susceptibles a fluconazol. Por lo tanto, se debe hacer todo lo posible para identificar Candida a nivel de especie. Si se dispone de pruebas de susceptibilidad antifúngica, los resultados de la CMI pueden interpretarse utilizando criterios de punto de interrupción establecidos por el Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana (EUCAST).
Puntos de interrupción de EUCAST
Especies de Candida Punto de interrupción MIC (mg/L) ¤S del ‰ del (Susceptible) >R (Resistente) Candida albicans1 0,125 0,125 Candida tropicalis1 0.125 0.125 Candida parapsilosis1 0,125 0,125 Candida glabrata2 Pruebas insuficientes Candida krusei3 Pruebas insuficientes Otros Candida spp.4 Pruebas insuficientes 1 Las tensiones con valores de MIC por encima del punto de interrupción Susceptible (S) son raras o aún no se han notificado. Las pruebas de identificación y susceptibilidad antimicrobiana de cualquiera de estos aislados deben repetirse y, si se confirma el resultado, el aislado se envía a un laboratorio de referencia. 2 En estudios clínicos, la respuesta a Cantex en pacientes con C. infecciones glabrata fue 21% menor en comparación con C. albicans, C. parapsilosis y C. Tropicalis. Sin embargo, esta respuesta reducida no se correlacionó con MIC elevados. 3 En estudios clínicos, respuesta a Cantex en C. Infecciones krusei fue similar a C. albicans, C. parapsilosis y C. Tropicalis. Sin embargo, dado que solo había 9 casos disponibles para el análisis EUCAST, actualmente no hay pruebas suficientes para establecer puntos de interrupción clínicos para C. Krusei. 4 EUCAST no ha determinado puntos de interrupción no relacionados con especies para Cantex.Experiencia clínica
El resultado exitoso en esta sección se define como respuesta completa o parcial.
Aspergillus infecciones-eficacia en pacientes con aspergilosis con mal pronóstico
Cantex tiene Inicio actividad fungicida contra Aspergillus spp. La eficacia y el beneficio de supervivencia de Cantex versus anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda se demostró en un estudio abierto, aleatorizado y multicéntrico en 277 pacientes inmunocomprometidos tratados durante 12 semanas. Cantex se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguida de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante un mínimo de 7 días. La terapia podría cambiarse a la formulación oral a una dosis de 200 mg cada 12 horas. La duración media del tratamiento con Cantex IV fue de 10 días (rango de 2 a 85 días). Después del tratamiento con Cantex IV, la mediana de duración del tratamiento con Cantex oral fue de 76 días (rango de 2 a 232 días)
Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas atribuibles, signos, anomalías radiográficas/broncoscópicas presentes al inicio) en el 53% de los pacientes tratados con Cantex en comparación con el 31% de los pacientes tratados con comparador. La tasa de supervivencia de 84 días para Cantex fue estadísticamente significativamente superior a la del comparador y se mostró un beneficio clínica y estadísticamente significativo a favor de Cantex tanto para el tiempo hasta la muerte como para el tiempo hasta la interrupción debido a la toxicidad.
Este estudio confirmó los hallazgos de un estudio anterior, diseñado prospectivamente, donde hubo un resultado positivo en sujetos con factores de riesgo para un mal pronóstico, incluida la enfermedad de injerto versus huésped, y, en particular, infecciones cerebrales (normalmente asociadas con casi el 100% de mortalidad).
Los estudios incluyeron aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplantes de médula ósea y órganos sólidos, neoplasias hematológicas, cáncer y SIDA.
Candidemia en pacientes no neutropénicos
La eficacia de Cantex en comparación con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de la candidemia se demostró en un estudio abierto y comparativo. En el estudio se incluyeron trescientos setenta pacientes no neutropénicos (mayores de 12 años) con candidemia documentada, de los cuales 248 fueron tratados con Cantex. Nueve sujetos en el grupo Cantex y 5 en el grupo de anfotericina B seguido por fluconazol también tuvieron infección micológicamente comprobada en tejido profundo. Los pacientes con insuficiencia renal fueron excluidos de este estudio. La mediana de la duración del tratamiento fue de 15 días en ambos grupos de tratamiento. En el análisis primario, la respuesta exitosa evaluada por un Comité de Revisión de Datos (RDC) cegado al estudio del medicamento se definió como la resolución / mejora de todos los signos y síntomas clínicos de infección con la erradicación de Candida de sangre y sitios de tejido profundo infectados 12 semanas después del final de la terapia (EOT). Los pacientes que no tuvieron una evaluación 12 semanas después de EOT fueron contados como fracasos. En este análisis se observó una respuesta exitosa en el 41% de los pacientes en ambos grupos de tratamiento.
En un análisis secundario, que utilizó evaluaciones de la RDC en el último punto de tiempo evaluable (EOT, o 2, 6 o 12 semanas después de EOT), Cantex y el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron tasas de respuesta exitosas de 65% y 71%, respectivamente.
En la siguiente tabla se muestra la evaluación del resultado exitoso del investigador en cada uno de estos puntos de tiempo.
