Arofek

- Tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama invasivo precoz con receptor hormonal positivo.

- Tratamiento adyuvante extendido del cáncer de mama invasivo dependiente de hormonas en mujeres posmenopáusicas que han recibido terapia adyuvante estándar previa con tamoxifeno durante 5 años.

- Tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado hormonodependiente.

- Cáncer de mama avanzado tras recaída o progresión de la enfermedad, en mujeres con estado endocrino postmenopáusico natural o inducido artificialmente, que hayan sido tratadas previamente con antiestrógenos.

- Tratamiento neo-adyuvante de mujeres posmenopáusicas con receptor hormonal positivo, cáncer de mama HER-2 negativo donde la quimioterapia no es adecuada y la cirugía inmediata no está indicada.

No se ha demostrado eficacia en pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales negativos.

- Tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama invasivo precoz con receptor hormonal positivo.

- Tratamiento adyuvante extendido del cáncer de mama invasivo dependiente de hormonas en mujeres posmenopáusicas que han recibido terapia adyuvante estándar previa con tamoxifeno durante 5 años.

- Tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con hormonas-cáncer de mama avanzado dependiente.

- Cáncer de mama avanzado tras recaída o progresión de la enfermedad, en mujeres con estado endocrino postmenopáusico natural o inducido artificialmente, que hayan sido tratadas previamente con antiestrógenos.

- Tratamiento neo-adyuvante de mujeres posmenopáusicas con receptor hormonal positivo, cáncer de mama HER-2 negativo donde la quimioterapia no es adecuada y la cirugía inmediata no está indicada.

No se ha demostrado eficacia en pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales negativos.

Posología

Adultos y pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada de Arofek es de 2,5 mg una vez al día. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, el tratamiento con Arofek debe continuar hasta que la progresión del tumor sea evidente.

En el entorno adyuvante y adyuvante extendido, el tratamiento con Arofek debe continuar durante 5 años o hasta que se produzca una recaída del tumor, lo que ocurre primero.

En el entorno adyuvante también se podría considerar un programa de tratamiento secuencial (Arofek 2 años seguido de tamoxifeno 3 años).

En el entorno neoadyuvante, el tratamiento con Arofek podría continuar durante 4 a 8 meses para establecer una reducción óptima del tumor. Si la respuesta no es adecuada, se debe interrumpir el tratamiento con Arofek y se debe programar la cirugía y/o discutir con el paciente las opciones de tratamiento adicionales.

Población pediátrica

Arofek no está recomendado para uso en niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Arofek en niños y adolescentes de hasta 17 años de edad. Los datos disponibles son limitados y no se puede hacer una recomendación posológica.

Insuficiencia Renal

No es necesario ajustar la dosis de Arofek en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina >10 ml/min. No se dispone de datos suficientes en casos de insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de Arofek en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh A o B). No se dispone de datos suficientes para pacientes con insuficiencia hepática grave. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) requieren una estrecha supervisión.

Forma de administración

Arofek debe tomarse por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.

Una dosis olvidada debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerda. Sin embargo, si es casi la hora de la siguiente dosis (dentro de 2 o 3 horas), se debe omitir la dosis omitida, y el paciente debe volver a su horario de dosificación regular. Las dosis no deben duplicarse, ya que con dosis diarias superiores a la dosis recomendada de 2,5 mg, se observó una proporcionalidad excesiva en la exposición sistemática.

Posología

Pacientes adultos y ancianos

La dosis recomendada de Arofek es de 2,5 mg una vez al día. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, el tratamiento con Arofek debe continuar hasta que la progresión del tumor sea evidente.

En el entorno adyuvante y adyuvante extendido, el tratamiento con Arofek debe continuar durante 5 años o hasta que se produzca una recaída del tumor, lo que ocurre primero.

En el entorno adyuvante, también se podría considerar un programa de tratamiento secuencial (letrozol 2 años seguido de tamoxifeno 3 años).

En el entorno neoadyuvante, el tratamiento con Arofek podría continuar durante 4 a 8 meses para establecer una reducción óptima del tumor. Si la respuesta no es adecuada, se debe interrumpir el tratamiento con Arofek y se debe programar la cirugía y/o discutir con el paciente las opciones de tratamiento adicionales.

Población pediátrica

Arofek no está recomendado para uso en niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Arofek en niños y adolescentes de hasta 17 años de edad. Los datos disponibles son limitados y no se puede hacer una recomendación posológica.

Insuficiencia Renal

No es necesario ajustar la dosis de Arofek en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina >10 ml/min. No se dispone de datos suficientes en casos de insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de Arofek en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh A o B). No se dispone de datos suficientes para pacientes con insuficiencia hepática grave. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) requieren una estrecha supervisión.

Forma de administración

Arofek debe tomarse por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.

Una dosis olvidada debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerda. Sin embargo, si es casi la hora de la siguiente dosis (dentro de 2 o 3 horas), se debe omitir la dosis omitida, y el paciente debe volver a su horario de dosificación regular. Las dosis no deben duplicarse, ya que con dosis diarias superiores a la dosis recomendada de 2,5 mg, se observó una proporcionalidad excesiva en la exposición sistemática.

- Estado endocrino premenopáusico

- Embarazo

- Lactancia

-

- Estado endocrino premenopáusico

- Embarazo

- Lactancia

Estado menopáusico

En pacientes cuyo estado menopáusico no está claro, deben medirse los niveles de hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH) y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento con Arofek. Sólo las mujeres con estado endocrino postmenopáusico deben recibir Arofek.

Insuficiencia Renal

Arofek no se ha investigado en un número suficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min. Antes de la administración de Arofek se debe considerar cuidadosamente el riesgo/beneficio potencial para estos pacientes.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), la exposición sistémica y la semivida terminal se duplicaron aproximadamente en comparación con voluntarios sanos. Por lo tanto, estos pacientes deben mantenerse bajo estrecha supervisión.

Efectos óseos

Arofek es un potente agente reductor de estrógenos. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas, o que están en mayor riesgo de osteoporosis, deben tener su densidad mineral ósea formalmente evaluados antes del inicio del tratamiento adyuvante y prolongado tratamiento adyuvante y monitoreados durante y después del tratamiento con Arofek. Se debe iniciar el tratamiento o profilaxis para la osteoporosis según proceda y se debe monitorear cuidadosamente. En el entorno adyuvante, también se podría considerar un programa de tratamiento secuencial (Arofek 2 años seguido de tamoxifeno 3 años) dependiendo del perfil de seguridad del paciente

Otras noticias

Debe evitarse la administración concomitante de Arofek con tamoxifeno, otros antiestrógenos o tratamientos que contengan estrógenos, ya que estas sustancias pueden disminuir la acción farmacológica de Arofek.

Como los comprimidos contienen lactosa, no se recomienda Arofek en pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia grave de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa.

Estado menopáusico

En pacientes cuyo estado menopáusico no está claro, deben medirse los niveles de hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH) y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento con Arofek. Sólo las mujeres con estado endocrino postmenopáusico deben recibir Arofek.

Insuficiencia Renal

Arofek no se ha investigado en un número suficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min. Antes de la administración de Arofek se debe considerar cuidadosamente el riesgo/beneficio potencial para estos pacientes.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), la exposición sistémica y la semivida terminal se duplicaron aproximadamente en comparación con voluntarios sanos. Por lo tanto, estos pacientes deben mantenerse bajo estrecha supervisión.

