Accord Letrozole

- Tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano invasivo positivo del receptor hormonal.

- Tratamiento adyuvante prolongado del cáncer de mama invasivo dependiente de hormonas en mujeres posmenopáusicas que han recibido tratamiento con tamoxifeno adyuvante estándar previo durante 5 años.

- Tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado dependiente de hormonas.

- Cáncer de mama avanzado después de una recaída o progresión de la enfermedad, en mujeres con estado endocrino posmenopáusico inducido natural o artificialmente, que han sido tratadas previamente con antiestrógenos.

- Tratamiento neo-adyuvante de mujeres posmenopáusicas con receptor hormonal positivo, HER-2 negativo cáncer de mama donde la quimioterapia no es adecuada y cirugía inmediata no indicada.

La eficacia no se ha demostrado en pacientes con cáncer de mama negativo del receptor hormonal.

- Tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano invasivo positivo del receptor hormonal.

- Tratamiento adyuvante prolongado del cáncer de mama invasivo dependiente de hormonas en mujeres posmenopáusicas que han recibido tratamiento con tamoxifeno adyuvante estándar previo durante 5 años.

- Tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con-cáncer de mama avanzado.

- Cáncer de mama avanzado después de una recaída o progresión de la enfermedad, en mujeres con estado endocrino posmenopáusico inducido natural o artificialmente, que han sido tratadas previamente con antiestrógenos.

- Tratamiento neo-adyuvante de mujeres posmenopáusicas con receptor hormonal positivo, HER-2 negativo cáncer de mama donde la quimioterapia no es adecuada y cirugía inmediata no indicada.

La eficacia no se ha demostrado en pacientes con cáncer de mama negativo del receptor hormonal.

Posología

Adultos y pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada de Accord Letrozole es de 2,5 mg una vez al día. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, el tratamiento con Accord Letrozol debe continuar hasta que la progresión tumoral sea evidente.

En el entorno adyuvante y adyuvante prolongado, el tratamiento con Accord Letrozol debe continuar durante 5 años o hasta que se produzca una recaída tumoral, lo que ocurra primero.

En el establecimiento de adyuvantes también se podría considerar un programa de tratamiento secuencial (Accord Letrozole 2 años seguido de tamoxifeno 3 años).

En el entorno neoadyuvante, el tratamiento con Accord Letrozol podría continuarse durante 4 a 8 meses para establecer una reducción tumoral óptima. Si la respuesta no es adecuada, se debe interrumpir el tratamiento con Accord Letrozol y programar la cirugía y/o discutir otras opciones de tratamiento con el paciente.

Población pediátrica

Accord Letrozole no se recomienda para su uso en niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Accord Letrozol en niños y adolescentes de hasta 17 años. Se dispone de datos limitados y no se puede hacer ninguna recomendación sobre una posología.

Insuficiencia Renal

No es necesario ajustar la dosis de Accord Letrozol en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina >10 ml/min. Se dispone de datos insuficientes en casos de insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de Accord Letrozol en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh A o B). Se dispone de datos insuficientes para los pacientes con insuficiencia hepática grave. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) requieren una estrecha supervisión.

Método de administración

Accord Letrozole debe tomarse por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.

Se debe tomar una dosis olvidada tan pronto como el paciente recuerde. Sin embargo, si es casi la hora de la siguiente dosis (dentro de 2 o 3 horas), la dosis omitida debe omitirse y la paciente debe volver a su programa de dosificación regular. Las dosis no deben duplicarse porque con dosis diarias superiores a la dosis recomendada de 2,5 mg, se observó una sobreproporcionalidad en la exposición sistémica.

Posología

Pacientes adultos y ancianos

La dosis recomendada de Accord Letrozole es de 2,5 mg una vez al día. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, el tratamiento con Accord Letrozol debe continuar hasta que la progresión tumoral sea evidente.

En el entorno adyuvante y adyuvante prolongado, el tratamiento con Accord Letrozol debe continuar durante 5 años o hasta que se produzca una recaída tumoral, lo que ocurra primero.

En el ajuste de adyuvante también se podría considerar un programa de tratamiento secuencial (letrozol 2 años seguido de tamoxifeno 3 años).

En el entorno neoadyuvante, el tratamiento con Accord Letrozol podría continuarse durante 4 a 8 meses para establecer una reducción tumoral óptima. Si la respuesta no es adecuada, se debe interrumpir el tratamiento con Accord Letrozol y programar la cirugía y/o discutir otras opciones de tratamiento con el paciente.

Población pediátrica

Accord Letrozole no se recomienda para su uso en niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Accord Letrozol en niños y adolescentes de hasta 17 años. Se dispone de datos limitados y no se puede hacer ninguna recomendación sobre una posología.

Insuficiencia Renal

No es necesario ajustar la dosis de Accord Letrozol en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina >10 ml/min. Se dispone de datos insuficientes en casos de insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de Accord Letrozol en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh A o B). Se dispone de datos insuficientes para los pacientes con insuficiencia hepática grave. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) requieren una estrecha supervisión.

Método de administración

Accord Letrozole debe tomarse por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.

Se debe tomar una dosis olvidada tan pronto como el paciente recuerde. Sin embargo, si es casi la hora de la siguiente dosis (dentro de 2 o 3 horas), la dosis omitida debe omitirse y la paciente debe volver a su programa de dosificación regular. Las dosis no deben duplicarse porque con dosis diarias superiores a la dosis recomendada de 2,5 mg, se observó una sobreproporcionalidad en la exposición sistémica.

- Estado endocrino premenopáusico

- Embarazo

- Lactancia

-

- Estado endocrino premenopáusico

- Embarazo

- Lactancia

Estado de la menopausia

En pacientes cuyo estado de la menopausia no esté claro, se deben medir los niveles de hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH) y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento con Accord Letrozole. Solo las mujeres de estado endocrino posmenopáusico deben recibir Accord Letrozole.

Insuficiencia Renal

Accord Letrozol no se ha investigado en un número suficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min. Se debe considerar cuidadosamente el riesgo/beneficio potencial para estos pacientes antes de la administración de Accord Letrozol.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), la exposición sistémica y la semivida terminal se duplicaron aproximadamente en comparación con los voluntarios sanos. Por lo tanto, dichos pacientes deben mantenerse bajo estrecha supervisión.

Efectos óseos

Accord Letrozole es un potente agente reductor de estrógenos. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas, o que están en mayor riesgo de osteoporosis, deben tener su densidad mineral ósea formalmente evaluados antes del inicio del tratamiento adyuvante y prolongado tratamiento adyuvante y monitoreados durante y después del tratamiento con Letrozol Accord. El tratamiento o la profilaxis para la osteoporosis debe iniciarse según corresponda y controlarse cuidadosamente. En el establecimiento de adyuvante, también se podría considerar un programa de tratamiento secuencial (Accord Letrozole 2 años seguido de tamoxifeno 3 años) dependiendo del perfil de seguridad del paciente

Otras advertencias

Se debe evitar la administración conjunta de Accord Letrozol con tamoxifeno, otros antiestrógenos o tratamientos que contengan estrógenos, ya que estas sustancias pueden disminuir la acción farmacológica de Accord Letrozol.

Dado que los comprimidos contienen lactosa, Accord Letrozole no está recomendado para pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Estado de la menopausia

En pacientes cuyo estado de la menopausia no esté claro, se deben medir los niveles de hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH) y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento con Accord Letrozole. Solo las mujeres de estado endocrino posmenopáusico deben recibir Accord Letrozole.

