Composición:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 22.03.2022
¡Atención! ¡La información en la página es solo para profesionales médicos! ¡La información se recopila en Fuentes abiertas y puede contener errores significativos! ¡Tenga cuidado y vuelva a verificar toda la información de esta página!
Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
Top 20 medicamentos con el mismo uso:
Бифлурин
Voriconazol
Бифлурин es un agente antifúngico triazólico de amplio espectro y está indicado en adultos y niños de 2 años o más de la siguiente manera:
- Tratamiento de la aspergilosis invasiva.
- Tratamiento de la candidemia en pacientes no neutropénicos.
- Tratamiento de las infecciones invasivas graves resistentes a fluconazol Candida infecciones (incluyendo C. krusei).
- Tratamiento de infecciones fúngicas graves causadas por Scedosporium spp. y Fusarium spp.
Бифлурин debe administrarse principalmente a pacientes con infecciones progresivas que puedan poner en peligro su vida.
Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) de alto riesgo.
Бифлурин, es un agente antifúngico triazólico de amplio espectro y está indicado en adultos y niños de 2 años o más de la siguiente manera:
- Tratamiento de la aspergilosis invasiva.
- Tratamiento de la candidemia en pacientes no neutropénicos.
- Tratamiento de las infecciones invasivas graves por candida resistentes a fluconazol (incluyendo C. krusei). Tratamiento de infecciones fúngicas graves causadas por Scedosporium spp. y Fusarium spp.
Бифлурин debe administrarse principalmente a pacientes con infecciones progresivas que puedan poner en peligro su vida.
Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) de alto riesgo.
Posología
Las alteraciones electrolíticas tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deben monitorizarse y corregirse, si es necesario, antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol.
Polvo para solución de perfusión:
Se recomienda administrar Бифлурин a una velocidad máxima de 3 mg / kg por hora durante 1 a 3 horas.
Tratamiento
Adulto
El tratamiento debe iniciarse con la pauta de carga especificada de Бифлурин intravenosa u oral para alcanzar concentraciones plasmáticas en el día 1 cercanas al estado estacionario.), el cambio entre la administración intravenosa y la oral es apropiado cuando está clínicamente indicado.
En la siguiente tabla se proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas:
* Esto también se aplica a pacientes de 15 años o más
Duración del tratamiento
La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible en función de la respuesta clínica y micológica del paciente. La exposición a largo plazo a voriconazol superior a 180 días (6 meses) requiere una cuidadosa evaluación de la relación beneficio-riesgo.
Ajuste de dosis (Adultos)
Si el paciente no puede tolerar el tratamiento intravenoso con 4 mg/kg dos veces al día, reducir la dosis a 3 mg/kg dos veces al día.
Si la respuesta del paciente al tratamiento es inadecuada, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día para administración oral. En pacientes de menos de 40 kg, la dosis oral puede aumentarse a 150 mg dos veces al día.
Si el paciente no puede tolerar el tratamiento con una dosis más alta, reducir la dosis oral en pasos de 50 mg hasta la dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día (o 100 mg dos veces al día para pacientes de menos de 40 kg).
En caso de uso como profilaxis, consulte a continuación.
Niños (2 a <12 años) y adolescentes jóvenes con bajo peso corporal (12 a 14 años y <50 kg)
Voriconazol debe administrarse en niños, ya que estos jóvenes adolescentes pueden metabolizar voriconazol de forma más similar a los niños que a los adultos.
La pauta posológica recomendada es la siguiente:
Nota: Basado en un análisis farmacocinético poblacional en 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a <12 años y 26 adolescentes inmunocomprometidos de 12 a <17 años.
Se recomienda iniciar el tratamiento con un régimen intravenoso, y el régimen oral solo debe considerarse después de que haya una mejora clínica significativa. Debe tenerse en cuenta que una dosis intravenosa de 8 mg/kg proporcionará una exposición a voriconazol aproximadamente 2 veces superior a una dosis oral de 9 mg/kg.
Estas recomendaciones de dosis orales para niños se basan en estudios en los que voriconazol se administró como polvo para suspensión oral. No se ha investigado la bioequivalencia entre el polvo para suspensión oral y los comprimidos en la población pediátrica. Teniendo en cuenta el supuesto tiempo limitado de tránsito gastro-entérico en pacientes pediátricos, la absorción de comprimidos puede ser diferente en pacientes pediátricos en comparación con pacientes adultos. Por lo tanto, se recomienda utilizar la formulación de suspensión oral en niños de 2 a <12 años.
Todos los demás adolescentes (12 a 14 años y > 50 kg, 15 a 17 años independientemente del peso corporal)
Voriconazol debe administrarse en adultos.
Ajuste de dosis (Niños [2 a <12 años] y adolescentes jóvenes con bajo peso corporal [12 a 14 años y <50 kg])
Si la respuesta del paciente al tratamiento es inadecuada, la dosis puede aumentarse en pasos de 1 mg/kg (o en pasos de 50 mg si se utilizó inicialmente la dosis oral máxima de 350 mg). Si el paciente no puede tolerar el tratamiento, reducir la dosis en pasos de 1 mg / kg(o en pasos de 50 mg si se utilizó inicialmente la dosis oral máxima de 350 mg).
No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad con insuficiencia hepática o renal.
Profilaxis en Adultos y Niños
La profilaxis debe iniciarse el día del trasplante y puede administrarse durante un máximo de 100 días. La profilaxis debe ser lo más breve posible, dependiendo del riesgo de desarrollar infección fúngica invasiva (IF), definida por neutropenia o inmunosupresión. Solo se puede continuar hasta 180 días después del trasplante en caso de inmunosupresión continuada o enfermedad injerto contra huésped (EICH).
Dosis
La pauta posológica recomendada para la profilaxis es la misma que para el tratamiento en los grupos de edad respectivos. Consulte las tablas de tratamiento anteriores.
Duración de la profilaxis
La seguridad y eficacia del uso de voriconazol durante más de 180 días no se ha estudiado adecuadamente en ensayos clínicos.
El uso de voriconazol en profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una cuidadosa evaluación de la relación beneficio-riesgo.
Las siguientes instrucciones se aplican tanto al Tratamiento como a la Profilaxis
Ajuste de dosis
Para el uso profiláctico, no se recomienda ajustar la dosis en caso de falta de eficacia o de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento. En el caso de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, se debe considerar la interrupción del tratamiento con voriconazol y el uso de agentes antifúngicos alternativos
Ajustes de dosis en caso de administración conjunta
Si es posible, debe evitarse la combinación de voriconazol con rifabutina.5.
Se puede administrar efavirenz de forma concomitante con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduce en un 50%, es decir, a 300 mg una vez al día. Cuando se interrumpa el tratamiento con voriconazol, debe restablecerse la dosis inicial de efavirenz.
Anciano
No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia Renal
Comprimidos recubiertos con película :
La farmacocinética de voriconazol administrado por vía oral no se ve afectada por la insuficiencia renal. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis oral en pacientes con insuficiencia renal leve a grave.
Voriconazol se hemodializa con un aclaramiento de 121 ml / min. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol para justificar el ajuste de la dosis.
Polvo para solución de perfusión:
En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min), se produce acumulación del vehículo intravenoso, SBECD. Se debe administrar voriconazol oral a estos pacientes, a menos que una evaluación del beneficio-riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol intravenoso. Los niveles de creatinina sérica deben monitorizarse estrechamente en estos pacientes y, si se producen aumentos, se debe considerar el cambio al tratamiento con voriconazol oral.
Voriconazol se hemodializa con un aclaramiento de 121 ml / min. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol para justificar el ajuste de la dosis.
El vehículo intravenoso, SBECD, se hemodializa con un aclaramiento de 55 ml / min.
Insuficiencia hepática
Se recomienda utilizar las pautas de dosis de carga estándar, pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en pacientes con cirrosis hepática de leve a moderada (Child-Pugh A y B) que reciben voriconazol.
Voriconazol no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C).
Existen datos limitados sobre la seguridad de Бифлурин en pacientes con pruebas anormales de la función hepática (aspartato transaminasa [AST], alanina transaminasa [ALT], fosfatasa alcalina [ALP] o bilirrubina total >5 veces el límite superior de la normalidad).
Voriconazol se ha asociado con un aumento de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave si el beneficio supera el riesgo potencial. Los pacientes con insuficiencia hepática grave deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar la toxicidad del fármaco.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Бифлурин en niños menores de 2 años.1 pero no puede hacerse ninguna recomendación posológica.
Forma de administración
Бифлурин comprimidos recubiertos con película deben tomarse al menos una hora antes o una hora después de una comida.
Бифлурин polvo para solución de perfusión requiere reconstitución y dilución antes de la administración como perfusión intravenosa. No para inyección en bolo.
Бифлурин suspensión oral debe tomarse al menos una hora antes o dos horas después de una comida.
Posología
Las alteraciones electrolíticas tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deben monitorizarse y corregirse, si es necesario, antes del inicio y durante el tratamiento con Бифлурин.
Se recomienda administrar Бифлурин a una velocidad máxima de 3 mg / kg por hora durante 1 a 3 horas.
Бифлурин también está disponible en comprimidos recubiertos con película de 50 mg y 200 mg, 200 mg polvo y disolvente para solución para perfusión.
Tratamiento
Adulto
El tratamiento debe iniciarse con la pauta de carga especificada de Бифлурин intravenosa u oral para alcanzar concentraciones plasmáticas en el día 1 cercanas al estado estacionario.), el cambio entre la administración intravenosa y la oral es apropiado cuando está clínicamente indicado.
En la siguiente tabla se proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas:
* Esto también se aplica a pacientes de 15 años o más
Duración del tratamiento
La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible en función de la respuesta clínica y micológica del paciente. La exposición a largo plazo a Бифлурин superior a 180 días (6 meses) requiere una cuidadosa evaluación de la relación beneficio-riesgo. Los datos clínicos para establecer la seguridad de la hidroxipropil-Î2-ciclodextrina administrada por vía intravenosa (HPBCD) en el tratamiento a largo plazo son limitados.
Ajuste de dosis (Adultos)
Si el paciente no puede tolerar el tratamiento intravenoso con 4 mg/kg dos veces al día, reducir la dosis a 3 mg/kg dos veces al día.
Si la respuesta del paciente al tratamiento es inadecuada, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día para administración oral. En pacientes de menos de 40 kg, la dosis oral puede aumentarse a 150 mg dos veces al día.
Si el paciente no puede tolerar el tratamiento con una dosis más alta, reducir la dosis oral en pasos de 50 mg hasta la dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día (o 100 mg dos veces al día para pacientes de menos de 40 kg).
En caso de uso como profilaxis, consulte a continuación.
Niños (2 a <12 años) y adolescentes jóvenes con bajo peso corporal (12 a 14 años y <50 kg) Бифлурин debe ser dosificado como niños ya que estos jóvenes adolescentes pueden metabolizar Бифлурин de manera más similar a los niños que a los adultos.
La pauta posológica recomendada es la siguiente:
Nota: Basado en un análisis farmacocinético poblacional en 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a <12 años y 26 adolescentes inmunocomprometidos de 12 a <17 años.
Se recomienda iniciar el tratamiento con un régimen intravenoso, y el régimen oral solo debe considerarse después de que haya una mejora clínica significativa. Debe tenerse en cuenta que una dosis intravenosa de 8 mg/kg proporcionará una exposición de Бифлурин aproximadamente 2 veces superior a una dosis oral de 9 mg/kg.
Todos los demás adolescentes (12 a 14 años y > 50 kg, 15 a 17 años independientemente del peso corporal)
Бифлурин debe ser dosificado como adultos.
Ajuste de dosis (Niños [2 a <12 años] y adolescentes jóvenes con bajo peso corporal [12 a 14 años y<50 kg])
Si la respuesta del paciente al tratamiento es inadecuada, la dosis intravenosa puede aumentarse en pasos de 1 mg/kg. Si el paciente no puede tolerar el tratamiento, reducir la dosis intravenosa en pasos de 1 mg/kg.
No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad con insuficiencia hepática o renal.
Profilaxis en Adultos y Niños
La profilaxis debe iniciarse el día del trasplante y puede administrarse durante un máximo de 100 días.
La profilaxis debe ser lo más breve posible, dependiendo del riesgo de desarrollar infección fúngica invasiva (IF), definida por neutropenia o inmunosupresión. Solo se puede continuar hasta 180 días después del trasplante en caso de inmunosupresión continuada o enfermedad injerto contra huésped (EICH).
Dosis
La pauta posológica recomendada para la profilaxis es la misma que para el tratamiento en los grupos de edad respectivos. Consulte las tablas de tratamiento anteriores.
Duración de la profilaxis
La seguridad y eficacia del uso de Бифлурин durante más de 180 días no se ha estudiado adecuadamente en ensayos clínicos.
El uso de Бифлурин en profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una cuidadosa evaluación de la relación beneficio-riesgo. Los datos clínicos para establecer la seguridad de la hidroxipropil-Î2-ciclodextrina administrada por vía intravenosa (HPBCD) en el tratamiento a largo plazo son limitados.
Las siguientes instrucciones se aplican tanto al Tratamiento como a la Profilaxis
Ajuste de dosis
Para el uso profiláctico, no se recomienda ajustar la dosis en caso de falta de eficacia o de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento. En el caso de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, debe considerarse la interrupción del tratamiento con Бифлурин y el uso de agentes antifúngicos alternativos
Ajustes de dosis en caso de administración conjunta
Efavirenz puede coadministrarse con Бифлурин si la dosis de mantenimiento de Бифлурин se aumenta a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduce en un 50%, es decir, a 300 mg una vez al día. Cuando se interrumpa el tratamiento con Бифлурин, se debe restablecer la dosis inicial de efavirenz.
