Komposition:
Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 20.03.2022
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Xtandi Soft® ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kastration-resistentem Prostatakrebs (CRPC).
Dosierung Informationen
Die empfohlene Dosis von Xtandi Soft beträgt 160 mg (vier 40 mg Kapseln), die einmal täglich oral verabreicht werden. Xtandi Soft kann mit oder ohne Nahrung eingenommen. Schlucken Sie Kapseln ganz. Die Kapseln nicht kauen, auflösen oder öffnen.
Dosisänderungen
Wenn bei einem Patienten eine ≥Grad-3-Toxizität oder eine unerträgliche Nebenwirkung Auftritt, halten Sie die Dosierung für eine Woche oder bis sich die Symptome auf ≥ Grad 2 bessern, und setzen Sie die Behandlung mit derselben oder einer reduzierten Dosis (120 mg oder 80 mg) Fort, falls dies gerechtfertigt ist.
Begleitende Starke CYP2C8-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP2C8-Inhibitoren sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Wenn den Patienten ein starker CYP2C8-inhibitor gleichzeitig verabreicht werden muss, reduzieren Sie die Xtandi Soft-Dosis einmal täglich auf 80 mg. Wenn die gleichzeitige Verabreichung des starken inhibitors abgebrochen wird, sollte die Xtandi Soft-Dosis auf die Dosis zurückgesetzt werden, die vor Beginn des starken CYP2C8-inhibitors angewendet wurde
.
Begleitende Starke CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Wenn den Patienten ein starker CYP3A4-Induktor gleichzeitig verabreicht werden muss, erhöhen Sie die Xtandi Soft-Dosis einmal täglich von 160 mg auf 240 mg. Wenn die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-induktors abgebrochen wird, sollte die Xtandi Soft-Dosis auf die Dosis zurückgesetzt werden, die vor Beginn des starken CYP3A4-induktors angewendet wurde.
Schwangerschaft
Xtandi Soft kann fötalen Schaden und möglichen schwangerschaftsverlust verursachen.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt
VORSICHTSMAßNAHMEN
Beschlagnahme
Anfälle traten bei 0,5% der Patienten auf, die Xtandi Soft in klinischen Studien erhielten. In diesen Studien wurden Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Anfälle im Allgemeinen ausgeschlossen. Der Anfall trat 31 bis 603 Tage nach Beginn von Xtandi Soft auf. Patienten, bei denen Anfälle auftraten, wurden dauerhaft von der Therapie abgebrochen und alle anfallsereignisse behoben.
In einer einarmigen Studie zur Beurteilung des anfallsrisikos bei Patienten mit Prädisposition für einen Anfall 8 von 366 (2.2%) Xtandi Soft-behandelte Patienten erlebten einen Anfall. Drei der 8 Patienten erlebten einen zweiten Anfall während der fortgesetzten Behandlung mit Xtandi Soft nach Ihrem ersten Anfall.. Es ist nicht bekannt, ob antiepileptische Medikamente Anfälle mit Xtandi Verhindern.. Patienten in der Studie hatten einen oder mehrere der folgenden prädisponierenden Faktoren: die Verwendung von Medikamenten, die die anfallsschwelle senken können (~ 54%), traumatische Hirn-oder Kopfverletzungen in der Vorgeschichte (~ 28%), zerebrovaskuläre Unfälle in der Vorgeschichte oder vorübergehende ischämische Attacken (~ 24%) und Alzheimer’ s Krankheit, meningiom, oder leptomeningeal Krankheit von Prostatakrebs, unerklärliche Verlust des Bewusstseins innerhalb der letzten 12 Monate, Vergangenheit Geschichte der Anfall, Vorhandensein eines Raumes besetzen Läsion des Gehirns, Geschichte der arteriovenösen Fehlbildung, oder Geschichte der hirninfektion (alle < 5%). Ungefähr 17% der Patienten hatten mehr als einen Risikofaktor.
Informieren Sie die Patienten über das Risiko, einen Anfall zu entwickeln, während Sie Xtandi Soft erhalten, und über Aktivitäten, bei denen plötzlicher Bewusstseinsverlust sich selbst oder andere ernsthaft schädigen kann.
Beenden Sie Xtandi Soft dauerhaft bei Patienten, die während der Behandlung einen Anfall entwickeln.
Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Es gab Berichte über das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten, die Xtandi Soft erhielten. PRES ist eine neurologische Erkrankung, die mit sich schnell entwickelnden Symptomen wie Krampfanfällen, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen mit oder ohne assoziierte Hypertonie auftreten kann. Eine Diagnose von PRES erfordert eine Bestätigung durch Gehirnbildgebung, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Beenden Sie Xtandi Soft bei Patienten, die PRES entwickeln.
Patientenberatung Informationen
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung (PATIENTENINFORMATION) zu Lesen).
Anfall
- Informieren Sie Patienten, dass Xtandi Soft mit einem erhöhten anfallsrisiko in Verbindung gebracht wurde. Besprechen Sie Bedingungen, die für Anfälle prädisponieren können, und Medikamente, die die anfallsschwelle senken können. Informieren Sie die Patienten über das Risiko einer Aktivität, bei der ein plötzlicher Bewusstseinsverlust zu ernsthaften Schäden an sich selbst oder anderen führen kann. Informieren Sie die Patienten, sich sofort an Ihren Arzt zu wenden, wenn Sie an Bewusstlosigkeit oder Krampfanfällen leiden.
Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
- Informieren Sie Patienten, sich sofort an Ihren Arzt zu wenden, wenn sich die Symptome schnell verschlimmern, die möglicherweise auf PRES hinweisen, wie Anfälle, Kopfschmerzen, verminderte Wachsamkeit, Verwirrtheit, verminderte Sehkraft oder verschwommenes sehen.
Stürze und Sturzbedingte Verletzungen
- Informieren Sie Patienten darüber, dass Xtandi Soft mit einer erhöhten Inzidenz von Schwindel/Schwindel, stürzen und sturzbedingten Verletzungen einhergeht.
Hypertonie
- Informieren Sie Patienten, dass Xtandi Soft mit einer erhöhten Inzidenz von Hypertonie assoziiert Ist.
Infektionen
- Informieren Sie Patienten, dass Xtandi Soft mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen in Verbindung gebracht werden kann. Raten Sie Patienten, sich sofort an Ihren Arzt zu wenden, wenn Sie Anzeichen und Symptome einer Infektion entwickeln.
Dosierung und Verabreichung
- informieren Sie Patienten, die eine GnRH-Therapie erhalten, darüber, dass Sie diese Behandlung während der Behandlung mit Xtandi Soft aufrechterhalten müssen.
- weisen Sie die Patienten An, Ihre Dosis jeden Tag (einmal täglich) zur gleichen Zeit einzunehmen). Xtandi Soft kann mit oder ohne Nahrung eingenommen. Jede Kapsel sollte ganz geschluckt werden. Kapseln nicht kauen, auflösen oder öffnen.
- Informieren Sie die Patienten darüber, dass Sie Xtandi Soft nicht unterbrechen, ändern oder absetzen sollten, ohne vorher Ihren Arzt zu konsultieren.
- Informieren Sie die Patienten, dass Sie, wenn Sie eine Dosis verpassen, diese einnehmen sollten, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn Sie vergessen, die Dosis für den ganzen Tag einzunehmen, sollten Sie Ihre normale Dosis am nächsten Tag einnehmen. Sie sollten nicht mehr als Ihre vorgeschriebene Dosis pro Tag einnehmen.
Embryo-Fetale Toxizität
- Informieren Sie Patienten, dass Xtandi Soft für einen sich entwickelnden Fötus schädlich sein kann. Beraten Sie männliche Patienten mit weiblichen Partnern mit fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung und 3 Monate nach der letzten Dosis von Xtandi Soft eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Raten Sie männlichen Patienten, beim sex mit einer schwangeren Frau ein Kondom zu verwenden.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langfristige Tierversuche wurden nicht durchgeführt, um das krebserregende Potenzial von enzalutamid zu bewerten.
Enzalutamid induzierte keine Mutationen im bakteriellen reverse mutation (Ames) - assay und war weder im in vitro Maus-Lymphom-Thymidinkinase (Tk) - genmutationstest noch im in vivo Maus-Mikronukleus-assay genotoxisch.