Punto de tiempo Cantex (N=248) Anfotericina B → fluconazol (N=122) EOT 178 (72%) 88 (72%) 2 semanas después de EOT 125 (50%) 62 (51%) 6 semanas después de EOT 104 (42%) 55 (45%) 12 semanas después de EOT 104 (42%) 51 (42%)Refractario grave Candida Infección
El estudio incluyó 55 pacientes con sistema refractario grave Candida infecciones (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasiva) donde el tratamiento antifúngico previo, particularmente con fluconazol, había sido ineficaz. Se observó una respuesta exitosa en 24 pacientes (15 respuestas completas, 9 respuestas parciales). En fluconazol-resistente no-albicans especie, se observó un resultado exitoso en 3/3 C. krusei (respuestas completas) y 6/8 C. glabrata (5 completa, 1 respuesta parcial) infecciones. Los datos de eficacia clínica fueron respaldados por datos de susceptibilidad limitados.
Scedosporium y Fusarium Infección
Se demostró que Cantex es eficaz contra los siguientes patógenos fúngicos raros:
Scedosporium spp.: Se observó una respuesta exitosa al tratamiento con Cantex en 16 (6 respuestas completas, 10 respuestas parciales) de 28 pacientes con S. apiospermum y en 2 (ambas respuestas parciales) de 7 pacientes con S. prolificans infección. Además, se observó una respuesta exitosa en 1 de 3 pacientes con infecciones causadas por más de un organismo, incluyendo Scedosporium spp.
Fusarium spp.: Siete (3 respuestas completas, 4 respuestas parciales) de 17 pacientes fueron tratados con éxito con Cantex. De estos 7 pacientes, 3 tenían ojo, 1 tenía seno y 3 tenían infección diseminada. Cuatro pacientes adicionales con fusariosis tenían una infección causada por varios organismos, 2 de ellos tuvieron un resultado exitoso.
La mayoría de los pacientes que recibieron tratamiento con Cantex de las infecciones poco frecuentes mencionadas fueron intolerantes o refractarios a la terapia antifúngica previa.
Profilaxis primaria de infecciones por hongos invasivos: eficacia en receptores de HSCT sin IFI previamente probada o probable
Cantex se comparó con itraconazol como profilaxis primaria en un estudio abierto, comparativo y multicéntrico de receptores de TCHS alogénicos adultos y adolescentes sin IFI probada o probable previamente. El éxito se definió como la capacidad de continuar la profilaxis farmacológica del estudio durante 100 días después de HSCT (sin detenerse durante >14 días) y la supervivencia sin IFI probada o probable durante 180 días después de HSCT. El grupo de intención de tratar modificada (MITT) incluyó 465 receptores de HSCT alogénicos con 45% de los pacientes con AML.
De todos los pacientes, el 58% estaban sujetos a regímenes de condiciones mieloablativas. La profilaxis con el fármaco del estudio se inició inmediatamente después de HSCT: 224 recibieron Cantex y 241 recibieron itraconazol. La mediana de duración de la profilaxis farmacológica del estudio fue de 96 días para Cantex y 68 días para itraconazol en el grupo MITT.
Las tasas de éxito y otros criterios secundarios se presentan en la siguiente tabla:
Valores finales del estudio Cantex N=224 Itraconazol N=241 Diferencia de proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95% Valor P El éxito en el día 180* 109 (48.7%) 80 (33.2%) 16.4% (7.7%, 25.1%)** 0.0002** El éxito en el día 100 121 (54.0%) 96 (39.8%) 15.4% (6.6%, 24.2%)** 0.0006** Completado al menos 100 días de profilaxis del medicamento del estudio 120 (53.6%) 94 (39.0%) 14.6% (5.6%, 23.5%) 0.0015 Sobrevivió a día 180 184 (82.1%) 197 (81.7%) 0.4% (-6.6%, 7.4%) 0.9107 1.3%) 5 (2.1%) -0.7% (-3.1%, 1.6%) 0.5390 1.5% (1.7%) -0.8% (-2.8%, 1.3%) 0.4589 Desarrollado IFI probado o probable durante el estudio de drogas 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813* Punto final primario del estudio
** Diferencia en proporciones, IC del 95% y valores p obtenidos después del ajuste para la aleatorización
En la siguiente tabla se presenta la tasa de avance de IFI hasta el día 180 y el criterio principal del estudio, que es Éxito en el día 180, para pacientes con LMA y regímenes de acondicionamiento mieloablativo respectivamente:
LMA
Valores finales del estudio Cantex (N=98) Itraconazol (N=109) Diferencia de proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95%) Avance IFI - Día 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) ** Éxito en el Día 180* 55 (56.1%) 45 (41.3%) 14.7% (1.7%, 27.7%)**** Punto final primario del estudio
** Usando un margen del 5%, se demuestra la no inferioridad
***Diferencia en proporciones, IC 95% obtenido después del ajuste para la aleatorización
Regímenes de acondicionamiento mieloablativo
Valores finales del estudio Cantex (N=125) Itraconazol (N=143) Diferencia en proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95%) Avance IFI - Día 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) ** Éxito en el Día 180* 70 (56.0%) 53 (37.1%) 20.1% (8.5%, 31.7%)**** Punto final primario del estudio
** Usando un margen del 5%, se demuestra la no inferioridad
*** Diferencia en proporciones, IC 95% obtenido después del ajuste para la aleatorización
Profilaxis secundaria de IFI-Eficacia en receptores de HSCT con IFI previamente probado o probable
Cantex se investigó como profilaxis secundaria en un estudio abierto, no comparativo y multicéntrico de receptores de TCHS alogénicos adultos con IFI previamente probada o probable. La variable principal fue la tasa de ocurrencia de IFI probada y probable durante el primer año después de la TCHS. El grupo MITT incluyó a 40 pacientes con IFI previa, incluidos 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otras IFI. La mediana de duración de la profilaxis farmacológica del estudio fue de 95,5 días en el grupo MITT.