Grupos específicos de pacientes
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.
Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min), se produce acumulación del vehículo intravenoso, hidroxipropilbetadex. Se debe administrar Бифлурин oral a estos pacientes, a menos que una evaluación del beneficio-riesgo para el paciente justifique el uso de Бифлурин intravenoso. Los niveles de creatinina sérica deben monitorizarse estrechamente en estos pacientes y, si se producen aumentos, se debe considerar el cambio a un tratamiento oral con Бифлурин. No se recomienda su uso en pacientes que no estén sometidos a hemodiálisis.
Бифлурин se hemodializa con un aclaramiento de 121 ml / min. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no elimina una cantidad suficiente de Бифлурин para justificar el ajuste de la dosis.
El vehículo intravenoso, hidroxipropilbetadex, se hemodializa con un aclaramiento de 37,5± 24 ml / min.
Pacientes con insuficiencia hepática
Se recomienda utilizar los regímenes de dosis de carga estándar, pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en pacientes con cirrosis hepática de leve a moderada (Child-Pugh A y B) que reciben Бифлурин.
Бифлурин no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C).
Existen datos limitados sobre la seguridad de Бифлурин en pacientes con pruebas anormales de la función hepática (aspartato transaminasa [AST], alanina transaminasa [ALT], fosfatasa alcalina [ALP] o bilirrubina total >5 veces el límite superior de la normalidad).
Бифлурин se ha asociado con elevaciones de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave si el beneficio supera el riesgo potencial. Los pacientes con insuficiencia hepática grave deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar la toxicidad del fármaco.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Бифлурин en niños menores de 2 años.1 pero no puede hacerse ninguna recomendación posológica.
Los datos clínicos para establecer la seguridad de HPBCD administrado por vía intravenosa en la población pediátrica son limitados.
Forma de administración
Бифлурин 200 mg polvo para solución para perfusión requiere reconstitución y dilución antes de la administración en perfusión intravenosa. No para inyección en bolo.
La administración concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede producir prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes.
La administración concomitante con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, ya que es probable que estos medicamentos reduzcan significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol.
La administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con dosis de efavirenz de 400 mg una vez al día o superiores está contraindicada, ya que efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en sujetos sanos a estas dosis. Voriconazol también aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz.
Administración concomitante con dosis altas de ritonavir (400 mg y superiores dos veces al día) porque ritonavir disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis.
Administración concomitante con alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos del CYP3A4, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede dar lugar a ergotismo.
La administración concomitante con sirolimus ya que voriconazol es probable que aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de sirolimus.
Administración conjunta con Hierba de San Juan.
La administración concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede producir prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes.
La administración concomitante con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, ya que es probable que estos medicamentos reduzcan significativamente las concentraciones plasmáticas de Бифлурин.
La administración concomitante de dosis estándar de Бифлурин con dosis de efavirenz de 400 mg una vez al día o superiores está contraindicada porque efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de Бифлурин en sujetos sanos a estas dosis. Бифлурин también aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz.
Administración concomitante con dosis altas de ritonavir (400 mg y superiores dos veces al día) porque ritonavir disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de Бифлурин en sujetos sanos a esta dosis.
Administración concomitante con alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos del CYP3A4, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede dar lugar a ergotismo.
Es probable que la administración concomitante con sirolimus desde Бифлурин aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de sirolimus.
Administración conjunta con Hierba de San Juan.
Hipersensibilidad
Duración del tratamiento IV
La duración del tratamiento con la formulación intravenosa no debe ser superior a 6 meses.
Cardiovascular
Voriconazol se ha asociado con prolongación del intervalo QTc. Ha habido casos raros de torsades de pointes en pacientes tratados con voriconazol que tenían factores de riesgo, tales como antecedentes de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipopotasemia y medicamentos concomitantes que pueden haber contribuido. Voriconazol debe administrarse con anticipación a pacientes con enfermedades potencialmente proarrítmicas, tales como:
- Prolongación congénita o adquirida del intervalo QTc.
- Cardiomiopatía, en particular cuando se presenta insuficiencia cardiaca.
- Bradicardia sinusal.
- Arritmias sintomáticas existentes.
- Medicamento concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QTc. Las alteraciones electrolíticas tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deben monitorizarse y corregirse, si es necesario, antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol. Se ha realizado un estudio en voluntarios sanos en el que se examinó el efecto sobre el intervalo QTc de dosis únicas de voriconazol hasta 4 veces la dosis diaria habitual. Ningún sujeto experimentó un intervalo superior al umbral potencialmente clínicamente relevante de 500 mseg.
Reacciones relacionadas con la influencia
Durante la administración de la formulación intravenosa de voriconazol se han observado reacciones relacionadas con la perfusión, predominantemente rubefacción y náuseas. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, se debe considerar la interrupción del tratamiento.
Toxicidad hepática
En los ensayos clínicos, se han producido casos de reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluyendo muertes). Se observaron casos de reacciones hepáticas principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes (predominantemente neoplasias hematológicas). Se han producido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, en pacientes sin otros factores de riesgo identificables. La disfunción hepática suele ser reversible al interrumpir el tratamiento.
Monitorización de la función hepática
Los pacientes tratados con Бифлурин deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar toxicidad hepática. El tratamiento clínico debe incluir una evaluación de laboratorio de la función hepática (específicamente AST y ALT) al inicio del tratamiento con Бифлурин y al menos una vez a la semana durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible, sin embargo , si en base a la evaluación beneficio-riesgo se continúa el tratamiento, la frecuencia de monitorización puede reducirse a mensual si no hay cambios en las Pruebas de la Función hepática.
Si las pruebas de la función hepática se elevan notablemente, se debe interrumpir el tratamiento con Бифлурин, a menos que el juicio médico sobre el beneficio-riesgo del tratamiento para el paciente justifique el uso continuado.
Se debe monitorear la función hepática tanto en niños como en adultos.
Reacciones adversas dermatológicas graves
- Fototoxicidad
Además, el Бифлурин se ha asociado con fototoxicidad, incluyendo reacciones como efélides, lentigo, queratosis actínica y pseudoporfiria. Se recomienda que todos los pacientes, incluidos los niños, eviten la exposición a la luz solar directa durante el tratamiento con Бифлурин y que utilicen medidas como ropa protectora y protector solar con un factor de protección solar alto (FPS).
- Carcinoma de células escamosas de la piel (CCE)
Se ha notificado carcinoma de células escamosas de piel en pacientes, algunos de los cuales han notificado reacciones fototóxicas previas. Si se producen reacciones fototóxicas, se debe solicitar asesoramiento multidisciplinario, se debe considerar la interrupción del tratamiento con Бифлурин y el uso de agentes antifúngicos alternativos y se debe derivar al paciente a un dermatólogo. Sin embargo, si continúa el tratamiento con Бифлурин, la evaluación dermatológica debe realizarse de forma sistemática y regular, para permitir la detección temprana y el tratamiento de las lesiones premalignas. Se debe interrumpir el tratamiento con Бифлурин si se identifican lesiones cutáneas premalignas o carcinoma de células escamosas (ver a continuación la sección bajo tratamiento a largo plazo)
- Reacciones cutáneas exfoliativas
Durante el tratamiento con Бифлурин se desarrollaron reacciones como el síndrome de Stevens-Johnson. Si un paciente desarrolla un sarpullido, debe ser monitorizado estrechamente y el tratamiento con Бифлурин debe interrumpirse si las lesiones progresan.
Tratamiento a largo plazo
La exposición a largo plazo (tratamiento o profilaxis) superior a 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo y, por lo tanto, los médicos deben considerar la necesidad de limitar la exposición a Бифлурин.
Carcinoma de células escamosas de la piel (CCE) se ha informado en relación con el tratamiento a largo plazo Бифлурин.
Se ha notificado periostitis no infecciosa con niveles elevados de fluoruro y fosfatasa alcalina en pacientes trasplantados. Si un paciente desarrolla dolor esquelético y hallazgos radiológicos compatibles con periostitis, se debe considerar la interrupción del tratamiento después de un consejo multidisciplinario.
No hay comentarios.
Se han notificado reacciones adversas visuales prolongadas, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y papiledema.
Reacciones adversas
Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos en tratamiento con Бифлурин. Es probable que los pacientes tratados con voriconazol sean tratados de forma concomitante con medicamentos nefrotóxicos y presenten situaciones concurrentes que pueden provocar una disminución de la función renal.
Monitorización de la función renal
Se debe monitorear a los pacientes para detectar el desarrollo de una función renal anormal. Esto debe incluir la evaluación de laboratorio, especialmente la creatinina sérica.
Monitoreo de la función pancreática
Los pacientes, especialmente los niños, con factores de riesgo de pancreatitis aguda (por ejemplo, quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas [TCMH]), se deben monitorear estrechamente durante el tratamiento con Бифлурин. En esta situación clínica se puede considerar la monitorización de la amilasa o lipasa sérica.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de dos años. Voriconazol está indicado en pacientes pediátricos de dos años o más. Se observó una mayor frecuencia de elevaciones de las enzimas hepáticas en la población pediátrica. Se debe monitorear la función hepática tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral puede ser limitada en pacientes pediátricos de 2 a <12 años con malabsorción y peso corporal muy bajo para la edad. En ese caso, se recomienda la administración intravenosa de voriconazol.
- Reacciones adversas dermatológicas graves (incluyendo CCE)
La frecuencia de reacciones de fototoxicidad es mayor en la población pediátrica. Como se ha notificado una evolución hacia el CCE, se justifican medidas estrictas para la fotoprotección en esta población de pacientes. En los niños que experimentan lesiones por fotoenvejecimiento como lentiginas o efélidas, se recomienda evitar el sol y el seguimiento dermatológico incluso después de la interrupción del tratamiento.
Profilaxis
En caso de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves incluyendo fototoxicidad y CCE, trastornos visuales graves o prolongados y periostitis), debe considerarse la interrupción del tratamiento con voriconazol y el uso de agentes antifúngicos alternativos.
Fenitoína (sustrato del CYP2C9 e inductor potente del CYP450)
Se recomienda una monitorización cuidadosa de los niveles de fenitoína cuando se administra de forma concomitante con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio supere el riesgo.
Efavirenz (inductor del CYP450, inhibidor y sustrato del CYP3A4)
Cuando el voriconazol es coadministración con efavirenz la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe ser disminuido a 300 mg cada 24 horas.
Rifabutina (Inductor potente del CYP450)
Se recomienda monitorear cuidadosamente los recuentos sanguíneos completos y las reacciones adversas a rifabutina(p. ej., uveítis) cuando rifabutina se administra conjuntamente con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio supere el riesgo.
Ritonavir (inductor potente del CYP450, inhibidor y sustrato del CYP3A4)
Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día) a menos que una evaluación de la relación beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol.
Everolimus (sustrato de CYP3A4, sustrato de P-gp)
No se recomienda la administración concomitante de voriconazol con everolimus porque se espera que voriconazol aumente significativamente las concentraciones de everolimus. Actualmente no hay datos suficientes para permitir recomendaciones posológicas en esta situación.
Metadona (sustrato del CYP3A4)
Se recomienda monitorear frecuentemente las reacciones adversas y la toxicidad relacionadas con la metadona, incluida la prolongación del intervalo QTc, cuando se administra de forma concomitante con voriconazol, ya que los niveles de metadona aumentaron tras la administración concomitante de voriconazol. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona.
Opiáceos de acción corta (sustrato del CYP3A4)
Se debe considerar la reducción de la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opiáceos de acción corta de estructura similar a alfentanilo y metabolizados por CYP3A4 (p. ej., sufentanilo) cuando se coadministran con voriconazol. Dado que la semivida de alfentanilo se prolonga 4 veces cuando se coadministra alfentanilo con voriconazol, y en un estudio independiente publicado, el uso concomitante de voriconazol con fentanilo dio lugar a un aumento del AUC medio0-âžž de fentanilo, puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos (incluyendo un periodo de monitorización respiratoria más largo).
Opiáceos de acción prolongada (sustrato del CYP3A4)
Se debe considerar la reducción de la dosis de oxicodona y otros opiáceos de acción prolongada metabolizados por el CYP3A4 (p. ej., hidrocodona) cuando se coadministran con voriconazol. Puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos.
Fluconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4)
La administración concomitante de voriconazol oral y fluconazol oral dio lugar a un aumento significativo de la concentración demax y AUC de voriconazol en sujetos sanos. No se ha establecido la reducción de la dosis y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol que eliminaría este efecto. Se recomienda monitorear las reacciones adversas asociadas a voriconazol si voriconazol se utiliza secuencialmente después de fluconazol.
Los comprimidos de Бифлурин contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa.
La suspensión oral de Бифлурин contiene sacarosa y no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, deficiencia de sacarasa-isomaltasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
Contenido de sodio: Cada vial de Бифлурин polvo para solución para perfusión contiene 217,6 mg de sodio. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta baja en sodio.
Hipersensibilidad
Duración del tratamiento
La duración del tratamiento con la formulación intravenosa no debe ser superior a 6 meses.
Cardiovascular
Бифлурин se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc. Ha habido casos raros de torsades de pointes en pacientes tratados con Бифлурин que tenían factores de riesgo, tales como antecedentes de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipopotasemia y medicamentos concomitantes que pueden haber contribuido. Бифлурин debe administrarse con anticipación a pacientes con afectaciones potencialmente proarrítmicas, tales como:
- Prolongación congénita o adquirida del intervalo QTc.
- Cardiomiopatía, en particular cuando se presenta insuficiencia cardiaca.
- Bradicardia sinusal.
- Arritmias sintomáticas existentes.