Basierend auf nichtklinischen befunden in toxikologischen Studien mit wiederholter Dosis, die mit der pharmakologischen Aktivität von enzalutamid in Einklang standen, kann die männliche Fertilität durch Behandlung mit Xtandi Soft beeinträchtigt werden. In einer 26-wöchigen Studie an Ratten wurde eine Atrophie der Prostata und der samenbläschen bei ≥ 30 mg/kg/Tag (gleich der menschlichen Exposition basierend auf AUC) beobachtet. In 4-, 13-und 39-wöchigen Studien an Hunden wurden hypospermatogenese und Atrophie der Prostata und der Nebenhoden bei ≥ 4 mg/kg/Tag (0,3-fache Exposition beim Menschen basierend auf AUC) beobachtet.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikoübersicht
Xtandi Soft ist für schwangere Frauen kontraindiziert, da das Medikament fetale Schäden und möglichen schwangerschaftsverlust verursachen kann. Xtandi Soft ist nicht für Frauen geeignet. Es liegen keine menschlichen Daten zur Anwendung von Xtandi Soft bei schwangeren Frauen vor. In tiervermehrungsstudien verursachte die orale Verabreichung von enzalutamid bei schwangeren Mäusen während der Organogenese nachteilige entwicklungseffekte in Dosen, die unter der empfohlenen höchstdosis für den Menschen Lagen (siehe Daten).
Daten
Tierdaten
In einer embryo-fetalen entwicklungstoxizitätsstudie an Mäusen verursachte enzalutamid während der gesamten Organogenese (gestationstage 6-15) eine entwicklungstoxizität, wenn es in oralen Dosen von 10 oder 30 mg/kg/Tag verabreicht wurde). Die Ergebnisse beinhalteten embryo-fetale Letalität (erhöhter Verlust und resorptionen nach der implantation) und verringerten den anogenitalabstand bei & ge; 10 mg / kg/ Tag sowie Gaumenspalte und fehlender gaumenknochen bei 30 mg / kg / Tag. Dosen von 30 mg / kg / Tag verursachten mütterliche Toxizität. Die an Mäusen getesteten Dosen (1, 10 und 30 mg/kg/Tag) führten zu systemischen Expositionen (AUC) von ungefähr 0.04, 0.4 und 1.1 mal jeweils die Expositionen bei Patienten. Enzalutamid verursachte bei Kaninchen keine entwicklungstoxizität, wenn es während der gesamten Organogenese (gestationstage 6-18) in Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr 0) verabreicht wurde.4-fache Exposition bei Patienten basierend auf AUC).
In einer pharmakokinetischen Studie an schwangeren Ratten mit einer einmaligen oralen Verabreichung von 30 mg/kg enzalutamid am schwangerschaftstag 14 waren enzalutamid und/oder seine Metaboliten im Fötus in einer Cmax vorhanden, die ungefähr das 0, 3-fache der im mütterlichen plasma gefundenen Konzentration Betrug und 4 Stunden nach der Verabreichung auftrat.
Laktation
Risikoübersicht
Xtandi Soft ist nicht für Frauen geeignet. Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Xtandi Soft In der Muttermilch, die Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Enzalutamid und/oder seine Metaboliten waren in Milch laktierender Ratten vorhanden (siehe Daten).
Daten
Nach einmaliger oraler Verabreichung an laktierenden Ratten am postnatalen Tag 14 waren enzalutamid und/oder seine Metaboliten in der Milch in einer CMAX vorhanden, die viermal höher war als die Konzentrationen im plasma und 4 Stunden nach der Verabreichung auftrat.
Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Männchen
Basierend auf befunden in tiervermehrungsstudien raten männliche Patienten mit weiblichen Partnern mit fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung und 3 Monate nach der endgültigen Dosis von Xtandi Soft eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Unfruchtbarkeit basierend auf Tierstudien kann Xtandi Soft die Fruchtbarkeit bei Männern mit fortpflanzungspotenzial beeinträchtigen.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Xtandi Soft bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Von 1671 Patienten, die Xtandi Soft in den beiden randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, waren 75% 65 Jahre und älter, während 31% 75 Jahre und älter waren. Es wurden keine Allgemeinen Sicherheits-oder wirksamkeitsunterschiede zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Eine spezielle nierenfunktionsstörungsstudie für Xtandi Soft wurde nicht durchgeführt. Basierend auf der pharmakokinetischen populationsanalyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit metastasierendem CRPC und gesunden Freiwilligen wurde bei Patienten mit vorbestehender leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (30 mL/min ≤ Kreatinin-clearance [CrCL] ≤ 89 mL/min) kein signifikanter Unterschied in der enzalutamid-clearance beobachtet. im Vergleich zu Patienten und Freiwilligen mit normaler nierenfunktionsgrundlinie (CrCL ≥ 90 mL / min). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Schwere Nierenfunktionsstörung (CrCL < 30 mL / min) und Nierenerkrankungen im Endstadium wurden nicht untersucht.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Dedizierte leberfunktionsstudien verglichen die zusammengesetzte systemische Exposition von enzalutamid plus N-desmethyl enzalutamid bei Freiwilligen mit einer leichten, mittelschweren oder schweren leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C) im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Leberfunktion. Die zusammengesetzte AUC von enzalutamid plus N-desmethyl enzalutamid war bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung zu Studienbeginn im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion ähnlich. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich.