Efectos óseos

Arofek es un potente agente reductor de estrógenos. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas, o que están en mayor riesgo de osteoporosis, deben tener su densidad mineral ósea formalmente evaluados antes del inicio del tratamiento adyuvante y prolongado tratamiento adyuvante y monitoreados durante y después del tratamiento con letrozol. Se debe iniciar el tratamiento o profilaxis para la osteoporosis según proceda y se debe monitorear cuidadosamente. En el entorno adyuvante, también se podría considerar un programa de tratamiento secuencial (letrozol 2 años seguido de tamoxifeno 3 años) dependiendo del perfil de seguridad del paciente

Otras noticias

Debe evitarse la administración concomitante de Arofek con tamoxifeno, otros antiestrógenos o tratamientos que contienen estrógenos, ya que estas sustancias pueden disminuir la acción farmacológica del letrozol.

Como los comprimidos contienen lactosa, no se recomienda Arofek en pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia grave de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa.

Resumen del perfil de seguridad

La frecuencia de las reacciones adversas de Arofek se basa principalmente en los datos recogidos en los ensayos clínicos.

Hasta aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con Arofek en el entorno metastásico y aproximadamente el 80% de los pacientes en el entorno adyuvante, así como en el entorno adyuvante extendido, experimentaron reacciones adversas. La mayoría de las reacciones adversas ocurrieron durante las primeras semanas de tratamiento.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los ensayos clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, fatiga, aumento de la sudoración y náuseas.

Otras reacciones adversas importantes que pueden producirse con Arofek son: acontecimientos óseos como osteoporosis y/o fracturas óseas y acontecimientos cardiovasculares (incluyendo acontecimientos cerebrales y tromboembólicos). La categoría de frecuencia de estas reacciones adversas se describe en la Tabla 1.

Tabla de reacciones adversas

La frecuencia de las reacciones adversas de Arofek se basa principalmente en los datos recogidos en los ensayos clínicos.

Las siguientes reacciones adversas, enumeradas en la Tabla 1, se notificaron en los ensayos clínicos y en la experiencia postcomercialización con Arofek:

Cuadro 1

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, las más frecuentes primero, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes ( >1/10), frecuentes ( >1/100 a< 1/10), poco frecuentes ( >1/1.000 a <1/100), raras ( >1/10. 000 a <1/1. 000), muy raras (<1/10. 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

¹ Reacciones adversas notificadas únicamente en el contexto metastásico

Se han notificado algunas reacciones adversas con frecuencia notablemente diferentes en el entorno de tratamiento adyuvante. Las siguientes tablas proporcionan información sobre las diferencias significativas en Arofek versus tamoxifeno en monoterapia y en el tratamiento secuencial Arofek-tamoxifeno:

Tabla 2 Adyuvante Arofek en monoterapia versus tamoxifeno en monoterapia-acontecimientos adversos con diferencias significativas

Tabla 3 Tratamiento secuencial frente a Arofek en monoterapia-reacciones adversas con diferencias significativas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas cardiacas

En el entorno adyacente, además de los datos presentados en la Tabla 2, se notificaron las siguientes reacciones adversas para Arofek y tamoxifeno, respectivamente (con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina que requirió cirugía (1,0% frente a 1,0%), insuficiencia cardínica (1,1% frente a 0,6%), hipertensión (5,6% frente a 5,7%), accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio (2,1% frente a 1,9%).

En el entorno adyuvante extendido para Arofek (mediana de duración del tratamiento 5 años) y placebo (mediana de duración del tratamiento 3 años), respectivamente, se notificaron angina que requirió cirugía (0,8% frente a 0,6%), angina nueva o empeoramiento de la angina (1,4% frente a 1,0%), infarto de miocardio (1,0% frente a 0,7%), acontecimiento tromboembólico* (0,9% frente a 0,3%), ictus/ataque isquémico transitorio* (1,5% frente a 0,8%).

Los acontecimientos marcados * fueron estadísticamente diferentes en los dos brazos de tratamiento.

Reacciones adversas esqueléticas

Para los datos de seguridad esquelética del entorno adyuvante, consultar la Tabla 2.

En el entorno adyuvante extendido, un número significativamente mayor de pacientes tratados con Arofek experimentaron fracturas óseas u osteoporosis (fracturas óseas, 10,4% y osteoporosis, 12,2%) que los pacientes del grupo de placebo (5,8% y 6,4%, respectivamente). La mediana de duración del tratamiento fue de 5 años para Arofek, en comparación con 3 años para placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sitio web de la Tarjeta Amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Resumen del perfil de seguridad

La frecuencia de las reacciones adversas de Arofek se basa principalmente en los datos recogidos en los ensayos clínicos.

Hasta aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con Arofek en el entorno metastásico y aproximadamente el 80% de los pacientes en el entorno adyuvante, así como en el entorno adyuvante extendido, experimentaron reacciones adversas. La mayoría de las reacciones adversas ocurrieron durante las primeras semanas de tratamiento.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los ensayos clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, fatiga, aumento de la sudoración y náuseas.

Otras reacciones adversas importantes que pueden producirse con Arofek son: acontecimientos óseos como osteoporosis y/o fracturas óseas y acontecimientos cardiovasculares (incluyendo acontecimientos cerebrales y tromboembólicos). La categoría de frecuencia de estas reacciones adversas se describe en la Tabla 1.

Tabla de reacciones adversas

La frecuencia de las reacciones adversas de Arofek se basa principalmente en los datos recogidos en los ensayos clínicos.

Las siguientes reacciones adversas, enumeradas en la Tabla 1, se notificaron en los ensayos clínicos y en la experiencia postcomercialización con Arofek:

Cuadro 1

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, las más frecuentes primero, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10. 000 a <1/1. 000), muy raras (<1/10. 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

¹ Reacciones adversas notificadas únicamente en el contexto metastásico

Se han notificado algunas reacciones adversas con frecuencia notablemente diferentes en el entorno de tratamiento adyuvante. Las siguientes tablas proporcionan información sobre las diferencias significativas en Arofek versus tamoxifeno en monoterapia y en el tratamiento secuencial Arofek-tamoxifeno:

Tabla 2 Adyuvante Arofek en monoterapia versus tamoxifeno en monoterapia-acontecimientos adversos con diferencias significativas

Tabla 3 Tratamiento secuencial frente a Arofek en monoterapia-reacciones adversas con diferencias significativas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas cardiacas

En el entorno adyacente, además de los datos presentados en la Tabla 2, se notificaron las siguientes reacciones adversas para Arofek y tamoxifeno, respectivamente (con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina que requirió cirugía (1,0% frente a 1,0%), insuficiencia cardínica (1,1% frente a 0,6%), hipertensión (5,6% frente a 5,7%), accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio (2,1% frente a 1,9%).

En el entorno adyuvante extendido para Arofek (mediana de duración del tratamiento 5 años) y placebo (mediana de duración del tratamiento 3 años), respectivamente, se notificaron angina que requirió cirugía (0,8% frente a 0,6%), angina nueva o empeoramiento de la angina (1,4% frente a 1,0%), infarto de miocardio (1,0% frente a 0,7%), acontecimiento tromboembólico* (0,9% frente a 0,3%), ictus/ataque isquémico transitorio* (1,5% frente a 0,8%).