Se desarrollaron IFI probadas o probables en el 7,5% (3/40) de los pacientes durante el primer año después de la TCHS, incluyendo una candidemia, una escedosporiosis (ambas recaídas de IFI previas) y una cigomicosis. La tasa de supervivencia al día 180 fue de 80,0% (32/40) y a 1 año fue de 70,0% (28/40).
Duración del tratamiento
En ensayos clínicos, 705 pacientes recibieron tratamiento con Cantex durante más de 12 semanas, y 164 pacientes recibieron Cantex durante más de 6 meses.
Población pediátrica
Sesenta y un pacientes pediátricos de 9 meses hasta 15 años que tenían infecciones fúngicas invasivas definidas o probables fueron tratados con Cantex. Esta población incluyó 34 pacientes de 2 a <12 años de edad y 20 pacientes de 12 a 15 años de edad.
La mayoría (57/61) había fracasado en las terapias antifúngicas anteriores. Los estudios terapéuticos incluyeron 5 pacientes de 12-15 años, los pacientes restantes recibieron Cantex en los programas de uso compasivo. Las enfermedades subyacentes en estos pacientes incluyeron neoplasias hematológicas (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección fúngica más comúnmente tratada fue la aspergilosis (43/61, 70%).
Estudios clínicos que examinan el intervalo QTc
Se realizó un estudio controlado con placebo, aleatorizado, de dosis única, cruzado para evaluar el efecto sobre el intervalo QTc de voluntarios sanos con tres dosis orales de Cantex y ketoconazol. Los aumentos máximos medios ajustados con placebo en QTc desde el valor basal después de 800, 1200 y 1600 mg de Cantex fueron de 5,1, 4,8 y 8,2 ms, respectivamente y 7,0 ms para ketoconazol 800 mg. Ningún sujeto en ningún grupo tuvo un aumento en el QTc de > 60 mseg desde el inicio. Ningún sujeto experimentó un intervalo que excediera el umbral potencialmente relevante clínicamente de 500 mseg.
General características farmacocinéticas
La farmacocinética de voriconazol se ha caracterizado en sujetos sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas de tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y consistente, acumulación y farmacocinética no lineal estuvieron de acuerdo con lasobservadasen sujetos sanos.
La farmacocinética de voriconazol no es lineal debido a la saturación de su metabolismo. Mayor que el aumento proporcional de la exposición se observa con el aumento de la dosis. Se estima que, en promedio, el aumento de la dosis oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día conduce a un aumento de 2,5 veces en la exposición (AUC). La dosis de mantenimiento oral de 200 mg (o 100 mg para pacientes de menos de 40 kg) alcanza una exposición a voriconazol similar a 3 mg/kg IV. una dosis de mantenimiento oral de 300 mg (o 150 mg para pacientes de menos de 40 kg) alcanza una exposición similar a 4 mg/kg IV.se produce durante la dosificación múltiple dos veces alde voriconazol en estado estacionario que se alcanzan antes del día 6 en la mayoría de los sujetos.
Absorción
El voriconazol se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral, con concentraciones plasmáticas máximas (Cmáximo) logró 1-2 horas después de la dosificación. Se estima que la biodisponibilidad absoluta de voriconazol después de la administración oral es del 96%. Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol con comidas altas en grasa, Cmáximo y AUC Se reducen en un 34% y 24%, respectivamente. La absorción de voriconazol no se ve afectada por los cambios en el pH gástrico.
Polvo para suspensión oral
El voriconazol se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral, con concentraciones plasmáticas máximas (Cmáximo) logró 1-2 horas después de la dosificación. Se estima que la biodisponibilidad absoluta de voriconazol después de la administración oral es del 96%.
Se estableció bioequivalencia entre el comprimido de 200 mg y la suspensión oral de 40 mg/ml cuando se administró como una dosis de 200 mg. Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol con comidas altas en grasa, Cmáximo y AUC Se reducen en un 58% y 37%, respectivamente. La absorción de voriconazol no se ve afectada por los cambios en el pH gástrico.
Distribución
Se estima que el volumen de distribución de voriconazol en estado estacionario es de 4,6 L/kg, lo que sugiere una distribución extensa en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58%. Las muestras de líquido cefalorraquídeo de ocho pacientes en un programa compasivo mostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos los pacientes.
Biotransformación
In vitro Los estudios mostraron que el voriconazol es metabolizado por las isoenzimas del citocromo hepático P450 CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.
La variabilidad interindividual de la farmacocinética de voriconazol es alta.
En vivo indicaron que CYP2C19 está significativamente involucrado en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima exhibe polimorfismo genético. Por ejemplo, cabe esperar que entre el 15 y el 20% de las poblaciones asiáticas sean metabolizadores lentos. Para los caucásicos y los negros la prevalencia de metabolizadores pobres es 3-5%. Los estudios realizados en sujetos sanos caucásicos y japoneses han demostrado que los metabolizadores pobres tienen, en promedio, una exposición a voriconazol (AUC) 4 veces mayor) que sus homólogos metabolizadores extensos homocigotos. Los sujetos que son metabolizadores extensos heterocigotos tienen, en promedio, una exposición a voriconazol 2 veces mayor que sus homólogos metabolizadores extensos homocigotos.