In anderen Abschnitten der Kennzeichnung wird Folgendes Ausführlicher erläutert:
- Anfall
- Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Klinische Studienerfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
In drei randomisierten klinischen Studien wurden Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs mit fortschreitender androgenentzugstherapie (GnRH-Therapie oder bilaterale Orchiektomie) eingeschrieben, eine krankheitseinstellung, die auch als metastasierendes CRPC definiert wird. Zwei Studien wurden placebokontrolliert (Studien 1 und 2) und eine Studie wurde Bicalutamid-kontrolliert (Studie 3). In den Studien 1 und 2 erhielten die Patienten Xtandi Soft-160 mg oder placebo oral einmal täglich. In Studie 3 erhielten die Patienten Xtandi Soft 160 mg oder Bicalutamid 50 mg einmal täglich oral. Alle Patienten setzten die androgenentzugstherapie Fort. Patienten durften, aber nicht erforderlich, Glukokortikoide einnehmen.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10%), die häufiger auftraten (≥ 2% gegenüber placebo), waren Asthenie/Müdigkeit, Rückenschmerzen, Appetitlosigkeit, Verstopfung, Arthralgie, Durchfall, Hitzewallungen, Infektionen der oberen Atemwege, periphere ödeme, Dyspnoe, Muskel-Skelett-Schmerzen, Gewichtsabnahme, Kopfschmerzen, Bluthochdruck und Schwindel/Schwindel.
Studie 1: Xtandi Soft versus Placebo bei Metastasierendem CRPC Nach Chemotherapie
In Studie 1 wurden 1199 Patienten mit metastasiertem CRPC eingeschrieben, die zuvor docetaxel erhalten hatten. Die mittlere Behandlungsdauer Betrug 8, 3 Monate mit Xtandi Soft und 3, 0 Monate mit placebo. Während der Studie erhielten 48% der Patienten am Xtandi-weichen arm und 46% der Patienten am placebo-arm Glukokortikoide.
Nebenwirkungen des Grades 3 und höher wurden bei 47% der mit Xtandi Soft behandelten Patienten und 53% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. Diskontinuationen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurden bei 16% der mit Xtandi Soft behandelten Patienten und 18% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war ein Anfall, der bei 0 auftrat.9% der mit Xtandi Soft behandelten Patienten im Vergleich zu keinem (0%) der mit placebo behandelten Patienten. Tabelle 1 zeigt Nebenwirkungen, die in Studie 1 berichtet wurden und bei einer ≥ 2% höheren Häufigkeit im Xtandi Soft arm im Vergleich zum placebo arm auftraten.
Tabelle 1. Nebenwirkungen, die in Studie 1
Xtandi Soft N = 800 | Placebo N = 399 | |||
Grade 1-4a (%) | Grade 3-4 (%) | Grade 1-4 (%) | Grade 3-4 (%) | |
Allgemeine Störungen | ||||
Asthenischen Bedingungenb | 50.6 | 9.0 | 44.4 | 9.3 |
Periphere Ödeme | 15.4 | 1.0 | 13.3 | 0.8 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Rückenschmerzen | 26.4 | 5.3 | 24.3 | 4.0 |
Arthralgie | 20.5 | 2.5 | 17.3 | 1.8 |
Muskel-Skelett-Schmerzen | 15.0 | 1.3 | 11.5 | 0.3 |
Muskelschwäche | 9.8 | 1.5 | 6.8 | 1.8 |
muskuloskeletale Steifheit | 2.6 | 0.3 | 0.3 | 0.0 |
Magen-Darm-Erkrankungen | ||||
Durchfall | 21.8 | 1.1 | 17.5 | 0.3 |
Gefäßerkrankungen | ||||
Heißer Flush | 20.3 | 0.0 | 10.3 | 0.0 |
Hypertonie | 6.4 | 2.1 | 2.8 | 1.3 |
Erkrankungen des Nervensystems | ||||
Kopfschmerzen | 12.1 | 0.9 | 5.5 | 0.0 |
Schwindelc | 9.5 | 0.5 | 7.5 | 0.5 |
Rückenmarkskompression und Cauda Equina Syndrom | 7.4 | 6.6 | 4.5 | 3.8 |
Parästhesien | 6.6 | 0.0 | 4.5 | 0.0 |
Psychische Störungen d | 4.3 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Hypästhesie | 4.0 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Infektionen Und Parasitäre Erkrankungen | ||||