- Medicamento concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QTc. Las alteraciones electrolíticas tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deben monitorizarse y corregirse, si es necesario, antes del inicio y durante el tratamiento con Бифлурин. Se ha realizado un estudio en voluntarios sanos que examinó el efecto sobre el intervalo QTc de dosis únicas de Бифлурин hasta 4 veces la dosis diaria habitual. Ningún sujeto experimentó un intervalo superior al umbral potencial clínicamente relevante de 500 mseg.
Reacciones relacionadas con la influencia
Durante la administración de la formulación intravenosa de Бифлурин se han observado reacciones relacionadas con la perfusión, predominantemente rubefacción y náuseas. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, se debe considerar la interrupción del tratamiento.
Toxicidad hepática
En los ensayos clínicos, ha habido casos poco frecuentes de reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con Бифлурин (incluyendo hepatitis clínica, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluyendo muertes).
Se observaron casos de reacciones hepáticas principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes (predominantemente neoplasias hematológicas). Se han producido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, en pacientes sin otros factores de riesgo identificables. La disfunción hepática suele ser reversible al interrumpir el tratamiento.
Monitorización de la función hepática
Los pacientes tratados con Бифлурин deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar toxicidad hepática. El tratamiento clínico debe incluir una evaluación de laboratorio de la función hepática (específicamente AST y ALT) al inicio del tratamiento con Бифлурин y al menos una vez a la semana durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible, sin embargo , si en base a la evaluación beneficio-riesgo se continúa el tratamiento, la frecuencia de monitorización puede reducirse a mensual si no hay cambios en las pruebas de la función hepática.
Si las pruebas de la función hepática se elevan notablemente, se debe interrumpir el tratamiento con Бифлурин, a menos que el juicio médico sobre el beneficio-riesgo del tratamiento para el paciente justifique el uso continuado.
Se debe monitorear la función hepática tanto en niños como en adultos.
No hay comentarios.
Se han notificado reacciones adversas visuales prolongadas, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y papiledema.
Reacciones adversas
Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos en tratamiento con Бифлурин. Es probable que los pacientes en tratamiento con Бифлурин sean tratados de forma concomitante con medicamentos nefrotóxicos y presenten enfermedades concurrentes que pueden provocar una disminución de la función renal.
Monitorización de la función renal
Se debe monitorear a los pacientes para detectar el desarrollo de una función renal anormal. Esto debe incluir la evaluación de laboratorio, especialmente la creatinina sérica.
Monitoreo de la función pancreática
Los pacientes, especialmente los niños, con factores de riesgo de pancreatitis aguda (por ejemplo, quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas [TCMH]), se deben monitorear estrechamente durante el tratamiento con Бифлурин. En esta situación clínica se puede considerar la monitorización de la amilasa o lipasa sérica.
Reacciones adversas dermatológicas
Los pacientes han desarrollado raramente reacciones cutáneas exfoliativas, como el síndrome de Stevens-Johnson, durante el tratamiento con Бифлурин. Si un paciente desarrolla un sarpullido, debe ser monitorizado estrechamente y el tratamiento con Бифлурин debe interrumpirse si las lesiones progresan.
Además, el Бифлурин se ha asociado con fototoxicidad y pseudoporfiria. Se recomienda que todos los pacientes, incluidos los niños, eviten la exposición a la luz solar directa durante el tratamiento con Бифлурин y que utilicen medidas como ropa protectora y protector solar con un factor de protección solar alto (FPS).
Tratamiento a largo plazo
La exposición a largo plazo (tratamiento o profilaxis) superior a 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo y, por lo tanto, los médicos deben considerar la necesidad de limitar la exposición a Бифлурин. Se han notificado las siguientes reacciones adversas graves en relación con el tratamiento a largo plazo con Бифлурин:
Carcinoma de células escamosas de la piel (CCE) se han notificado casos en pacientes, algunos de los cuales han notificado reacciones fototóxicas previas. Si se producen reacciones fototóxicas, se debe solicitar asesoramiento multidisciplinario y derivar al paciente a un dermatólogo. Бифлурин debe considerarse la interrupción y el uso de agentes antifúngicos alternativos. La evaluación dermatológica debe realizarse de forma sistemática y regular, siempre que se continúe con el tratamiento con Бифлурин a pesar de la aparición de lesiones relacionadas con la fototoxicidad, para permitir la detección precoz y el tratamiento de las lesiones premalignas. Se debe interrumpir el tratamiento con Бифлурин si se identifican lesiones cutáneas premalignas o carcinoma de células escamosas
Periostitis no infecciosa con niveles elevados de fluoruro y fosfatasa alcalina se han notificado casos en pacientes trasplantados. Si un paciente desarrolla dolor esquelético y hallazgos radiológicos compatibles con periostitis, se debe considerar la interrupción del tratamiento después de un consejo multidisciplinario.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de dos años. Бифлурин está indicado en pacientes pediátricos de dos años o más. Se debe monitorear la función hepática tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral puede ser limitada en pacientes pediátricos de 2 a <12 años con malabsorción y peso corporal muy bajo para la edad. En ese caso, se recomienda la administración intravenosa de Бифлурин.
La frecuencia de reacciones de fototoxicidad es mayor en la población pediátrica. Como se ha notificado una evolución hacia el CCE, se justifican medidas estrictas para la fotoprotección en esta población de pacientes. En los niños que experimentan lesiones por fotoenvejecimiento como lentiginas o efélidas, se recomienda evitar el sol y el seguimiento dermatológico incluso después de la interrupción del tratamiento.
Profilaxis
En caso de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves incluyendo fototoxicidad y CCE, trastornos visuales graves o prolongados y periostitis), debe considerarse la interrupción del tratamiento con Бифлурин y el uso de agentes antifúngicos alternativos.
Fenitoína (sustrato del CYP2C9 e inductor potente del CYP450)
Se recomienda una monitorización cuidadosa de los niveles de fenitoína cuando se administra conjuntamente con Бифлурин. Debe evitarse el uso concomitante de Бифлурин y fenitoína a menos que el beneficio supere el riesgo.
Efavirenz (inductor del CYP450, inhibidor y sustrato del CYP3A4)
Cuando se coadministra Бифлурин con efavirenz, la dosis de Бифлурин debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg cada 24 horas.
Rifabutina (Inductor potente del CYP450)
Se recomienda monitorear cuidadosamente los recuentos sanguíneos completos y las reacciones adversas a rifabutina(p. ej., uveítis) cuando se administra rifabutina de forma conjunta con Бифлурин. Debe evitarse el uso concomitante de Бифлурин y rifabutina a menos que el beneficio supere el riesgo.
Ritonavir (inductor potente del CYP450, inhibidor y sustrato del CYP3A4)
Se debe evitar la administración concomitante de Бифлурин y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día) a menos que una evaluación del beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de Бифлурин.
Everolimus (sustrato de CYP3A4, P-gpsubstrato)
No se recomienda la administración conjunta de Бифлурин con everolimus porque se espera que Бифлурин aumente significativamente las concentraciones de everolimus. Actualmente no hay datos suficientes para permitir recomendaciones posológicas en esta situación.
Metadona (sustrato del CYP3A4)
Se recomienda un seguimiento frecuente de las reacciones adversas y la toxicidad relacionadas con la metadona, incluida la prolongación del intervalo QTc, cuando se administra conjuntamente con Бифлурин, ya que los niveles de metadona aumentaron tras la administración conjunta de Бифлурин. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona.
Opiáceos de acción corta (sustrato del CYP3A4)
Se debe considerar la reducción de la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opiáceos de acción corta de estructura similar a alfentanilo y metabolizados por CYP3A4 (p. ej., sufentanilo) cuando se coadministran con Бифлурин. Como la semivida de alfentanilo se prolonga de 4 veces cuando alfentanilo se administra conjuntamente con Бифлурин, y en un estudio publicado independiente, el uso concomitante de Бифлурин con fentanilo dio lugar a un aumento en el AUC medio0-âžž de fentanilo, puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos (incluido un periodo de monitorización respiratoria más largo) .
Opiáceos de acción prolongada (sustrato del CYP3A4)
Se debe considerar la reducción de la dosis de oxicodona y otros opiáceos de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (p. ej., hidrocodona) cuando se administran conjuntamente con Бифлурин. Puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos.
Fluconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4)
La administración conjunta de Бифлурин oral y fluconazol oral dio lugar a un aumento significativo de Cmax y AUC de Бифлурин en sujetos sanos. No se ha establecido la dosis y/o frecuencia reducidas de Бифлурин y fluconazol que eliminaría este efecto. Se recomienda monitorear las reacciones adversas asociadas a Бифлурин si se utiliza Бифлурин de forma secuencial después de fluconazol.
Contenido de sodio
Este medicamento contiene 1,54 mmol (35,38 mg) de sodio por vial. A tener en cuenta en los pacientes con una dieta controlada en sodio.
La influencia de Бифлурин sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Puede causar cambios transitorios y reversibles en la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/aumentada y/o fotofobia. Los pacientes deben evitar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o utilizar maquinaria mientras experimenten estos síntomas.
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en una base de datos de seguridad integrada de más de 2.000 sujetos (incluidos 1.603 pacientes adultos en ensayos terapéuticos) y otros 270 adultos en ensayos de profilaxis. Esto representa una población heterogénea, que incluye pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron alteración visual, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico, anomalías en las pruebas de la función hepática, dificultad respiratoria y dolor abdominal.
La gravedad de las reacciones adversas fue generalmente de leve a moderada. No se observaron diferencias clínicamente significativas cuando se analizaron los datos de seguridad por edad, raza o sexo.
Tabla de reacciones adversas
En la tabla siguiente, dado que la mayoría de los estudios fueron de naturaleza abierta, se enumeran todas las reacciones adversas de causalidad y sus categorías de frecuencia en 1.873 adultos de estudios combinados terapéuticos (1.603) y profilácticos (270), por clasificación de órganos y sistemas.
Las categorías de frecuencia se expresan como: Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100 a <1/10), Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), Raras (>1/10. 000 a <1/1. 000), Muy raras (<1/10. 000), Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Reacciones adversas notificadas en sujetos que recibieron voriconazol:
* ADR identificado después de la comercialización
1 Incluye neutropenia febril y neutropenia.
2 Incluye púrpura trombocitopénica inmune.
3 Incluye rigidez nucal y tetania.
4 Incluye encefalopatía hipóxico-isquémica y encefalopatía metabólica.
5 Incluye acatisia y parkinsonismo.
7 Se han notificado casos de neuritis óptica prolongada tras la comercialización.
9 Incluye disnea y disnea de esfuerzo.
10 Incluye lesión hepática inducida por fármacos, hepatitis tóxica, lesión hepatocelular y hepatotoxicidad.
11 Incluye edema periorbital, edema labial y edema bucal.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Alteración de la percepción del gusto
En los datos combinados de tres estudios de bioequivalencia en los que se utilizó la formulación de polvo para suspensión oral, se registraron alteraciones del gusto relacionadas con el tratamiento en 12 (14%) de los sujetos.
Deficiencias visuales
En ensayos clínicos, fueron muy frecuentes las alteraciones visuales (incluyendo visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, trastorno ocular, halo visual, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, agudeza visual reducida, brillo visual, defecto del campo visual, flotadores vítreos y xantopsia) con voriconazol. Estas alteraciones visuales fueron transitorias y totalmente reversibles, la mayoría de las cuales se resolvieron espontáneamente en 60 minutos y no se observaron efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Hubo evidencia de atenuación con dosis repetidas de voriconazol. Las alteraciones visuales fueron generalmente leves, raramente dieron lugar a la interrupción del tratamiento y no se asociaron con secuelas a largo plazo. Las alteraciones visuales pueden estar asociadas con concentraciones plasmáticas y / o dosis más altas.
El mecanismo de acción es desconocido, aunque el sitio de acción es más probable que esté dentro de la retina. En un estudio en voluntarios sanos que investigaba el impacto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol causó una disminución en la amplitud de la forma de onda del electroretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Los cambios en el ERG no progresaron a lo largo de 29 días de tratamiento y fueron totalmente reversibles tras la retirada de voriconazol.
Ha habido notificaciones post-comercialización de acontecimientos adversos visuales prolongados.
Reacciones dermatológicas
Las reacciones dermatológicas fueron muy frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en ensayos clínicos, pero estos pacientes tenían enfermedades subyacentes graves y estaban recibiendo múltiples medicamentos concomitantes. La mayoría de las erupciones fueron de intensidad leve a moderada. Los pacientes han desarrollado reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (poco frecuente), necrólisis epidérmica tóxica (rara) y eritema multiforme (rara) durante el tratamiento con Бифлурин.
Si un paciente desarrolla un sarpullido, debe ser controlado estrechamente y el tratamiento con Бифлурин debe interrumpirse si las lesiones progresan. Se han notificado reacciones de fotosensibilidad como efélides, lentigo y queratosis actínica, especialmente durante el tratamiento a largo plazo.
Ha habido informes de carcinoma de células escamosas de la piel en pacientes tratados con Бифлурин durante largos períodos de tiempo, el mecanismo no se ha establecido.
Pruebas de la función hepática
La incidencia global de aumentos de transaminasas >3 xULN (sin incluir necesariamente un acontecimiento adverso) en el programa clínico de voriconazol fue del 18,0 % (319/1.768) en adultos y del 25,8% (73/283) en pacientes pediátricos que recibieron voriconazol para uso terapéutico y profiláctico combinado. Las anomalías en las pruebas de la función hepática pueden estar asociadas con concentraciones plasmáticas y/o dosis más altas. La mayoría de las pruebas de función hepática anormales se resolvieron durante el tratamiento sin ajuste de dosis o después del ajuste de dosis, incluyendo la interrupción del tratamiento.