Insuficiencia Renal

Accord Letrozol no se ha investigado en un número suficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min. Se debe considerar cuidadosamente el riesgo/beneficio potencial para estos pacientes antes de la administración de Accord Letrozol.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), la exposición sistémica y la semivida terminal se duplicaron aproximadamente en comparación con los voluntarios sanos. Por lo tanto, dichos pacientes deben mantenerse bajo estrecha supervisión.

Efectos óseos

Accord Letrozole es un potente agente reductor de estrógenos. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas, o que tienen un mayor riesgo de osteoporosis, deben evaluarse formalmente su densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento adyuvante y adyuvante prolongado y supervisarse durante y después del tratamiento con letrozol. El tratamiento o la profilaxis para la osteoporosis debe iniciarse según corresponda y controlarse cuidadosamente. En el establecimiento de adyuvante también se podría considerar un programa de tratamiento secuencial (letrozol 2 años seguido de tamoxifeno 3 años) dependiendo del perfil de seguridad del paciente

Otras advertencias

Se debe evitar la administración conjunta de Accord Letrozol con tamoxifeno, otros antiestrógenos o tratamientos que contengan estrógenos, ya que estas sustancias pueden disminuir la acción farmacológica de letrozol.

Dado que los comprimidos contienen lactosa, Accord Letrozole no está recomendado para pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Resumen del perfil de seguridad

Las frecuencias de las reacciones adversas de Accord Letrozol se basan principalmente en los datos obtenidos de ensayos clínicos.

Hasta aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con Accord Letrozol en el entorno metastásico y aproximadamente el 80% de los pacientes en el entorno adyuvante, así como en el entorno adyuvante prolongado, experimentaron reacciones adversas. La mayoría de las reacciones adversas ocurrieron durante las primeras semanas de tratamiento.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, fatiga, aumento de la sudoración y náuseas.

Las reacciones adversas adicionales importantes que pueden ocurrir con Accord Letrozol son: eventos esqueléticos como osteoporosis y/o fracturas óseas y eventos cardiovasculares (incluidos eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). La categoría de frecuencia para estas reacciones adversas se describe en la Tabla 1.

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas de Accord Letrozol se basan principalmente en los datos obtenidos de ensayos clínicos.

Las siguientes reacciones adversas al medicamento, enumeradas en la Tabla 1, se notificaron a partir de estudios clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización con Accord Letrozol:

Bienvenido

Las reacciones adversas se clasifican en rúbricas de frecuencia, las más frecuentes primero, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes ( >1/10), frecuentes ( >1/100 a < 1/10), poco frecuentes ( >1/1.000 a <1/100), raras ( >1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia noconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

¹ Reacciones adversas a los medicamentos notificadas solo en el entorno metastásico

Se han notificado algunas reacciones adversas con frecuencias notablemente diferentes en el tratamiento adyuvante. Las siguientes tablas proporcionan información sobre las diferencias significativas en Accord Letrozol versus tamoxifeno en monoterapia y en el tratamiento secuencial de Accord Letrozol-tamoxifeno:

Tabla 2 Adyuvante Accord Letrozol en monoterapia versus tamoxifeno en monoterapia - acontecimientos adversos con diferencias significativas

Tabla 3 Tratamiento secuencial versus Accord Letrozol en monoterapia: acontecimientos adversos con diferencias significativas

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas cardíacas

En el entorno adyuvante, además de los datos presentados en la Tabla 2, se notificaron los siguientes acontecimientos adversos para Accord Letrozol y tamoxifeno, respectivamente (con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina que requirió cirugía (1,0% vs. 1,0%), insuficiencia cardíaca (1,1% vs. 1,0%), insuficiencia cardíaca (1,1% vs.0,6%),hipertensión (5,6% vs. 5,7%), accidente cerebrovascular/ataque isquémico

En el entorno adyuvante extendido para Accord Letrozol (mediana de duración del tratamiento 5 años) y placebo (mediana de duración del tratamiento 3 años), respectivamente: angina que requiere cirugía (0,8% vs. 0,6%), angina nueva o que empeora (1,4% vs. 1,0%), infarto de miocardio (1,0% vs. 0,7%), eventotromboembólico*(0,9% vs. 0,3%), ictus/ataque isquémico transitorio*

Los eventos marcados * fueron estadísticamente significativamente diferentes en los dos brazos de tratamiento.

Reacciones adversas esqueléticas

Para los datos de seguridad esquelética del ajuste de adyuvante, consulte la Tabla 2.

En el entorno adyuvante extendido, muchos más pacientes tratados con Accord Letrozol experimentaron fracturas óseas u osteoporosis (fracturas óseas, 10,4% y osteoporosis, 12,2%) que los pacientes del grupo placebo (5,8% y 6,4%, respectivamente). La duración media del tratamiento fue de 5 años para Accord Letrozol, en comparación con 3 años para placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Programa de Tarjeta Amarilla, sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Resumen del perfil de seguridad

Las frecuencias de las reacciones adversas de Accord Letrozol se basan principalmente en los datos obtenidos de ensayos clínicos.

Hasta aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con Accord Letrozol en el entorno metastásico y aproximadamente el 80% de los pacientes en el entorno adyuvante, así como en el entorno adyuvante prolongado, experimentaron reacciones adversas. La mayoría de las reacciones adversas ocurrieron durante las primeras semanas de tratamiento.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, fatiga, aumento de la sudoración y náuseas.

Las reacciones adversas adicionales importantes que pueden ocurrir con Accord Letrozol son: eventos esqueléticos como osteoporosis y/o fracturas óseas y eventos cardiovasculares (incluidos eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). La categoría de frecuencia para estas reacciones adversas se describe en la Tabla 1.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas de Accord Letrozol se basan principalmente en los datos obtenidos de ensayos clínicos.

Las siguientes reacciones adversas al medicamento, enumeradas en la Tabla 1, se notificaron a partir de ensayos clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización con Accord Letrozol:

Bienvenido

Las reacciones adversas se clasifican en rúbricas de frecuencia, las más frecuentes primero, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida(noPuede estimarse a partir de los datos disponibles).

¹ Reacciones adversas a los medicamentos notificadas solo en el entorno metastásico

Se han notificado algunas reacciones adversas con frecuencias notablemente diferentes en el tratamiento adyuvante. Las siguientes tablas proporcionan información sobre las diferencias significativas en Accord Letrozol versus tamoxifeno en monoterapia y en el tratamiento secuencial de Accord Letrozol-tamoxifeno:

Tabla 2 Adyuvante Accord Letrozol en monoterapia versus tamoxifeno en monoterapia - acontecimientos adversos con diferencias significativas

Tabla 3 Tratamiento secuencial versus Accord Letrozol en monoterapia: acontecimientos adversos con diferencias significativas

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas cardíacas

En el entorno adyuvante, además de los datos presentados en la Tabla 2, se notificaron los siguientes acontecimientos adversos para Accord Letrozol y tamoxifeno, respectivamente (con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina que requirió cirugía (1,0% vs. 1,0%), insuficiencia cardíaca (1,1% vs. 1,0%), insuficiencia cardíaca (1,1% vs.0,6%),hipertensión (5,6% vs. 5,7%), accidente cerebrovascular/ataque isquémico

En el entorno adyuvante extendido para Accord Letrozol (mediana de duración del tratamiento 5 años) y placebo (mediana de duración del tratamiento 3 años), respectivamente: angina que requiere cirugía (0,8% vs. 0,6%), angina nueva o que empeora (1,4% vs. 1,0%), infarto de miocardio (1,0% vs. 0,7%), eventotromboembólico*(0,9% vs. 0,3%), ictus/ataque isquémico transitorio*

Los eventos marcados * fueron estadísticamente significativamente diferentes en los dos brazos de tratamiento.