Infektion der Oberen Atemwegee | 10.9 | 0.0 | 6.5 | 0.3 |
Untere Atemwege Und Lungeninfektionf | 8.5 | 2.4 | 4.8 | 1.3 |
Psychiatrische Erkrankungen | ||||
Schlaflosigkeit | 8.8 | 0.0 | 6.0 | 0.5 |
Angst | 6.5 | 0.3 | 4.0 | 0.0 |
Nieren-und Harnwegserkrankungen | ||||
Hämaturie | 6.9 | 1.8 | 4.5 | 1.0 |
Pollakiuria | 4.8 | 0.0 | 2.5 | 0.0 |
Verletzungen, Vergiftungen Und Prozedurale Komplikationen | ||||
Herbst | 4.6 | 0.3 | 1.3 | 0.0 |
Nicht-pathologische Frakturen | 4.0 | 1.4 | 0.8 | 0.3 |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | ||||
Pruritus | 3.8 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Trockene Haut | 3.5 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Atemwegserkrankungen | ||||
Epistaxis | 3.3 | 0.1 | 1.3 | 0.3 |
a CTCAE v4 b Enthält Erschöpfung und Müdigkeit. c Beinhaltet Schwindel und Schwindel. d umfasst Amnesie, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen und Aufmerksamkeitsstörungen. e Umfasst nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, sinusitis, rhinitis, pharyngitis und laryngitis. f Umfasst Lungenentzündung, Infektionen der unteren Atemwege, bronchitis und Lungeninfektion. |
Studie 2: Xtandi Weich, Im Vergleich zu Placebo Chemotherapie-Naiven Metastasierten CRPC
Studie 2 umfasste 1717 Patienten mit metastasierendem CRPC, die zuvor keine zytotoxische Chemotherapie erhalten hatten, von denen 1715 mindestens eine Dosis des studienarzneimittels erhielten. Die mittlere Behandlungsdauer Betrug 17.5 Monate mit Xtandi Soft und 4.6 Monate mit placebo. Nebenwirkungen des Grades 3-4 wurden bei 44% der mit Xtandi Soft behandelten Patienten und 37% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. Diskontinuationen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurden bei 6% der mit Xtandi Soft behandelten Patienten und 6% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war Müdigkeit/Asthenie, die bei 1% der Patienten an jedem behandlungsarm auftrat. Tabelle 2 enthält Nebenwirkungen, die in Studie 2 berichtet wurden und bei einer ≥ 2% höheren Häufigkeit im Xtandi-Weichen arm im Vergleich zum placebo-arm auftraten.
Tabelle 2. Nebenwirkungen, die in Studie 2
Xtandi Soft N = 871 | Placebo N = 844 | |||
Grade 1-4a (%) | Grade 3-4 (%) | Grade 1-4 (%) | Grade 3-4 (%) | |
Allgemeine Störungen | ||||
Asthenischen Bedingungenb | 46.9 | 3.4 | 33.0 | 2.8 |
Periphere Ödeme | 11.5 | 0.2 | 8.2 | 0.4 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Rückenschmerzen | 28.6 | 2.5 | 22.4 | 3.0 |
Arthralgie | 21.4 | 1.6 | 16.1 | 1.1 |
Magen-Darm-Erkrankungen | ||||
Verstopfung | 23.2 | 0.7 | 17.3 | 0.4 |
Durchfall | 16.8 | 0.3 | 14.3 | 0.4 |
Gefäßerkrankungen | ||||
Heißer Flush | 18.0 | 0.1 | 7.8 | 0.0 |
Hypertonie | 14.2 | 7.2 | 4.1 | 2.3 |
Erkrankungen des Nervensystems | ||||
Schwindelc | 11.3 | 0.3 | 7.1 | 0.0 |
Kopfschmerzen | 11.0 | 0.2 | 7.0 | 0.4 |
Dysgeusia | 7.6 | 0.1 | 3.7 | 0.0 |
Psychische Störungen d | 5.7 | 0.0 | 1.3 | 0.1 |
Restless-Legs-Syndrom | 2.1 | 0.1 | 0.4 | 0.0 |
Atemwegserkrankungen | ||||
Dyspnoee | 11.0 | 0.6 | 8.5 | 0.6 |
Infektionen Und Parasitäre Erkrankungen | ||||
Infektion der Oberen Atemwegef | 16.4 | 0.0 | 10.5 | 0.0 |
Untere Atemwege Und Lungeninfektiong | 7.9 | 1.5 | 4.7 | 1.1 |
Psychiatrische Erkrankungen | ||||
Schlaflosigkeit | 8.2 | 0.1 | 5.7 | 0.0 |
Nieren-und Harnwegserkrankungen | ||||
Hämaturie | 8.8 | 1.3 | 5.8 | 1.3 |
Verletzungen, Vergiftungen Und Prozedurale Komplikationen | ||||
Herbst | 12.7 | 1.6 | 5.3 | 0.7 |
Nicht-pathologische Frakturen | 8.8 | 2.1 | 3.0 | 1.1 |