Voriconazol se ha asociado con casos de toxicidad hepática grave en pacientes con otras enfermedades subyacentes graves. Esto incluye casos de ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática que conducen a la muerte.
Reacciones relacionadas con la influencia
Durante la perfusión de la formulación intravenosa de voriconazol en sujetos sanos, se han producido reacciones de tipo anafilactoide, incluyendo rubor, fiebre, sudoración, taquicardia, opresión en el pecho, disnea, desmayo, náuseas, prurito y erupción. Los síntomas aparecieron inmediatamente después de iniciar la perfusión.
Profilaxis
En un ensayo abierto, comparativo y multicéntrico en el que se comparó voriconazol e itraconazol como profilaxis primaria en pacientes adultos y adolescentes receptores de TCMH alogénicos sinI previa probada o probable, se notificó la interrupción permanente de voriconazol debido a EA en el 39,3% de los sujetos frente al 39,6% de los sujetos en el brazo de itraconazol. Los EA hepáticos surgidos del tratamiento dieron lugar a la interrupción permanente de la medicación del estudio en 50 sujetos (21,4%) tratados con voriconazol y en 18 sujetos (7,1%) tratados con itraconazol.
Población pediátrica
La seguridad de voriconazol se investigó en 288 pacientes pediátricos de 2 a <12 años (169) y de 12 a <18 años (119) que recibieron voriconazol para profilaxis (183) y uso terapéutico (105) en ensayos clínicos. La seguridad de voriconazol también se investigó en 158 pacientes pediátricos adicionales de 2 a <12 años en programas de uso compasivo. En general, el perfil de seguridad de voriconazol en la población pediátrica fue similar al de adultos. Sin embargo, se observó una tendencia a una mayor frecuencia de elevaciones de las enzimas hepáticas, notificadas como reacciones adversas en los ensayos clínicos en pacientes pediátricos en comparación con los adultos (14.aumento del 2% de las transaminasas en pediatría en comparación con el 5%.3% en adultos). Los datos post-comercialización sugieren que podría haber una mayor incidencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en la población pediátrica en comparación con los adultos. En los 22 pacientes menores de 2 años que recibieron voriconazol en un programa de uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas( para las cuales no se pudo excluir una relación con voriconazol): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), aumento de la bilirrubina en sangre (1), aumento de las enzimas hepáticas (1), exantema (1) y papiledema (1). Se han notificado casos postcomercialización de pancreatitis en pacientes pediátricos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento.
Reino Unido
Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema de Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Irlanda
Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través de HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2, Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517. Sitio web: www.hpra.ie, Correo electrónico: [email protected].
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad de Бифлурин se basa en una base de datos de seguridad integrada de más de 2.000 sujetos (incluidos 1.655 pacientes en ensayos terapéuticos y 279 en ensayos de profilaxis). Esto representa una población heterogénea, que incluye pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. Setecientos cinco (705) pacientes tuvieron una duración de terapia de Бифлурин de más de 12 semanas, con 164 pacientes que recibieron Бифлурин durante más de 6 meses.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron alteraciones visuales, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico, anomalías en las pruebas de la función hepática, dificultad respiratoria y dolor abdominal.
La gravedad de las reacciones adversas fue generalmente de leve a moderada. No se observaron diferencias clínicamente significativas cuando se analizaron los datos de seguridad por edad, raza o sexo.
Tabla de reacciones adversas
En la tabla siguiente, dado que la mayoría de los estudios fueron de naturaleza abierta, se enumeran todas las reacciones adversas de causalidad, por sistema de clasificación de órganos y frecuencia.
Las categorías de frecuencia se expresan como: Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100 a <1/10), Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), Raras (>1/10. 000 a <1/1. 000), Muy raras (<1/10. 000), Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Reacciones adversas notificadas en sujetos que recibieron Бифлурин:
* Reacciones adversas identificadas durante el uso posterior a la aprobación
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Trastornos visuales
En los ensayos clínicos, las deficiencias visuales con Бифлурин fueron muy frecuentes. En estudios terapéuticos, las alteraciones visuales relacionadas con el tratamiento con Бифлурин fueron muy frecuentes. En estos estudios, tanto a corto como a largo plazo, aproximadamente el 21% de los sujetos experimentaron alteración / mejora de la percepción visual, visión borrosa, cambio en la visión del color o fotofobia. Estas alteraciones visuales fueron transitorias y totalmente reversibles, la mayoría de las cuales se resolvieron espontáneamente en 60 minutos y no se observaron efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Hubo evidencia de atenuación con dosis repetidas de Бифлурин. Las alteraciones visuales fueron generalmente leves, raramente dieron lugar a la interrupción del tratamiento y no se asociaron con secuelas a largo plazo. Las alteraciones visuales pueden estar asociadas con concentraciones plasmáticas y / o dosis más altas
El mecanismo de acción es desconocido, aunque el sitio de acción es más probable que esté dentro de la retina. En un estudio en voluntarios sanos que investigaba el impacto del Бифлурин en la función retiniana, el Бифлурин causó una disminución en la amplitud de la forma de onda del electroretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Los cambios en el ERG no progresaron durante los 29 días de tratamiento y fueron totalmente reversibles al retirar el tratamiento con Бифлурин.
Ha habido notificaciones post-comercialización de acontecimientos adversos visuales prolongados.
Reacciones dermatológicas
Las reacciones dermatológicas fueron frecuentes en pacientes tratados con Бифлурин en ensayos clínicos, pero estos pacientes tenían enfermedades subyacentes graves y estaban recibiendo múltiples medicamentos concomitantes. La mayoría de las erupciones fueron de intensidad leve a moderada. Los pacientes han desarrollado raramente reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y eritema multiforme durante el tratamiento con Бифлурин.
Si un paciente desarrolla un sarpullido, debe ser controlado estrechamente y el tratamiento con Бифлурин debe interrumpirse si las lesiones progresan. Se han notificado reacciones de fotosensibilidad, especialmente durante el tratamiento a largo plazo.
Ha habido informes de carcinoma de células escamosas de la piel en pacientes tratados con Бифлурин durante largos períodos de tiempo, el mecanismo no se ha establecido.
Pruebas de la función hepática
La incidencia global de alteraciones de las transaminasas clínicamente significativas en el programa clínico de Бифлурин fue de 13.5 % (258/1918) de los sujetos tratados con Бифлурин. Las anomalías en las pruebas de la función hepática pueden estar asociadas con concentraciones plasmáticas y/o dosis más altas. La mayoría de las pruebas de función hepática anormales se resolvieron durante el tratamiento sin ajuste de dosis o después del ajuste de dosis, incluyendo la interrupción del tratamiento. Бифлурин se ha asociado con poca frecuencia con casos de toxicidad hepática grave en pacientes con otras enfermedades subyacentes graves. Esto incluye casos de ictericia y casos raros de hepatitis e insuficiencia hepática que conducen a la muerte
Reacciones relacionadas con la influencia
Durante la perfusión de la formulación intravenosa de Бифлурин en sujetos sanos, se han producido reacciones de tipo anafilactoide, incluyendo rubefacción, fiebre, sudoración, taquicardia, opresión en el pecho, disnea, desmayo, náuseas, prurito y erupción. Los síntomas aparecieron inmediatamente después de iniciar la perfusión.
Profilaxis
En un estudio abierto, comparativo y multicéntrico que comparó Бифлурин e itraconazol como profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de TCMH alogénicos sin infecciones fúngicas invasivas (IF) probadas o probables previas, se notificó la interrupción permanente de Бифлурин debido a EA en el 39,3% de los sujetos frente al 39,6% de los sujetos en el brazo de itraconazol. Los EA hepáticos surgidos del tratamiento dieron lugar a la interrupción permanente de la medicación del estudio en 50 sujetos (21,4%) tratados con Бифлурин y en 18 sujetos (7,1%) tratados con itraconazol.
Población pediátrica
La seguridad de Бифлурин se investigó en 285 pacientes pediátricos de 2 a <12 años que fueron tratados con Бифлурин en estudios farmacocinéticos (127 pacientes pediátricos) y en programas de uso compasivo (158 pacientes pediátricos). El perfil de reacciones adversas de estos 285 pacientes pediátricos fue similar al de los adultos. Los datos post-comercialización sugieren que podría haber una mayor incidencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en la población pediátrica en comparación con los adultos. En los 22 pacientes menores de 2 años que recibieron Бифлурин en un programa de uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las cuales no se pudo excluir una relación con Бифлурин): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), aumento de la bilirrubina en sangre (1), aumento de las enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y papiledema (1). Se han notificado casos postcomercialización de pancreatitis en pacientes pediátricos
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sitio web de la Tarjeta Amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
En los ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos se produjeron en pacientes pediátricos que recibieron hasta cinco veces la dosis intravenosa recomendada de voriconazol. Se notificó una única reacción adversa de fotofobia de 10 minutos de duración.
No se conoce antídoto contra voriconazol.
Voriconazol se hemodializa con un aclaramiento de 121 ml / min. El vehículo intravenoso, SBECD, se hemodializa con un aclaramiento de 55 ml / min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar voriconazol y SBECD del organismo.
En los ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos se produjeron en pacientes pediátricos, que recibieron hasta cinco veces la dosis intravenosa recomendada de Бифлурин. Se notificó una única reacción adversa de fotofobia de 10 minutos de duración.
No hay antídoto conocido para Бифлурин.
Бифлурин se hemodializa con un aclaramiento de 121 ml / min. El vehículo intravenoso hidroxipropilbetadex se hemodializa con un aclaramiento de 37,5± 24 ml / min. En caso de sobredosis, haemodyalisis puede ayudar a eliminar el Бифлурин y el hidroxipropilbetadex del organismo.
Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos de uso sistémico, derivados triazólicos, código ATC: J02 AC03
Modo de acción
Voriconazol es un agente antifúngico triazol. El principal modo de acción de voriconazol es la inhibición de la desmetilación de 14 alfa-lanosterol mediada por el citocromo P450 fúngico, un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil esteroles se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica de voriconazol. Voriconazol ha demostrado ser más selectivo para las enzimas del citocromo P-450 fúngico que para varios sistemas enzimáticos del citocromo P-450 de mamíferos.
Relación farmacocinética / farmacodinámica
En 10 de los estudios terapéuticos, la mediana para la media y la concentración plasmática máxima en cada uno de los sujetos a través de los estudios fue 2425 ng/ml (inter-cuartil rango 1193 a 4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (inter-cuartil rango de 2027 a 6302 ng/ml), respectivamente. No se encontró una asociación positiva entre la concentración plasmática media, máxima o mínima de voriconazol y la eficacia en estudios terapéuticos y esta relación no se ha explorado en estudios de profilaxis.
Los análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos de los datos de los ensayos clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las anomalías de las pruebas de función hepática y las alteraciones visuales. No se han explorado ajustes de dosis en estudios de profilaxis.
Eficacia clínica y seguridad
Men vitro voriconazol muestra actividad antifúngica de amplio espectro con potencia antifúngica contra Candida especies (incluyendo resistentes a fluconazol C. krusei y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y actividad fungicida contra todos Aspergillus especies analizadas. Además voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a patógenos fúngicos emergentes, incluyendo aquellos tales como Scedosporium o Fusarium que tienen una susceptibilidad limitada a los agentes antifúngicos existentes.
La eficacia clínica definida como respuesta parcial o completa, se ha demostrado para Aspergillus spp. incluir A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., incluir C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis, and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua y C. guilliermondii, Scedosporium spp., incluir S. apiospermum, S. prolificans, y Fusarium spp.
Otras infecciones fúngicas tratadas (a menudo con respuesta parcial o completa) incluyeron casos aislados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluir P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp. incluir T. beigelii infección.
In vitro se ha observado actividad frente a aislados clínicos durante Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., e Histoplasma capsulatum, con la mayoría de las cepas inhibidas por concentraciones de voriconazol en el rango de 0,05 a 2 Mg/ml.
In vitro se ha demostrado actividad frente a los siguientes patógenos, pero se desconoce su importancia clínica: Curvularia spp. y Sporothrix spp.
Interrupción
Se deben obtener muestras para cultivos fúngicos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) antes del tratamiento para aislar e identificar los organismos causales. El tratamiento puede instaurarse antes de que se conozcan los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio, sin embargo, una vez que se disponga de estos resultados, el tratamiento antiinfeccioso debe ajustarse en consecuencia.
Las especies más frecuentemente involucradas en causar infecciones humanas incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, todos los cuales suelen presentar una concentración inhibitoria mínima (CMI) inferior a 1 mg/l para voriconazol.
Sin embargo, el in vitro actividad de voriconazol frente a Candida la especie no es uniforme. Específicamente, para C. glabrata, las CMI de voriconazol para aislados resistentes a fluconazol son proporcionalmente más altas que las de aislados sensibles a fluconazol. Por lo tanto, debe hacerse todo lo posible para identificar Candida a nivel de especie. Si se dispone de pruebas de sensibilidad antifúngica, los resultados de la CMI pueden interpretarse utilizando los criterios de punto de corte establecidos por el Comité Europeo de Pruebas de Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST).
Puntos de corte EUCAST
Experiencia clínica
El resultado exitoso en esta sección se define como respuesta completa o parcial.
