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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Asotecan
Clorhidrato de Topotecan
Las cápsulas de Asotecan están indicadas como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída (CCLC) en los que no se considera apropiado volver a tratarse con el régimen de primera línea.
Topotecan monoterapia está indicado para el tratamiento de:
- pacientes con carcinoma metastásico del ovario después del fracaso de la terapia de primera línea o posterior.
- pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída (SCLC) para los cuales no se considera apropiado un nuevo tratamiento con el régimen de primera línea.
Topotecan en combinación con cisplatino está indicado para pacientes con carcinoma de cuello uterino recurrente después de la radioterapia y para pacientes con enfermedad en estadio IVB. Los pacientes con exposición previa a cisplatino requieren un intervalo sin tratamiento sostenido para justificar el tratamiento con la combinación.
Las cápsulas de Asotecan sólo se deben prescribir y supervisar la terapia por un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos.
Posología
Antes de la administración del primer ciclo de topotecán, los pacientes deben tener un recuento basal de neutrófilos >1,5 x 109/l, un recuento de plaquetas de >100 x 109/l y un nivel de hemoglobina >9 g/dl (después de la transfusión si es necesario).
Dosis inicial
La dosis recomendada de las cápsulas de Asotecan es de 2,3 mg/m2 superficie corporal por día administrado durante cinco días consecutivos con un intervalo de tres semanas entre el inicio de cada curso. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad.
Las cápsulas deben tragarse enteras y no deben masticarse trituradas ni divididas.
Las cápsulas de Asotecan se pueden tomar con o sin alimentos.
Dosis posteriores
Topotecan no se debe volver a administrar a menos que el recuento de neutrófilos sea >1 x 109/l, el recuento de plaquetas es >100 x 109/l, y el nivel de hemoglobina es >9 g/dl (después de la transfusión si es necesario).
La práctica oncológica estándar para el tratamiento de la neutropenia es administrar topotecán con otros medicamentos (por ejemplo, G-CSF) o reducir la dosis para mantener el recuento de neutrófilos.
Si se elige una reducción de la dosis para pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos <0,5 x 109/l) durante siete días o más o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o que hayan tenido retraso en el tratamiento debido a neutropenia, la dosis debe reducirse en 0,4 mg/m2/día a 1,9 mg/m2/día (o posteriormente hasta 1,5 mg/m2/día si es necesario).
Las dosis deben reducirse de manera similar si el recuento de plaquetas cae por debajo de 25 x 109/l. En ensayos clínicos, se interrumpió el tratamiento con topotecán si la dosis debía reducirse por debajo de 1,5 mg/m2/dia.
En pacientes con diarrea de grado 3 o 4, la dosis debe reducirse en 0,4 mg/m2/día para cursos posteriores. Los pacientes con diarrea de grado 2 pueden necesitar seguir las mismas pautas de modificación de la dosis.
El manejo proactivo de la diarrea con agentes antidiarreicos es importante. Los casos graves de diarrea pueden requerir la administración de electrolitos y líquidos orales o intravenosos, y la interrupción del tratamiento con topotecán.
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal
La dosis recomendada en monoterapia de topotecán oral en pacientes con carcinoma pulmonar de células pequeñas con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min es de 1,9 mg/m2/día durante cinco días consecutivos. Si se tolera bien, la dosis puede aumentarse a 2,3 mg/m2/día en los ciclos siguientes.
Los datos limitados en pacientes coreanos con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min sugieren que puede ser necesario reducir aún más la dosis.
No se dispone de datos suficientes para hacer una recomendación para los pacientes con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática
La farmacocinética de las cápsulas de Asotecan no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia hepática. No se dispone de datos suficientes con las cápsulas de Asotecan para hacer una recomendación de dosis para este grupo de pacientes.
Población pediátrica
Anciano
No se observaron diferencias globales en la efectividad entre los pacientes mayores de 65 años y los pacientes adultos más jóvenes. Sin embargo, en los dos estudios en los que se administró topotecán oral e intravenoso, los pacientes mayores de 65 años que recibieron topotecán oral experimentaron un aumento de la diarrea relacionada con los medicamentos en comparación con los menores de 65 años.
El uso de topotecán debe limitarse a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica. Topotecan sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de quimioterapia.
Posología
Cuando se usa topotecán en combinación con cisplatino, se debe consultar la información de prescripción completa para cisplatino.
Antes de la administración del primer ciclo de topotecán, los pacientes deben tener un recuento basal de neutrófilos >1,5 x 109/l, un recuento de plaquetas de > 100 x 109/l y un nivel de hemoglobina > 9 g/dl (después de la transfusión si es necesario).
Carcinoma de pulmón ovárico y de células pequeñas
Dosis inicial
La dosis recomendada de topotecán es de 1,5 mg/m2 superficie corporal por día administrado por infusión intravenosa durante 30 minutos al día durante cinco días consecutivos con un intervalo de tres semanas entre el inicio de cada curso. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad.
Dosis posteriores
Topotecan no se debe volver a administrar a menos que el recuento de neutrófilos sea > 1 x 109/l, el recuento de plaquetas es > 100 x 109/l, y el nivel de hemoglobina es > 9 g/dl (después de la transfusión si es necesario).
La práctica oncológica estándar para el tratamiento de la neutropenia es administrar topotecán con otros medicamentos (por ejemplo, G-CSF) o reducir la dosis para mantener el recuento de neutrófilos.
Si se elige una reducción de la dosis para pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 109/l) durante siete días o más o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o que hayan tenido un retraso en el tratamiento debido a neutropenia, la dosis debe reducirse en 0,25 mg/m2/día a 1,25 mg/m2/día (o posteriormente hasta 1,0 mg/m2/día si es necesario).
Las dosis deben reducirse de manera similar si el recuento de plaquetas cae por debajo de 25 x 109/l. En estudios clínicos, se interrumpió el tratamiento con topotecán si la dosis se había reducido a 1,0 mg/m2/día y se requirió una reducción adicional de la dosis para controlar los efectos adversos.
Carcinoma cervical
Dosis inicial
La dosis recomendada de topotecán es de 0,75 mg/m2/día administrado como perfusión intravenosa de 30 minutos los días 1, 2 y 3. Cisplatino se administra en perfusión intravenosa el día 1 a una dosis de 50 mg/m2/día y después de la dosis de topotecán. Este programa de tratamiento se repite cada 21 días durante seis cursos o hasta la progresión de la enfermedad.
Dosis posteriores
Topotecan no se debe volver a administrar a menos que el recuento de neutrófilos sea > 1,5 x 109/l, el recuento de plaquetas es > 100 x 109/l, y el nivel de hemoglobina es > 9 g/dl (después de la transfusión si es necesario).
La práctica oncológica estándar para el tratamiento de la neutropenia es administrar topotecán con otros medicamentos (por ejemplo, G-CSF) o reducir la dosis para mantener el recuento de neutrófilos.