El principal metabolito del voriconazol es el N-óxido, que representa el 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito tiene una actividad antifúngica mínima y no contribuye a la eficacia general de voriconazol.
Erradicación
El voriconazol se elimina a través del metabolismo hepático con menos del 2% de la dosis excretada sin cambios en la orina.
Después de la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente el 80% de la radiactividad se recupera en la orina después de la administración intravenosa múltiple y el 83% en la orina después de la administración oral múltiple. La mayoría (> 94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas después de la administración oral e intravenosa.
La semivida terminal de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas a 200 mg (por vía oral). Debido a la farmacocinética no lineal, la vida media terminal no es útil en la predicción de la acumulación o eliminación de voriconazol.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
Género
En un estudio oral de dosis múltiples, Cmáximo y AUC Para las mujeres jóvenes sanas fueron 83% y 113% más altos, respectivamente, que en los hombres jóvenes sanos (18-45 años). En el mismo estudio, no hay diferencias significativas en Cmáximo y AUC Se observaron varones de edad avanzada sanos y mujeres de edad avanzada saludables (> 65 años).
En el programa clínico, no se realizó ningún ajuste de dosis en función del género. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en pacientes masculinos y femeninos fueron similares. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis basado en el género.
Anciano
En un estudio oral de dosis múltiples Cmáximo y AUC en varones ancianos sanos (> 65 años) fueron 61% y 86% más altos, respectivamente, que en varones jóvenes sanos (18-45 años). No hay diferencias significativas en Cmáximo y AUC Se observaron mujeres mayores sanas (> 65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años).
En los estudios terapéuticos no se realizó ningún ajuste de dosis en función de la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. El perfil de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y de edad avanzada fue similar y, por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis para los ancianos.
Pediátrico Población
Las dosis recomendadas en niños y adolescentes se basan en un análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos de 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a <12 años y 26 pacientes adolescentes inmunocomprometidos de 12 a <17 años. Se evaluaron dosis intravenosas múltiples de 3, 4, 6, 7 y 8 mg/kg dos veces al día y dosis orales múltiples (utilizando el polvo para suspensión oral) de 4 mg/kg, 6 mg/kg y 200 mg dos veces al día en 3 ensayos farmacocinéticos pediátricos. En un estudio farmacocinético en adolescentes se evaluaron dosis intravenosas de 6 mg/kg IV dos veces al día el día 1, seguidas de dosis intravenosas de 4 mg/kg dos veces al día y comprimidos orales de 300 mg dos veces al día. Se observó una mayor variabilidad entre sujetos en pacientes pediátricos en comparación con adultos
Una comparación de los datos farmacocinéticos de la población pediátrica y adulta indicó que la exposición total prevista (AUC) en niños tras la administración de una dosis de carga intravenosa de 9 mg/kg fue comparable a la de adultos tras una dosis de carga intravenosa de 6 mg/kg. Las exposiciones totales previstas en niños tras dosis de mantenimiento intravenoso de 4 y 8 mg/kg dos veces al día fueron comparables a las de adultos tras 3 y 4 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día, respectivamente. La exposición total prevista en niños tras una dosis de mantenimiento oral de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) dos veces al día fue comparable a la de adultos tras 200 mg por vía oral dos veces al día. Una dosis intravenosa de 8 mg/kg proporcionará una exposición a voriconazol aproximadamente 2 veces superior a una dosis oral de 9 mg/kg
La mayor dosis de mantenimiento intravenoso en pacientes pediátricos en comparación con los adultos refleja la mayor capacidad de eliminación en pacientes pediátricos debido a una mayor relación masa hepática / masa corporal. Sin embargo, la biodisponibilidad oral puede ser limitada en pacientes pediátricos con malabsorción y peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración intravenosa de voriconazol.
Las exposiciones a voriconazol en la mayoría de los pacientes adolescentes fueron comparables a las de los adultos que recibieron los mismos regímenes de dosificación. Sin embargo, se observó una menor exposición a voriconazol en algunos adolescentes jóvenes con bajo peso corporal en comparación con los adultos. Es probable que estos sujetos metabólicos voriconazol de manera más similar a los niños que a los adultos. Según el análisis farmacocinético de la población, los adolescentes de 12 a 14 años que pesen menos de 50 kg deben recibir dosis para niños.
Insuficiencia Renal
Comprimidos recubiertos con película:
En un ensayo oral de dosis única (200 mg) en sujetos con función renal normal e insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 41-60 ml/min) a grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min), la farmacocinética de voriconazol no se vio afectada significativamente por la insuficiencia renal. La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol fue similar en sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal..
Polvo para solución para infusión:
En pacientes con disfunción renal moderada a grave (niveles de creatinina sérica > 2,5 mg / dl), se produce acumulación del vehículo intravenoso, SBECD..
Insuficiencia hepática
Después de una dosis única oral (200 mg), el AUC fue un 233% mayor en los sujetos con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B) en comparación con los sujetos con función hepática normal. La unión a proteínas de voriconazol no se vio afectada por la función hepática deteriorada.
En un estudio oral de dosis múltiples, AUC fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child-Pugh B) dada una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y los sujetos con función hepática normal dado 200 mg dos veces al día. No se dispone de datos farmacocinéticos para pacientes con cirrosis hepática grave (Child-Pugh C).
General características farmacocinéticas
La farmacocinética de Cantex se ha caracterizado en sujetos sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas de tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y consistente, acumulación y farmacocinética no lineal estuvieron de acuerdo con lasobservadasen sujetos sanos.