Aspergillus infecciones-eficacia en pacientes con aspergilosis con mal pronóstico
Voriconazol ha in vitro actividad fungicida Aspergillus spp. La eficacia y el beneficio en supervivencia de voriconazol frente a anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda se demostró en un estudio abierto, aleatorio y multicéntrico en 277 pacientes inmunocomprometidos tratados durante 12 semanas. Voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6 mg / kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguida de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante un mínimo de 7 días. El tratamiento podría cambiarse a la formulación oral a una dosis de 200 mg cada 12 horas. La mediana de duración del tratamiento IV con voriconazol fue de 10 días (rango 2-85 días). Después del tratamiento IV con voriconazol, la mediana de duración del tratamiento oral con voriconazol fue de 76 días (rango 2-232 días)
Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas, signos y anomalías radiográficas/broncoscópicas atribuibles presentes en el momento basal) en el 53% de los pacientes tratados con voriconazol en comparación con el 31% de los pacientes tratados con el comparador. La tasa de supervivencia a 84 días para voriconazol fue estadísticamente significativa más alta que la del comparador y se demostró un beneficio clínica y estadísticamente significativo a favor de voriconazol tanto para el tiempo hasta la muerte como para el tiempo hasta la interrupción debido a toxicidad.
Este estudio confirmó los hallazgos de un estudio anterior, diseñado prospectivamente, en el que hubo un resultado positivo en sujetos con factores de riesgo de mal pronóstico, incluida la enfermedad injerto contra huésped y, en particular, infecciones cerebrales (normalmente asociadas con casi el 100% de mortalidad).
Los estudios incluyeron aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplante de médula ósea y órganos sólidos, neoplasias hematológicas, cáncer y SIDA.
Candidemia en pacientes no neutropénicos
La eficacia de voriconazol en comparación con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de la candidemia se demostró en un estudio abierto y comparativo. En el estudio se incluyeron trescientos setenta pacientes no neutropénicos (mayores de 12 años) con candidemia documentada, de los cuales 248 fueron tratados con voriconazol. Nueve sujetos en el grupo de voriconazol y 5 en el grupo de anfotericina B seguido de fluconazol también tenían infección micológicamente probada en el tejido profundo. Los pacientes con insuficiencia renal fueron excluidos de este estudio. La mediana de la duración del tratamiento fue de 15 días en ambos brazos de tratamiento. En el análisis primario, la respuesta satisfactoria evaluada por un Comité de Revisión de Datos (DRC) ciego al medicamento en estudio se definió como la resolución / mejora de todos los signos y síntomas clínicos de infección con erradicación de Candida de sangre y sitios de tejido profundo infectados 12 semanas después del final de la terapia (EOT). Los pacientes que no tuvieron una evaluación 12 semanas después del EOT fueron contados como fracasos. En este análisis se observó una respuesta exitosa en el 41% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento.
En un análisis secundario, que utilizó evaluaciones de la RDC en el último punto temporal evaluable (EOT, o 2, 6, o 12 semanas después del EOT), voriconazol y el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron tasas de respuesta satisfactoria del 65% y 71%, respectivamente. La evaluación del investigador del resultado exitoso en cada uno de estos puntos de tiempo se muestra en la siguiente tabla.
Sistemas de seguridad Candida infección
El estudio incluyó a 55 pacientes con tratamiento sistémico refractario grave Candida infecciones (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasivas) en las que el tratamiento antifúngico previo, especialmente con fluconazol, había sido ineficaz. Se observó una respuesta satisfactoria en 24 pacientes (15 respuestas completas, 9 respuestas parciales). In fluconazol - resistente non-albicans especie, se observó un resultado exitoso en 3/3 C. krusei (respuestas completas) y 6/8 C. glabrata (5 respuesta completa, 1 respuesta parcial) infecciones. Los datos de eficacia clínica fueron respaldados por datos de sensibilidad limitados.
Scedosporium y Fusarium infección
Voriconazol ha demostrado ser eficaz contra los siguientes patógenos fúngicos raros::
Scedosporium spp.: Se observó una respuesta satisfactoria al tratamiento con voriconazol en 16 (6 respuestas completas, 10 respuestas parciales) de 28 pacientes con S. apiospermum y en 2 (ambas respuestas parciales) de 7 pacientes con S. prolificans infección. Además, se observó una respuesta exitosa en 1 de 3 pacientes con infecciones causadas por más de un organismo, incluyendo Scedosporium spp.
Fusarium spp.: Siete (3 respuestas completas, 4 respuestas parciales) de 17 pacientes fueron tratados con voriconazol con éxito. De estos 7 pacientes, 3 tenían ojo, 1 tenía seno y 3 tenían infección diseminada. Cuatro pacientes adicionales con fusariosis tuvieron una infección causada por varios organismos, 2 de ellos tuvieron un resultado exitoso.
La mayoría de los pacientes que recibieron tratamiento con voriconazol para las infecciones raras mencionadas anteriormente eran intolerantes o refractarios al tratamiento antifúngico previo.
Profilaxis Primaria de Infecciones Fúngicas Invasivas-Eficacia en receptores de TCMH sinI previa probada o probable
Voriconazol se comparó con itraconazol como profilaxis primaria en un estudio abierto, comparativo, multicéntrico de adultos y adolescentes receptores de TCMH alógenos sini previa probada o probable. El éxito se definió como la capacidad de continuar la profilaxis farmacológica del estudio durante 100 días después del TCMH (sin detenerse durante >14 días) y la supervivencia sinI probadas o probables durante 180 días después del TCMH. El grupo con intención de tratar modificada (MITT) incluyó a 465 receptores de TCMH alogénicos, con un 45% de pacientes con LMA. De todos los pacientes, el 58% fueron sometidos a regímenes de condiciones mieloablativas. La profilaxis con el fármaco del estudio se inició inmediatamente después del TCMH: 224 recibieron voriconazol y 241 recibieron itraconazol. La mediana de duración de la profilaxis farmacológica del estudio fue de 96 días para voriconazol y de 68 días para itraconazol en el grupo tratado con MITT
Las tasas de éxito y otras variables secundarias se presentan en la siguiente tabla:
* Variable principal del estudio
** Diferencia en proporciones, IC del 95% y valores de p obtenidos después del ajuste por aleatorización
La tasa de breakthrough irruptiva hasta el Día 180 y la variable principal del estudio, que es el éxito en el Día 180, para pacientes con LMA y regímenes de acondicionamiento mieloablativo, respectivamente, se presentan en la siguiente tabla:
LMA
* Variable principal del estudio
** Utilizando un margen del 5%, se demuestra la no inferioridad
*** Diferencia en proporciones, IC del 95% obtenido después del ajuste por aleatorización
Normas de acondicionamiento
* Variable principal del estudio
** Utilizando un margen del 5%, se demuestra la no inferioridad
*** Diferencia en proporciones, IC del 95% obtenido después del ajuste por aleatorización
Profilaxis secundaria de Efficacy-Eficacia en receptores de TCMH coni previa probada o probable
Voriconazol se investigó como profilaxis secundaria en un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico de adultos receptores de TCMH alogénicos conI probadas o probables previamente. La variable principal fue la tasa de ocurrencia deI probadas y probables durante el primer año después del TCMH. El grupo MITT incluyó 40 pacientes coni previa, incluyendo 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otras IF. La mediana de duración de la profilaxis farmacológica del estudio fue de 95,5 días en el grupo tratado con MITT.
Las IFIs probadas o probables se desarrollaron en el 7,5% (3/40) de los pacientes durante el primer año después del TCMH, incluyendo una candidemia, una scedosporiosis (ambas recaídas de IF previas) y una cigomicosis. La tasa de supervivencia en el día 180 fue del 80,0% (32/40) y a 1 año fue del 70,0% (28/40).
Duración del tratamiento
En los ensayos clínicos, 705 pacientes recibieron tratamiento con voriconazol durante más de 12 semanas, y 164 pacientes recibieron voriconazol durante más de 6 meses.
Población pediátrica
Cincuenta y tres pacientes pediátricos de 2 a <18 años de edad fueron tratados con voriconazol en dos ensayos clínicos prospectivos, abiertos, no comparativos y multicéntricos. Un estudio incluyó a 31 pacientes con aspergilosis invasiva (IA) posible, probada o probable, de los cuales 14 pacientes tenían IA probada o probable y fueron incluidos en los análisis de eficacia MITT. El segundo estudio incluyó a 22 pacientes con candidiasis invasiva incluyendo candidemia (ICC) y candidiasis esofágica (CE) que requirieron tratamiento primario o de rescate, de los cuales 17 fueron incluidos en los análisis de eficacia MITT. Para los pacientes con IA, las tasas globales de respuesta global a las 6 semanas fueron de 64.3% (9/14), la tasa de respuesta global fue del 40% (2/5) para pacientes de 2 a <12 años y 77.8% (7/9) para pacientes de 12 a <18 años de edad. Para los pacientes con ICC, la tasa de respuesta global en el EOT fue de 85.7% (6/7) y para los pacientes con CE la tasa de respuesta global en el EOT fue del 70% (7/10). La tasa global de respuesta (ICC y CE combinadas) fue de 88.9% (8/9) para 2 a <12 años y 62.5% (5/8) de 12 a <18 años
Estudios clínicos que examinan el intervalo QTc
Se realizó un estudio cruzado, aleatorizado, de dosis única y controlado con placebo para evaluar el efecto en el intervalo QTc de voluntarios sanos con tres dosis orales de voriconazol y ketoconazol. Los aumentos máximos medios ajustados con placebo del QTc respecto al valor basal después de 800, 1200 y 1600 mg de voriconazol fueron de 5,1, 4,8 y 8,2 mseg, respectivamente, y de 7,0 mseg para ketoconazol 800 mg. Ningún sujeto en ningún grupo tuvo un aumento en el QTc de > 60 mseg desde el inicio. Ningún sujeto experimentó un intervalo superior al umbral potencialmente clínicamente relevante de 500 mseg.
Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos de uso sistémico, derivados triazólicos,
Código ATC: J02A C03
Modo de Acción
Бифлурин es un agente antifúngico triazol. El principal modo de acción de Бифлурин es la inhibición de la desmetilación de 14 alfa-lanosterol mediada por el citocromo P450 fúngico, un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil esteroles se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica de Бифлурин. Бифлурин ha demostrado ser más selectivo para las enzimas fúngicas del citocromo P-450 que para varios sistemas enzimáticos del citocromo P-450 de mamíferos.
Relación Farmacocinética / farmacodinámica
En 10 de los estudios terapéuticos, la mediana para la media y la concentración plasmática máxima en cada uno de los sujetos a través de los estudios fue 2425 ng/ml (inter-cuartil rango 1193 a 4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (inter - cuartil rango de 2027 a 6302 ng/ml), respectivamente. No se encontró una asociación positiva entre la concentración plasmática media, máxima o mínima de Бифлурин y la eficacia en estudios terapéuticos y esta relación no se ha explorado en estudios de profilaxis.
Los análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos de los datos de los ensayos clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de Бифлурин y las anomalías de las pruebas de función hepática y las alteraciones visuales. No se han explorado ajustes de dosis en estudios de profilaxis.
Eficacia clínica y seguridad
In vitro, Бифлурин muestra actividad antifúngica de amplio espectro con potencia antifúngica contra Candida especies (incluyendo resistentes a fluconazol C. krusei y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y actividad fungicida contra todos Aspergillus especies analizadas. Además Бифлурин muestra in vitro actividad fungicida contra patógenos fúngicos emergentes, incluyendo aquellos como Scedosporium o Fusarium que tienen una susceptibilidad limitada a los agentes antifúngicos existentes.
Se ha demostrado la eficacia clínica definida como respuesta parcial o completa para Aspergillus spp. incluir A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., incluir C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis, and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, y C. guilliermondii, Scedosporium spp., incluir S. apiospermum, S. prolificans, y Fusarium spp.
Otras infecciones fúngicas tratadas (a menudo con respuesta parcial o completa) incluyeron casos aislados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp. incluir T. beigelii infección.
In vitro se ha observado actividad frente a aislados clínicos durante Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., y Histoplasma capsulatum, con la mayoría de las cepas inhibidas por concentraciones de Бифлурин en el rango de 0,05 a 2 Mg / ml.
In vitro se ha demostrado actividad frente a los siguientes patógenos, pero se desconoce su importancia clínica: Curvularia spp. y Sporothrix spp.
Interrupción
Se deben obtener muestras para cultivos fúngicos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) antes del tratamiento para aislar e identificar los organismos causales. El tratamiento puede instaurarse antes de que se conozcan los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio, sin embargo, una vez que se disponga de estos resultados, el tratamiento antiinfeccioso debe ajustarse en consecuencia.
Las especies más frecuentemente involucradas en causar infecciones humanas incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, todos los cuales generalmente exhiben una concentración inhibitoria mínima (MICs) de menos de 1 mg/l para Бифлурин.
Sin embargo, el in vitro activity of Бифлурин against Candida la especie no es uniforme. Específicamente, para C. glabrata, los MICs de Бифлурин para aislados resistentes a fluconazol son proporcionalmente más altos que los de aislados susceptibles a fluconazol. Por lo tanto, debe hacerse todo lo posible para identificar Candida a nivel de especie. Si se dispone de pruebas de sensibilidad antifúngica, los resultados de la CMI pueden interpretarse utilizando los criterios de punto de corte establecidos por el Comité Europeo de Pruebas de Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST).
Puntos de corte EUCAST
Experiencia clínica
El resultado exitoso en esta sección se define como respuesta completa o parcial.