Si se elige una reducción de la dosis para pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 109/l) durante siete días o más o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o que hayan tenido un retraso en el tratamiento debido a neutropenia, la dosis debe reducirse en un 20% a 0,60 mg/m2/día para cursos posteriores (o posteriormente hasta 0,45 mg/m2/día si es necesario).
Las dosis deben reducirse de manera similar si el recuento de plaquetas cae por debajo de 25 x 109/l.
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal
Monoterapia (carcinoma de pulmón ovárico y de células pequeñas):
No hay suficiente experiencia con el uso de topotecán en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min). No se recomienda el uso de topotecan en este grupo de pacientes.
Los datos limitados indican que la dosis debería reducirse en pacientes con insuficiencia renal moderada. La dosis recomendada en monoterapia de topotecán en pacientes con carcinoma de ovario o de células pequeñas de pulmón y un aclaramiento de creatinina entre 20 y 39 ml/min es de 0,75 mg/m2/día durante cinco días consecutivos.
Terapia de combinación (carcinoma cervical):
En los ensayos clínicos con topotecán en combinación con cisplatino para el tratamiento del cáncer de cuello uterino, el tratamiento solo se inició en pacientes con creatinina sérica inferior o igual a 1,5 mg/dl. Si, durante el tratamiento combinado con topotecán/cisplatino, la creatinina sérica excede 1,5 mg/dl, se recomienda consultar la información de prescripción completa para obtener cualquier consejo sobre la reducción o continuación de la dosis de cisplatino. Si se suspende el cisplatino, no hay datos suficientes sobre la continuación de la monoterapia con topotecán en pacientes con cáncer de cuello uterino.
Pacientes con insuficiencia hepática
Un pequeño número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) recibieron topotecán intravenoso a 1,5 mg/m2/día durante cinco días cada tres semanas. Se observó una reducción en el aclaramiento de topotecán. Sin embargo, no hay datos disponibles suficientes para hacer una recomendación de dosis para este grupo de pacientes.
No hay suficiente experiencia con el uso de topotecán en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica > 10 mg/dl) debido a cirrosis. No se recomienda el uso de topotecán en este grupo de pacientes.
Población pediátrica
2 pero no se puede hacer ninguna recomendación sobre una posología.
Método de administración
El topotecán debe reconstituirse y diluirse más antes de su uso.
- Hipersensibilidad grave a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.
- Lactancia.
- Depresión grave de la médula ósea antes de comenzar el primer ciclo, como lo demuestran los neutrófilos iniciales <1,5 x 109/l y/o un recuento de plaquetas <100 x 109/l.
Hipersensibilidad grave al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Lactancia materna.
− Depresión severa de la médula ósea antes de comenzar el primer ciclo, como lo demuestran los neutrófilos iniciales <1,5 x 109/l y/o un recuento de plaquetas < 100 x 109/l.
La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis y el hemograma completo, incluidas las plaquetas, debe determinarse regularmente.
Al igual que con otros medicamentos citotóxicos, topotecan puede causar mielosupresión grave. Se han notificado mielosupresiones que provocan sepsis y muertes por sepsis en pacientes tratados con topotecán.
La neutropenia inducida por topotecán puede causar colitis neutropénica. Se han notificado muertes debidas a la colitis neutropénica en estudios clínicos con topotecán. En pacientes que presentan fiebre, neutropenia y un patrón compatible de dolor abdominal, se debe considerar la posibilidad de colitis neutropénica.
Topotecan se ha asociado con informes de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), algunos de los cuales han sido mortales. Los factores de riesgo subyacentes incluyen antecedentes de ILD, fibrosis pulmonar, cáncer de pulmón, exposición torácica a la radiación y uso de sustancias neumotóxicas y/o factores estimulantes de colonias. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar síntomas pulmonares indicativos de ILD (p. ej., tos, fiebre, disnea y/o hipoxia), y se debe interrumpir el tratamiento con topotecán si se confirma un nuevo diagnóstico de ILD.
Topotecan en monoterapia y topotecan en combinación con cisplatino se asocian comúnmente con trombocitopenia clínicamente relevante. Esto debe tenerse en cuenta al prescribir Asotecan, por ejemplo, si se considera tratamiento a pacientes con mayor riesgo de hemorragia tumoral.
Como era de esperar, los pacientes con bajo estado de rendimiento (PS >1) tienen una tasa de respuesta más baja y una mayor incidencia de complicaciones como fiebre, infección y sepsis. La evaluación precisa del estado de rendimiento en el momento en que se administra la terapia es importante, para garantizar que los pacientes no se han deteriorado a PS 3.
El topotecán se elimina parcialmente a través de la excreción renal y la insuficiencia renal puede provocar un aumento de la exposición al topotecán. No se han establecido recomendaciones de dosificación para pacientes que reciben topotecán oral con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min. No se recomienda el uso de topotecan en estos pacientes.
Un pequeño número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) recibieron topotecán intravenoso a 1,5 mg/m2/día durante cinco días cada tres semanas. Se observó una reducción en el aclaramiento de topotecán. Sin embargo, no hay datos disponibles suficientes para hacer una recomendación de dosis para este grupo de pacientes. No hay suficiente experiencia en el uso de topotecán en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica > 10 mg / dl). No se recomienda el uso de topotecan en estos pacientes.
Durante el tratamiento con topotecán oral se ha notificado diarrea, incluida diarrea grave que requiere hospitalización. La diarrea relacionada con el topotecán oral puede ocurrir al mismo tiempo que la neutropenia relacionada con la droga y sus secuelas. La comunicación con los pacientes antes de la administración del fármaco con respecto a estos efectos secundarios y el tratamiento proactivo de todos los signos y síntomas tempranos de la diarrea es importante. La diarrea inducida por el tratamiento del cáncer (CTID) se asocia con una morbilidad significativa y puede poner en peligro la vida. En caso de que se produzca diarrea durante el tratamiento con topotecán oral, se recomienda a los médicos que controlen agresivamente la diarrea. Las guías clínicas que describen el manejo agresivo de la CTID incluyen recomendaciones específicas sobre la comunicación y la conciencia del paciente, el reconocimiento de los signos de alerta temprana, el uso de antidiarreicos y antibióticos, los cambios en la ingesta de líquidos y la dieta, y la necesidad de hospitalización
El topotecán intravenoso debe considerarse en las siguientes situaciones clínicas: emesis no controlada, trastornos de la deglución, diarrea no controlada, condiciones clínicas y medicamentos que puedan alterar la motilidad gastrointestinal y la absorción del fármaco.
La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis y el hemograma completo, incluidas las plaquetas, debe determinarse regularmente .
Al igual que con otros medicamentos citotóxicos, topotecan puede causar mielosupresión grave. Se han notificado mielosupresiones que provocan sepsis y muertes por sepsis en pacientes tratados con topotecán.