La farmacocinética de Cantex no es lineal debido a la saturación de su metabolismo. Mayor que el aumento proporcional de la exposición se observa con el aumento de la dosis. Se estima que, en promedio, el aumento de la dosis oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día conduce a un aumento de 2,5 veces en la exposición (AUC). La dosis de mantenimiento oral de 200 mg (o 100 mg para pacientes de menos de 40 kg) alcanza una exposición de Cantex similar a 3 mg/kg IV.Una dosis de mantenimiento oral de 300 mg (o 150 mg para pacientes de menos de 40 kg) alcanza una exposición similar a 4 mg/kg IV.Durante la dosificación múltiple dos veces al día conestado estacionario que se alcanzan antes del día 6 en la mayoría de los sujetos.
La seguridad a largo plazo de HPBCD en humanos se limita a 21 días (250 mg/kg/día).
Absorción
Cantex se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral, con concentraciones plasmáticas máximas (Cmáximo) logró 1-2 horas después de la dosificación. Se estima que la biodisponibilidad absoluta de Cantex después de la administración oral es del 96%. Cuando se administran dosis múltiples de Cantex con comidas altas en grasa, Cmáximo y AUC Se reducen en un 34% y 24%, respectivamente. La absorción de Cantex no se ve afectada por los cambios en el pH gástrico.
Distribución
Se estima que el volumen de distribución en estado estacionario para Cantex es de 4,6 L/kg, lo que sugiere una distribución extensa en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58%.
Las muestras de líquido cefalorraquídeo de ocho pacientes en un programa compasivo mostraron concentraciones detectables de Cantex en todos los pacientes.
Biotransformación
In vitro Los estudios mostraron que Cantex se metaboliza por las isoenzimas del citocromo P450 hepáticas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.
La variabilidad interindividual de la farmacocinética de Cantex es alta.
En vivo indicaron que CYP2C19 está significativamente involucrado en el metabolismo de Cantex. Esta enzima exhibe polimorfismo genético. Por ejemplo, cabe esperar que entre el 15 y el 20% de las poblaciones asiáticas sean metabolizadores lentos. Para los caucásicos y los negros la prevalencia de metabolizadores pobres es 3-5%. Los estudios realizados en sujetos sanos caucásicos y japoneses han demostrado que los metabolizadores pobres tienen, en promedio, una exposición a Cantex (AUC) 4 veces mayor) que sus homólogos metabolizadores extensos homocigotos. Los sujetos que son metabolizadores extensos heterocigotos tienen, en promedio, una exposición 2 veces mayor a Cantex que sus homólogos metabolizadores extensos homocigotos.
El principal metabolito de Cantex es el N-óxido, que representa el 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito tiene una actividad antifúngica mínima y no contribuye a la eficacia general de Cantex.
Erradicación
Cantex se elimina a través del metabolismo hepático con menos del 2% de la dosis excretada sin cambios en la orina.
Después de la administración de una dosis radiomarcada de Cantex, aproximadamente el 80% de la radiactividad se recupera en la orina después de la administración intravenosa múltiple y el 83% en la orina después de la administración oral múltiple. La mayoría (>94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas después de la administración oral e intravenosa.
La semivida terminal de Cantex depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas a 200 mg (por vía oral). Debido a la farmacocinética no lineal, la semivida terminal no es útil en la predicción de la acumulación o eliminación de Cantex.
En relación con el excipiente, la hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPBCD), los CD administrados por IV (ciclodextrina) desaparecen rápidamente de la circulación sistémica y se excretan renales intactos. El volumen de distribución en estado estacionario (Vdss) para β-CD y la mayoría de sus derivados químicamente modificados en todas las especies animales analizadas corresponde bien con el respectivo volumen de fluido extracelular. Esto indica que los CD absorbidos sistémicamente se distribuyen principalmente en los compartimentos extracelulares, y no hay compartimentos profundos o piscinas de almacenamiento involucrados. El aclaramiento plasmático total para HP-β-CD y SBE-β-CD en todas las especies analizadas es similar a la tasa de filtración glomerular de especies individuales, y esencialmente el 100% de una dosis dada se recupera en la orina dentro de las 6 a 12 horas siguientes a la administración intravenosa
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
Género
En un estudio oral de dosis múltiples, Cmáximo y AUC para las mujeres jóvenes sanas fueron 83% y 113% más altos, respectivamente, que en los hombres jóvenes sanos (18-45 años). En el mismo estudio, no hay diferencias significativas en Cmáximo y AUC se observaron entre hombres de edad avanzada sanos y mujeres de edad avanzada saludables (> 65 años).
En el programa clínico, no se realizó ningún ajuste de dosis en función del género. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en pacientes masculinos y femeninos fueron similares. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis basado en el género.
Anciano
En un estudio oral de dosis múltiples Cmáximo y AUC en varones ancianos sanos (>65 años) fueron 61% y 86% más altos, respectivamente, que en varones jóvenes sanos (18-45 años). No hay diferencias significativas en Cmáximo y AUC Se observaron mujeres mayores sanas (>65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años).
En los estudios terapéuticos no se realizó ningún ajuste de dosis en función de la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. El perfil de seguridad de Cantex en pacientes jóvenes y de edad avanzada fue similar y, por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis para los ancianos.