Reacciones adversas esqueléticas

Para los datos de seguridad esquelética del ajuste de adyuvante, consulte la Tabla 2.

En el entorno adyuvante extendido, muchos más pacientes tratados con Accord Letrozol experimentaron fracturas óseas u osteoporosis (fracturas óseas, 10,4% y osteoporosis, 12,2%) que los pacientes del grupo placebo (5,8% y 6,4%, respectivamente). La duración media del tratamiento fue de 5 años para Accord Letrozol, en comparación con 3 años para placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del programa de tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.

Se han notificado casos aislados de sobredosis con Accord Letrozol.

No se conoce ningún tratamiento específico para la sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

Se han notificado casos aislados de sobredosis con Accord Letrozol.

No se conoce ningún tratamiento específico para la sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

Grupo farmacoterapéutico: Terapia endocrina. Antagonista hormonal y agentes relacionados: inhibidor de la aromatasa, código ATC: L02BG04.

Efectos farmacodinámicos

La eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos y se utiliza terapia endocrina. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales, principalmente androstenediona y testosterona, en estrona y estradiol. Por lo tanto, la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y el propio tejido canceroso se puede lograr inhibiendo específicamente la enzima aromatasa.

Accord Letrozole es un inhibidor de la aromatasa no esteroide. Inhibe la enzima aromatasa al unirse competitivamente al hem del citocromo aromatasa P450, lo que resulta en una reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos donde estén presentes.

En mujeres posmenopáusicas sanas, dosis únicas de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg Accord Letrozol suprimen la estrona sérica y el estradiol en un 75% -78% y 78% respecto al valor basal, respectivamente. La supresión máxima se logra en 48-78 horas.

En pacientes posmenopáusicos con cáncer de mama avanzado, las dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg suprimieron la concentración plasmática de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75-95% desde el inicio en todos los pacientes tratados. Con dosis de 0,5 mg y superiores, muchos valores de estrona y sulfato de estrona estaban por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que se logra una mayor supresión de estrógenos con estas dosis. La supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todos estos pacientes.

Accord Letrozole es altamente específico en la inhibición de la actividad de la aromatasa. No se ha observado deterioro de la esteroidogénesis suprarrenal. No se encontraron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH ni en la actividad plasmática de renina en pacientes posmenopáusicos tratados con una dosis diaria de Accord Letrozole 0.1 mg a 5 mg. La prueba de estimulación de ACTH realizada después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.Cómo usar.¿Por qué?.5 mg, 1 mg, 2,5 mg y 5 mg no indicaron ninguna atenuación de la producción de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, la suplementación de glucocorticoides y mineralocorticoides no es necesaria.

No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) entre mujeres posmenopáusicas sanas después de dosis únicas de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg de Accord Letrozol o en concentraciones plasmáticas de androstenediona entre pacientes posmenopáusicos tratados con dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg, lo que se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas deSe observaron cambios en las concentraciones plasmáticas deIndica que el bloqueo de la biosíntesis Los niveles plasmáticos de LH y FSH no se ven afectados por Accord Letrozole en pacientes, ni tampoco se evalúa la función tiroidea mediante la prueba de captación de TSH, T4 y T3.

Tratamiento adyuvante

Estudio BIG 1-98

BIG 1-98 fue un estudio multicéntrico y doble ciego en el que más de 8,000 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano positivo para receptores hormonales fueron aleatorizadas para uno de los siguientes tratamientos:

A. tamoxifeno durante 5 años, B. Accord Letrozole durante 5 años, C. tamoxifeno durante 2 años seguido de Accord Letrozole durante 3 años, D. Accord Letrozole durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años.

La variable principal fue la supervivencia libre de enfermedad (SFS), las variables secundarias de eficacia fueron el tiempo hasta metástasis a distancia (MDT), la supervivencia libre de enfermedad a distancia (SFS), la supervivencia global (SFS), la supervivencia sistémica libre de enfermedad (SFS), el cáncer de mama contralateral invasivo y el tiempo hasta la recurrencia del cáncer de mama.

Resultados de eficacia a una mediana de seguimiento de 26 y 60 meses

Los datos de la Tabla 4 reflejan los resultados del Análisis Básico Primario (PCA) basado en datos de los grupos de monoterapia (A y B) y de los dos grupos de conmutación (C y D) con una mediana de duración del tratamiento de 24 meses y una mediana de seguimiento de 26 meses y una mediana de duración del tratamiento de 32 meses y

Las tasas de FSD a 5 años fueron del 84% para Accord Letrozole y del 81,4% para el tamoxifeno.

Tabla 4 Análisis básico primario: supervivencia libre de enfermedades y global, a una mediana de seguimiento de 26 meses y a una mediana de seguimiento de 60 meses (población ITT)

HR = Razón de peligro, IC = Intervalo de confianza

¹ Prueba de rango de registro, estratificada por opción de aleatorización y uso de quimioterapia (sí/no)

² Eventos DFS: recurrencia locorregional, metástasis a distancia, cáncer de mama contralateral invasivo, segunda malignidad primaria (no mamaria), muerte por cualquier causa sin un evento de cáncer previo.

Resultados con una mediana de seguimiento de 96 meses (solo brazos de monoterapia)

La actualización a largo plazo del Análisis de armas en monoterapia (MAA) de la eficacia de Accord Letrozol en monoterapia en comparación con tamoxifeno en monoterapia (mediana de duración del tratamiento adyuvante: 5 años) se presenta en la Tabla 5.

Tabla 5 Monoterapia Análisis de armas: supervivencia libre de enfermedades y global a una mediana de seguimiento de 96 meses (población ITT)

¹ Prueba de rango de registro, estratificada por opción de aleatorización y uso de quimioterapia (sí/no)

² Eventos DFS: recurrencia locorregional, metástasis a distancia, cáncer de mama contralateral invasivo, segunda malignidad primaria (no mamaria), muerte por cualquier causa sin un evento de cáncer previo.

³ Observaciones en el brazo de tamoxifeno censuradas en la fecha de cambio selectivo a Accord Letrozole

Análisis de tratamientos secuenciales (STA)

El Análisis de Tratamientos Secuenciales (STA) aborda la segunda pregunta principal de BIG 1-98, a saber, si la secuenciación de tamoxifeno y Accord Letrozol sería superior a la monoterapia. No hubo diferencias significativas en DFS, SG, SDFS o DDFS del interruptor con respecto a la monoterapia (Tabla 6).

Tabla 6 Análisis de tratamientos secuenciales de la supervivencia libre de enfermedad con Accord Letrozol como agente endocrino inicial (población de conmutación STA)

¹ Definición del protocolo, incluidas las segundas neoplasias primarias no mamarias, después del cambio / más allá de dos años

² Ajustado por uso de la quimioterapia

No hubo diferencias significativas en DFS, OS, SDFS o DDFS en ninguna de las STA de las comparaciones por pares de aleatorización (Tabla 7).

Tabla 7 Tratamientos secuenciales Análisis a partir de la aleatorización (STA-R) de la supervivencia libre de enfermedad (población ITT STA-R)

Estudio D2407

El estudio D2407 es un estudio abierto, aleatorizado y multicéntrico de seguridad posterior a la aprobación diseñado para comparar los efectos del tratamiento adyuvante con Accord Letrozol y tamoxifeno sobre la densidad mineral ósea (DMO) y los perfiles lipídicos séricos. A un total de 262 pacientes se les asignó Accord Letrozol durante 5 años o tamoxifeno durante 2 años, seguido de Accord Letrozol durante 3 años.