Los acontecimientos marcados * fueron estadísticamente diferentes en los dos brazos de tratamiento.

Reacciones adversas esqueléticas

Para los datos de seguridad esquelética del entorno adyuvante, consultar la Tabla 2.

En el entorno adyuvante extendido, un número significativamente mayor de pacientes tratados con Arofek experimentaron fracturas óseas u osteoporosis (fracturas óseas, 10,4% y osteoporosis, 12,2%) que los pacientes del grupo de placebo (5,8% y 6,4%, respectivamente). La mediana de duración del tratamiento fue de 5 años para Arofek, en comparación con 3 años para placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema de Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.

Se han notificado casos aislados de sobredosis con Arofek.

No se conoce un tratamiento específico para la sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Se han notificado casos aislados de sobredosis con Arofek.

No se conoce un tratamiento específico para la sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Grupo farmacoterapéutico: Terapia endocrina. Antagonista hormonal y agentes relacionados: inhibidor de la aromatasa, código ATC: L02BG04.

Efectos farmacodinámicos

La eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos y se utiliza terapia endocrina. En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales, principalmente la androstenediona y la testosterona, en estrona y estradiol. Por lo tanto, la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido canceroso puede lograrse inhibiendo específicamente la enzima aromatasa.

Arofek es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa. Inhibe la enzima aromatasa al unirse competitivamente al hemo del citocromo P450 de la aromatasa, lo que resulta en una reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos donde están presentes.

En mujeres postmenopáusicas sanas, dosis únicas de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg de Arofek suprimen la estrona y el estradiol séricos en un 75% -78% y 78% respecto al valor basal, respectivamente. La supresión máxima se logra en 48-78 horas.

En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, las dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg suprimieron la concentración plasmática de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75-95% respecto al valor basal en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0,5 mg o superiores, muchos valores de estrona y sulfato de estrona estuvieron por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que se logra una mayor supresión estrogénica con estas dosis. La supresión estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento en todos estos pacientes.

Arofek es altamente específico en la inhibición de la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración de la esteroidogénesis suprarrenal. No se encontraron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH o en la actividad de la renina plasmática entre los pacientes posmenopáusicos tratados con una dosis diaria de Arofek 0.1 mg a 5 mg. La prueba de estimulación ACTH se realiza después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2,5 mg y 5 mg no indicaron ninguna atenuación de la producción de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, la suplementación con glucocorticoides y mineralocorticoides no es necesaria.

No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) en mujeres postmenopáusicas sanas después de dosis únicas de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg de Arofek ni en las concentraciones plasmáticas de androstenediona en pacientes postmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg, lo que indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH no se ven afectados por Arofek en los pacientes, ni tampoco la función tiroidea evaluada mediante la prueba de captación de TSH, T4 y T3.

Tratamiento adyuvante

Estudio BIG 1-98

BIG 1-98 fue un estudio multicéntrico, doble ciego en el que más de 8,000 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptores hormonales positivos fueron aleatorizadas a uno de los siguientes tratamientos:

A. tamoxifeno durante 5 años, B. Arofek durante 5 años, C. tamoxifeno durante 2 años seguido de Arofek durante 3 años, D. Arofek durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años.

La variable principal fue la supervivencia libre de enfermedad (SSE), las variables secundarias de eficacia fueron el tiempo hasta la metástasis a distancia (TDM), la supervivencia libre de enfermedad a distancia (LOS), la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de enfermedad sistémica (SDFS), el cáncer de mama contralateral invasivo y el tiempo hasta la reincidente del cáncer de mama.

Resultados de eficacia a una mediana de seguimiento de 26 y 60 meses

Los datos de la Tabla 4 reflejan los resultados del Análisis Principal (ACP) basado en los datos de los grupos de monoterapia (A y B) y de los dos grupos de cambio (C y D) con una mediana de duración del tratamiento de 24 meses y una mediana de seguimiento de 26 meses y con una mediana de duración del tratamiento de 32 meses y una mediana de seguimiento de 60 meses.

Las tasas de SSE a 5 años fueron de 84% para Arofek y de 81,4% para tamoxifeno.

Tabla 4 Análisis principal: Supervivencia libre de enfermedad y global, en una mediana de seguimiento de 26 meses y en una mediana de seguimiento de 60 meses (población ITT)

HR = Hazard ratio, IC = Intervalo de confianza

¹ Test Log rank, estratificado por opción de aleatorización y uso de quimioterapia (sí / no)

² Eventos de SSE: recidiva locorregional, metástasis a distancia, cáncer de mama contralateral invasivo, segunda neoplasia maligna primaria(no de mama), muerte por cualquier causa sin un evento de cáncer previo.

Resultados a una mediana de seguimiento de 96 meses (grupos de monoterapia solamente)

La actualización a largo plazo del Análisis de los Brazos de Monoterapia (MAA) de la eficacia de Arofek en monoterapia en comparación con tamoxifeno en monoterapia (mediana de duración del tratamiento adyuvante: 5 años) se presenta en la Tabla 5.

Tabla 5 Análisis de los grupos de monoterapia: Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global con una mediana de seguimiento de 96 meses (población ITT)

¹ Test Log rank, estratificado por opción de aleatorización y uso de quimioterapia (sí / no)

² Eventos de SSE: recidiva locorregional, metástasis a distancia, cáncer de mama contralateral invasivo, segunda neoplasia maligna primaria (no de mama), muerte por cualquier causa sin un evento de cáncer previo.

³ Observaciones en el brazo de tamoxifeno censuradas en la fecha de cambio selectivo a Arofek

Análisis Secuencial de Tratamientos (STA)

El Análisis de Tratamientos Secuenciales (STA) aborda la segunda pregunta primaria de BIG 1-98, a saber, si la secuenciación de tamoxifeno y Arofek sería superior a la monoterapia. No hubo diferencias significativas en la SSE, SG, SDFS o DDFS del switch con respecto a la monoterapia (tabla 6).

Tabla 6 Análisis secuencial de los tratamientos de la supervivencia libre de enfermedad con Arofek como agente endocrino inicial (población conmutada por STA)

¹ Definición del protocolo, incluyendo segundas neoplasias malignas no primarias de mama, después del cambio / más de dos años

² Ajustado por el uso de quimioterapias

No hubo diferencias significativas en la SSE, SG, SDFS o DDFS en ninguno de los STA a partir de comparaciones de pares de aleatorización (tabla 7).

Tabla 7 Análisis de Tratamientos secuenciales a partir de la aleatorización (STA-R) de la supervivencia libre de enfermedad (población ITT STA-R)

Estudio D2407

El estudio D2407 es un estudio de seguridad abierto, aleatorio y multicéntrico posterior a la aprobación, diseñado para comparar los efectos del tratamiento adyuvante con Arofek y tamoxifeno sobre la densidad mineral ósea (DMO) y los perfiles lipídicos séricos. A un total de 262 pacientes se les asignó Arofek durante 5 años o tamoxifeno durante 2 años, seguido de Arofek durante 3 años.

A los 24 meses hubo una diferencia estadísticamente significativa en la variable principal, la DMO de la columna lumbar (L2-L4) mostró una disminución mediana del 4,1% para Arofek en comparación con un aumento mediano del 0,3% para el tamoxifeno.