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | ||||
Verminderter Appetit | 18.9 | 0.3 | 16.4 | 0.7 |
< | ||||
Gewicht Verringert | 12.4 | 0.8 | 8.5 | 0.2 |
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust | ||||
Gynäkomastie | 3.4 | 0.0 | 1.4 | 0.0 |
a CTCAE v4 b Enthält Erschöpfung und Müdigkeit. c Beinhaltet Schwindel und Schwindel. d umfasst Amnesie, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen und Aufmerksamkeitsstörungen. e Umfasst Dyspnoe, belastungsdyspnoe und Dyspnoe in Ruhe. f Umfasst nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, sinusitis, rhinitis, pharyngitis und laryngitis. g Umfasst Lungenentzündung, Infektionen der unteren Atemwege, bronchitis und Lungeninfektion. |
Studie 3: Xtandi Weich Gegen Bicalutamid, die Bei der Chemotherapie-Naiven Metastasierten CRPC
Studie 3 umfasste 375 Patienten mit metastasiertem CRPC, die zuvor keine zytotoxische Chemotherapie erhalten hatten, von denen 372 mindestens eine Dosis des studienarzneimittels erhielten. Die mittlere Behandlungsdauer Betrug 11.6 Monate mit Xtandi Soft und 5.8 Monate mit Bicalutamid. Diskontinuationen mit einem unerwünschten Ereignis als Hauptgrund wurden berichtet für 7.6% der mit Xtandi Soft behandelten Patienten und 6.3% der mit Bicalutamid behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren Rückenschmerzen und pathologische Frakturen, die bei 3 auftraten.8% der mit Xtandi Soft behandelten Patienten für jedes Ereignis und in 2.1% und 1.6% der mit Bicalutamid behandelten Patienten. Tabelle 3 zeigt Allgemeine und häufige Nebenwirkungen (≥ 10%) bei Xtandi-Weich behandelten Patienten.
Tabelle 3. Nebenwirkungen, die in Studie 3
XT > Soft (N=183) | Bicalutamid (N=189) | |||
Grade 1-4a (%) | Grade 3-4 (%) | Grade 1-4 a (%) | Grade 3-4 (%) | |
insgesamt | 94.0 | 38.8 | 94.2 | 37.6 |
Allgemeine Erkrankungen | ||||
Asthenischen Bedingungenb | 31.7 | 1.6 | 22.8 | 1.1 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Rückenschmerzen | 19.1 | 2.7 | 18.0 | 1.6 |
Muskel-Skelett-Schmerzenc | 16.4 | 1.1 | 14.3 | 0.5 |
Gefäßerkrankungen | ||||
Heißer Flush | 14.8 | 0 | 11.1 | 0 |
Hypertonie | 14.2 | 7.1 | 7.4 | 4.2 |
Magen-Darm-Erkrankungen | ||||
Übelkeit | 14.2 | 0 | 17.5 | 0 |
Verstopfung | 12.6 | 1.1 | 13.2 | 0.5 |
Durchfall | 11.5 | 0 | 9.0 | 1.1 |
Infektionen Und Parasitäre Erkrankungen | ||||
Infektion der Oberen Atemweged | 12.0 | 0 | 6.3 | 0.5 |
Experimentellen | ||||
Gewichtsverlust | 10.9 | 0.5 | 7.9 | 0.5 |
a CTCAE v-4 b, Einschließlich Schwäche und Müdigkeit. c Einschließlich Muskel-Skelett-Schmerzen und Schmerzen in den Extremitäten d Einschließlich nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, sinusitis, rhinitis, pharyngitis und laryngitis |
Laboranomalien
In den beiden randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien trat bei 15% der mit Xtandi Soft behandelten Patienten (1% Grad 3-4) und bei 6% der mit placebo behandelten Patienten (0) eine Neutropenie des Grades 1-4 auf.5% Grad 3-4). Die Inzidenz von Thrombozytopenie Grad 1-4 Betrug 6% der mit Xtandi Soft (0) behandelten Patienten.3% Grad 3-4) und 5% der mit placebo behandelten Patienten (0.5% Grad 3-4). Erhöhungen des Grades 1-4 in ALT traten bei 10% der mit Xtandi Soft behandelten Patienten auf (0.2% Grad 3-4) und 16% der mit placebo behandelten Patienten (0.2% Grad 3-4). Erhöhungen des Grades 1-4 bei bilirubin traten bei 3% der mit Xtandi Soft behandelten Patienten auf (0.1% Grad 3-4) und 2% der mit placebo behandelten Patienten (kein Grad 3-4).