La neutropenia inducida por topotecán puede causar colitis neutropénica. Se han notificado muertes debidas a la colitis neutropénica en estudios clínicos con topotecán. En pacientes que presentan fiebre, neutropenia y un patrón compatible de dolor abdominal, se debe considerar la posibilidad de colitis neutropénica.
Topotecan se ha asociado con informes de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), algunos de los cuales han sido mortales. Los factores de riesgo subyacentes incluyen antecedentes de ILD, fibrosis pulmonar, cáncer de pulmón, exposición torácica a la radiación y uso de sustancias neumotóxicas y/o factores estimulantes de colonias. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar síntomas pulmonares indicativos de ILD (p. ej., tos, fiebre, disnea y/o hipoxia), y se debe interrumpir el tratamiento con topotecán si se confirma un nuevo diagnóstico de ILD.
Topotecan en monoterapia y topotecan en combinación con cisplatino se asocian comúnmente con trombocitopenia clínicamente relevante. Esto debe tenerse en cuenta al prescribir Asotecan, por ejemplo, si se considera tratamiento a pacientes con mayor riesgo de hemorragia tumoral.
Como era de esperar, los pacientes con bajo estado de rendimiento (PS>1) tienen una tasa de respuesta más baja y una mayor incidencia de complicaciones como fiebre, infección y sepsis. La evaluación precisa del estado de rendimiento en el momento en que se administra la terapia es importante, para garantizar que los pacientes no se han deteriorado a PS 3.
No hay suficiente experiencia en el uso de topotecán en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min) o insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica > 10 mg/dl) debido a cirrosis. No se recomienda el uso de topotecán en estos grupos de pacientes.
Un pequeño número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) recibieron topotecán intravenoso a 1,5 mg/m2/día durante cinco días cada tres semanas. Se observó una reducción en el aclaramiento de topotecán. Sin embargo, no hay datos disponibles suficientes para hacer una recomendación de dosis para este grupo de pacientes.
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se debe tener precaución al conducir o operar máquinas si persisten la fatiga y la astenia.
En estudios clínicos con pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída, se encontró que la toxicidad limitadora de la dosis de topotecán oral en monoterapia era hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No hubo signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa.
Las frecuencias asociadas a los acontecimientos adversos hematológicos y no hematológicos presentados son para acontecimientos adversos considerados relacionados/posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecán oral.
Las reacciones adversas se enumeran a continuación, por clasificación de órganos del sistema y frecuencia absoluta (todos los eventos notificados). Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1,000 a < 1/100), raras (> 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.
Infecciones e infestaciones Muy frecuentes Infección Común Sepsis1 Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes neutropenia febril, neutropenia (ver “Trastornos gastrointestinalesâ€), trombocitopenia, anemia, leucopenia Común Pancitopenia Frecuencia no conocida Sangrado grave (asociado a trombocitopenia) Trastornos del sistema inmunológico Frecuentes Reacción de hipersensibilidad incluyendo erupción Rara reacción Anafiláctica, angioedema, urticaria Trastornos del metabolismo y la nutrición Muy frecuentes Anorexia (que puede ser grave) Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Raras Enfermedad pulmonar intersticial (algunos casos han sido mortales) Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Náuseas, vómitos y diarrea (todos los cuales pueden ser graves), lo que puede provocar deshidratación Frecuentes Dolor abdominal2, estreñimiento, mucositis, dispepsia Frecuencia no conocida Perforación gastrointestinal Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia frecuente Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Alopecia Frecuentes Prurito Trastornos generales y condiciones del lugar de administración Muy frecuentes Fatiga Astenia frecuente, pirexia, malestar general Frecuencia no conocida Inflamación de la mucosa 1 Se han notificado muertes por sepsis en pacientes tratados con topotecán. 2 Se ha notificado que la colitis neutropénica, incluida la colitis neutropénica mortal, ocurre como una complicación de la neutropenia inducida por topotecánLos acontecimientos adversos enumerados anteriormente tienen el potencial de ocurrir con una frecuencia más alta en pacientes que tienen un estado de funcionamiento bajo.
Los datos de seguridad se presentan en base a un conjunto de datos integrado de 682 pacientes con cáncer de pulmón en recaída a los que se administraron 2.536 ciclos de topotecán oral en monoterapia (275 pacientes con SCLC en recaída y 407 con SCLC en recaída no).
Hematológico
Neutropenia
Neutropenia grave (Grado 4 - recuento de neutrófilos <0,5 x 109/l) ocurrió en el 32% de los pacientes en el 13% de los cursos. La mediana del tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue el día 12 con una mediana de duración de 7 días. En el 34% de los cursos con neutropenia severa, la duración fue >7 días. En el curso 1 la incidencia fue del 20%, en el curso 4 la incidencia fue del 8%. La infección, la sepsis y la neutropenia febril ocurrieron en 17%, 2% y 4% de los pacientes, respectivamente. La muerte por sepsis ocurrió en el 1% de los pacientes. Pancitopenia ha sido reportado. Los factores de crecimiento se administraron al 19% de los pacientes en el 8% de los cursos.
Trombocitopenia
Trombocitopenia grave (Grado 4 - plaquetas <10 x 109/l) ocurrió en el 6% de los pacientes en el 2% de los cursos. La mediana del tiempo hasta el inicio de la trombocitopenia grave fue el día 15 con una mediana de duración de 2,5 días. En el 18% de los cursos con trombocitopenia grave, la duración fue de >7 días. Trombocitopenia moderada (Grado 3 - plaquetas entre 10.0 y 50.0 x 109/l) ocurrió en el 29% de los pacientes en el 14% de los cursos. Se administraron transfusiones de plaquetas al 10% de los pacientes en el 4% de los cursos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas con trombocitopenia, incluidas muertes debidas a hemorragias tumorales, han sido poco frecuentes.
Anemia
Se produjo anemia moderada a grave (Grado 3 y 4 - Hb â°¤8,0 g/dl) en el 25% de los pacientes (12% de los ciclos). La mediana del tiempo hasta el inicio de la anemia moderada a grave fue el día 12 con una mediana de duración de 7 días. En el 46% de los ciclos con anemia moderada a grave, la duración fue >7 días. Se administraron transfusiones de glóbulos rojos en el 30% de los pacientes (13% de los ciclos). La eritropoyetina se administró al 10% de los pacientes en el 8% de los cursos.
No hematológico
Los efectos no hematológicos notificados con mayor frecuencia fueron náuseas (37%), diarrea (29%), fatiga (26%), vómitos (24%), alopecia (21%) y anorexia (18%). Todos los casos fueron independientemente de la causalidad asociada. En casos graves (CTC Grado 3/4) notificados como relacionados/posiblemente relacionados con la administración de topotecán, la incidencia fue diarrea 5%, fatiga 4%, vómitos 3%, náuseas 3% y anorexia 2%.