Aspergillus infecciones-eficacia en pacientes con aspergilosis con mal pronóstico
Бифлурин has in vitro actividad fungicida Aspergillus spp. La eficacia y el beneficio en supervivencia de Бифлурин frente a anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda se demostró en un estudio abierto, aleatorio y multicéntrico en 277 pacientes inmunocomprometidos tratados durante 12 semanas. Бифлурин se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6 mg / kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguida de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante un mínimo de 7 días. El tratamiento podría cambiarse a la formulación oral a una dosis de 200 mg cada 12 horas. La mediana de duración del tratamiento IV con Бифлурин fue de 10 días (rango 2-85 días). Después de la terapia IV de Бифлурин, la duración media de la terapia oral de Бифлурин fue de 76 días (rango 2-232 días)
Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas, signos y anomalías radiográficas/broncoscópicas atribuibles presentes en el momento basal) en el 53% de los pacientes tratados con Бифлурин en comparación con el 31% de los pacientes tratados con el comparador. La tasa de supervivencia a 84 días para Бифлурин fue estadísticamente significativa más alta que la del comparador y se demostró un beneficio clínica y estadísticamente significativo a favor de Бифлурин tanto para el tiempo hasta la muerte como para el tiempo hasta la interrupción debido a toxicidad.
Este estudio confirmó los hallazgos de un estudio anterior, diseñado prospectivamente, en el que hubo un resultado positivo en sujetos con factores de riesgo de mal pronóstico, incluida la enfermedad injerto contra huésped y, en particular, infecciones cerebrales (normalmente asociadas con casi el 100% de mortalidad).
Los estudios incluyeron aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplante de médula ósea y órganos sólidos, neoplasias hematológicas, cáncer y SIDA.
Candidemia en pacientes no neutropénicos
La eficacia de Бифлурин en comparación con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de la candidemia se demostró en un estudio abierto y comparativo. Se incluyeron en el estudio trescientos setenta pacientes no neutropénicos (mayores de 12 años) con candidemia documentada, de los cuales 248 fueron tratados con Бифлурин. Nueve sujetos en el grupo de Бифлурин y 5 en el grupo de anfotericina B seguido de fluconazol también tenían infección micológicamente probada en el tejido profundo. Los pacientes con insuficiencia renal fueron excluidos de este estudio. La mediana de la duración del tratamiento fue de 15 días en ambos brazos de tratamiento. En el análisis primario, la respuesta satisfactoria evaluada por un Comité de Revisión de Datos (DRC) ciego al medicamento en estudio se definió como la resolución / mejora de todos los signos y síntomas clínicos de infección con erradicación de Candida de sangre y sitios de tejido profundo infectados 12 semanas después del final de la terapia (EOT). Los pacientes que no tuvieron una evaluación 12 semanas después del EOT fueron contados como fracasos. En este análisis se observó una respuesta exitosa en el 41% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento.
En un análisis secundario, que utilizó evaluaciones de la RDC en el último punto temporal evaluable (EOT, o 2, 6, o 12 semanas después del EOT), Бифлурин y el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron tasas de respuesta exitosa del 65% y 71%, respectivamente.
La evaluación del investigador del resultado exitoso en cada uno de estos puntos de tiempo se muestra en la siguiente tabla.
Sistemas de seguridad Candida infección
El estudio incluyó a 55 pacientes con tratamiento sistémico refractario grave Candida infecciones (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasivas) en las que el tratamiento antifúngico previo, especialmente con fluconazol, había sido ineficaz. Se observó una respuesta satisfactoria en 24 pacientes (15 respuestas completas, 9 respuestas parciales). In fluconazol - resistente non-albicans especie, se observó un resultado exitoso en 3/3 C. krusei (respuestas completas) y 6/8 C. glabrata (5 respuesta completa, 1 respuesta parcial) infecciones. Los datos de eficacia clínica fueron respaldados por datos de sensibilidad limitados.
Scedosporium y Fusarium infección
Бифлурин demostró ser eficaz contra los siguientes patógenos fúngicos raros:
Scedosporium spp.: Se observó una respuesta exitosa al tratamiento con Бифлурин en 16 (6 respuestas completas, 10 respuestas parciales) de 28 pacientes con S. apiospermum y en 2 (ambas respuestas parciales) de 7 pacientes con S. prolificans infección. Además, se observó una respuesta exitosa en 1 de 3 pacientes con infecciones causadas por más de un organismo, incluyendo Scedosporium spp.
Fusarium spp.: Siete (3 respuestas completas, 4 parciales) de 17 pacientes fueron tratados con éxito con Бифлурин. De estos 7 pacientes, 3 tenían ojo, 1 tenía seno y 3 tenían infección diseminada. Cuatro pacientes adicionales con fusariosis tuvieron una infección causada por varios organismos, 2 de ellos tuvieron un resultado exitoso.
La mayoría de los pacientes que recibieron tratamiento con Бифлурин de las infecciones raras mencionadas anteriormente eran intolerantes o refractarios a la terapia antifúngica previa.
Profilaxis Primaria de Infecciones Fúngicas Invasivas-Eficacia en receptores de TCMH sinI previa probada o probable
Бифлурин se comparó con itraconazol como profilaxis primaria en un estudio abierto, comparativo y multicéntrico de receptores de TCMH alogénicos adultos y adolescentes sinI probadas o probables. El éxito se definió como la capacidad de continuar la profilaxis farmacológica del estudio durante 100 días después del TCMH (sin detenerse durante >14 días) y la supervivencia sinI probadas o probables durante 180 días después del TCMH. El grupo con intención de tratar modificada (MITT) incluyó a 465 receptores de TCMH alogénicos, con 45% de pacientes con LMA.
De todos los pacientes, el 58% fueron sometidos a regímenes de condiciones mieloablativas. La profilaxis con el fármaco del estudio se inició inmediatamente después del TCMH: 224 recibieron Бифлурин y 241 recibieron itraconazol. La mediana de duración de la profilaxis farmacológica del estudio fue de 96 días para Бифлурин y de 68 días para itraconazol en el grupo tratado con MITT.
Las tasas de éxito y otras variables secundarias se presentan en la siguiente tabla:
* Variable principal del estudio
** Diferencia en proporciones, IC del 95% y valores de p obtenidos después del ajuste por aleatorización
La tasa de breakthrough irruptiva hasta el Día 180 y la variable principal del estudio, que es el éxito en el Día 180, para pacientes con LMA y regímenes de acondicionamiento mieloablativo, respectivamente, se presentan en la siguiente tabla:
LMA
* Variable principal del estudio
** Utilizando un margen del 5%, se demuestra la no inferioridad
*** Diferencia en proporciones, IC del 95% obtenido después del ajuste por aleatorización
Normas de acondicionamiento
* Variable principal del estudio
** Utilizando un margen del 5%, se demuestra la no inferioridad
*** Diferencia en proporciones, IC del 95% obtenido después del ajuste por aleatorización
Profilaxis secundaria de Efficacy-Eficacia en receptores de TCMH coni previa probada o probable
Бифлурин se investigó como profilaxis secundaria en un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico de adultos receptores de TCMH alogénicos conI probadas o probables. La variable principal fue la tasa de ocurrencia deI probadas y probables durante el primer año después del TCMH. El grupo MITT incluyó 40 pacientes coni previa, incluyendo 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otras IF. La mediana de duración de la profilaxis farmacológica del estudio fue de 95,5 días en el grupo tratado con MITT.
Se desarrollaronIs probadas o probables en el 7,5% (3/40) de los pacientes durante el primer año después del TCMH, incluyendo una candidemia, una scedosporiosis (ambas recaídas de IF previas) y una cigomicosis. La tasa de supervivencia en el día 180 fue del 80,0% (32/40) y a 1 año fue del 70,0% (28/40).
Duración del tratamiento
En los ensayos clínicos, 705 pacientes recibieron tratamiento con Бифлурин durante más de 12 semanas, y 164 pacientes recibieron Бифлурин durante más de 6 meses.
Población pediátrica
Sesenta y un pacientes pediátricos de edades comprendidas entre 9 meses y 15 años que tenían infecciones fúngicas invasivas definitivas o probables fueron tratados con Бифлурин. Esta población incluyó 34 pacientes de 2 a <12 años de edad y 20 pacientes de 12 a 15 años de edad.
La mayoría (57/61) había fracasado en tratamientos antifúngicos previos. Los estudios terapéuticos incluyeron 5 pacientes de 12 a 15 años, los pacientes restantes recibieron Бифлурин en los programas de uso compasivo. Las enfermedades subyacentes en estos pacientes incluyeron neoplasias hematológicas (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección fúngica tratada con mayor frecuencia fue la aspergilosis (43/61, 70%).
Estudios clínicos que examinan el intervalo QTc
Se realizó un estudio cruzado, aleatorizado, de dosis única y controlado con placebo para evaluar el efecto en el intervalo QTc de voluntarios sanos con tres dosis orales de Бифлурин y ketoconazol. Los aumentos máximos medios ajustados con placebo del QTc respecto al valor basal después de 800, 1200 y 1600 mg de Бифлурин fueron de 5,1, 4,8 y 8,2 mseg, respectivamente, y de 7,0 mseg para ketoconazol 800 mg. Ningún sujeto en ningún grupo tuvo un aumento en el QTc de > 60 mseg desde el inicio. Ningún sujeto experimentó un intervalo superior al umbral potencialmente clínicamente relevante de 500 mseg.
General Características farmacocinéticas
La farmacocinética de voriconazol se ha caracterizado en sujetos sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas de tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y consistente, acumulación y farmacocinética no lineal estuvieron de acuerdo con las observadas en sujetos sanos.
La farmacocinética de voriconazol no es lineal debido a la saturación de su metabolismo. Con el aumento de la dosis se observa un aumento de la exposición mayor que proporcional. Se estima que, en promedio, el aumento de la dosis oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día conduce a un aumento de 2,5 veces en la exposición (AUC). La dosis de mantenimiento oral de 200 mg (o 100 mg para pacientes de menos de 40 kg) alcanza una exposición de voriconazol similar a 3 mg/kg IV. Una dosis de mantenimiento oral de 300 mg (o 150 mg para pacientes de menos de 40 kg) alcanza una exposición similar a 4 mg/kg IV. Cuando se administran las pautas recomendadas de dosis de carga intravenosa u oral, se alcanzan concentraciones plasmáticas cercanas al estado estacionario dentro de las primeras 24 horas de la administración. Sin la dosis de carga, se produce acumulación durante la administración de dosis múltiples dos veces al día, alcanzándose las concentraciones plasmáticas de voriconazol en estado estacionario en el día 6 en la mayoría de los sujetos
Absorción
Voriconazol se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, con concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) alcanzado 1-2 horas después de la dosificación. La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras la administración oral se estima en un 96%. Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol con comidas ricas en grasas, Cmax y AUC se reducen en un 34% y un 24%, respectivamente. La absorción de voriconazol no se ve afectada por los cambios en el pH gástrico.
Polvo para suspensión oral
Voriconazol se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, con concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) alcanzado 1-2 horas después de la dosificación. La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras la administración oral se estima en un 96%.
Se estableció la bioequivalencia entre el comprimido de 200 mg y la suspensión oral de 40 mg/ml cuando se administró una dosis de 200 mg. Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol con comidas ricas en grasas, Cmax y AUC se reducen en un 58% y un 37%, respectivamente. La absorción de voriconazol no se ve afectada por los cambios en el pH gástrico.
Distribución
El volumen de distribución en estado estacionario de voriconazol se estima en 4,6 L / kg, lo que sugiere una amplia distribución en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58%. Las muestras de líquido cefalorraquídeo de ocho pacientes en un programa compasivo mostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos los pacientes.
Biotransformación
In vitro los estudios demostraron que voriconazol es metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 hepático CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.
La variabilidad interindividual de la farmacocinética de voriconazol es alta.
In vivo los estudios indicaron que CYP2C19 está significativamente implicado en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima exhibe polimorfismo genético. Por ejemplo, cabe esperar que el 15-20% de las poblaciones asiáticas sean metabolizadores lentos. Para caucásicos y negros, la prevalencia de metabolizadores lentos es del 3-5%. Los estudios realizados en sujetos sanos caucásicos y japoneses han demostrado que los metabolizadores lentos tienen, en promedio, una exposición 4 veces mayor a voriconazol (AUC) que sus homólogos metabolizadores extensivos homocigotos. Los sujetos que son metabolizadores rápidos heterocigotos tienen una exposición media de voriconazol 2 veces mayor que sus homólogos metabolizadores rápidos homocigotos.
El metabolito principal de voriconazol es el N-óxido, que representa el 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito tiene una actividad antifúngica mínima y no contribuye a la eficacia global de voriconazol.
Erradicación
Voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático excretándose menos del 2% de la dosis inalterada en orina.
Tras la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente el 80% de la radiactividad se recupera en la orina tras la administración intravenosa múltiple y el 83% en la orina tras la administración oral múltiple. La mayor parte (>94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas después de la administración oral e intravenosa.
La semivida terminal de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas a 200 mg (por vía oral). Debido a la farmacocinética no lineal, la semivida terminal no es útil en la predicción de la acumulación o eliminación de voriconazol.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
Género
En un estudio de dosis múltiples por vía oral, Cmax y AUC las mujeres jóvenes sanas fueron un 83% y un 113% más altas, respectivamente, que los hombres jóvenes sanos (18-45 años). En el mismo estudio, no hubo diferencias significativas en Cmax y AUC se observaron entre varones ancianos sanos y mujeres ancianas sanas (>65 años).
En el programa clínico, no se realizó ningún ajuste de dosis en función del sexo. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en pacientes varones y mujeres fueron similares. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en función del sexo.
Anciano
En un estudio de dosis múltiples oral Cmax y AUC en varones ancianos sanos (>65 años) fueron un 61% y un 86% mayores, respectivamente, que en varones jóvenes sanos (18-45 años). No hay diferencias significativas en Cmax y AUC se observaron entre mujeres de edad avanzada sanas (>65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años).
En los estudios terapéuticos no se realizó ningún ajuste de dosis en función de la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. El perfil de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y de edad avanzada fue similar y, por lo tanto, no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.