Infektionen
In Studie 1 starben 1% der mit Xtandi Soft behandelten Patienten im Vergleich zu 0, 3% der mit placebo behandelten Patienten an Infektionen oder sepsis. In Studie 2 hatte 1 patient in jeder Behandlungsgruppe (0, 1%) eine Infektion, die zum Tod führte.
Stürze und Sturzbedingte Verletzungen
In den beiden randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien traten bei 9% der mit Xtandi Soft behandelten Patienten Stürze einschließlich sturzbedingter Verletzungen auf, verglichen mit 4% der mit placebo behandelten Patienten. Stürze waren nicht mit Bewusstlosigkeit oder Krampfanfällen verbunden. Sturzbedingte Verletzungen waren bei Patienten, die mit Xtandi Soft behandelt wurden, schwerwiegender und umfassten nicht pathologische Frakturen, Gelenkverletzungen und Hämatome.
Hypertonie
In den beiden randomisierten placebokontrollierten Studien wurde bei 11% der Patienten, die Xtandi Soft erhielten, und 4% der Patienten, die placebo erhielten, über Bluthochdruck berichtet. Keine Patienten erlebten eine hypertensive Krise. Die Anamnese der Hypertonie wurde zwischen den Armen ausgeglichen. Bluthochdruck führte zu Studienabbruch in < 1% der Patienten in jedem arm.
Erfahrung Nach dem Marketing
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Xtandi Soft nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet wurden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Körper als Ganzes: überempfindlichkeit (zungenödem, lippenödem und rachenödem)
Magen-Darm-Erkrankungen: Erbrechen
Neurologische Störungen: posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Hautausschlag
im Falle einer überdosierung die Behandlung mit Xtandi Soft Abbrechen und unter Berücksichtigung der Halbwertszeit von 5,8 Tagen Allgemeine unterstützende Maßnahmen einleiten. In einer dosiseskalationsstudie wurden keine Anfälle bei ≤ 240 mg täglich berichtet, während 3 Anfälle berichtet wurden, jeweils 1 bei 360 mg, 480 mg und 600 mg täglich. Patienten können nach einer überdosierung ein erhöhtes anfallsrisiko haben.
Kardiale Elektrophysiologie die Wirkung von enzalutamid 160 mg / Tag im steady state auf das QTc-Intervall wurde bei 796 Patienten mit metastasierendem CRPC untersucht. Es wurde kein großer Unterschied (D. H. mehr als 20 ms) zwischen der mittleren änderung des QT-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die mit Xtandi Soft behandelt wurden, und der bei Patienten, die mit placebo behandelt wurden, basierend auf Der fridericia-korrekturmethode beobachtet. Kleine Erhöhungen des mittleren QTc-Intervalls (D. H. weniger als 10 ms) aufgrund von enzalutamid können jedoch aufgrund von Einschränkungen des Studiendesigns nicht ausgeschlossen werden.
Die Pharmakokinetik von enzalutamid und seinem wichtigsten aktiven Metaboliten (N-desmethyl enzalutamid) wurde bei Patienten mit metastasiertem CRPC und gesunden männlichen Freiwilligen untersucht. Die Pharmakokinetik von plasma-enzalutamid wird durch ein lineares zweifachmodell mit absorption Erster Ordnung adäquat beschrieben.