A los 24 meses hubo una diferencia estadísticamente significativa en el punto final primario, la DMO de la columna lumbar (L2-L4) mostró una mediana de disminución del 4,1% para Accord Letrozole en comparación con una mediana de aumento del 0,3% para tamoxifeno.

Ningún paciente con una DMO normal al inicio del tratamiento se volvió osteoporótico durante 2 años de tratamiento y solo 1 paciente con osteopenia al inicio (puntuación T de -1,9) desarrolló osteoporosis durante el período de tratamiento (evaluación mediante revisión central).

Los resultados de la DMO total de la cadera fueron similares a los de la columna lumbar, pero menos pronunciados.

No hubo diferencia significativa entre los tratamientos en la tasa de fracturas: 15% en el brazo de Accord Letrozole, 17% en el brazo de tamoxifeno.

Los niveles medios de colesterol total en el grupo de tamoxifeno disminuyeron un 16% después de 6 meses en comparación con el valor basal y esta disminución se mantuvo en visitas posteriores de hasta 24 meses. En el grupo de Accord Letrozole, los niveles de colesterol total se mantuvieron relativamente estables a lo largo del tiempo, dando una diferencia estadísticamente significativa a favor del tamoxifeno en cada momento.

Tratamiento adyuvante extendido (MA-17)

En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (MA-17), más de 5.100 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario receptor positivo o desconocido que habían completado el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (4,5 a 6 años) fueron aleatorizadas a Accord Letrozol o placebo durante 5 años.

La variable principal fue la supervivencia libre de enfermedad, definida como el intervalo entre la aleatorización y la aparición más temprana de recurrencia locorregional, metástasis a distancia o cáncer de mama contralateral.

El primer análisis intermedio planificado con una mediana de seguimiento de aproximadamente 28 meses (el 25% de los pacientes que fueron seguidos durante al menos 38 meses), mostró que Accord Letrozol redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 42% en comparación con placebo (HR 0,58, IC del 95%: 0,45, 0,76, P=0.00003). El beneficio a favor de Accord Letrozol se observó independientemente del estado nodal. No hubo diferencias significativas en la supervivencia global: (Accord Letrozol 51 muertes, placebo 62, HR 0,82, IC 95% 0,56, 1,19).

En consecuencia, después del primer análisis intermedio, el estudio no se ciega y continuó de forma abierta y se permitió a los pacientes del grupo placebo cambiar a Accord Letrozol durante un máximo de 5 años. Más del 60% de los pacientes elegibles (sin enfermedad al desbloquear) optaron por cambiar a Accord Letrozol. El análisis final incluyó a 1.551 mujeres que cambiaron de placebo a Accord Letrozol a una mediana de 31 meses (intervalo de 12 a 106 meses) después de completar el tratamiento adyuvante con tamoxifeno. La duración media de Accord Letrozol después del cambio fue de 40 meses.

El análisis final realizado a una mediana de seguimiento de 62 meses confirmó la reducción significativa del riesgo de recurrencia del cáncer de mama con Accord Letrozole.

Tabla 8 Supervivencia total y libre de enfermedades (población de ITT modificada)

HR = razón de peligro, IC = intervalo de confianza

^1. Cuando el estudio no se ciego en 2003, 1551 pacientes del grupo de placebo aleatorizado (el 60% de los elegibles para cambiar, es decir, que estaban libres de enfermedad) cambiaron a Accord Letrozol a una mediana de 31 meses después de la aleatorización. Los análisis presentados aquí ignoran el cruce selectivo.

^2. Estratificado por estado del receptor, estado nodal y quimioterapia adyuvante previa.

^3. Definición de protocolo de eventos de supervivencia libre de enfermedad: recurrencia locorregional, metástasis a distancia o cáncer de mama contralateral.

^4. Análisis exploratorio, censurando los tiempos de seguimiento en la fecha del cambio (si ocurrió) en el grupo placebo.

^5. Mediana de seguimiento 62 meses.

^6. Mediana de seguimiento hasta el cambio (si ocurrió) 37 meses

En el subestudio óseo MA-17 en el que se administró calcio y vitamina D concomitantemente, se produjeron mayores disminuciones en la DMO en comparación con el valor basal con Accord Letrozol en comparación con el placebo. La única diferencia estadísticamente significativa se produjo a los 2 años y fue en la DMO total de la cadera (disminución de la mediana de Letrozol de acuerdo del 3,8% vs disminución de la mediana de placebo del 2,0%).

En el subestudio lipídico MA-17 no hubo diferencias significativas entre Accord Letrozol y placebo en el colesterol total ni en ninguna fracción lipídica.

En el subestudio actualizado de la calidad de vida no hubo diferencias significativas entre los tratamientos en la puntuación resumida de los componentes físicos o en la puntuación resumida de los componentes mentales, o en cualquier puntuación de dominio en la escala SF-36. En la escala MENQOL, significativamente más mujeres en el grupo de Accord Letrozol que en el grupo de placebo se vieron más molestas (generalmente en el primer año de tratamiento) por los síntomas derivados de la privación de estrógenos: sofocos y sequedad vaginal. El síntoma que molestó a la mayoría de los pacientes en ambos grupos de tratamiento fue el dolor muscular, con una diferencia estadísticamente significativa a favor del placebo

Tratamiento neoadyuvante

Se realizó un ensayo de doble ciego (P024) en 337 pacientes con cáncer de mama posmenopáusico asignados aleatoriamente Accord Letrozole 2,5 mg durante 4 meses o tamoxifeno durante 4 meses. Al inicio, todos los pacientes tenían tumores en estadio T2-T4c, N0-2, M0, ER y/o PgR positivos y ninguno de los pacientes habría calificado para cirugía conservadora de senos. Según la evaluación clínica, hubo un 55% de respuestas objetivas en el grupo de Accord Letrozol frente al 36% en el grupo de tamoxifeno (P<0.001). Este hallazgo fue confirmado constantemente por ultrasonido (Accord Letrozole 35% vs tamoxifen 25%, P=0,04) y mamografía (Accord Letrozol 34% vs tamoxifeno 16%, P<0.001). En total, el 45% de los pacientes en el grupo Accord Letrozol frente al 35% de los pacientes en el grupo de tamoxifeno (P=0,02) se sometió a terapia de conservación de senos). Durante el período de tratamiento preoperatorio de 4 meses, el 12% de los pacientes tratados con Accord Letrozol y el 17% de los pacientes tratados con tamoxifeno presentaron progresión de la enfermedad en la evaluación clínica.

Tratamiento de primera línea

Se realizó un ensayo doble ciego controlado que comparó Accord Letrozol 2,5 mg con tamoxifeno 20 mg como terapia de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. En 907 mujeres, Accord Letrozole fue superior al tamoxifeno en el tiempo hasta la progresión (valor de referencia principal) y en la respuesta objetiva global, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y el beneficio clínico.

Los resultados se resumen en la Tabla 9:

Tabla 9 Resultados con una mediana de seguimiento de 32 meses

El tiempo hasta la progresión fue significativamente más largo y la tasa de respuesta significativamente más alta para Accord Letrozol, independientemente de si se había administrado o no un tratamiento antiestrógeno adyuvante. El tiempo hasta la progresión fue significativamente más largo para Accord Letrozol, independientemente del sitio dominante de la enfermedad. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 12,1 meses para Accord Letrozol y 6,4 meses para tamoxifeno en pacientes con enfermedad de tejidos blandos solamente y la mediana de 8,3 meses para Accord Letrozol y 4,6 meses para tamoxifeno en pacientes con metástasis viscerales.