La incidencia global de diarrea relacionada con medicamentos fue del 22%, incluyendo el 4% con Grado 3 y el 0,4% con Grado 4. La diarrea relacionada con la droga fue más frecuente en pacientes >65 años de edad (28%) en comparación con aquellos menores de 65 años de edad (19%).
Se observó alopecia completa/posiblemente relacionada con la administración de topotecán en el 9% de los pacientes y alopecia parcial/posiblemente relacionada con la administración de topotecán en el 11% de los pacientes.
Las intervenciones terapéuticas asociadas con efectos no hematológicos incluyeron agentes antieméticos, administrados al 47% de los pacientes en el 38% de los ciclos y agentes antidiarreicos, administrados al 15% de los pacientes en el 6% de los ciclos. Se administró un antagonista 5-HT3 al 30% de los pacientes en el 24% de los cursos. La loperamida se administró al 13% de los pacientes en el 5% de los cursos. La mediana del tiempo hasta el inicio de la diarrea de grado 2 o peor fue de 9 días.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del programa de tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.
En estudios de búsqueda de dosis en los que participaron 523 pacientes con cáncer de ovario en recaída y 631 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída, se encontró que la toxicidad limitadora de la dosis de topotecán en monoterapia era hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No hubo signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa.
El perfil de seguridad de topotecán cuando se administra en combinación con cisplatino en los estudios clínicos de cáncer de cuello uterino es consistente con el observado con topotecán en monoterapia. La toxicidad hematológica global es menor en los pacientes tratados con topotecán en combinación con cisplatino en comparación con topotecán en monoterapia, pero mayor que con cisplatino solo.
Se observaron acontecimientos adversos adicionales cuando se administró topotecán en combinación con cisplatino, sin embargo, estos acontecimientos se observaron con cisplatino en monoterapia y no fueron atribuibles a topotecán. Se debe consultar la información de prescripción de cisplatino para obtener una lista completa de los acontecimientos adversos asociados con el uso de cisplatino.
Los datos de seguridad integrados para la monoterapia con topotecán se presentan a continuación.
Las reacciones adversas se enumeran a continuación por clase de órganos del sistema y frecuencia absoluta (todos los eventos notificados). Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1,000 a <1/100), raras (>1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.
Infecciones e infestaciones Muy frecuentes Infección Frecuente Sepsis1 Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes neutropenia febril, neutropenia (ver “Trastornos gastrointestinalesâ€), trombocitopenia, anemia, leucopenia Común Pancitopenia Frecuencia no conocida Sangrado grave (asociado a trombocitopenia) Trastornos del sistema inmunológico Frecuentes Reacción de hipersensibilidad incluyendo erupción Rara reacción Anafiláctica, angioedema, urticaria Trastornos del metabolismo y la nutrición Muy frecuentes Anorexia (que puede ser grave) Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Raras Enfermedad pulmonar intersticial (algunos casos han sido mortales) Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Náuseas, vómitos y diarrea (todos los cuales pueden ser graves), estreñimiento, dolor abdominal2, mucositis Frecuencia no conocida Perforación gastrointestinal Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia frecuente Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Alopecia Frecuentes Prurito Trastornos generales y condiciones del lugar de administración Muy frecuentes Pirexia, astenia, fatiga Frecuentes Malaise Muy raro Extravasación3 Frecuencia no conocida Inflamación de la mucosa 1Se han notificado mortalidades por sepsis en pacientes tratados con topotecán. 2Se ha notificado que la colitis neutropénica, incluida la colitis neutropénica mortal, ocurre como una complicación de la neutropenia inducida por topotecán. 3Las reacciones han sido leves y generalmente no han requerido terapia específica.Los acontecimientos adversos enumerados anteriormente tienen el potencial de ocurrir con una frecuencia más alta en pacientes que tienen un estado de funcionamiento bajo.
Las frecuencias asociadas a los acontecimientos adversos hematológicos y no hematológicos enumerados a continuación representan los informes de acontecimientos adversos considerados relacionados/posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecán.
Hematológico
Neutropenia: Severo (recuento de neutrófilos <0,5 x 109/l) durante el curso 1 en el 55 % de los pacientes, con una duración >siete días en el 20 % y en general en el 77 % de los pacientes (39 % de los ciclos). En asociación con neutropenia grave, se produjo fiebre o infección en el 16 % de los pacientes durante el curso 1 y, en general, en el 23 % de los pacientes (6 % de los ciclos). La mediana de tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de nueve días y la mediana de duración fue de siete días. La neutropenia grave duró más de siete días en el 11 % de los cursos en general. Entre todos los pacientes tratados en ensayos clínicos (incluidos aquellos con neutropenia grave y aquellos que no desarrollaron neutropenia grave), el 11 % (4 % de los cursos) desarrolló fiebre y el 26 % (9 % de los cursos) desarrolló infección. Además, el 5 % de todos los pacientes tratados (1 % de los cursos) desarrolló sepsis
Trombocitopenia: Tumba (plaquetas <25 x 109/l) en el 25 % de los pacientes (8 % de los cursos), moderado (plaquetas entre 25,0 y 50,0 x 109/l) en el 25 % de los pacientes (15 % de los cursos). La mediana de tiempo hasta el inicio de la trombocitopenia grave fue el día 15 y la mediana de duración fue de cinco días.
Las transfusiones de plaquetas se administraron en el 4 % de los cursos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas con trombocitopenia, incluidas muertes debidas a hemorragias tumorales, han sido poco frecuentes.
Anemia:
De moderada a grave (Hb â°¤8,0 g/dl) en el 37 % de los pacientes (14 % de los cursos). Se administraron transfusiones de glóbulos rojos en el 52 % de los pacientes (21 % de los ciclos).
No hematológico
Los efectos no hematológicos notificados con frecuencia fueron gastrointestinales, como náuseas (52 %), vómitos (32 %), diarrea (18 %), estreñimiento (9 %) y mucositis (14 %). La incidencia de náuseas, vómitos, diarrea y mucositis graves (grado 3 o 4) fue del 4, 3, 2 y 1 % respectivamente.
Se notificó dolor abdominal leve en el 4 % de los pacientes.
Se observó fatiga en aproximadamente el 25 % y astenia en el 16 % de los pacientes que recibieron topotecán. Se produjeron fatiga severa (grado 3 o 4) y astenia con una incidencia del 3 %.
Se observó alopecia total o pronunciada en el 30 % de los pacientes y alopecia parcial en el 15 % de los pacientes.
Otros acontecimientos graves que se registraron como relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecán fueron anorexia (12 %), malestar general (3 %) e hiperbilirrubinemia (1 %).