Ningún paciente con una DMO basal normal se volvió osteoporótico durante 2 años de tratamiento y solo 1 paciente con osteopenia basal (puntuación T de -1,9) desarrolló osteoporosis durante el periodo de tratamiento (evaluación por central review).

Los resultados para la DMO total de cadera fueron similares a los de la columna lumbar, pero menos pronunciados.

No hubo diferencia significativa entre los tratamientos en la tasa de fracturas - 15% en el grupo de Arofek, 17% en el grupo de tamoxifeno.

La mediana de los niveles de colesterol total en el grupo de tamoxifeno disminuyó un 16% después de 6 meses en comparación con el valor basal y esta disminución se mantuvo en visitas posteriores hasta 24 meses. En el grupo de Arofek, los niveles de colesterol total se mantuvieron relativamente estables a lo largo del tiempo, dando una diferencia estadísticamente significativa a favor del tamoxifeno en cada momento.

Tratamiento adyuvante extendido (MA-17)

En un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorio, controlado con placebo (MA-17), más de 5.100 mujeres posmenopáusicas con cáncer primario de mama receptor positivo o desconocido que habían completado el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (4,5 a 6 años) fueron aleatorizadas a Arofek o placebo durante 5 años.

La variable principal fue la supervivencia libre de enfermedad, definida como el intervalo entre la aleatorización y la aparición más temprana de recidiva locorregional, metástasis a distancia o cáncer de mama contralateral.

El primer análisis intermedio planificado con una mediana de seguimiento de alrededor de 28 meses (25% de las pacientes con seguimiento durante al menos 38 meses), mostró que Arofek redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 42% en comparación con placebo (HR 0,58, IC 95% 0,45, 0,76, P=0.00003). El beneficio a favor de Arofek se observó independientemente del estado ganglionar. No hubo diferencia significativa en la supervivencia global: (Arofek 51 muertes, placebo 62, HR 0.82, IC 95% 0.56, 1.19).

En consecuencia, tras el primer análisis intermedio, el estudio no fue ciego y continuó de forma abierta y se permitió a los pacientes del grupo placebo cambiar a Arofek durante un máximo de 5 años. Más del 60% de los pacientes elegibles (sin enfermedad en el momento de desenmascarar) optaron por cambiar a Arofek. El análisis final incluyó a 1.551 mujeres que cambiaron de placebo a Arofek en una mediana de 31 meses (rango de 12 a 106 meses) después de completar la terapia adyuvante con tamoxifeno. La mediana de duración de Arofek tras el cambio fue de 40 meses.

El análisis final realizado con una mediana de seguimiento de 62 meses confirmó la reducción significativa del riesgo de recurrencia del cáncer de mama con Arofek.

Tabla 8 Supervivencia libre de enfermedad y global (población ITT modificada)

HR = Hazard ratio, IC = Intervalo de confianza

^1. Cuando el estudio no fue cegado en 2003, 1.551 pacientes en el grupo de placebo aleatorizado (el 60% de los elegibles para el cambio, es decir, que estaban libres de enfermedad) cambiaron a Arofek en una mediana de 31 meses después de la aleatorización. Los análisis presentados aquí ignoran el cruce selectivo.

^2. Estratificados por estado del receptor, estado ganglionar y quimioterapia adyuvante previa.

^3. Definición del protocolo de eventos de supervivencia libre de enfermedad: recurrencia locorregional, metástasis a distancia o cáncer de mama contralateral.

^4. Análisis exploratorio, censurando los tiempos de seguimiento en la fecha del cambio (si se produjo) en el brazo placebo.

^5. Mediana de seguimiento 62 meses.

^6. Mediana de seguimiento hasta el cambio (si ocurrió) 37 meses

En el subestudio óseo MA-17 en el que se administraron de forma concomitante calcio y vitamina D, se produjo una mayor disminución de la DMO en comparación con el valor basal con Arofek en comparación con placebo. La única diferencia estadísticamente significativa se produjo a los 2 años y fue en la DMO total de cadera (disminución media de Arofek del 3,8% frente a la disminución media de placebo del 2,0%).

En el subestudio lipídico MA-17 no hubo diferencias significativas entre Arofek y placebo en el colesterol total o en cualquier fracción lipídica.

En el subestudio actualizado de calidad de vida no hubo diferencias significativas entre los tratamientos en la puntuación resumen del componente físico o la puntuación resumen del componente mental, ni en ninguna puntuación de dominio en la escala SF-36.. El síntoma que molestó a la mayoría de los pacientes en ambos brazos de tratamiento fue dolor muscular, con una diferencia estadísticamente significativa a favor del placebo

Tratamiento neoadyuvante

Se realizó un ensayo doble ciego (P024) en 337 pacientes de cáncer de mama posmenopáusico que asignaron al azar 2,5 mg de Arofek durante 4 meses o tamoxifeno durante 4 meses. Al inicio, todas las pacientes tenían tumores en estadio T2-T4c, N0-2, M0, ER y/o PgR positivos y ninguna de las pacientes habría calificado para cirugía conservadora de mama. Según la evaluación clínica, hubo un 55% de respuestas objetivas en el grupo de Arofek frente al 36% en el grupo de tamoxifeno (P<0.001). Este hallazgo fue confirmado consistentemente por ultrasonido (Arofek 35% vs tamoxifeno 25%, P=0,04) y mamografía (Arofek 34% vs tamoxifeno 16%, P<0.001). En total, el 45% de los pacientes en el grupo de Arofek frente al 35% de los pacientes en el grupo de tamoxifeno (P= 0,02) se sometieron a terapia conservadora de mama). Durante el periodo de tratamiento preoperatorio de 4 meses, el 12% de los pacientes tratados con Arofek y el 17% de los pacientes tratados con tamoxifeno presentaron progresión de la enfermedad en la evaluación clínica.

Tratamiento de primera línea

Se realizó un ensayo controlado doble ciego en el que se comparó Arofek 2,5 mg con tamoxifeno 20 mg como terapia de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. En 907 mujeres, Arofek fue superior al tamoxifeno en el tiempo hasta la progresión (variable principal) y en la respuesta objetiva global, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y el beneficio clínico.

Los resultados se resumen en la Tabla 9:

Tabla 9 Resultados con una mediana de seguimiento de 32 meses

El tiempo hasta la progresión fue significativamente mayor y la tasa de respuesta significativamente mayor para Arofek, independientemente de si se había administrado o no tratamiento antiestrógeno adyuvante. El tiempo hasta la progresión fue significativamente mayor para Arofek independientemente de la localización dominante de la enfermedad. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 12,1 meses para Arofek y 6,4 meses para el tamoxifeno en pacientes con enfermedad de tejidos blandos solamente y la mediana de 8,3 meses para Arofek y 4,6 meses para el tamoxifeno en pacientes con metástasis viscerales.

El diseño del estudio permitió a los pacientes pasar al otro tratamiento tras la progresión o interrumpir el estudio. Aproximadamente el 50% de los pacientes pasaron al brazo de tratamiento opuesto y el cruce se completó prácticamente a los 36 meses. La mediana de tiempo hasta el cruce fue de 17 meses (de Arofek a tamoxifeno) y 13 meses (de tamoxifeno a Arofek).