Población pediátrica
Las dosis recomendadas en niños y adolescentes se basan en un análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos de 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a <12 años y 26 pacientes adolescentes inmunocomprometidos de 12 a <17 años. Se evaluaron dosis intravenosas múltiples de 3, 4, 6, 7 y 8 mg/kg dos veces al día y dosis orales múltiples (utilizando el polvo para suspensión oral) de 4 mg/kg, 6 mg/kg y 200 mg dos veces al día en 3 ensayos farmacocinéticos pediátricos. En un estudio farmacocinético en adolescentes se evaluaron dosis intravenosas de 6 mg/kg IV dos veces al día el día 1, seguidas de dosis intravenosas de 4 mg/kg dos veces al día y comprimidos orales de 300 mg dos veces al día. Se observó una mayor variabilidad entre sujetos en pacientes pediátricos en comparación con adultos
Una comparación de los datos farmacocinéticos de la población pediátrica y adulta indicó que la exposición total prevista (AUC) en niños tras la administración de una dosis de carga intravenosa de 9 mg/kg fue comparable a la de adultos tras una dosis de carga intravenosa de 6 mg/kg. Las exposiciones totales previstas en niños tras dosis de mantenimiento intravenoso de 4 y 8 mg/kg dos veces al día fueron comparables a las de adultos tras 3 y 4 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día, respectivamente. La exposición total prevista en niños tras una dosis de mantenimiento oral de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) dos veces al día fue comparable a la de adultos tras 200 mg por vía oral dos veces al día. Una dosis intravenosa de 8 mg/kg proporcionará una exposición a Cantex aproximadamente 2 veces superior a una dosis oral de 9 mg/kg
La mayor dosis de mantenimiento intravenoso en pacientes pediátricos en comparación con los adultos refleja la mayor capacidad de eliminación en pacientes pediátricos debido a una mayor relación masa hepática / masa corporal. Sin embargo, la biodisponibilidad oral puede ser limitada en pacientes pediátricos con malabsorción y peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración intravenosa de Cantex.
Las exposiciones a Cantex en la mayoría de los pacientes adolescentes fueron comparables a las de los adultos que recibieron los mismos regímenes de dosificación. Sin embargo, se observó una menor exposición a Cantex en algunos adolescentes jóvenes con bajo peso corporal en comparación con los adultos. Es probable que estos sujetos metabólicos Cantex de manera más similar a los niños que a los adolescentes/adultos. Según el análisis farmacocinético de la población, los adolescentes de 12 a 14 años que pesen menos de 50 kg deben recibir dosis para niños.
Insuficiencia Renal
En pacientes con función renal normal, el perfil farmacocinético de hidroxipropil- ß-ciclodextrina, un ingrediente de la formulación intravenosa de Cantex 200 mg, tiene una vida media corta de 1 a 2 horas y no muestra acumulación después de dosis diarias sucesivas. En sujetos sanos y en pacientes con insuficiencia renal leve a grave, la mayoría (>85%)de una dosis de 8 g de hidroxipropil-ß-ciclodextrina se elimina en la orina.
En sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, los valores de vida media se incrementaron en aproximadamente dos, cuatro y seis veces respectivamente respecto a los valores normales. En estos pacientes, las infusiones sucesivas pueden dar lugar a la acumulación de hidroxipropil-ß-ciclodextrina hasta que se alcance el estado estacionario. La hidroxipropil- ßcyclodextrina se elimina mediante hemodiálisis, con un aclaramiento de 37,5 ± 24 ml/min.
Insuficiencia hepática
Después de una dosis única oral (200 mg), el AUC fue un 233% mayor en los sujetos con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B) en comparación con los sujetos con función hepática normal. La unión a proteínas de Cantex no se vio afectada por la función hepática deteriorada.
En un estudio oral de dosis múltiples, AUC fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child-Pugh B) dada una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y los sujetos con función hepática normal dado 200 mg dos veces al día. No se dispone de datos farmacocinéticos para pacientes con cirrosis hepática grave (Child-Pugh C).
Comprimidos recubiertos con película:
No aplicable
Polvo para solución para infusión:
Cantex no debe infundirse en la misma línea o cánula concomitantemente con otros productos intravenosos. La bolsa debe revisarse para asegurarse de que la infusión esté completa. Cuando se completa la perfusión de Cantex, la línea se puede utilizar para la administración de otros productos intravenosos.
Polvo y disolvente para solución para perfusión:
Cantex no debe infundirse en la misma línea o cánula concomitantemente con otros productos intravenosos. La bolsa debe revisarse para asegurarse de que la infusión esté completa. Cuando se completa la perfusión de Cantex, la línea se puede utilizar para la administración de otros productos intravenosos.
Polvo para solución para infusión
Productos sanguíneos e infusión a corto plazo de soluciones concentradas de electrolitos:
Antes de iniciar el tratamiento con voriconazol, se deben corregir alteraciones electrolíticas como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia. Cantex no debe administrarse simultáneamente con ningún producto sanguíneo o cualquier infusión a corto plazo de soluciones concentradas de electrolitos, incluso si las dos infusiones se ejecutan en líneas separadas.
Nutrición parenteral total:
Necesidad total de nutrición parenteral (TPN) ni debe interrumpirse cuando se prescribe con Cantex, pero necesita infundirse a través de una línea separada. Si se infunde a través de un catéter de múltiples lúmenes, la TPN debe administrarse utilizando un puerto diferente al utilizado para Cantex. Cantex no debe diluirse con infusión de bicarbonato de sodio al 4.2%. Se desconoce la compatibilidad con otras concentraciones.