Raramente se han notificado reacciones de hipersensibilidad que incluyen erupción cutánea, urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas. En los ensayos clínicos, se notificó erupción cutánea en el 4 % de los pacientes y prurito en el 1,5 % de los pacientes.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través de:
Reino Unido
Esquema de tarjeta amarilla
Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store
IrlandaHPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL - Dublín 2, Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517. Página web: www.hpra.ie, Correo electrónico: medsafety@hpra.ie
Se han notificado sobredosis en pacientes tratados con cápsulas de topotecán (hasta 5 veces la dosis recomendada) y topotecán intravenoso (hasta 10 veces la dosis recomendada). Los signos y síntomas observados después de una sobredosis fueron consistentes con los eventos indeseables conocidos asociados con topotecán. Las principales complicaciones de la sobredosis son la supresión de la médula ósea y la mucositis. Además, se han notificado enzimas hepáticas elevadas con sobredosis de topotecán intravenoso.
No existe un antídoto conocido para la sobredosis de topotecán. El tratamiento adicional debe ser lo más indicado clínicamente o según lo recomendado por el centro nacional de venenos, cuando esté disponible.
Se han notificado sobredosis en pacientes tratados con topotecán intravenoso (hasta 10 veces la dosis recomendada) y cápsulas de topotecán (hasta 5 veces la dosis recomendada). Los signos y síntomas observados después de una sobredosis fueron consistentes con los eventos indeseables conocidos asociados con topotecán. Las principales complicaciones de la sobredosis son la supresión de la médula ósea y la mucositis. Además, se han notificado enzimas hepáticas elevadas con sobredosis de topotecán intravenoso.
No existe un antídoto conocido para la sobredosis de topotecán. El tratamiento adicional debe ser lo más indicado clínicamente o según lo recomendado por el centro nacional de venenos, cuando esté disponible.
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos: código ATC: L01XX17.
Mecanismo de acción
La actividad antitumoral del topotecán implica la inhibición de la topoisomerasa-I, una enzima íntimamente implicada en la replicación del ADN, ya que alivia la cepa torsional introducida por delante de la horquilla de replicación en movimiento. Topotecan inhibe la topoisomerasa-I mediante la estabilización del complejo covalente de la enzima y el ADN hebra-escindido que es un intermedio del mecanismo catalítico. La secuela celular de la inhibición de la topoisomerasa-I por topotecan es la inducción de roturas de ADN de una sola cadena asociadas a proteínas.
Eficacia clínica y seguridad
SCLC en recaída
Un estudio de fase III (estudio 478) comparó topotecán oral más el mejor cuidado de apoyo (BSC) (n = 71) con BSC solo (n = 70) en pacientes que habían recaído después del tratamiento de primera línea (mediana de tiempo hasta la progresión [TTP] del tratamiento de primera línea: 84 días para topotecán oral más el mejor cuidado de apoyo (BSC) (n = 71) con(n = 71) conBSC, 90 días para BSC solo) y para quienes. En el grupo de topotecán oral más BSC hubo una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global en comparación con el grupo de BSC solo (Log-rank p = 0.0104). La razón de riesgo no ajustada para el grupo de topotecán oral más BSC en relación con el grupo de BSC solo fue 0.Nivel de Cifrado WEP.45, 0.90). La supervivencia media en pacientes tratados con topotecán oral más BSC fue 25.9 semanas (IC del 95%: 18.3, 31.6) en comparación con 13.9 semanas (IC del 95%: 11.1, 18.6) para pacientes que reciben BSC solo (p = 0.0104)
Los autoinformes de los síntomas de los pacientes utilizando una evaluación sin ciega mostraron una tendencia consistente en el beneficio de los síntomas para topotecán oral más BSC.
Se realizaron un estudio de fase II (estudio 065) y un estudio de fase III (estudio 396) para evaluar la eficacia de topotecán oral frente a topotecán intravenoso en pacientes que habían recaído >90 días después de completar un régimen de quimioterapia previo (ver Tabla 1). El topotecán oral e intravenoso se asoció con una paliación de síntomas similares en pacientes con SCLC sensible en recaída en los autoinformes de pacientes en una evaluación de escala de síntomas no ciega en cada uno de estos dos estudios.
Tabla 1 Resumen de supervivencia, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión en pacientes con SCLC tratados con topotecán oral o intravenoso
Estudio 065 Estudio 396 Oral topotecán Intravenoso topotecan Oral topotecán Intravenoso topotecan (N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151) Mediana de supervivencia (semanas) 32,3 25,1 33,0 35,0 (IC del 95%) (26,3, 40,9) (21,1, 33,0) (29,1, 42,4) (31,0, 37,1) Cociente de peligro (IC del 95%) 0,88 (0,59, 1,31) 0,88 (0,7, 1,11) Tasa de respuesta (%) 23,1 14,8 18,3 21,9 (IC del 95%) (11,6, 34,5) (5,3, 24,3) (12,2, 24,4) (15,3, 28,5) La diferencia en la tasa de respuesta (95% IC) 8.3 (-6.6, 23.1) -3.6 (-12.6, 5.5) Tiempo medio hasta la progresión (semanas) 14.9 13.1 11.9 14.6 (IC del 95%) (8,3, 21,3) (11,6, 18,3) (9,7, 14,1) (13,3, 18,9) Cociente de peligro (IC del 95%) 0,90 (0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53)N = número total de pacientes tratados
IC = intervalo de confianza
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de topotecán oral en pacientes pediátricos.
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos: otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX17.
Mecanismo de acción
La actividad antitumoral del topotecán implica la inhibición de la topoisomerasa-I, una enzima íntimamente implicada en la replicación del ADN, ya que alivia la cepa torsional introducida por delante de la horquilla de replicación en movimiento. Topotecan inhibe la topoisomerasa-I mediante la estabilización del complejo covalente de la enzima y el ADN hebra-escindido que es un intermedio del mecanismo catalítico. La secuela celular de la inhibición de la topoisomerasa-I por topotecan es la inducción de roturas de ADN de una sola cadena asociadas a proteínas.
Eficacia clínica y seguridad
Cáncer de ovario recidivante
En un estudio comparativo de topotecán y paclitaxel en pacientes tratados previamente por carcinoma ovárico con quimioterapia basada en platino (n = 112 y 114, respectivamente), la tasa de respuesta (IC del 95 %) fue del 20,5 % (13 %, 28 %) frente al 14 % (8 %, 20 %) y la mediana del tiempo hasta la progresión de 19 semanas frente a 15 semanas frente a(hazardLa mediana de supervivencia global fue de 62 semanas para topotecán frente a 53 semanas para paclitaxel (razón de riesgo 0,9 [0,6, 1,3]).
La tasa de respuesta en todo el programa de carcinoma ovárico (n = 392, todos tratados previamente con cisplatino o cisplatino y paclitaxel) fue del 16 %. La mediana del tiempo hasta la respuesta en los estudios clínicos fue de 7,6-11,6 semanas. En pacientes refractarios o recidivantes dentro de los 3 meses posteriores al tratamiento con cisplatino (n = 186), la tasa de respuesta fue del 10 %.
Estos datos deben evaluarse en el contexto del perfil general de seguridad del medicamento, en particular de la toxicidad hematológica significativa.