El diseño del estudio permitió a los pacientes cruzar al progresar a la otra terapia o interrumpir el estudio. Aproximadamente el 50% de los pacientes cruzaron al brazo de tratamiento opuesto y el cruce se completó prácticamente en 36 meses. La mediana del tiempo hasta el cruce fue de 17 meses (Accord Letrozol a tamoxifeno) y de 13 meses (tamoxifeno a Accord Letrozol).

El tratamiento de acuerdo con letrozol en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado dio lugar a una mediana de supervivencia global de 34 meses en comparación con 30 meses para el tamoxifeno (prueba de logrank P=0,53, no significativa). La ausencia de una ventaja para Accord Letrozole en la supervivencia general podría explicarse por el diseño cruzado del estudio.

Tratamiento de segunda línea

Se realizaron dos ensayos clínicos bien controlados que compararon dos dosis de Accord Letrozol (0,5 mg y 2,5 mg) con acetato de megestrol y aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado tratadas previamente con antiestrógenos.

El tiempo hasta la progresión no fue significativamente diferente entre Accord Letrozole 2,5 mg y acetato de megestrol (P=0.07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de Accord Letrozol 2,5 mg en comparación con acetato de megestrol en la tasa de respuesta tumoral objetiva global (24% vs 16%, P=0,04), y a tiempo para el fracaso del tratamiento (P=0.04). La supervivencia general no fue significativamente diferente entre los 2 brazos (P=0.2).

En el segundo estudio, la tasa de respuesta no fue significativamente diferente entre Accord Letrozol 2,5 mg y aminoglutetimida (P=0.06). Accord Letrozole 2,5 mg fue estadísticamente superior a la aminoglutetimida durante el tiempo hasta la progresión (P=0,008), tiempo al fracaso del tratamiento (P=0,003) y supervivencia global (P=0.002).

El cáncer de mama masculino

No se ha estudiado el uso de Accord Letrozol en hombres con cáncer de mama.

Grupo farmacoterapéutico: Terapia endocrina. Antagonista hormonal y agentes relacionados: inhibidor de la aromatasa, código ATC: L02BG04.

Efectos farmacodinámicos

La eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos y se utiliza terapia endocrina. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales, principalmente androstenediona y testosterona, en estrona y estradiol. Por lo tanto, la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y el propio tejido canceroso se puede lograr inhibiendo específicamente la enzima aromatasa.

El letrozol es un inhibidor de la aromatasa no esteroide. Inhibe la enzima aromatasa al unirse competitivamente al hem del citocromo aromatasa P450, lo que resulta en una reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos donde estén presentes.

En mujeres posmenopáusicas sanas, las dosis únicas de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg de letrozol suprimen la estrona sérica y el estradiol en un 75%, 78% y 78% respecto al valor basal, respectivamente. La supresión máxima se logra en 48-78 horas.

En pacientes posmenopáusicos con cáncer de mama avanzado, las dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg suprimieron la concentración plasmática de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75-95% desde el inicio en todos los pacientes tratados. Con dosis de 0,5 mg y superiores, muchos valores de estrona y sulfato de estrona estaban por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que se logra una mayor supresión de estrógenos con estas dosis. La supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todos estos pacientes.

El letrozol es altamente específico en la inhibición de la actividad de la aromatasa. No se ha observado deterioro de la esteroidogénesis suprarrenal. No se encontraron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH ni en la actividad plasmática de renina en pacientes posmenopáusicos tratados con una dosis diaria de letrozol 0.de 1 a 5 mg. La prueba de estimulación de ACTH realizada después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.Cómo usar.¿Por qué?.5 mg, 1 mg, 2.5 mg y 5 mg no indicaron ninguna atenuación de la producción de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, la suplementación de glucocorticoides y mineralocorticoides no es necesaria

No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) entre mujeres posmenopáusicas sanas después de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg de dosis únicas de letrozol o en concentraciones plasmáticas de androstenediona entre pacientes posmenopáusicos tratados con dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg, lo que se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenosde la biosíntesis de Los niveles plasmáticos de LH y FSH no se ven afectados por letrozol en pacientes, ni la función tiroidea según lo evaluado por la prueba de captación de TSH, T4 y T3.

Tratamiento adyuvante

Estudio BIG 1-98

BIG 1-98 fue un estudio multicéntrico y doble ciego en el que más de 8.000 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano positivo para receptores hormonales fueron aleatorizadas a uno de los siguientes tratamientos: A. tamoxifeno durante 5 años, B. Accord Letrozol durante 5 años, C. tamoxifeno durante 2 años seguido de mama temprano positivo para receptores hormonales fueron aleatorizadas a uno AccordLetrozol durante 3 años, D. Accord Letrozol durante

La variable principal fue la supervivencia libre de enfermedad (SFS), las variables secundarias de eficacia fueron el tiempo hasta metástasis a distancia (MDT), la supervivencia libre de enfermedad a distancia (SFS), la supervivencia global (SFS), la supervivencia sistémica libre de enfermedad (SFS), el cáncer de mama contralateral invasivo y el tiempo hasta la recurrencia del cáncer de mama.

Resultados de eficacia a una mediana de seguimiento de 26 y 60 meses

Los datos de la Tabla 4 reflejan los resultados del Análisis Básico Primario (PCA) basado en datos de los grupos de monoterapia (A y B) y de los dos grupos de conmutación (C y D) con una mediana de duración del tratamiento de 24 meses y una mediana de seguimiento de 26 meses y una mediana de duración del tratamiento de 32 meses y

Las tasas de FSD a 5 años fueron del 84% para Accord Letrozole y del 81,4% para el tamoxifeno.

Tabla 4 Análisis básico primario: supervivencia libre de enfermedades y global, a una mediana de seguimiento de 26 meses y a una mediana de seguimiento de 60 meses (población ITT)

Resultados con una mediana de seguimiento de 96 meses (solo brazos de monoterapia)

La actualización a largo plazo del Análisis de armas en monoterapia (MAA) de la eficacia de Accord Letrozol en monoterapia en comparación con tamoxifeno en monoterapia (mediana de duración del tratamiento adyuvante: 5 años) se presenta en la Tabla 5.

Tabla 5 Monoterapia Análisis de armas: supervivencia libre de enfermedades y global a una mediana de seguimiento de 96 meses (población ITT)

Análisis de tratamientos secuenciales (STA)

El Análisis de Tratamientos Secuenciales (STA) aborda la segunda pregunta principal de BIG 1-98, a saber, si la secuenciación de tamoxifeno y letrozol sería superior a la monoterapia. No hubo diferencias significativas en DFS, SG, SDFS o DDFS del interruptor con respecto a la monoterapia (Tabla 6).

Tabla 6 Análisis de tratamientos secuenciales de la supervivencia libre de enfermedad con letrozol como agente endocrino inicial (población de conmutación STA)

No hubo diferencias significativas en DFS, OS, SDFS o DDFS en ninguna de las STA de las comparaciones por pares de aleatorización (Tabla 7).

Tabla 7 Tratamientos secuenciales Análisis a partir de la aleatorización (STA-R) de la supervivencia libre de enfermedad (población ITT STA-R)

Estudio D2407

El estudio D2407 es un estudio abierto, aleatorizado y multicéntrico de seguridad posterior a la aprobación diseñado para comparar los efectos del tratamiento adyuvante con letrozol y tamoxifeno sobre la densidad mineral ósea (DMO) y los perfiles lipídicos séricos. A un total de 262 pacientes se les asignó letrozol durante 5 años o tamoxifeno durante 2 años, seguido de letrozol durante 3 años.

A los 24 meses hubo una diferencia estadísticamente significativa en el punto final primario, la DMO de la columna lumbar (L2-L4) mostró una mediana de disminución del 4,1% para letrozol en comparación con una mediana de aumento del 0,3% para tamoxifeno.