Polvo para suspensión oral:
Cantex no debe infundirse en la misma línea o cánula concomitantemente con otros productos intravenosos. Cuando se completa la perfusión de Cantex, la línea se puede utilizar para la administración de otros productos intravenosos.
Productos sanguíneos e infusión a corto plazo de soluciones concentradas de electrolitos: Las alteraciones electrolíticas como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con Cantex. Cantex no debe administrarse simultáneamente con ningún producto sanguíneo o cualquier infusión a corto plazo de soluciones concentradas de electrolitos, incluso si las dos infusiones se ejecutan en líneas separadas.
Nutrición parenteral total: Necesidad total de nutrición parenteral (TPN) ni debe interrumpirse cuando se prescribe con Cantex, pero necesita infundirse a través de una línea separada. Si se infunde a través de un catéter de múltiples lúmenes, la TPN debe administrarse utilizando un puerto diferente al utilizado para Cantex. Cantex no debe diluirse con infusión de bicarbonato de sodio al 4.2%. Se desconoce la compatibilidad con otras concentraciones.
Comprimidos recubiertos con película:
Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Polvo para solución para infusión:
Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
El polvo se reconstituye con 19 ml de agua para preparaciones inyectables o 19 ml de 9 mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio para infusión para obtener un volumen extraíble de 20 ml de concentrado transparente que contiene 10 mg/ml de voriconazol. Deseche el vial Cantex si la aspiradora no introduce el diluyente en el vial. Se recomienda utilizar una jeringa estándar de 20 ml (no automatizada) para garantizar que se dispensa la cantidad exacta (19,0 ml) de agua para preparaciones inyectables o (9 mg/ml [0,9 %]) de cloruro de sodio para perfusión. Este medicamento es para un solo uso y cualquier solución no utilizada debe desecharse. Solo se deben usar soluciones transparentes sin partículas
Para la administración, se añade el volumen necesario del concentrado reconstituido a una solución de perfusión compatible recomendada (detallada en la tabla siguiente) para obtener una solución final de voriconazol que contiene 0,5-5 mg/ml.
La solución reconstituida se puede diluir con:
Cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) Solución para inyección
Infusión intravenosa de lactato sódico compuesto
5% de glucosa e infusión intravenosa del timbre lactado
Infusión intravenosa de glucosa al 5% y cloruro de sodio al 0,45%
Infusión intravenosa de glucosa al 5%
5% de glucosa en infusión intravenosa de cloruro de potasio de 20 mEq
0,45% infusión intravenosa del cloruro de sodio
Infusión intravenosa de glucosa al 5% y cloruro de sodio al 0,9%
Polvo y disolvente para solución para perfusión:
Utilice únicamente los artículos suministrados en la caja con Cantex en polvo y disolvente para solución para perfusión en la preparación de la perfusión.
Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Instrucciones de reconstitución y uso:
- Este medicamento es para un solo uso y cualquier solución no utilizada debe desecharse.
- Para preparar el vial Cantex para la reconstitución, retire la tapa de plástico del vial y limpie la parte superior con un hisopo antiséptico. Sujete el adaptador del vial sobre el vial y presione firmemente, hasta que el vial encaje en su lugar. La punta en el adaptador del vial penetrará en el sello del vial.
- Retire la bolsa de disolvente Cantex para solución para perfusión de la envoltura de papel de aluminio (no utilice tijeras ni ninguna otra herramienta afilada). Abra el puerto azul de la bolsa de infusión.
- El polvo de Cantex se reconstituye utilizando la jeringa especialmente marcada suministrada para extraer 19 ml de disolvente de Cantex para solución para perfusión (cloruro de sodio (0,9%) del orificio azul de la bolsa de perfusión.
- A continuación, se añade el disolvente Cantex para solución para perfusión al vial desenroscando la jeringa de la bolsa, conectándola al adaptador del vial y luego vaciando el contenido de la jeringa en el vial.
- Esto proporcionará un volumen extraíble de 20 ml de concentrado transparente que contiene 10 mg/ml de voriconazol. La jeringa y el vial conectados se arremolinan suavemente para asegurarse de que el polvo de Cantex se haya disuelto completamente y no se vean partículas (no agite).
- Para la dilución, invierta suavemente el vial, el adaptador del vial y el conjunto de la jeringa y retire el volumen requerido del concentrado reconstituido en la jeringa (ver tabla siguiente). Solo se deben usar soluciones claras sin partículas. No administrar al paciente como una inyección en bolo.
- Una vez que la jeringa se vuelve a conectar al puerto azul de la bolsa de perfusión, el contenido se vacía en la bolsa de perfusión de la jeringa para proporcionar una solución final de voriconazol que contiene 0,5-5 mg/ml.
- A continuación, se puede extraer la jeringa y mezclar suavemente el contenido de la bolsa de perfusión invirtiendo la bolsa varias veces. La bolsa debe inspeccionarse cuidadosamente para asegurarse de que no haya partículas. La jeringa, el vial y el adaptador del vial se pueden desechar.
Si el volumen requerido de Cantex concentrado como se describe en la siguiente tabla requiere el uso de múltiples viales para proporcionar la dosis adecuada para un peso corporal determinado, se deben utilizar múltiples kits de perfusión. Se deben seguir las instrucciones para la reconstitución, dilución y administración de cada kit. Cada kit es para un solo uso.