Se realizó un análisis retrospectivo suplementario sobre los datos de 523 pacientes con cáncer de ovario en recaída. En general, se observaron 87 respuestas completas y parciales, de las cuales 13 ocurrieron durante los ciclos 5 y 6 y 3 ocurrieron a partir de entonces. De los pacientes que recibieron más de 6 ciclos de tratamiento, el 91 % completó el estudio según lo planeado o fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad, y solo el 3 % se retiró por acontecimientos adversos.
SCLC en recaída
Un estudio de fase III (estudio 478) comparó topotecán oral más el mejor cuidado de apoyo (BSC) (n=71) con BSC solo (n=70) en pacientes que habían recaído después del tratamiento de primera línea (mediana de tiempo hasta la progresión [TTP] del tratamiento de primera línea: 84 días para topotecán oral más el mejor cuidado de apoyo (BSC) (n=71) con(n=71) conBSC, 90 días para BSC solo) y para quienes. En el grupo de topotecán oral más BSC hubo una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global en comparación con el grupo de BSC solo (Log-rank p=0.0104). La razón de riesgo no ajustada para el grupo de topotecán oral más BSC en relación con el grupo de BSC solo fue 0.Nivel de Cifrado WEP.45, 0.90). La supervivencia media en pacientes tratados con topotecán oral más BSC fue 25.9 semanas (95 % C.Me. 18.3, 31.6) en comparación con 13.9 semanas (IC del 95 %: 11.1, 18.6) para pacientes que reciben BSC solo (p=0.0104)
Los autoinformes de los síntomas de los pacientes utilizando una evaluación sin ciega mostraron una tendencia consistente en el beneficio de los síntomas para topotecán oral más BSC.
Se realizaron un estudio de fase II (estudio 065) y un estudio de fase III (estudio 396) para evaluar la eficacia de topotecán oral frente a topotecán intravenoso en pacientes que habían recaído >90 días después de completar un régimen de quimioterapia previo (ver Tabla 1). El topotecán oral e intravenoso se asoció con una paliación de síntomas similares en pacientes con SCLC sensible en recaída en los autoinformes de pacientes en una evaluación de escala de síntomas no ciega en cada uno de estos dos estudios.
Tabla 1. Resumen de la supervivencia, la tasa de respuesta y el tiempo hasta la progresión en pacientes con SCLC tratados con topotecán oral o topotecán intravenoso
Estudio 065 Estudio 396 Oral topotecán Intravenoso topotecan Oral topotecán Intravenoso topotecan (N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151) La mediana de supervivencia (semanas) (IC 95%) 32.3 (26.3, 40.9) 25.1 (21.1, 33.0) 33.0 (29.1, 42.4) 35.0 (31.0, 37.1) Cociente de peligro (IC del 95%) 0,88 (0,59, 1,31) 0,88 (0,7, 1,11) La tasa de respuesta (%) (IC del 95%) 23.1 (11.6, 34.5) 14.8 (5.3, 24.3) 18.3 (12.2, 24.4) 21.9 (15.3, 28.5) La diferencia en la tasa de respuesta (95% IC) 8.3 (-6.6, 23.1) -3.6 (-12.6, 5.5) La mediana de tiempo hasta la progresión (semanas) (IC 95%) 14.9 (8.3, 21.3) 13.1 (11.6, 18.3) 11.9 (9.7, 14.1) 14.6 (13.3, 18.9) Cociente de peligro (IC del 95%) 0,90 (0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53)N = número total de pacientes tratados.
IC = Intervalo de confianza.
En otro ensayo aleatorizado de fase III que comparó topotecán intravenoso (IV) con ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina (CAV) en pacientes con SCLC sensible y en recaída, la tasa de respuesta global fue del 24,3% para topotecán en comparación con el 18,3% para el grupo CAV. La mediana del tiempo hasta la progresión fue similar en los dos grupos (13,3 semanas y 12,3 semanas, respectivamente).
La mediana de supervivencia para los dos grupos fue de 25.0 y 24.7 semanas, respectivamente. La razón de riesgo para la supervivencia con topotecán IV en relación con CAV fue de 1,04 (IC del 95%: 0,78 - 1,40).
La tasa de respuesta a topotecán en el programa combinado de cáncer de pulmón de células pequeñas (n = 480) para pacientes con enfermedad en recaída sensibles al tratamiento de primera línea fue del 20,2 %. La supervivencia media fue de 30,3 semanas (IC del 95%: 27,6, 33,4).
En una población de pacientes con SCLC refractario (aquellos que no respondieron a la terapia de primera línea), la tasa de respuesta a topotecán fue del 4,0%.
Carcinoma cervical
En un estudio aleatorizado y comparativo de fase III realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG 0179), se comparó topotecán más cisplatino (n=147) con cisplatino solo (n=146) para el tratamiento del carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o en estadio IVB confirmado histológicamente donde el tratamiento curativo con cirugíay/oradiación no se consideró apropiado. Topotecán más cisplatino tuvieron un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia global en comparación con cisplatino en monoterapia después de ajustar para los análisis provisionales (Log-rank p = 0,033).
Tabla 2. Resultados del estudio Estudio GOG-0179
Población ITT Cisplatino 50 mg/m2 el día 1, cada 2l días. Cisplatino 50 mg/m2 el día 1 Topotecán 0,75 mg/m2 días 1-3, cada 21 días Supervivencia (meses) (n = 146) (n = 147) Mediana (IC del 95%.) 6.5 (5.8, 8.8) 9.4 (7.9, 11.9) Razón de peligro (IC del 95%.) 0.76 (0.59, 0.98) Rango de registro valor p 0.033 Pacientes sin quimiorradioterapia previa con cisplatino Cisplatino Topotecan/Cisplatino Supervivencia (meses) (n = 46) (n = 44) Mediana (IC del 95%.) 8.8 (6.4, 11.5) 15.7 (11.9, 17.7) Razón de peligro (IC del 95%.) 0.51 (0.31, 0.82) Pacientes con quimiorradioterapia previa con cisplatino Cisplatino Topotecan/Cisplatino Supervivencia (meses) (n = 72) (n = 69) Mediana (IC del 95%.) 5.9 (4.7, 8.8) 7.9 (5.5, 10.9) Razón de peligro (IC del 95%.) 0.85 (0.59, 1.21)En pacientes (n=39) con recurrencia dentro de los 180 días posteriores a la quimiorradioterapia con cisplatino, la mediana de supervivencia en el grupo de topotecán más cisplatino fue de 4,6 meses (IC 95%: 2,6, 6,1) versus 4,5 meses (IC 95%: 2,9, 9,6) para el grupo de cisplatino, con una razón de riesgo de1,15(n=102) con recurrencia después de 180 días, la mediana de supervivencia en el grupo de topotecán más cisplatino fue de 9,9 meses (IC 95%: 7, 12,6) frente a 6,3 meses (IC 95%: 4,9, 9,5) para el grupo de cisplatino, con una razón de riesgo de 0,75 (0,49, 1,16).