El tratamiento con Arofek en la terapia de primera línea para el cáncer de mama avanzado dio lugar a una mediana de supervivencia global de 34 meses en comparación con 30 meses para el tamoxifeno (prueba de logrank P=0,53, no significativa). La ausencia de una ventaja para Arofek sobre la supervivencia global podría explicarse por el diseño cruzado del estudio.

Tratamiento de segunda línea

Se realizaron dos ensayos clínicos bien controlados en los que se compararon dos dosis de Arofek (0,5 mg y 2,5 mg) con acetato de megestrol y con aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado previamente tratadas con antiestrógenos.

El tiempo hasta la progresión no fue significativamente diferente entre Arofek 2,5 mg y acetato de megestrol (P=0.07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de Arofek 2,5 mg en comparación con acetato de megestrol en la tasa de respuesta tumoral objetivo global (24% frente a 16%, P=0,04), y en el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P=0.04). La supervivencia global no fue significativamente diferente entre los 2 brazos (P=0.2).

En el segundo estudio, la tasa de respuesta no fue significativamente diferente entre Arofek 2,5 mg y aminoglutetimida (P=0.06). Arofek 2,5 mg fue estadísticamente superior a aminoglutetimida en cuanto al tiempo hasta la progresión (P=0,008), tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P= 0,003) y supervivencia global (P=0.002).

Cáncer de mama masculino

No se ha estudiado el uso de Arofek en hombres con cáncer de mama.

Grupo farmacoterapéutico: Terapia endocrina. Antagonista hormonal y agentes relacionados: inhibidor de la aromatasa, código ATC: L02BG04.

Efectos farmacodinámicos

La eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos y se utiliza terapia endocrina. En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales, principalmente la androstenediona y la testosterona, en estrona y estradiol. Por lo tanto, la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido canceroso puede lograrse inhibiendo específicamente la enzima aromatasa

Letrozol es un inhibidor no esteroidal de la aromatasa. Inhibe la enzima aromatasa al unirse competitivamente al hemo del citocromo P450 de la aromatasa, lo que resulta en una reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos donde están presentes.

En mujeres postmenopáusicas sanas, dosis únicas de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg de letrozol suprimen la estrona sérica y el estradiol en un 75%, 78% y 78% respecto al valor basal, respectivamente. La supresión máxima se logra en 48-78 horas.

En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, las dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg suprimieron la concentración plasmática de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75-95% respecto al valor basal en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0,5 mg o superiores, muchos valores de estrona y sulfato de estrona estuvieron por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que se logra una mayor supresión estrogénica con estas dosis. La supresión estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento en todos estos pacientes.

Letrozol es altamente específico en la inhibición de la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración de la esteroidogénesis suprarrenal. No se encontraron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH o en la actividad de la renina plasmática entre los pacientes posmenopáusicos tratados con una dosis diaria de letrozol 0.1 a 5 mg. La prueba de estimulación ACTH se realiza después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg y 5 mg no indicaron ninguna atenuación de la producción de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, la suplementación con glucocorticoides y mineralocorticoides no es necesaria

No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) en mujeres postmenopáusicas sanas después de dosis únicas de letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg, ni en las concentraciones plasmáticas de androstenediona en pacientes postmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg, lo que indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH no se ven afectados por letrozol en los pacientes, ni tampoco la función tiroidea evaluada por la prueba de captación de TSH, T4 y T3.

Tratamiento adyuvante

Estudio BIG 1-98

BIG 1-98 fue un estudio multicéntrico, doble ciego en el que más de 8,000 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptores hormonales positivos fueron aleatorizadas a uno de los siguientes tratamientos: A. tamoxifeno durante 5 años, B. Arofek durante 5 años, C. tamoxifeno durante 2 años seguido de Arofek durante 3 años, D. Arofek durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años.

La variable principal fue la supervivencia libre de enfermedad (SSE), las variables secundarias de eficacia fueron el tiempo hasta la metástasis a distancia (TDM), la supervivencia libre de enfermedad a distancia (LOS), la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de enfermedad sistémica (SDFS), el cáncer de mama contralateral invasivo y el tiempo hasta la reincidente del cáncer de mama.

Resultados de eficacia a una mediana de seguimiento de 26 y 60 meses

Los datos de la Tabla 4 reflejan los resultados del Análisis Principal (ACP) basado en los datos de los grupos de monoterapia (A y B) y de los dos grupos de cambio (C y D) con una mediana de duración del tratamiento de 24 meses y una mediana de seguimiento de 26 meses y con una mediana de duración del tratamiento de 32 meses y una mediana de seguimiento de 60 meses.

Las tasas de SSE a 5 años fueron de 84% para Arofek y de 81,4% para tamoxifeno.

Tabla 4 Análisis principal: Supervivencia libre de enfermedad y global, en una mediana de seguimiento de 26 meses y en una mediana de seguimiento de 60 meses (población ITT)

Resultados a una mediana de seguimiento de 96 meses (grupos de monoterapia solamente)

La actualización a largo plazo del Análisis de los Brazos de Monoterapia (MAA) de la eficacia de Arofek en monoterapia en comparación con tamoxifeno en monoterapia (mediana de duración del tratamiento adyuvante: 5 años) se presenta en la Tabla 5.

Tabla 5 Análisis de los grupos de monoterapia: Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global con una mediana de seguimiento de 96 meses (población ITT)

Análisis Secuencial de Tratamientos (STA)

El Análisis de Tratamientos Secuenciales (STA) aborda la segunda pregunta primaria de BIG 1-98, a saber, si la secuenciación de tamoxifeno y letrozol sería superior a la monoterapia. No hubo diferencias significativas en la SSE, SG, SDFS o DDFS del switch con respecto a la monoterapia (tabla 6).

Tabla 6 Análisis secuencial de los tratamientos de la supervivencia libre de enfermedad con letrozol como agente endocrino inicial (población STA switch)

No hubo diferencias significativas en la SSE, SG, SDFS o DDFS en ninguno de los STA a partir de comparaciones de pares de aleatorización (tabla 7).

Tabla 7 Análisis de Tratamientos secuenciales a partir de la aleatorización (STA-R) de la supervivencia libre de enfermedad (población ITT STA-R)

Estudio D2407

El estudio D2407 es un estudio de seguridad abierto, aleatorio y multicéntrico posterior a la aprobación, diseñado para comparar los efectos del tratamiento adyuvante con letrozol y tamoxifeno sobre la densidad mineral ósea (DMO) y los perfiles lipídicos séricos. A un total de 262 pacientes se les asignó letrozol durante 5 años o tamoxifeno durante 2 años seguido de letrozol durante 3 años.

A los 24 meses hubo una diferencia estadísticamente significativa en el punto final primario, la DMO de la columna lumbar (L2-L4) mostró una disminución mediana del 4,1% para letrozol en comparación con un aumento mediano del 0,3% para el tamoxifeno.

Ningún paciente con una DMO basal normal se volvió osteoporótico durante 2 años de tratamiento y solo 1 paciente con osteopenia basal (puntuación T de -1,9) desarrolló osteoporosis durante el periodo de tratamiento (evaluación por central review).

Los resultados para la DMO total de cadera fueron similares a los de la columna lumbar, pero menos pronunciados.

No hubo diferencia significativa entre los tratamientos en la tasa de fracturas - 15% en el grupo de letrozol, 17% en el grupo de tamoxifeno.