Si se requieren múltiples viales, cada vial individual utilizado debe administrarse utilizando una bolsa de cloruro de sodio estéril separada.
Para la administración, el puerto de torsión en la parte inferior de la bolsa de infusión debe abrirse y la línea de infusión conectada y cebada. El contenido de la bolsa de infusión ahora está listo para la infusión al paciente.
Se debe comprobar la bolsa de perfusión para asegurarse de que se ha infundido todo el contenido de la bolsa, especialmente si se va a utilizar la misma vía intravenosa para la perfusión secuencial de otros medicamentos. No se deben introducir otros aditivos en la bolsa de infusión.
Volúmenes requeridos de 10 mg/ml Concentrado de Cantex
Peso corporal (kg) Volumen de Cantex Concentrado (10mg/ml) requerido para: 3 mg/kg dosis (número de viales) 4 mg/kg / dosis (número de viales) 6 mg/kg dosis (número de viales) 8 mg/kg dosis (número de viales) 9 mg/kg dosis (número de viales) 10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) ) 20 - 8.0 ml (1) - 16.0 ml (1) 18.0 ml (1) 25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9.0 ml (1) 12.0 ml (1) 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2) 35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12.0 ml (1) 16.0 ml (1) 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 36.0 ml (2) 45 13.5 ml (1) 18.0 ml (1) 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) 40.5 ml (3) 50 15.0 ml (1) 20.0 ml (1) 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 45.0 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3) 60 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 36.0 ml (2) 48.0 ml (3) 54.0 ml (3) 65 19.5 ml (1) 26.0 ml (2) 39.0 ml (2) 52.0 ml (3) 58.5 ml (3) 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3)) - - 75 22.5 ml (2) 30.0 ml (2) 45.0 ml (3) - - 80 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 48.0 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3)) - - 90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) ) - - 100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -Se proporciona más información para los profesionales médicos o sanitarios al final del prospecto.
Polvo para suspensión oral:
Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Instrucciones de la Constitución:
1. Toque la botella para liberar el polvo.
2. Agregue 2 tazas medidoras de agua, proporcionando un volumen total de 46 ml.
3. Agite la botella cerrada vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto.
4. Retire la tapa a prueba de niños. Presione el adaptador de la botella en el cuello de la botella.
5. Reemplace la tapa.
6. Escriba la fecha de caducidad de la suspensión constituida en la etiqueta de la botella (la vida útil de la suspensión constituida es de 14 días).
Siguientes de la constitución, el volumen de la suspensión es de 75 ml, proporcionando un volumen de 70 ml.
Instrucciones de uso:
Agite la botella cerrada de la suspensión constituida durante aproximadamente 10 segundos antes de cada uso.
Una vez constituida, Cantex suspensión oral sólo debe administrarse utilizando la jeringa oral suministrada con cada envase. Consulte el prospecto del paciente para obtener instrucciones de uso más detalladas.
Cualquier producto o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
El polvo se reconstituye con 19 ml de agua para preparaciones inyectables o 19 ml de 9 mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio para infusión para obtener un volumen extraíble de 20 ml de concentrado transparente que contiene 10 mg/ml de Cantex. Deseche el vial Cantex si la aspiradora no introduce el diluyente en el vial. Se recomienda utilizar una jeringa estándar de 20 ml (no automatizada) para garantizar que se dispensa la cantidad exacta (19,0 ml) de agua para preparaciones inyectables o (9 mg/ml [0,9 %]) de cloruro de sodio para perfusión. Este medicamento es para un solo uso y cualquier solución no utilizada debe desecharse. Solo se deben usar soluciones transparentes sin partículas
Para la administración, se añade el volumen necesario del concentrado reconstituido a una solución de perfusión compatible recomendada (detallada a continuación) para obtener una solución final de Cantex que contiene 0,5- 5 mg/ml.
Volúmenes requeridos de 10 mg/ml Concentrado de Cantex
Peso corporal Volumen de Cantex Concentrado (10 mg/ml) requerido para: 3 mg/kg dosis (número de viales) 4 mg/kg / dosis (número de viales) 6 mg/kg dosis (número de viales) 8 mg/kg dosis (número de viales) 9 mg/kg dosis (número de viales) 10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8.0 ml (1) - 16.0 ml (1) 18.0 ml (1) 25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9.0 ml (1) 12.0 ml (1) 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2) 35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12.0 ml (1) 16.0 ml (1) 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 36.0 ml (2) 45 13.5 ml (1) 18.0 ml (1) 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) 40.5 ml (3) 50 15.0 ml (1) 20.0 ml (1) 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 45.0 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3) 60 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 36.0 ml (2) 48.0 ml (3) 54.0 ml (3) 65 19.5 ml (1) 26.0 ml (2) 39.0 ml (2) 52.0 ml (3) 58.5 ml (3) 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - - 75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - - 80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - - 90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - - 100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -La solución reconstituida se puede diluir con:
Cloruro de Sodio 9 mg/ml (0,9%) Solución para Inyección Compuesto Lactato de Sodio Infusión Intravenosa
5% de glucosa e infusión intravenosa del timbre lactado
Infusión intravenosa de glucosa al 5% y cloruro de sodio al 0,45%
Infusión intravenosa de glucosa al 5%
5% de glucosa en infusión intravenosa de cloruro de potasio de 20 mEq
0,45% infusión intravenosa del cloruro de sodio
Infusión intravenosa de glucosa al 5% y cloruro de sodio al 0,9%