Población pediátrica
Topotecan también se evaluó en la población pediátrica, sin embargo, solo se dispone de datos limitados sobre eficacia y seguridad.
En un estudio abierto en el que participaron niños (n = 108, rango de edad: lactante hasta 16 años) con tumores sólidos recurrentes o progresivos, se administró topotecán a una dosis inicial de 2,0 mg/m2 se administra como una perfusión de 30 minutos durante 5 días repetida cada 3 semanas durante un año, dependiendo de la respuesta al tratamiento. Los tipos de tumores incluidos fueron sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo, neuroblastoma, osteoblastoma y rabdomiosarcoma. La actividad antitumoral se demostró principalmente en pacientes con neuroblastoma. Las toxicidades de topotecán en pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes y refractarios fueron similares a las observadas históricamente en pacientes adultos. En este estudio, cuarenta y seis (43%) pacientes recibieron G-CSF sobre 192 (42.1%) cursos, sesenta y cinco (60%) recibieron transfusiones de glóbulos rojos empaquetados y cincuenta (46%) de plaquetas durante 139 y 159 cursos (30.5% y 34.9%) respectivamente. En función de la toxicidad limitadora de la dosis de la mielosupresión, se estableció la dosis máxima tolerada (DMT) en 2.0 mg/m2día con G-CSF y 1,4 mg/m2/día sin G-CSF en un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios.
Distribución
La farmacocinética de topotecán después de la administración oral se ha evaluado en pacientes con cáncer tras dosis de 1,2 a 3,1 mg/m2/día 4 mg/m2/día administrado diariamente durante 5 días. La biodisponibilidad de topotecan oral (total y lactona) en humanos es de aproximadamente 40%. Concentraciones plasmáticas de topotecán total (i.e. formas de lactona y carboxilato) y lactona topotecán (resto activo) pico a aproximadamente 2.0 horas y 1.5 horas, respectivamente, y disminución bi-exponencialmente con semivida terminal media de aproximadamente 3.De 0 a 6.0 horas. La exposición total (AUC) aumenta aproximadamente proporcionalmente con la dosis. Hay poca o ninguna acumulación de topotecán con dosis diarias repetidas y no hay evidencia de un cambio en la farmacocinética después de dosis múltiples. Los estudios preclínicos indican que la unión a proteínas plasmáticas de topotecán es baja (35%) y que la distribución entre las células sanguíneas y el plasma fue bastante homogénea
Biotransformación
Una ruta importante de la liquidación de topotecan es por la hidrólisis del anillo de la lactona para formar el carboxilato anillo-abierto. Aparte de la hidrólisis, topotecán se elimina predominemente por vía renal, con un componente menor metabolizado al metabolito N-desmetilo (SB-209780) identificado en plasma, orina y heces.
Erradicación
La recuperación global del material relacionado con topotecán después de cinco dosis diarias de topotecán fue del 49 al 72% (media del 57%) de la dosis oral administrada. Aproximadamente el 20% se excretó como topotecán total y el 2% se excretó como N-desmetil topotecán en la orina. La eliminación fecal del topotecán total representó el 33%, mientras que la eliminación fecal del N-desmetil topotecán fue del 1.5%. En general, el metabolito N-desmetilo contribuyó con una media de menos del 6% (rango 4-8%) del material total relacionado con topotecán representado en la orina y las heces. Se han identificado O-glucurónidos de topotecán y N-desmetil topotecán en la orina. La relación media del metabolito: AUC plasmático parental fue inferior al 10% tanto para topotecán total como para topotecán lactona
In vitro, topotecan no inhibió las enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A, ni inhibió las enzimas citosólicas humanas dihidropirimidina o xantina oxidasa.
Después de la administración conjunta del inhibidor de ABCB1 (gp-P) y ABCG2 (BCRP), elacridar (GF120918) de 100 a 1000 mg con topotecán oral, el AUCNivel de Cifrado WEP de topotecán lactona y topotecán total aumentaron aproximadamente 2,5 veces.
La administración de ciclosporina A oral (15 mg/kg), un inhibidor de los transportadores ABCB1 (gp-P) y ABCC1 (MRP-1), así como la enzima metabolizadora CYP3A4, dentro de las 4 horas posteriores a la administración oral de topotecán, aumentó la dosis normalizada de AUC0-24h de topotecán lactona y topotecán total aproximadamente 2,0 y
El grado de exposición fue similar después de una comida alta en grasas y en estado de ayuno, mientras quemáximo Se retrasó de 1,5 a 3 horas (topotecán lactona) y de 3 a 4 horas (topotecán total).
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
La farmacocinética de topotecan oral no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.
Insuficiencia Renal
Los resultados de un análisis de estudios cruzados sugieren que la exposición a topotecán lactona, el resto activo después de la administración de topotecán, aumenta con la disminución de la función renal. Media geométrica de topotecán lactona AUC dosis normalizada(0-∞) Los valores de aclaramiento de creatinina fueron 9,4, 11,1 y 12,0 ng*h/ml en sujetos con valores de aclaramiento de creatinina de más de 80 ml/min, 50 a 80 ml/min y 30 a 49 ml/min, respectivamente. En este análisis, el aclaramiento de creatinina se calculó utilizando el método Cockcroft-Gault. Se obtuvieron resultados similares si la tasa de filtración glomerular (ml/min) se estimó utilizando la fórmula MDRD corregida para el peso corporal. Los pacientes con aclaramiento de creatinina >60 ml/min se han incluido en los estudios de eficacia/seguridad de topotecán. Por lo tanto, se considera establecido el uso de la dosis inicial normal en pacientes con una disminución leve de la función renal
Los pacientes coreanos con insuficiencia renal tuvieron una exposición generalmente mayor que los pacientes no asiáticos con el mismo grado de insuficiencia renal. La importancia clínica de este hallazgo no está clara. Media geométrica de topotecán lactona AUC dosis normalizada(0-∞) Los valores de aclaramiento de creatinina para los pacientes coreanos fueron de 7,9, 12,9 y 19,7 ng*h/ml en sujetos con valores de aclaramiento de creatinina de más de 80 ml/min, 50 a 80 ml/min y 30 a 49 ml/min, respectivamente. No hay datos de pacientes asiáticos con insuficiencia renal que no sean coreanos.
Género
Un análisis de ensayo cruzado en 217 pacientes con tumores sólidos avanzados indicó que el sexo no afectaba a la farmacocinética de las cápsulas de Asotecan en un grado clínicamente relevante.