Ningún paciente con una DMO normal al inicio del tratamiento se volvió osteoporótico durante 2 años de tratamiento y solo 1 paciente con osteopenia al inicio (puntuación T de -1,9) desarrolló osteoporosis durante el período de tratamiento (evaluación mediante revisión central).

Los resultados de la DMO total de la cadera fueron similares a los de la columna lumbar, pero menos pronunciados.

No hubo diferencia significativa entre los tratamientos en la tasa de fracturas: 15% en el brazo de letrozol, 17% en el brazo de tamoxifeno.

Los niveles medios de colesterol total en el grupo de tamoxifeno disminuyeron un 16% después de 6 meses en comparación con el valor basal y esta disminución se mantuvo en visitas posteriores de hasta 24 meses. En el grupo de letrozol, los niveles de colesterol total fueron relativamente estables a lo largo del tiempo, dando una diferencia estadísticamente significativa a favor del tamoxifeno en cada momento.

Tratamiento adyuvante extendido (MA-17)

En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (MA-17), más de 5.100 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario receptor positivo o desconocido que habían completado el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (4,5 a 6 años) fueron aleatorizadas a Accord Letrozol o placebo durante 5 años.

La variable principal fue la supervivencia libre de enfermedad, definida como el intervalo entre la aleatorización y la aparición más temprana de recurrencia locorregional, metástasis a distancia o cáncer de mama contralateral.

El primer análisis intermedio planificado con una mediana de seguimiento de aproximadamente 28 meses (el 25% de los pacientes que fueron seguidos durante al menos 38 meses), mostró que Accord Letrozol redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 42% en comparación con placebo (HR 0,58, IC del 95%: 0,45, 0,76, P=0.00003). El beneficio a favor de letrozol se observó independientemente del estado nodal. No hubo diferencias significativas en la supervivencia global: (Accord Letrozol 51 muertes, placebo 62, HR 0,82, IC 95% 0,56, 1,19).

En consecuencia, después del primer análisis intermedio, el estudio no se ciega y continuó de forma abierta y se permitió a los pacientes del grupo placebo cambiar a Accord Letrozol durante un máximo de 5 años. Más del 60% de los pacientes elegibles (sin enfermedad al desbloquear) optaron por cambiar a Accord Letrozol. El análisis final incluyó a 1.551 mujeres que cambiaron de placebo a Accord Letrozol a una mediana de 31 meses (intervalo de 12 a 106 meses) después de completar el tratamiento adyuvante con tamoxifeno. La duración media de Accord Letrozol después del cambio fue de 40 meses.

El análisis final realizado a una mediana de seguimiento de 62 meses confirmó la reducción significativa del riesgo de recurrencia del cáncer de mama con Accord Letrozole.

Tabla 8 Supervivencia total y libre de enfermedades (población de ITT modificada)

En el subestudio óseo MA-17 en el que se administró calcio y vitamina D concomitantemente, se produjeron mayores disminuciones en la DMO en comparación con el valor basal con Accord Letrozol en comparación con el placebo. La única diferencia estadísticamente significativa ocurrió a los 2 años y fue en la DMO total de la cadera (reducción de la mediana de letrozol del 3,8% vs disminución de la mediana de placebo del 2,0%).

En el subestudio lipídico MA-17 no hubo diferencias significativas entre letrozol y placebo en el colesterol total o en cualquier fracción lipídica.

En el subestudio actualizado de la calidad de vida no hubo diferencias significativas entre los tratamientos en la puntuación resumida de los componentes físicos o en la puntuación resumida de los componentes mentales, o en cualquier puntuación de dominio en la escala SF-36. En la escala MENQOL, significativamente más mujeres en el grupo de Accord Letrozol que en el grupo de placebo se vieron más molestas (generalmente en el primer año de tratamiento) por los síntomas derivados de la privación de estrógenos: sofocos y sequedad vaginal. El síntoma que molestó a la mayoría de los pacientes en ambos grupos de tratamiento fue el dolor muscular, con una diferencia estadísticamente significativa a favor del placebo

Tratamiento neoadyuvante

Se realizó un ensayo de doble ciego (P024) en 337 pacientes con cáncer de mama posmenopáusico asignados aleatoriamente Accord Letrozole 2,5 mg durante 4 meses o tamoxifeno durante 4 meses. Al inicio, todos los pacientes tenían tumores en estadio T2-T4c, N0-2, M0, ER y/o PgR positivos y ninguno de los pacientes habría calificado para cirugía conservadora de senos. Según la evaluación clínica, hubo un 55% de respuestas objetivas en el grupo de Accord Letrozol frente al 36% en el grupo de tamoxifeno (P<0.001). Este hallazgo fue confirmado constantemente por ultrasonido (Accord Letrozole 35% vs tamoxifen 25%, P=0,04) y mamografía (Accord Letrozol 34% vs tamoxifeno 16%, P<0.001). En total, el 45% de los pacientes en el grupo Accord Letrozol frente al 35% de los pacientes en el grupo de tamoxifeno (P=0,02) se sometió a terapia de conservación de senos). Durante el período de tratamiento preoperatorio de 4 meses, el 12% de los pacientes tratados con Accord Letrozol y el 17% de los pacientes tratados con tamoxifeno presentaron progresión de la enfermedad en la evaluación clínica.

Tratamiento de primera línea

Se realizó un ensayo doble ciego controlado que comparó Accord Letrozol (letrozol) 2,5 mg con tamoxifeno 20 mg como terapia de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. En 907 mujeres, letrozol fue superior al tamoxifeno en el tiempo hasta la progresión (variable principal) y en la respuesta objetiva global, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y el beneficio clínico.

Los resultados se resumen en la Tabla 9:

Tabla 9 Resultados con una mediana de seguimiento de 32 meses

El tiempo hasta la progresión fue significativamente más largo, y la tasa de respuesta significativamente más alta para letrozol, independientemente de si se había administrado o no un tratamiento antiestrógeno adyuvante. El tiempo hasta la progresión fue significativamente más largo para letrozol independientemente del sitio dominante de la enfermedad. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 12,1 meses para Accord Letrozol y 6,4 meses para tamoxifeno en pacientes con enfermedad de tejidos blandos solamente y la mediana de 8,3 meses para Accord Letrozol y 4,6 meses para tamoxifeno en pacientes con metástasis viscerales.

El diseño del estudio permitió a los pacientes cruzar al progresar a la otra terapia o interrumpir el estudio. Aproximadamente el 50% de los pacientes cruzaron al brazo de tratamiento opuesto y el cruce se completó prácticamente en 36 meses. La mediana del tiempo hasta el cruce fue de 17 meses (Accord Letrozol a tamoxifeno) y de 13 meses (tamoxifeno a Accord Letrozol).

El tratamiento de acuerdo con letrozol en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado dio lugar a una mediana de supervivencia global de 34 meses en comparación con 30 meses para el tamoxifeno (prueba de logrank P=0,53, no significativa). La ausencia de una ventaja para Accord Letrozole en la supervivencia general podría explicarse por el diseño cruzado del estudio.

Tratamiento de segunda línea

Se realizaron dos ensayos clínicos bien controlados que compararon dos dosis de letrozol (0,5 mg y 2,5 mg) con acetato de megestrol y aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado previamente tratadas con antiestrógenos.

El tiempo hasta la progresión no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y acetato de megestrol (P=0.07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de letrozol 2,5 mg en comparación con acetato de megestrol en la tasa de respuesta tumoral objetiva global (24% vs 16%, P=0,04), y a tiempo para el fracaso del tratamiento (P=0.04). La supervivencia general no fue significativamente diferente entre los 2 brazos (P=0.2).