La mediana de los niveles de colesterol total en el grupo de tamoxifeno disminuyó un 16% después de 6 meses en comparación con el valor basal y esta disminución se mantuvo en visitas posteriores hasta 24 meses. En el grupo de letrozol, los niveles de colesterol total fueron relativamente estables a lo largo del tiempo, dando una diferencia estadísticamente significativa a favor del tamoxifeno en cada momento.

Tratamiento adyuvante extendido (MA-17)

En un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorio, controlado con placebo (MA-17), más de 5.100 mujeres posmenopáusicas con cáncer primario de mama receptor positivo o desconocido que habían completado el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (4,5 a 6 años) fueron aleatorizadas a Arofek o placebo durante 5 años.

La variable principal fue la supervivencia libre de enfermedad, definida como el intervalo entre la aleatorización y la aparición más temprana de recidiva locorregional, metástasis a distancia o cáncer de mama contralateral.

El primer análisis intermedio planificado con una mediana de seguimiento de alrededor de 28 meses (25% de las pacientes con seguimiento durante al menos 38 meses), mostró que Arofek redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 42% en comparación con placebo (HR 0,58, IC 95% 0,45, 0,76, P=0.00003). El beneficio a favor del letrozol se observó independientemente del estado ganglionar. No hubo diferencia significativa en la supervivencia global: (Arofek 51 muertes, placebo 62, HR 0.82, IC 95% 0.56, 1.19).

En consecuencia, tras el primer análisis intermedio, el estudio no fue ciego y continuó de forma abierta y se permitió a los pacientes del grupo de placebo cambiar a Arofek durante un máximo de 5 años. Más del 60% de los pacientes elegibles (sin enfermedad en el momento de desenmascarar) optaron por cambiar a Arofek. El análisis final incluyó a 1.551 mujeres que cambiaron de placebo a Arofek en una mediana de 31 meses (rango de 12 a 106 meses) después de completar la terapia adyuvante con tamoxifeno. La mediana de duración de Arofek tras el cambio fue de 40 meses.

El análisis final realizado con una mediana de seguimiento de 62 meses confirmó la reducción significativa del riesgo de recurrencia del cáncer de mama con Arofek.

Tabla 8 Supervivencia libre de enfermedad y global (población ITT modificada)

En el subestudio óseo MA-17 en el que se administraron de forma concomitante calcio y vitamina D, se produjo una mayor disminución de la DMO en comparación con el valor basal con Arofek en comparación con placebo. La única diferencia estadísticamente significativa se produjo a los 2 años y fue en la DMO total de cadera (disminución media de letrozol del 3,8% frente a la disminución media de placebo del 2,0%).

En el subestudio lipídico MA-17 no hubo diferencias significativas entre letrozol y placebo en el colesterol total o en cualquier fracción lipídica.

En el subestudio actualizado de calidad de vida no hubo diferencias significativas entre los tratamientos en la puntuación resumen del componente físico o la puntuación resumen del componente mental, ni en ninguna puntuación de dominio en la escala SF-36. En la escala MENQOL, los síntomas derivados de la privación de estrógenos - sofocos y sequía vaginal-fueron los que más molestaron a las mujeres en el grupo de Arofek que en el grupo de placebo (generalmente en el primer año de tratamiento). El síntoma que molestó a la mayoría de los pacientes en ambos brazos de tratamiento fue dolor muscular, con una diferencia estadísticamente significativa a favor del placebo

Tratamiento neoadyuvante

Se realizó un ensayo doble ciego (P024) en 337 pacientes de cáncer de mama posmenopáusico que asignaron al azar 2,5 mg de Arofek durante 4 meses o tamoxifeno durante 4 meses. Al inicio, todas las pacientes tenían tumores en estadio T2-T4c, N0-2, M0, ER y/o PgR positivos y ninguna de las pacientes habría calificado para cirugía conservadora de mama. Según la evaluación clínica, hubo un 55% de respuestas objetivas en el grupo de Arofek frente al 36% en el grupo de tamoxifeno (P<0.001). Este hallazgo fue confirmado consistentemente por ultrasonido (Arofek 35% vs tamoxifeno 25%, P=0,04) y mamografía (Arofek 34% vs tamoxifeno 16%, P<0.001). En total, el 45% de los pacientes en el grupo de Arofek frente al 35% de los pacientes en el grupo de tamoxifeno (P= 0,02) se sometieron a terapia conservadora de mama). Durante el periodo de tratamiento preoperatorio de 4 meses, el 12% de los pacientes tratados con Arofek y el 17% de los pacientes tratados con tamoxifeno presentaron progresión de la enfermedad en la evaluación clínica.

Tratamiento de primera línea

Se realizó un ensayo controlado doble ciego en el que se comparó Arofek (letrozol) 2,5 mg con tamoxifeno 20 mg como terapia de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. En 907 mujeres, letrozol fue superior al tamoxifeno en el tiempo hasta la progresión (variable principal) y en la respuesta objetiva general, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y el beneficio clínico.

Los resultados se resumen en la Tabla 9:

Tabla 9 Resultados con una mediana de seguimiento de 32 meses

El tiempo hasta la progresión fue significativamente mayor y la tasa de respuesta significativamente mayor para letrozol, independientemente de si se había administrado o no terapia antiestrógena adyuvante. El tiempo hasta la progresión fue significativamente mayor para letrozol independientemente del sitio dominante de la enfermedad. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 12,1 meses para Arofek y 6,4 meses para el tamoxifeno en pacientes con enfermedad de tejidos blandos solamente y la mediana de 8,3 meses para Arofek y 4,6 meses para el tamoxifeno en pacientes con metástasis viscerales.

El diseño del estudio permitió a los pacientes pasar al otro tratamiento tras la progresión o interrumpir el estudio. Aproximadamente el 50% de los pacientes pasaron al brazo de tratamiento opuesto y el cruce se completó prácticamente a los 36 meses. La mediana de tiempo hasta el cruce fue de 17 meses (de Arofek a tamoxifeno) y 13 meses (de tamoxifeno a Arofek).

El tratamiento con Arofek en la terapia de primera línea para el cáncer de mama avanzado dio lugar a una mediana de supervivencia global de 34 meses en comparación con 30 meses para el tamoxifeno (prueba de logrank P=0,53, no significativa). La ausencia de una ventaja para Arofek sobre la supervivencia global podría explicarse por el diseño cruzado del estudio.

Tratamiento de segunda línea

Se realizaron dos ensayos clínicos bien controlados en los que se compararon dos dosis de letrozol (0,5 mg y 2,5 mg) con acetato de megestrol y con aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado previamente tratadas con antiestrógenos.

El tiempo hasta la progresión no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y acetato de megestrol (P=0.07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de letrozol 2,5 mg en comparación con acetato de megestrol en la tasa de respuesta tumoral objetivo global (24% frente a 16%, P=0,04), y en el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P=0.04). La supervivencia global no fue significativamente diferente entre los 2 brazos (P=0.2).

En el segundo estudio, la tasa de respuesta no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y aminoglutetimida (P=0.06). Letrozol 2,5 mg fue estadísticamente superior a aminoglutetimida en el tiempo hasta la progresión (P=0,008), tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P= 0,003) y supervivencia global (P=0.002).

Cáncer de mama masculino

No se ha estudiado el uso de Arofek en hombres con cáncer de mama.