Pediatría población
Las dosis recomendadas en niños y adolescentes se basan en un análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos de 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a <12 años y 26 pacientes adolescentes inmunocomprometidos de 12 a <17 años. Se evaluaron dosis intravenosas múltiples de 3, 4, 6, 7 y 8 mg/kg dos veces al día y dosis orales múltiples (utilizando el polvo para suspensión oral) de 4 mg/kg, 6 mg/kg y 200 mg dos veces al día en 3 estudios farmacocinéticos pediátricos. En un estudio farmacocinético en adolescentes se evaluaron dosis intravenosas de carga de 6 mg/kg IV dos veces al día en el día 1, seguidas de una dosis intravenosa de 4 mg / kg dos veces al día y 300 mg comprimidos orales dos veces al día. Se observó una mayor variabilidad interindividual en pacientes pediátricos en comparación con adultos
Una comparación de los datos farmacocinéticos de la población pediátrica y adulta indicó que la exposición total prevista (AUC) en niños tras la administración de una dosis de carga IV de 9 mg/kg fue comparable a la de adultos tras una dosis de carga IV de 6 mg / kg. Las exposiciones totales previstas en niños tras dosis de mantenimiento intravenosas de 4 y 8 mg/kg dos veces al día fueron comparables a las de adultos tras dosis de 3 y 4 mg / kg intravenosas dos veces al día, respectivamente. La exposición total prevista en niños después de una dosis de mantenimiento oral de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) dos veces al día fue comparable a la de adultos después de 200 mg dos veces al día por vía oral. Una dosis intravenosa de 8 mg/kg proporcionará una exposición a voriconazol aproximadamente 2 veces superior a una dosis oral de 9 mg / kg
La dosis de mantenimiento intravenosa más alta en pacientes pediátricos en comparación con los adultos refleja la mayor capacidad de eliminación en pacientes pediátricos debido a una mayor relación masa hepática / masa corporal. Sin embargo, la biodisponibilidad oral puede ser limitada en pacientes pediátricos con malabsorción y peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración intravenosa de voriconazol.
Las exposiciones a voriconazol en la mayoría de los pacientes adolescentes fueron comparables a las de los adultos que recibieron los mismos regímenes posológicos. Sin embargo, se observó una menor exposición a voriconazol en algunos adolescentes jóvenes con bajo peso corporal en comparación con adultos. Es probable que estos sujetos metabolicen voriconazol de forma más similar a los niños que a los adultos. En base al análisis farmacocinético poblacional, los adolescentes de 12 a 14 años de edad que pesen menos de 50 kg deben recibir dosis infantiles.
Insuficiencia Renal
Comprimidos recubiertos con película:
En un ensayo de dosis única oral (200 mg) en sujetos con función renal normal e insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 41-60 ml/min) a grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min), la farmacocinética de voriconazol no se vio afectada significativamente por la insuficiencia renal. La unión de voriconazol a proteínas plasmáticas fue similar en sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal..
Polvo para solución de perfusión:
En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (niveles de creatinina sérica >2,5 mg /dl), se produce acumulación del vehículo intravenoso, SBECD..
Insuficiencia hepática
Después de una dosis única oral (200 mg), el AUC fue un 233% mayor en sujetos con cirrosis hepática de leve a moderada (Child-Pugh A y B) en comparación con sujetos con función hepática normal. La unión de voriconazol a proteínas no se vio afectada por la insuficiencia hepática.
En un estudio de dosis múltiples por vía oral, el AUC fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child-Pugh B) que recibieron una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en sujetos con función hepática normal que recibieron 200 mg dos veces al día. No se dispone de datos farmacocinéticos para pacientes con cirrosis hepática grave (Child-Pugh C).
General Características farmacocinéticas
La farmacocinética de Бифлурин se ha caracterizado en sujetos sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas de tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y consistente, acumulación y farmacocinética no lineal estuvieron de acuerdo con las observadas en sujetos sanos.
La farmacocinética de Бифлурин no es lineal debido a la saturación de su metabolismo. Con el aumento de la dosis se observa un aumento de la exposición mayor que proporcional. Se estima que, en promedio, el aumento de la dosis oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día conduce a un aumento de 2,5 veces en la exposición (AUC). La dosis de mantenimiento oral de 200 mg (o 100 mg para pacientes de menos de 40 kg) alcanza una exposición de Бифлурин similar a 3 mg/kg IV. Una dosis de mantenimiento oral de 300 mg (o 150 mg para pacientes de menos de 40 kg) alcanza una exposición similar a 4 mg/kg IV. Cuando se administran las pautas recomendadas de dosis de carga intravenosa u oral, se alcanzan concentraciones plasmáticas cercanas al estado estacionario dentro de las primeras 24 horas de la administración. Sin la dosis de carga, se produce acumulación durante la administración de dosis múltiples dos veces al día con concentraciones plasmáticas de Бифлурин en estado estacionario alcanzadas en el día 6 en la mayoría de los sujetos
La seguridad a largo plazo de HPBCD en humanos está limitada a 21 días (250 mg/kg/día).
Absorción
Бифлурин se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, con concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) alcanzado 1-2 horas después de la dosificación. La biodisponibilidad absoluta de Бифлурин tras la administración oral se estima en un 96%. Cuando se administran dosis múltiples de Бифлурин con comidas ricas en grasas, Cmax y AUC se reducen en un 34% y un 24%, respectivamente. La absorción de Бифлурин no se ve afectada por los cambios en el pH gástrico.
Distribución
El volumen de distribución en estado estacionario para Бифлурин se estima en 4,6 L / kg, lo que sugiere una distribución extensa en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58%.
Las muestras de líquido cefalorraquídeo de ocho pacientes en un programa compasivo mostraron concentraciones detectables de Бифлурин en todos los pacientes.
Biotransformación
In vitro los estudios demostraron que Бифлурин es metabolizado por las isoenzimas hepáticas del citocromo P450 CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.
La variabilidad interindividual de la farmacocinética de Бифлурин es alta.
In vivo los estudios indicaron que CYP2C19 está significativamente involucrado en el metabolismo de Бифлурин. Esta enzima exhibe polimorfismo genético. Por ejemplo, cabe esperar que el 15-20% de las poblaciones asiáticas sean metabolizadores lentos. Para caucásicos y negros, la prevalencia de metabolizadores lentos es del 3-5%. Los estudios realizados en sujetos sanos caucásicos y japoneses han demostrado que los metabolizadores lentos tienen, en promedio, una exposición a Бифлурин 4 veces mayor (AUC) que sus homólogos metabolizadores extensivos homocigotos. Los sujetos que son metabolizadores rápidos heterocigotos tienen una exposición promedio 2 veces mayor a Бифлурин que sus homólogos metabolizadores rápidos homocigotos.
El metabolito principal de Бифлурин es el N-óxido, que representa el 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito tiene una actividad antifúngica mínima y no contribuye a la eficacia global de Бифлурин.
Erradicación
Бифлурин se elimina por metabolismo hepático excretando menos del 2% de la dosis inalterada en la orina.
Tras la administración de una dosis radiomarcada de Бифлурин, aproximadamente el 80% de la radiactividad se recupera en la orina tras la administración intravenosa múltiple y el 83% en la orina tras la administración oral múltiple. La mayor parte (>94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas después de la administración oral e intravenosa.
La semivida terminal de Бифлурин depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas a 200 mg (por vía oral). Debido a la farmacocinética no lineal, la semivida terminal no es útil en la predicción de la acumulación o eliminación de Бифлурин.
En relación con el excipiente, Hidroxipropil-Î2-ciclodextrina (HPBCD), las CDs (ciclodextrinas) administradas por vía intravenosa desaparecen rápidamente de la circulación sistémica y se excretan intactas por vía renal. El volumen de distribución en estado estacionario (Vdss) para Î2-CD y la mayoría de sus derivados químicamente modificados en todas las especies animales probadas corresponde bien con el volumen de fluido extracelular respectivo. Esto indica que los CD absorbidos sistemáticamente se distribuyen principalmente en los compartimentos extracelulares, y no hay compartimentos profundos o piscinas de almacenamiento involucradas. El aclaramiento plasmático total para HP-Î2-CD y SBE-Î2-CD en todas las especies analizadas es similar a la tasa de filtración glomerular de especies individuales, y esencialmente el 100% de una dosis dada se recupera en la orina dentro de las 6 a 12 horas después de la administración IV
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
Género
En un estudio de dosis múltiples por vía oral, Cmax y AUC para las mujeres jóvenes sanas fueron 83% y 113% más altas, respectivamente, que en los hombres jóvenes sanos (18-45 años). En el mismo estudio, no hubo diferencias significativas en Cmax y AUC se observaron entre varones ancianos sanos y mujeres ancianas sanas (>65 años).
En el programa clínico, no se realizó ningún ajuste de dosis en función del sexo. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en pacientes varones y mujeres fueron similares. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en función del sexo.
Anciano
En un estudio de dosis múltiples oral Cmax y AUC en varones ancianos sanos (>65 años) fueron un 61% y un 86% mayores, respectivamente, que en varones jóvenes sanos (18-45 años). No hay diferencias significativas en Cmax y AUC se observaron entre mujeres de edad avanzada sanas (>65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años).
En los estudios terapéuticos no se realizó ningún ajuste de dosis en función de la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. El perfil de seguridad de Бифлурин en pacientes jóvenes y de edad avanzada fue similar y, por lo tanto, no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.
Población pediátrica
Las dosis recomendadas en niños y adolescentes se basan en un análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos de 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a <12 años y 26 pacientes adolescentes inmunocomprometidos de 12 a <17 años. Se evaluaron dosis intravenosas múltiples de 3, 4, 6, 7 y 8 mg/kg dos veces al día y dosis orales múltiples (utilizando el polvo para suspensión oral) de 4 mg/kg, 6 mg/kg y 200 mg dos veces al día en 3 estudios farmacocinéticos pediátricos. En un estudio farmacocinético en adolescentes se evaluaron dosis intravenosas de carga de 6 mg/kg IV dos veces al día en el día 1, seguidas de una dosis intravenosa de 4 mg / kg dos veces al día y 300 mg comprimidos orales dos veces al día. Se observó una mayor variabilidad interindividual en pacientes pediátricos en comparación con adultos
Una comparación de los datos farmacocinéticos de la población pediátrica y adulta indicó que la exposición total prevista (AUC) en niños tras la administración de una dosis de carga IV de 9 mg/kg fue comparable a la de adultos tras una dosis de carga IV de 6 mg / kg. Las exposiciones totales previstas en niños tras dosis de mantenimiento intravenosas de 4 y 8 mg/kg dos veces al día fueron comparables a las de adultos tras dosis de 3 y 4 mg / kg intravenosas dos veces al día, respectivamente. La exposición total prevista en niños después de una dosis de mantenimiento oral de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) dos veces al día fue comparable a la de adultos después de 200 mg dos veces al día por vía oral. Una dosis intravenosa de 8 mg/kg proporcionará una exposición a Бифлурин aproximadamente 2 veces superior a una dosis oral de 9 mg / kg
La dosis de mantenimiento intravenosa más alta en pacientes pediátricos en comparación con los adultos refleja la mayor capacidad de eliminación en pacientes pediátricos debido a una mayor relación masa hepática / masa corporal. Sin embargo, la biodisponibilidad oral puede ser limitada en pacientes pediátricos con malabsorción y peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración intravenosa de Бифлурин.
Бифлурин Las exposiciones en la mayoría de los pacientes adolescentes fueron comparables a las de los adultos que recibieron los mismos regímenes posológicos. Sin embargo, se observó una menor exposición a Бифлурин en algunos adolescentes jóvenes con bajo peso corporal en comparación con los adultos. Es probable que estos sujetos metabolicen Бифлурин de manera más similar a los niños que a los adolescentes/adultos. En base al análisis farmacocinético poblacional, los adolescentes de 12 a 14 años de edad que pesen menos de 50 kg deben recibir dosis infantiles.
Insuficiencia Renal
En pacientes con función renal normal, el perfil farmacocinético de la hidroxipropil - ß-ciclodextrina, un ingrediente de la formulación intravenosa de 200 mg de Бифлурин, tiene una semivida corta de 1 a 2 horas y no demuestra acumulación tras dosis diarias sucesivas. En sujetos sanos y en pacientes con insuficiencia renal leve a grave, la mayor parte (>85%)de una dosis de 8 g de hidroxipropil-ß-ciclodextrina se elimina por la orina.
En sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, los valores de semivida se incrementaron sobre los valores normales en aproximadamente dos, cuatro y seis veces, respectivamente. En estos pacientes, las perfusiones sucesivas pueden producir acumulación de hidroxipropil-ß-ciclodextrina hasta alcanzar el estado estacionario. La hidroxipropil-ãÿciclodextrina se elimina por hemodiálisis, con un aclaramiento de 37,5± 24 ml/min.
Insuficiencia hepática
Después de una dosis única oral (200 mg), el AUC fue un 233% mayor en sujetos con cirrosis hepática de leve a moderada (Child-Pugh A y B) en comparación con sujetos con función hepática normal. La unión a proteínas de Бифлурин no se vio afectada por la insuficiencia hepática.
En un estudio de dosis múltiples por vía oral, el AUC fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child-Pugh B) que recibieron una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en sujetos con función hepática normal que recibieron 200 mg dos veces al día. No se dispone de datos farmacocinéticos para pacientes con cirrosis hepática grave (Child-Pugh C).
Los estudios de toxicidad a dosis repetidas con voriconazol indicaron que el hígado es el órgano diana. La hepatotoxicidad se produjo a exposiciones plasmáticas similares a las obtenidas a dosis terapéuticas en humanos, al igual que con otros agentes antifúngicos. En ratas, ratones y perros, voriconazol también indujo cambios adrenales mínimos. Los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad o potencial carcinogénico no revelaron un riesgo especial para los seres humanos.