En el segundo estudio, la tasa de respuesta no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y aminoglutetimida (P=0.06). Letrozol 2,5 mg fue estadísticamente superior a la aminoglutetimida durante el tiempo hasta la progresión (P=0,008), tiempo al fracaso del tratamiento (P=0,003) y supervivencia global (P=0.002).

El cáncer de mama masculino

No se ha estudiado el uso de Accord Letrozol en hombres con cáncer de mama.

Absorción

Accord Letrozole se absorbe rápidamente y completamente de la extensión gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta media: el 99.9%). La comida disminuye ligeramente la velocidad de absorción (mediana t_máximo: 1 hora en ayunas versus 2 horas en alimentos, y C media_máximo: 129 ± 20,3 nmol/litro en ayunas versus 98,7 ± 18,6 nmol/litro alimentado) pero el grado de absorción (AUC) no cambia. El efecto menor sobre la tasa de absorción no se considera de relevancia clínica y, por lo tanto, Accord Letrozol puede tomarse sin tener en cuenta las horas de las comidas.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de Accord Letrozole es aproximadamente 60%, principalmente a la albúmina (55%). La concentración de Accord Letrozol en los eritrocitos es aproximadamente el 80% de la en plasma. Después de la administración de 2.5 mg ¹⁴Letrozol, aproximadamente el 82% de la radiactividad en plasma fue compuesto sin cambios. Por lo tanto, la exposición sistémica a metabolitos es baja. Accord Letrozole se distribuye rápida y extensivamente a los tejidos. Su volumen aparente de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 1.87 ± 0.47 L/kg.

Biotransformación

El aclaramiento metabólico a un metabolito de carbinol farmacológicamente inactivo es la principal vía de eliminación de Accord Letrozole (CL_más= 2,1 L/h) pero es relativamente lento en comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 L/h). Se encontró que las isoenzimas 3A4 y 2A6 del citocromo P450 eran capaces de convertir Accord Letrozol en este metabolito. La formación de metabolitos menores no identificados y la excreción renal y fecal directa solo desempeñan un papel menor en la eliminación general de Accord Letrozol. Dentro de 2 semanas después de la administración de 2.5 mg ¹⁴Letrozol marcado con C a voluntarios posmenopáusicos sanos, 88,2 ± 7,6% de la radiactividad se recuperó en orina y 3,8 ± 0,9% en heces. Al menos el 75% de la radiactividad recuperada en orina hasta 216 horas (84,7 ± 7,8% de la dosis) se atribuyó al glucurónido del metabolito de carbinol, alrededor del 9% a dos metabolitos no identificados y al 6% a Accord Letrozol sin cambios.

Erradicación

La semivida terminal aparente de la eliminación en plasma es cerca de 2 a 4 días. Después de la administración diaria de 2.Los niveles de 5 mg en estado estacionario se alcanzan dentro de 2 a 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son aproximadamente 7 veces más altas que las concentraciones medidas después de una dosis única de 2.5 mg, mientras que son 1.5 a 2 veces más altos que los valores en estado estacionario predichos a partir de las concentraciones medidas después de una dosis única, lo que indica una ligera no linealidad en la farmacocinética de Accord Letrozol tras la administración diaria de 2.Cómo. Dado que los niveles en estado estacionario se mantienen con el tiempo, se puede concluir que no se produce una acumulación continua de Accord Letrozole.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética de Accord Letrozol fue proporcional a la dosis después de dosis orales únicas de hasta 10 mg (intervalo de dosis: 0,01 a 30 mg) y después de dosis diarias de hasta 1,0 mg (intervalo de dosis: 0,1 a 5 mg). Después de una dosis oral única de 30 mg hubo un aumento ligeramente excesivamente proporcional de la dosis en el valor de AUC. Es probable que la sobreproporcionalidad de la dosis sea el resultado de una saturación de los procesos de eliminación metabólica. Se alcanzaron niveles estables después de 1 a 2 meses en todos los regímenes de dosificación probados (0,1-5,0 mg al día).

Poblaciones especiales

Anciano

La edad no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de Accord Letrozol.

Insuficiencia Renal

En un estudio en el que participaron 19 voluntarios con diversos grados de función renal (aclaramiento de creatinina 24 horas 9-116 ml/min), no se encontró ningún efecto sobre la farmacocinética de Accord Letrozol después de una dosis única de 2,5 mg.

Además del estudio anterior que evaluó la influencia de la insuficiencia renal en Accord Letrozol, se realizó un análisis de covariables en los datos de dos estudios pivotales (Estudio AR/BC2 y Estudio AR/BC3). Aclaramiento de creatinina calculado (CLcr) [Intervalo AR/BC2 del estudio: 19 a 187 ml/min, Intervalo AR/BC3 del estudio: 10 a 180 ml/min] no mostró asociación estadísticamente significativa entre los niveles plasmáticos mínimos de Accord Letrozol en estado estacionario (Cmin))). Además, los datos del estudio AR/BC2 y el estudio AR/BC3 en cáncer de mama metastásico de segunda línea no mostraron evidencia de un efecto adverso de Accord Letrozole en CLcr o un deterioro de la función renal. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (CLcr > 10 ml/min). Se dispone de poca información en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <10 ml/min)

Insuficiencia hepática

En un estudio similar con sujetos con diversos grados de función hepática, los valores medios de AUC de los voluntarios con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) fueron un 37% más altos que en sujetos normales, pero aún dentro del rango observado en sujetos sin función deteriorada. En un estudio que comparó la farmacocinética de Accord Letrozol después de una dosis oral única en ocho sujetos varones con cirrosis hepática e insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) con los de voluntarios sanos (N=8), AUC y t_1/2 aumentó en un 95 y 187%, respectivamente.

Por lo tanto, Accord Letrozol debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática grave y tras considerar el riesgo/beneficio en cada paciente.

Absorción

Letrozole se absorbe rápidamente y completamente de la extensión gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta media: el 99.9%). La comida disminuye ligeramente la velocidad de absorción (mediana t_máximo 1 hora en ayunas frente a 2 horas en ayunas, y C media_máximo 129 ± 20,3 nmol/litro en ayunas versus 98,7 ± 18,6 nmol/litro alimentado) pero el grado de absorción (AUC) no cambia. El efecto menor sobre la tasa de absorción no se considera de relevancia clínica y, por lo tanto, letrozol puede tomarse sin tener en cuenta las horas de las comidas.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de letrozol es aproximadamente 60%, principalmente a albúmina (55%). La concentración de letrozol en los eritrocitos es de aproximadamente 80% de la en plasma. Después de la administración de 2.5 mg ¹⁴Letrozol marcado con C, aproximadamente el 82% de la radiactividad en plasma fue compuesto sin cambios. Por lo tanto, la exposición sistémica a metabolitos es baja. El letrozol se distribuye rápida y extensivamente a los tejidos. Su volumen aparente de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 1.87 ± 0.47 l/kg.

Biotransformación

El aclaramiento metabólico a un metabolito de carbinol farmacológicamente inactivo es la principal vía de eliminación del letrozol (CL_más = 2,1 l/h) pero es relativamente lento en comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se encontró que las isoenzimas 3A4 y 2A6 del citocromo P450 eran capaces de convertir letrozol a este metabolito. La formación de metabolitos menores no identificados y la excreción renal y fecal directa solo desempeñan un papel menor en la eliminación general de letrozol. Dentro de 2 semanas después de la administración de 2.5 mg ¹⁴Letrozol marcado con C a voluntarios posmenopáusicos sanos, 88,2 ± 7,6% de la radiactividad se recuperó en orina y 3,8 ± 0,9% en heces. Al menos el 75% de la radiactividad recuperada en orina hasta 216 horas (84,7 ± 7,8% de la dosis) se atribuyó al glucurónido del metabolito de carbinol, aproximadamente 9% a dos metabolitos no identificados y 6% a letrozol inalterado.