Absorción

Arofek se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta media: 99,9%). Los alimentos disminuyen ligeramente la tasa de absorción (mediana t_max: 1 hora en ayunas versus 2 horas alimentadas, y media C_max: 129± 20,3 nmol/litro en ayunas frente a 98,7± 18,6 nmol/litro en ayunas), pero el grado de absorción (AUC) no cambia. El efecto menor sobre la velocidad de absorción no se considera de relevancia clínica y, por lo tanto, Arofek puede tomarse independientemente de las comidas.

Distribución

La unión de Arofek a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 60%, principalmente a la albúmina (55%). La concentración de Arofek en los eritrocitos es de aproximadamente el 80% de la concentración plasmática. Después de la administración de 2,5 mg ¹⁴Arofek marcado con C, aproximadamente el 82% de la radiactividad en plasma fue compuesto inalterado. Por lo tanto, la exposición sistemática a los metabolitos es baja. Arofek se distribuye rápida y ampliamente a los tejidos. Su volumen aparente de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 1,87± 0,47 L/kg.

Biotransformación

El aclaramiento metabólico a un metabolito carbinol farmacológicamente inactivo es la principal vía de eliminación de Arofek (CL_m= 2,1 L / h), pero es relativamente lento en comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 L/h). Se encontró que las isoenzimas 3A4 y 2A6 del citocromo P450 eran capaces de convertir Arofek a este metabolito. La formación de metabolitos menores no identificados y la excreción renal y fecal directa desempeñan sólo un papel menor en la eliminación total de Arofek. En las 2 semanas siguientes a la administración de 2,5 mg ¹⁴Arofek marcado con C en voluntarios postmenopáusicos sanos, el 88,2± 7,6% de la radiactividad se recuperó en orina y el 3,8± 0,9% en heces. Al menos el 75% de la radiactividad recuperada en orina durante 216 horas (84,7± 7,8% de la dosis) se atribuyó al glucurónido del metabolito carbinol, aproximadamente el 9% a dos metabolitos no identificados y el 6% a Arofek inalterado.

Erradicación

La semivida de eliminación terminal aparente en plasma es de aproximadamente 2 a 4 días. Después de la administración diaria de 2.los niveles de 5 mg en estado estacionario se alcanzan entre 2 y 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son aproximadamente 7 veces más altas que las concentraciones medidas después de una dosis única de 2.5 mg, mientras que son 1.5 a 2 veces más altos que los valores de estado estacionario predichos a partir de las concentraciones medidas después de una dosis única, lo que indica una ligera no linealidad en la farmacocinética de Arofek tras la administración diaria de 2.5 mg. Dado que los niveles de estado estacionario se mantienen a lo largo del tiempo, se puede concluir que no se produce acumulación continua de Arofek.

Linealidad / no linealidad

La farmacocinética de Arofek fue proporcional a la dosis después de dosis únicas orales de hasta 10 mg (rango de dosis: 0,01 a 30 mg) y después de dosis diarias de hasta 1,0 mg (rango de dosis: 0,1 a 5 mg). Después de una dosis oral única de 30 mg hubo un aumento ligeramente proporcional a la dosis en el valor del AUC. Es probable que el exceso de proporcionalidad de la dosis sea el resultado de una saturación de los procesos de eliminación metabólica. Los niveles estables se alcanzaron después de 1 a 2 meses con todas las pautas posológicas probadas (0,1-5,0 mg diarios).

Poblaciones especiales

Anciano

La edad no afectó a la farmacocinética de Arofek.

Insuficiencia Renal

En un estudio en el que participaron 19 voluntarios con diferentes grados de función renal (aclaramiento de creatinina de 24 horas 9-116 ml/min) no se encontró ningún efecto sobre la farmacocinética de Arofek después de una dosis única de 2,5 mg.

Además del estudio anterior que evaluó la influencia de la insuficiencia renal en Arofek, se realizó un análisis de covariables de los datos de dos estudios pivotales (Estudio AR / BC2 y Estudio AR / BC3). Aclaramiento de creatinina calculado (CLcr) [Estudio AR/BC2 rango: 19 a 187 ml / min, Estudio AR / BC3 rango: 10 a 180 ml/min] no mostró asociación estadísticamente significativa entre los niveles valle plasmáticos de Arofek en el estado estacionario (Cmin). Además, los datos del Estudio AR / BC2 y del Estudio AR / BC3 en cáncer de mama metastásico de segunda línea no mostraron evidencia de un efecto adverso de Arofek sobre el CLcr o una alteración de la función renal. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (CLcr >10 ml / min). Se dispone de poca información en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <10 ml / min)

Insuficiencia hepática

En un estudio similar en sujetos con diferentes grados de función hepática, los valores medios de AUC de los voluntarios con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) fueron un 37% más altos que en sujetos normales, pero aún dentro del rango observado en sujetos sin insuficiencia hepática. En un estudio en el que se comparó la farmacocinética de Arofek después de una dosis oral única en ocho sujetos varones con cirrosis hepática e insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) con la de voluntarios sanos (N = 8), el AUC y t_1/2 aumentó un 95 y un 187%, respectivamente.

Por lo tanto, Arofek debe administrarse con anticipación a pacientes con insuficiencia hepática grave y tras considerar el riesgo/beneficio en cada paciente.

Absorción

Letrozol se absorbe rápida y completamente del tracto gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta media: 99,9%). Los alimentos disminuyen ligeramente la tasa de absorción (mediana t_max 1 hora en ayunas versus 2 horas alimentadas, y media C_max 129± 20,3 nmol/litro en ayunas frente a 98,7± 18,6 nmol / litro en ayunas), pero el grado de absorción (AUC) no cambia. El efecto menor sobre la velocidad de absorción no se considera de relevancia clínica, por lo que letrozol puede tomarse independientemente de las comidas.

Distribución

La unión del letrozol a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 60%, principalmente a la albúmina (55%). La concentración de letrozol en los eritrocitos es de aproximadamente el 80% de la del plasma. Después de la administración de 2,5 mg ¹⁴Letrozol marcado con C, aproximadamente el 82% de la radiactividad en plasma fue compuesto inalterado. Por lo tanto, la exposición sistemática a los metabolitos es baja. Letrozol se distribuye rápida y ampliamente a los tejidos. Su volumen aparente de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 1,87± 0,47 l/kg.

Biotransformación

El aclaramiento metabólico a un metabolito carbinol farmacológicamente inactivo es la principal vía de eliminación de letrozol (CL_m = 2,1 l / h), pero es relativamente lento en comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se encontró que las isoenzimas 3A4 y 2A6 del citocromo P450 eran capaces de convertir letrozol a este metabolito. La formación de metabolitos menores no identificados y la excreción renal y fecal directa desempeñan sólo un papel menor en la eliminación total del letrozol. En las 2 semanas siguientes a la administración de 2,5 mg ¹⁴Letrozol marcado con C en voluntarios postmenopáusicos sanos, el 88,2± 7,6% de la radiactividad se recuperó en orina y el 3,8± 0,9% en heces. Al menos el 75% de la radiactividad recuperada en orina durante 216 horas (84,7± 7,8% de la dosis) se atribuyó al glucurónido del metabolito carbinol, aproximadamente el 9% a dos metabolitos no identificados y el 6% al letrozol inalterado.