Distribución
Tras la administración intravenosa de topotecán a dosis de 0,5 a 1,5 mg/m2 de 30 minutos al día durante cinco días, topotecan demostró un aclaramiento plasmático elevado de 62 l/h (DE 22), correspondiente a aproximadamente 2/3 del flujo sanguíneo hepático. Topotecan también tenía un alto volumen de distribución, aproximadamente 132l (SD 57), y una vida media relativamente corta de 2-3 horas. La comparación de los parámetros farmacocinéticos no sugirió ningún cambio en la farmacocinética durante los 5 días de administración. El área bajo la curva aumentó aproximadamente en proporción al aumento de la dosis. Hay poca o ninguna acumulación de topotecán con dosis diarias repetidas y no hay evidencia de un cambio en la farmacocinética después de dosis múltiples. Los estudios preclínicos indican que la unión a proteínas plasmáticas de topotecán es baja (35%) y que la distribución entre las células sanguíneas y el plasma fue bastante homogénea
Biotransformación
La eliminación del topotecán solo se ha investigado parcialmente en el hombre. Una de las principales vías de aclaramiento de topotecán fue mediante la hidrólisis del anillo de lactona para formar el carboxilato abierto en el anillo.
El metabolismo representa <10% de la eliminación de topotecán. Se encontró un metabolito N-desmetilo, que demostró tener una actividad similar o menor a la del padre en un ensayo basado en células, en orina, plasma y heces. La relación AUC media metabolito: parent fue < 10 % tanto para topotecán total como para topotecán lactona. Se ha identificado un metabolito de O-glucuronidación de topotecán y N-desmetil topotecán en la orina.
Erradicación
La recuperación global del material relacionado con topotecán tras cinco dosis diarias de topotecán fue del 71 al 76 % de la dosis intravenosa administrada. Aproximadamente el 51% se excretó como topotecán total y el 3% se excretó como N-desmetil topotecán en la orina. La eliminación fecal del topotecán total representó el 18 %, mientras que la eliminación fecal del N-desmetil topotecán fue del 1,7 %. En conjunto, el metabolito N-desmetilo aportó una media de < 7% (rango 4-9 %) del material total relacionado con topotecán representado en la orina y las heces. El topotecán-O-glucurónido y N-desmetil topotecán-O-glucurónido en la orina fueron < 2,0 %
In vitro Utilizando microsomas hepáticos humanos indican la formación de pequeñas cantidades de topotecán N-desmetilado. In vitro, topotecan no inhibió las enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A, ni inhibió las enzimas citosólicas humanas dihidropirimidina o xantina oxidasa.
Cuando se administró en combinación con cisplatino (cisplatino día 1, topotecán días 1 a 5), el aclaramiento de topotecán se redujo el día 5 en comparación con el día 1 (19,1 l/h/m2 en comparación con 21,3 l/h/m2 [n=9]).
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) disminuyó a aproximadamente el 67 % en comparación con un grupo control de pacientes. La semivida de topotecán aumentó en aproximadamente un 30 %, pero no se observó ningún cambio claro en el volumen de distribución. El aclaramiento plasmático del topotecán total (forma activa e inactiva) en pacientes con insuficiencia hepática solo disminuyó en aproximadamente un 10 % en comparación con el grupo control de pacientes.
Insuficiencia Renal
Aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 41-60 ml/min.) disminuyó a aproximadamente el 67 % en comparación con los pacientes control. El volumen de distribución disminuyó ligeramente y, por lo tanto, la vida media solo aumentó en un 14 %. En pacientes con insuficiencia renal moderada, el aclaramiento plasmático de topotecán se redujo al 34 % del valor en pacientes control. La vida media aumentó de 1.9 horas a 4.9 horas.
Edad/peso
En un estudio de población, varios factores, como la edad, el peso y la ascitis, no tuvieron un efecto significativo sobre el aclaramiento del topotecán total (forma activa e inactiva).
Población pediátrica
La farmacocinética de topotecán administrado en perfusión de 30 minutos durante 5 días se evaluó en dos estudios. Un estudio incluyó un rango de dosis de 1,4 a 2,4 mg/m2 en niños (de 2 hasta 12 años, n = 18), adolescentes (de entre 12 a 16 años, n = 9) y adultos jóvenes (de 16 a 21 años, n = 9) con tumores sólidos refractarios. El segundo estudio incluyó un rango de dosis de 2,0 a 5,2 mg/m2 en niños (n = 8), adolescentes (n = 3) y adultos jóvenes (n = 3) con leucemia. En estos estudios no hubo diferencias aparentes en la farmacocinética de topotecán entre niños, adolescentes y pacientes adultos jóvenes con tumores sólidos o leucemia, pero los datos son demasiado limitados para sacar conclusiones definitivas.
Como resultado de su mecanismo de acción, topotecan es genotóxico para las células de mamíferos (células de linfoma de ratón y linfocitos humanos) Inicio y células de la médula ósea de ratón en vivo. También se demostró que Topotecan causaba letalidad embriofetal cuando se administraba a ratas y conejos.
En estudios de toxicidad reproductiva con topotecán en ratas no hubo efecto sobre la fertilidad masculina o femenina, sin embargo, en las hembras se observó superovulación y pérdida preimplantacional ligeramente mayor.
No se ha estudiado el potencial carcinogénico de topotecán.
Como resultado de su mecanismo de acción, topotecan es genotóxico para las células de mamíferos (células de linfoma de ratón y linfocitos humanos) Inicio y células de la médula ósea de ratón en vivo. También se demostró que Topotecan causaba letalidad embriofetal cuando se administraba a ratas y conejos.
En estudios de toxicidad reproductiva con topotecán en ratas no hubo efecto sobre la fertilidad masculina o femenina, sin embargo, en las hembras se observó superovulación y pérdida preimplantacional ligeramente mayor.
No se ha estudiado el potencial carcinogénico de topotecán.
No aplicable.
Las cápsulas de Asotecan no deben abrirse ni triturarse.
Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Asotecan se suministra en forma de concentrado estéril que contiene 4 mg de topotecan en solución de 4 ml (1 mg/ml).
Los productos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración. Asotecan es una solución verde amarillo/amarillo. Si se observan partículas visibles, el producto no debe administrarse.
Se requiere dilución adicional con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o solución inyectable de glucosa 50 mg/ml (5%) para obtener una concentración final de entre 25 y 50 microgramos/ml antes de la administración al paciente.
Deben adoptarse los procedimientos normales para la manipulación y eliminación adecuadas de los medicamentos contra el cáncer, a saber:
• El personal debe estar capacitado para preparar y administrar el medicamento.
• El personal embarazado debe ser excluido de trabajar con este medicamento.
− El personal que maneje este medicamento debe usar ropa protectora que incluya máscara, gafas y guantes.
Todos los artículos para administración o limpieza, incluidos los guantes, deben colocarse en bolsas de eliminación de desechos de alto riesgo para incineración a alta temperatura. Los residuos líquidos se pueden lavar con grandes cantidades de agua.
• El contacto accidental con la piel o los ojos debe tratarse inmediatamente con abundante agua. Si hay irritación duradera, se debe consultar a un médico.
- Cualquier producto o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