En estudios de reproducción, voriconazol demostró ser teratogénico en ratas y embrióxico en conejos a exposiciones sistémicas iguales a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas a exposiciones inferiores a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas, voriconazol prolongó la duración de la gestación y el parto y produjo distocia con la consiguiente mortalidad materna y reducción de la supervivencia perinatal de las crías. Los efectos sobre el parto están probablemente mediados por mecanismos específicos de la especie, que implican una reducción de los niveles de estradiol, y son consistentes con los observados con otros agentes antifúngicos azólicos. La administración de voriconazol no indujo alteración de la fertilidad masculina o femenina en ratas a exposiciones similares a las obtenidas en humanos a dosis terapéuticas
Polvo para solución de perfusión:
Los datos preclínicos sobre el vehículo intravenoso SBECD indicaron que los principales efectos fueron la vacuolización del epitelio del tracto urinario y la activación de macrófagos en el hígado y los pulmones en los estudios de toxicidad a dosis repetidas. Como el resultado de la GPMT (prueba de maximización de cobayas) fue positivo, los prescripciones deben ser conscientes del potencial de hipersensibilidad de la formulación intravenosa. Los estudios estándar de genotoxicidad y reproducción con el excipiente SBECD no muestran riesgos especiales para los seres humanos. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con SBECD. Se ha demostrado que una impureza presente en SBECD es un agente mutagénico alquilante con evidencia de carcinogenicidad en roedores. Esta impureza debe considerarse una sustancia con potencial carcinogénico en seres humanos. A la luz de estos datos, la duración del tratamiento con la formulación intravenosa no debe ser superior a 6 meses.
Los estudios de toxicidad a dosis repetidas con Бифлурин indicaron que el hígado era el órgano diana. La hepatotoxicidad se produjo a exposiciones plasmáticas similares a las obtenidas a dosis terapéuticas en humanos, al igual que con otros agentes antifúngicos. En ratas, ratones y perros, Бифлурин también indujo cambios adrenales mínimos. Los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad o potencial carcinogénico no revelaron un riesgo especial para los seres humanos.
En estudios de reproducción, Бифлурин demostró ser teratogénico en ratas y embrióxico en conejos a exposiciones sistémicas iguales a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas a exposiciones inferiores a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas, Бифлурин prolongó la duración de la gestación y el parto y produjo distocia con la consiguiente mortalidad materna y redujo la supervivencia perinatal de las crías. Los efectos sobre el parto están probablemente mediados por mecanismos específicos de la especie, que implican una reducción de los niveles de estradiol, y son consistentes con los observados con otros agentes antifúngicos azólicos. La administración de Бифлурин no indujo alteración de la fertilidad masculina o femenina en ratas a exposiciones similares a las obtenidas en humanos a dosis terapéuticas
Hidroxipropil-Î2-ciclodextrina
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. En un estudio de carcinogenicidad en ratas, la hidroxipropil-Î2-ciclodextrina produjo adenocarcinoma en el intestino grueso y adenocarcinomas pancreáticos exocrinos. Estos hallazgos no se observaron en un estudio similar de carcinogenicidad en ratones. La relevancia clínica del adenocarcinoma de intestino grueso es baja y el mecanismo de inducción de adenocarcinomas pancreáticos exocrinos no se considera relevante en humanos
Comprimidos recubiertos con película:
No procede
Polvo para solución de perfusión:
Бифлурин no se debe perfundir en la misma vía o cánula concomitantemente con otros productos intravenosos. Debe comprobarse la bolsa para asegurarse de que la perfusión se ha completado. Una vez finalizada la perfusión de Бифлурин, la vía puede utilizarse para la administración de otros productos intravenosos.
Polvo y disolvente para solución para perfusión:
Бифлурин no se debe perfundir en la misma vía o cánula concomitantemente con otros productos intravenosos. Debe comprobarse la bolsa para asegurarse de que la perfusión se ha completado. Una vez finalizada la perfusión de Бифлурин, la vía puede utilizarse para la administración de otros productos intravenosos.
Polvo para solución de perfusión
Hemoderivados e infusión a corto plazo de soluciones concentradas de electrolitos:
Las alteraciones electrolíticas tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con voriconazol. Бифлурин no debe administrarse simultáneamente con ningún hemoderivado ni con ninguna perfusión a corto plazo de soluciones concentradas de electrolitos, incluso si las dos perfusiones se realizan en líneas separadas.
Nutrición parenteral total:
Necesidad total de nutrición parenteral (NPT) ni debe interrumpirse cuando se prescribe con Бифлурин, pero necesita ser infundido a través de una línea separada. Si se infunde a través de un catálogo de múltiples lúmenes, la NPT debe administrarse utilizando un puerto diferente del utilizado para Бифлурин. Бифлурин no debe diluirse con una infusión de Bicarbonato sódico al 4,2%. Se desconoce la compatibilidad con otras concentraciones.
Polvo para suspensión oral:
Бифлурин no se debe perfundir en la misma vía o cánula concomitantemente con otros productos intravenosos. Una vez finalizada la perfusión de Бифлурин, la vía puede utilizarse para la administración de otros productos intravenosos.
Hemoderivados e infusión a corto plazo de soluciones concentradas de electrolitos: Las alteraciones electrolíticas tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con Бифлурин. Бифлурин no debe administrarse simultáneamente con ningún hemoderivado ni con ninguna perfusión a corto plazo de soluciones concentradas de electrolitos, incluso si las dos perfusiones se realizan en líneas separadas.
Nutrición parenteral total: Necesidad total de nutrición parenteral (NPT) ni debe interrumpirse cuando se prescribe con Бифлурин, pero necesita ser infundido a través de una línea separada. Si se infunde a través de un catálogo de múltiples lúmenes, la NPT debe administrarse utilizando un puerto diferente del utilizado para Бифлурин. Бифлурин no debe diluirse con una infusión de Bicarbonato sódico al 4,2%. Se desconoce la compatibilidad con otras concentraciones.
Comprimidos recubiertos con película:
Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Polvo para solución de perfusión:
Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
El polvo se reconstituye con 19 ml de agua para preparaciones inyectables o 19 ml de cloro sólido para perfusión de 9 mg / ml (0,9%) para obtener un volumen extraible de 20 ml de concentrado transparente que contiene 10 mg/ml de voriconazol. Desechar el vial de Бифлурин si el vacío no introduce el diluyente en el vial. Se recomienda utilizar una jeringa estándar de 20 ml (no automatizada) para asegurar que se dispensa la cantidad exacta (19,0 ml) de agua para preparaciones inyectables o (9 mg/ml [0,9%]) de cloro sólido para Perfusión. Este medicamento es para un solo uso y la solución no utilizada debe desecharse. Solo deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas
Para la administración, el volumen necesario del concentrado reconstituido se añade a una solución de perfusión compatible recomendada (detallada en la tabla siguiente) para obtener una solución final de voriconazol que contiene 0,5-5 mg/ml.
La solución reconstituida puede diluirse con:
Solución inyectable de cloruro Sódico 9 mg/ml (0,9%)
Lactato Sódico Compuesto Para Perfusión Intravenosa
Perfusión Intravenosa de Glucosa al 5% y Ringer Lactato
Perfusión Intravenosa de Glucosa al 5% y Cloruro Sódico al 0,45%
Perfusión Intravenosa de Glucosa Al 5%
Glucosa al 5% en Perfusión Intravenosa de Cloruro Potásico de 20 mEq
Perfusión Intravenosa de Cloruro Sódico Al 0,45%
Perfusión Intravenosa de Glucosa al 5% y Cloruro Sódico al 0,9%
Polvo y disolvente para solución para perfusión:
En la preparación de la perfusión utilice únicamente los elementos incluidos en la caja con Бифлурин polvo y disolvente para solución para perfusión.
Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Instrucciones de reconstitución y uso:
- Este medicamento es para un solo uso y la solución no utilizada debe desecharse.
- Para preparar el vial de Бифлурин para la reconstitución, retire la tapa de plástico del vial y limpie la parte superior con un hisopo antiséptico. Sostenga el adaptador del vial sobre el vial y presiona firmemente hacia abajo, hasta que el vial queda en su lugar. La punta en el adaptador del vial penetrará en el sello del vial.
- Retire la bolsa de Бифлурин disolvente para solución para perfusión del envoltorio de aluminio (no utilice tijeras ni ninguna otra herramienta afilada). Abra a presión el puerto azul de la bolsa de perfusión.
- El polvo de Бифлурин se reconstituye utilizando la jeringa especialmente marcada que se suministra para extraer 19 ml de Бифлурин disuelta para solución para perfusión [Cloruro sódico (0,9%)] del puerto azul de la bolsa de perfusión.
- El Бифлурин disuelto para solución para perfusión se añade al vial desenroscando la jeringa de la bolsa, conectándola al adaptador del vial y luego vaciando el contenido de la jeringa en el vial.
- Esto proporcionará un volumen extraible de 20 ml de concentrado transparente que contiene 10 mg/ml de voriconazol. La jeringa conectada y el vial se remolinan suavemente para asegurarse de que el polvo de Бифлурин se ha disuelto completamente y no hay partículas visibles (no agitar).
- Para la dilución, invertir suavemente el vial, el adaptador del vial y el conjunto de la jeringa y extraer el volumen requerido del concentrado reconstituido en la jeringa (ver tabla a continuación). Solo deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas. No administrar al paciente como inyección en bolo.
- Una vez que la jeringa se vuelve a conectar al puerto azul de la bolsa de perfusión, el contenido se dejaba vacío en la bolsa de perfusión de la jeringa para obtener una solución final de voriconazol que contiene 0,5-5 mg/ml.
- A continuación, se puede retirar la jeringa y mezclar suavemente el contenido de la bolsa de perfusión invirtiendo la bolsa varias veces. La bolsa debe inspeccionarse cuidadosamente para asegurarse de que no haya partículas. La jeringa, el vial y el adaptador del vial pueden desecharse.
Si el volumen requerido de concentrado de Бифлурин descrito en la siguiente tabla requiere el uso de varios viales para proporcionar la dosis adecuada para un peso corporal determinado, se deben utilizar varios kits de perfusión. Se deben seguir las instrucciones para la reconstitución, dilución y administración de cada kit. Cada kit es para un solo uso.
Si se requieren varios viales, cada vial individual utilizado debe administrarse utilizando una bolsa esteril de cloro separada.
Para la administración, se debe abrir el puerto de giro en la parte inferior de la bolsa de perfusión y conectar y cebar la línea de perfusión. El contenido de la bolsa de perfusión ya está listo para la perfusión al paciente.
Debe comprobarse la bolsa de perfusión para asegurarse de que se ha perfundido todo el contenido de la bolsa, especialmente si se va a utilizar la misma vía intravenosa para la perfusión secuencial de otros medicamentos. No se deben introducir otros aditivos en la bolsa de perfusión.
Volúmenes requeridos de 10 mg / ml Бифлурин Concentrado
Al final del prospecto se proporciona información adicional para médicos o profesionales del sector sanitario.
Polvo para suspensión oral:
Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Instrucciones de constitución:
1. Golpee el frasco para liberar el polvo.
2. Añadir 2 tazas medidoras de agua, proporcionando un volumen total de 46 ml.
3. Agite vigorosamente el frasco cerrado durante aproximadamente 1 minuto.
4. Retire la tapa a prueba de niños. Presiona el adaptador del frasco en el cuello del frasco.
5. Vuelve a colocar la tapa.
6. Escriba la fecha de caducidad de la suspensión reconstituida en la etiqueta del frasco (el período de validez de la suspensión reconstituida es de 14 días).
Tras la constitución, el volumen de la suspensión es de 75 ml, lo que proporciona un volumen utilizable de 70 ml.
Instrucciones de uso:
Agitar el frasco cerrado de suspensión reconstituida durante aproximadamente 10 segundos antes de cada uso.
Una vez reconstituida, la suspensión oral de Бифлурин solo debe administrarse utilizando la jeringa oral suministrada con cada envase. Consulte el prospecto para obtener instrucciones de uso más detalladas.
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
El polvo se reconstituye con 19 ml de agua para preparaciones inyectables o 19 ml de Cloro sólido para perfusión de 9 mg/ml (0,9%) para obtener un volumen extraible de 20 ml de concentrado transparente que contiene 10 mg / ml de Бифлурин. Desechar el vial de Бифлурин si el vacío no introduce el diluyente en el vial. Se recomienda utilizar una jeringa estándar de 20 ml (no automatizada) para asegurar que se dispensa la cantidad exacta (19,0 ml) de agua para preparaciones inyectables o (9 mg/ml [0,9%]) de cloro sólido para Perfusión. Este medicamento es para un solo uso y la solución no utilizada debe desecharse. Solo deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas
Para la administración, el volumen necesario del concentrado reconstituido se añade a una solución de perfusión compatible recomendada (detallada a continuación) para obtener una solución final de Бифлурин que contiene 0,5 - 5 mg/ml.
Volúmenes requeridos de 10 mg / ml Бифлурин Concentrado
La solución reconstituida puede diluirse con:
Solución Inyectable de Cloruro Sódico 9 mg/ml (0,9%) Lactato Sódico Compuesto para Perfusión Intravenosa
Perfusión Intravenosa de Glucosa al 5% y Ringer Lactato
Perfusión Intravenosa de Glucosa al 5% y Cloruro Sódico al 0,45%
Perfusión Intravenosa de Glucosa Al 5%
Glucosa al 5% en Perfusión Intravenosa de Cloruro Potásico de 20 mEq
Perfusión Intravenosa de Cloruro Sódico Al 0,45%
Perfusión Intravenosa de Glucosa al 5% y Cloruro Sódico al 0,9%
-
However, we will provide data for each active ingredient