Erradicación

La semivida de eliminación terminal aparente en plasma es de aproximadamente 2 a 4 días. Después de la administración diaria de 2.los niveles de 5 mg en estado estacionario se alcanzan entre 2 y 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son aproximadamente 7 veces más altas que las concentraciones medidas después de una dosis única de 2.5 mg, mientras que son 1.5 a 2 veces más altos que los valores de estado estacionario predichos a partir de las concentraciones medidas después de una dosis única, lo que indica una ligera no linealidad en la farmacocinética de letrozol tras la administración diaria de 2.5 mg. Dado que los niveles de estado estacionario se mantienen a lo largo del tiempo, se puede concluir que no se produce una acumulación continua de letrozol

Linealidad / no linealidad

La farmacocinética de letrozol fue proporcional a la dosis después de dosis orales únicas de hasta 10 mg (rango de dosis: 0,01 a 30 mg) y después de dosis diarias de hasta 1,0 mg (rango de dosis: 0,1 a 5 mg). Después de una dosis oral única de 30 mg hubo un aumento ligeramente proporcional a la dosis en el valor del AUC. Es probable que el exceso de proporcionalidad de la dosis sea el resultado de una saturación de los procesos de eliminación metabólica. Los niveles estables se alcanzaron después de 1 a 2 meses con todas las pautas posológicas probadas (0,1-5,0 mg diarios).

Poblaciones especiales

Anciano

La edad no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de letrozol.

Insuficiencia Renal

En un estudio en el que participaron 19 voluntarios con diferentes grados de función renal (aclaramiento de creatinina de 24 horas 9-116 ml/min) no se encontró ningún efecto sobre la farmacocinética de letrozol después de una dosis única de 2.5 mg. Además del estudio anterior que evaluaba la influencia de la insuficiencia renal sobre letrozol, se realizó un análisis de covariables de los datos de dos estudios pivotales (Estudio AR / BC2 y Estudio AR / BC3). Aclaramiento de creatinina calculado (CLcr) [Estudio AR/BC2 rango: 19 a 187 ml / min, Estudio AR / BC3 rango: 10 a 180 ml/min] no mostró asociación estadísticamente significativa entre los niveles valle plasmáticos de letrozol en el estado estacionario (Cmin). Además, los datos del Estudio AR / BC2 y del Estudio AR / BC3 en cáncer de mama metastásico de segunda línea no mostraron evidencia de un efecto adverso del letrozol sobre el CLcr o una alteración de la función renal

Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (CLcr >10 ml/min). Se dispone de poca información en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <10 ml / min).

Insuficiencia hepática

En un estudio similar en sujetos con diferentes grados de función hepática, los valores medios de AUC de los voluntarios con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) fueron un 37% más altos que en sujetos normales, pero aún dentro del rango observado en sujetos sin insuficiencia hepática. En un estudio en el que se comparó la farmacocinética de letrozol tras una dosis oral única en ocho sujetos varones con cirrosis hepática e insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) con la de voluntarios sanos (N = 8), el AUC y T_½ aumentó un 95 y un 187%, respectivamente. Por lo tanto, Arofek debe administrarse con anticipación a pacientes con insuficiencia hepática grave y tras considerar el riesgo/beneficio en cada paciente.

En una variedad de estudios preclínicos de seguridad realizados en especies animales estándar, no hubo evidencia de toxicidad sistémica o en órganos diana.

Arofek mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos hasta 2000 mg / kg. En perros Arofek causó signos de toxicidad moderada a 100 mg / kg.

En estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y perros de hasta 12 meses, los principales hallazgos observados pueden atribuirse a la acción farmacológica del compuesto. El nivel sin efectos adversos fue de 0,3 mg/kg en ambas especies.

La administración oral de Arofek a ratas hembra produjo una disminución de las relaciones de apareamiento y embarazo y un aumento de las pérdidas previas a la implantación.

Ambos in vitro y in vivo las investigaciones del potencial mutagénico de Arofek no revelaron indicios de genotoxicidad.

En un estudio de carcinogenicidad en ratas de 104 semanas de duración, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en ratas macho. En ratas hembra, se encontró una incidencia reducida de tumores mamarios benignos y malignos a todas las dosis de Arofek.

En un estudio de carcinogenicidad en ratones de 104 semanas, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en ratones machos. En ratones hembra, se observó un aumento generalmente relacionado con la dosis en la incidencia de tumores benignos de células de la granulosa teca de ovario con todas las dosis de Arofek analizadas. Estos tumores se consideraron relacionados con la inhibición farmacológica de la síntesis de estrógenos y pueden deberse al aumento de la LH resultante de la disminución del estrógeno circulante.

Arofek resultó embrióxico y fetotóxico en ratas y conejos gestantes tras la administración oral a dosis clínicamente relevantes. En ratas que tenían fetos vivos, hubo un aumento en la incidencia de malformaciones fetales incluyendo cabeza abovedada y fusión vertebral cervical/central. No se observó un aumento de la incidencia de malformaciones fetales en el conejo. No se sabe si esto fue una consecuencia indirecta de las propiedades farmacológicas (inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o un efecto directo del fármaco.

Las observaciones preclínicas se limitaron a las asociadas con la acción farmacológica reconocida, que es el único problema de seguridad para uso humano derivado de estudios en animales.

En una variedad de estudios preclínicos de seguridad realizados en especies animales estándar, no hubo evidencia de toxicidad sistémica o en órganos diana.

Letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos hasta 2000 mg / kg. En perros letrozol causó signos de toxicidad moderada a 100 mg / kg.

En estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y perros de hasta 12 meses, los principales hallazgos observados pueden atribuirse a la acción farmacológica del compuesto. El nivel sin efectos adversos fue de 0,3 mg/kg en ambas especies.

La administración oral de letrozol a ratas hembra produjo una disminución de las relaciones de apareamiento y embarazo y un aumento de las pérdidas previas a la implantación.

Ambos in vitro y in vivo las investigaciones del potencial mutagénico del letrozol no revelaron indicios de genotoxicidad.

En un estudio de carcinogenicidad en ratas de 104 semanas de duración, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en ratas macho. En ratas hembra, se encontró una incidencia reducida de tumores mamarios benignos y malignos a todas las dosis de letrozol.

En un estudio de carcinogenicidad en ratones de 104 semanas, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en ratones machos. En ratones hembra, se observó un aumento generalmente relacionado con la dosis en la incidencia de tumores benignos de células de la granulosa teca de ovario con todas las dosis de letrozol analizadas. Estos tumores se consideraron relacionados con la inhibición farmacológica de la síntesis de estrógenos y pueden deberse al aumento de la LH resultante de la disminución del estrógeno circulante.

Letrozol resultó embrióxico y fetotóxico en ratas y conejos gestantes tras la administración oral a dosis clínicamente relevantes. En ratas que tenían fetos vivos, hubo un aumento en la incidencia de malformaciones fetales incluyendo cabeza abovedada y fusión vertebral cervical/central. No se observó un aumento de la incidencia de malformaciones fetales en el conejo. No se sabe si esto fue una consecuencia indirecta de las propiedades farmacológicas (inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o un efecto directo del fármaco.

Las observaciones preclínicas se limitaron a las asociadas con la acción farmacológica reconocida, que es el único problema de seguridad para uso humano derivado de estudios en animales.

Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Ninguna especial para su eliminación.