Erradicación

La semivida terminal aparente de la eliminación en plasma es cerca de 2 a 4 días. Después de la administración diaria de 2.Los niveles de 5 mg en estado estacionario se alcanzan dentro de 2 a 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son aproximadamente 7 veces más altas que las concentraciones medidas después de una dosis única de 2.5 mg, mientras que son 1.5 a 2 veces más altos que los valores en estado estacionario predichos a partir de las concentraciones medidas después de una dosis única, lo que indica una ligera no linealidad en la farmacocinética de letrozol con la administración diaria de 2.Cómo. Dado que los niveles de estado estacionario se mantienen con el tiempo, se puede concluir que no se produce una acumulación continua de letrozol

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética de letrozol fue proporcional a la dosis después de dosis orales únicas de hasta 10 mg (intervalo de dosis: 0,01 a 30 mg) y después de dosis diarias de hasta 1,0 mg (intervalo de dosis: 0,1 a 5 mg). Después de una dosis oral única de 30 mg hubo un aumento ligeramente excesivamente proporcional de la dosis en el valor de AUC. Es probable que la sobreproporcionalidad de la dosis sea el resultado de una saturación de los procesos de eliminación metabólica. Se alcanzaron niveles estables después de 1 a 2 meses en todos los regímenes de dosificación probados (0,1-5,0 mg al día).

Poblaciones especiales

Anciano

La edad no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de letrozol.

Insuficiencia Renal

En un estudio en el que participaron 19 voluntarios con diversos grados de función renal (aclaramiento de creatinina de 24 horas 9-116 ml/min) no se encontró ningún efecto sobre la farmacocinética de letrozol después de una dosis única de 2.Cómo. Además del estudio anterior que evaluó la influencia de la insuficiencia renal en letrozol, se realizó un análisis de covariables en los datos de dos estudios pivotales (Estudio AR/BC2 y Estudio AR/BC3). Aclaramiento de creatinina calculado (CLcr) [Intervalo AR/BC2 del estudio: 19 a 187 ml/min, Intervalo AR/BC3 del estudio: 10 a 180 ml/min] no mostró asociación estadísticamente significativa entre los niveles mínimos plasmáticos de letrozol en estado estacionario (Cmin). Además, los datos del estudio AR/BC2 y el estudio AR/BC3 en cáncer de mama metastásico de segunda línea no mostraron evidencia de un efecto adverso de letrozol en CLcr o un deterioro de la función renal

Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (CLcr > 10 ml/min). Se dispone de poca información en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <10 ml/min).

Insuficiencia hepática

En un estudio similar con sujetos con diversos grados de función hepática, los valores medios de AUC de los voluntarios con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) fueron un 37% más altos que en sujetos normales, pero aún dentro del rango observado en sujetos sin función deteriorada. En un estudio que comparó la farmacocinética de letrozol después de una dosis oral única en ocho sujetos varones con cirrosis hepática e insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) con aquellos en voluntarios sanos (N=8), AUC y t_Medio aumentó en un 95 y 187%, respectivamente. Por lo tanto, Accord Letrozol debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática grave y tras considerar el riesgo/beneficio en cada paciente.

En una variad de estudios preclínicos de seguridad realizados en especies animales estándar, no hubo evidencia de toxicidad sistémica o en órganos diana.

Accord Letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos hasta 2000 mg/kg. En perros Accord Letrozol causó signos de toxicidad moderada a 100 mg/kg.

En estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas y perros hasta 12 meses, los principales hallazgos observados pueden atribuirse a la acción farmacológica del compuesto. El nivel sin efecto adverso fue de 0,3 mg/kg en ambas especies.

La administración oral de Accord Letrozol a ratas hembra dio como resultado una disminución en las proporciones de apareamiento y embarazo y un aumento en la pérdida previa a la implantación.

Ambos Inicio y en vivo Las investigaciones de Accord El potencial mutagénico de letrozol no revelaron indicios de genotoxicidad.

En un estudio de carcinogenicidad en ratas de 104 semanas de duración, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en ratas macho. En ratas hembras, se encontró una incidencia reducida de tumores mamarios benignos y malignos en todas las dosis de Accord Letrozol.

En un estudio de carcinogenicidad de ratones de 104 semanas, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en ratones machos. En ratones hembra, se observó un aumento generalmente relacionado con la dosis en la incidencia de tumores benignos de células granulosas teca ováricas en todas las dosis de Accord Letrozole analizadas. Se consideró que estos tumores están relacionados con la inhibición farmacológica de la síntesis de estrógenos y pueden deberse al aumento de la LH como resultado de la disminución del estrógeno circulante.

Accord Letrozol fue embriotóxico y fetotóxico en ratas gestantes y conejas tras la administración oral a dosis clínicamente relevantes. En ratas que tenían fetos vivos, hubo un aumento en la incidencia de malformaciones fetales incluyendo cabeza abovedada y fusión vertebral cervical / centro. No se observó una mayor incidencia de malformaciones fetales en el conejo. No se sabe si esto fue una consecuencia indirecta de las propiedades farmacológicas (inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o un efecto directo del fármaco.

Las observaciones preclínicas se limitaron a las asociadas a la acción farmacológica reconocida, que es la única preocupación de seguridad para el uso en humanos derivada de estudios en animales.

En una variad de estudios preclínicos de seguridad realizados en especies animales estándar, no hubo evidencia de toxicidad sistémica o en órganos diana.

Letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos hasta 2000 mg/kg. En perros letrozol causó signos de toxicidad moderada a 100 mg/kg.

En estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas y perros hasta 12 meses, los principales hallazgos observados pueden atribuirse a la acción farmacológica del compuesto. El nivel sin efecto adverso fue de 0,3 mg/kg en ambas especies.

La administración oral de letrozol a ratas hembra dio como resultado disminuciones en las proporciones de apareamiento y embarazo y aumentos en la pérdida previa a la implantación.

Ambos Inicio y en vivo Las investigaciones del potencial mutagénico de letrozol no revelaron indicios de genotoxicidad.

En un estudio de carcinogenicidad en ratas de 104 semanas de duración, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en ratas macho. En ratas hembras, se encontró una incidencia reducida de tumores mamarios benignos y malignos a todas las dosis de letrozol.

En un estudio de carcinogenicidad de ratones de 104 semanas, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en ratones machos. En ratones hembra, se observó un aumento generalmente relacionado con la dosis en la incidencia de tumores benignos de células teca granulosas ováricas en todas las dosis de letrozol probadas. Se consideró que estos tumores están relacionados con la inhibición farmacológica de la síntesis de estrógenos y pueden deberse al aumento de la LH como resultado de la disminución del estrógeno circulante.

Letrozol fue embriotóxico y fetotóxico en ratas gestantes y conejas tras la administración oral a dosis clínicamente relevantes. En ratas que tenían fetos vivos, hubo un aumento en la incidencia de malformaciones fetales incluyendo cabeza abovedada y fusión vertebral cervical / centro. No se observó una mayor incidencia de malformaciones fetales en el conejo. No se sabe si esto fue una consecuencia indirecta de las propiedades farmacológicas (inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o un efecto directo del fármaco.

Las observaciones preclínicas se limitaron a las asociadas a la acción farmacológica reconocida, que es la única preocupación de seguridad para el uso en humanos derivada de estudios en animales.

Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

No hay requisitos especiales para la eliminación.