Absorption
Nach oraler Verabreichung (Xtandi Soft 160 mg täglich) bei Patienten mit metastasiertem CRPC beträgt die mittlere Zeit bis zum erreichen der maximalen plasma-enzalutamidkonzentrationen (Cmax) 1 Stunde (Bereich 0, 5 bis 3 Stunden). Im steady state liegen die plasma-mittleren Cmax-Werte für enzalutamid und N-desmethyl-enzalutamid bei 16,6 μg/mL (23% CV) bzw. 12,7 μg/mL (30% CV), und die plasma-mittleren predose Trog-Werte bei 11,4 μg/mL (26% CV) und 13,0 μg/mL (30% CV).
Mit dem täglichen Dosierungsschema wird der enzalutamid-steady-state bis Zum Tag 28 erreicht, und enzalutamid akkumuliert ungefähr das 8,3-fache im Vergleich zu einer Einzeldosis. Tägliche Schwankungen der enzalutamid-Plasmakonzentrationen sind gering (mittleres peak-to-trough-Verhältnis von 1,25). Im steady state zeigte enzalutamid eine ungefähr dosisproportionale Pharmakokinetik über den täglichen Dosisbereich von 30 bis 360 mg.
Eine orale Einzeldosis von 160 mg Xtandi Soft wurde gesunden Freiwilligen mit einer fettreichen Mahlzeit oder im nüchternen Zustand verabreicht. Eine fettreiche Mahlzeit veränderte die AUC nicht zu enzalutamid oder N-desmethyl enzalutamid. Die Ergebnisse sind in Abbildung 1 zusammengefasst.
Verteilung Und proteinbindung
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von enzalutamid bei Patienten nach einer oralen Einzeldosis beträgt 110 L (29% CV).
Enzalutamid ist zu 97% bis 98% an Plasmaproteine, hauptsächlich albumin, gebunden. N-desmethyl enzalutamid ist zu 95% an Plasmaproteine gebunden. In vitro gab es keine proteinbindungsverschiebung zwischen enzalutamid und anderen hoch proteingebundenen Arzneimitteln (warfarin, ibuprofen und Salicylsäure>) in klinisch relevanten Konzentrationen.
Stoffwechsel
Nach einmaliger oraler Verabreichung von14 C-enzalutamid 160 mg wurden plasmaproben bis zu 77 Tage nach der Dosis auf enzalutamid und seine Metaboliten analysiert. Enzalutamid, N-desmethyl enzalutamid und ein wichtiger inaktiver carbonsäuremetabolit machten 88% der 14C-Radioaktivität im plasma aus, was 30%, 49% bzw.
in vitro sind humanes CYP2C8 und CYP3A4 für den Metabolismus von enzalutamid verantwortlich. Basierend auf in vivo und in vitro Daten ist CYP2C8 in Erster Linie für die Bildung des aktiven Metaboliten (N-desmethyl enzalutamid) verantwortlich. in vitro Daten legen nahe, dass carboxylesterase 1 N-desmethyl-enzalutamid und enzalutamid zum inaktiven carbonsäuremetaboliten metabolisiert.
in vitro ist N-desmethyl enzalutamid kein Substrat von Humanem CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5.
Beseitigung
Enzalutamid wird hauptsächlich durch den Leberstoffwechsel eliminiert. Nach einmaliger oraler Verabreichung von14 C-enzalutamid 160 mg werden 85% der Radioaktivität nach 77 Tagen nach der Dosis wiederhergestellt: 71% werden im Urin zurückgewonnen (einschließlich nur Spuren von enzalutamid und N-desmethyl enzalutamid) und 14% werden im Kot zurückgewonnen (0, 4% der Dosis als unverändertes enzalutamid und 1% als N-desmethyl enzalutamid).
Die mittlere scheinbare clearance (CL/F) von enzalutamid bei Patienten nach einer oralen Einzeldosis beträgt 0, 56 L/h (Bereich 0, 33 bis 1, 02 L/h).
Die mittlere Terminale Halbwertszeit (t1/2) für enzalutamid bei Patienten nach einer oralen Einzeldosis beträgt 5,8 Tage (Bereich 2,8 bis 10,2 Tage). Nach einer oralen Einzeldosis von 160 mg enzalutamid bei gesunden Probanden beträgt die mittlere Terminale T1/2 für N-desmethyl-enzalutamid etwa 7,8 bis 8,6 Tage.
However, we will provide data for each active ingredient