Komposition:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 28.03.2022
Achtung! Die Informationen auf der Seite sind nur für medizinisches Fachpersonal! Die Informationen werden in öffentlichen Quellen gesammelt und können aussagekräftige Fehler enthalten! Seien Sie vorsichtig und überprüfen Sie alle Informationen auf dieser Seite!
Top 20 Medikamente mit den gleichen Inhaltsstoffen:
Кстанди® ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) indiziert.
Dosierungsinformationen
Die empfohlene Dosis von Кстанди beträgt 160 mg (vier 40 mg Kapseln), die einmal täglich oral verabreicht werden. Кстанди kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Schluckkapseln ganz. Kauen, lösen oder öffnen Sie die Kapseln nicht.
Dosisänderungen
Wenn bei einem Patienten eine Toxizität ≥ Grad 3 oder eine unerträgliche Nebenwirkung auftritt, halten Sie die Dosierung eine Woche lang zurück oder bis sich die Symptome auf ≤ Grad 2 verbessern, und setzen Sie sie gegebenenfalls mit derselben oder einer reduzierten Dosis (120 mg oder 80 mg) fort.
Begleitende starke CYP2C8-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP2C8-Inhibitoren sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Wenn Patienten gleichzeitig einen starken CYP2C8-Inhibitor verabreicht werden müssen, reduzieren Sie die Dosis von Кстанди einmal täglich auf 80 mg. Wenn die gleichzeitige Anwendung des starken Inhibitors abgebrochen wird, sollte die Кстанди-Dosis vor Beginn des starken CYP2C8-Inhibitors auf die verwendete Dosis zurückgeführt werden
.
Begleitende starke CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Wenn Patienten gleichzeitig einen starken CYP3A4-Induktor verabreicht werden müssen, erhöhen Sie die Кстанди-Dosis einmal täglich von 160 mg auf 240 mg. Wenn die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Induktors abgebrochen wird, sollte die Кстанди-Dosis vor Beginn des starken CYP3A4-Induktors auf die verwendete Dosis zurückgeführt werden.
Schwangerschaft
Кстанди kann fötalen Schaden und potenziellen Schwangerschaftsverlust verursachen.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Beschlagnahme
Krampfanfall trat bei 0,5% der Patienten auf, die in klinischen Studien Кстанди erhielten. In diesen Studien wurden Patienten mit prädisponierenden Anfallsfaktoren im Allgemeinen ausgeschlossen. Die Beschlagnahme erfolgte 31 bis 603 Tage nach Einleitung von Кстанди. Patienten mit Anfall wurden dauerhaft von der Therapie abgebrochen und alle Anfallsereignisse abgeklungen.
In einer einarmigen Studie zur Bewertung des Anfallsrisikos bei Patienten mit vorab entsorgenden Anfallsfaktoren traten bei 8 von 366 (2,2%) mit Кстанди behandelten Patienten Anfälle auf. Drei der acht Patienten hatten während der fortgesetzten Behandlung mit Кстанди einen zweiten Anfall, nachdem ihr erster Anfall abgeklungen war. Es ist nicht bekannt, ob Antiepileptika Anfälle mit Кстанди verhindern. Die Patienten in der Studie hatten einen oder mehrere der folgenden Prädispositionsfaktoren: die Verwendung von Medikamenten, die die Anfallsschwelle senken können (~ 54%) Geschichte traumatischer Gehirn- oder Kopfverletzungen (~ 28%) Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder eines vorübergehenden ischämischen Angriffs (~ 24%) und Alzheimer-Krankheit, Meningiom, oder leptomeningeale Erkrankung durch Prostatakrebs, unerklärlicher Bewusstseinsverlust in den letzten 12 Monaten, vergangene Geschichte der Beschlagnahme, Vorhandensein eines Raums, der die Läsion des Gehirns einnimmt, Geschichte der arteriovenösen Fehlbildung, oder Vorgeschichte einer Gehirninfektion (alle <5%). Ungefähr 17% der Patienten hatten mehr als einen Risikofaktor.
Informieren Sie die Patienten über das Risiko, während der Einnahme von Кстанди einen Anfall zu entwickeln und sich auf Aktivitäten einzulassen, bei denen ein plötzlicher Bewusstseinsverlust sich selbst oder anderen ernsthaften Schaden zufügen kann.
Unterbrechen Sie Кстанди dauerhaft bei Patienten, die während der Behandlung einen Anfall entwickeln.
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)
Es gab Berichte über das posterior reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten, die Кстанди erhielten. PRES ist eine neurologische Störung, die mit sich schnell entwickelnden Symptomen wie Anfällen, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrung, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen mit oder ohne damit verbundene Hypertonie auftreten kann. Eine Diagnose von PRES erfordert eine Bestätigung durch Gehirnbildgebung, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Unterbrechen Sie Кстанди bei Patienten, die PRES entwickeln
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENT INFORMATION) zu lesen.
Beschlagnahme
- Informieren Sie die Patienten darüber, dass Кстанди mit einem erhöhten Anfallsrisiko verbunden ist. Besprechen Sie Zustände, die für Anfälle prädisponieren können, und Medikamente, die die Anfallsschwelle senken können. Informieren Sie die Patienten über das Risiko einer Aktivität, bei der ein plötzlicher Bewusstseinsverlust sich selbst oder anderen ernsthaften Schaden zufügen kann. Informieren Sie die Patienten, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie an Bewusstsein oder Anfall leiden.
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)
- Informieren Sie die Patienten, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schnell verschlimmernde Symptome wie Anfälle, Kopfschmerzen, verminderte Wachsamkeit, Verwirrung, vermindertes Sehvermögen oder verschwommenes Sehen haben.
Stürze und sturzbedingte Verletzungen
- Informieren Sie die Patienten darüber, dass Кстанди mit einer erhöhten Inzidenz von Schwindel / Schwindel, Stürzen und sturzbedingten Verletzungen verbunden ist.
Hypertonie
- Informieren Sie die Patienten darüber, dass Кстанди mit einer erhöhten Inzidenz von Bluthochdruck verbunden ist.
Infektionen
- Informieren Sie die Patienten darüber, dass Кстанди mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen verbunden sein kann. Weisen Sie die Patienten an, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie Anzeichen und Symptome einer Infektion entwickeln.
Dosierung und Verabreichung
- Informieren Sie Patienten, die eine GnRH-Therapie erhalten, darüber, dass sie diese Behandlung während der Behandlung mit Кстанди aufrechterhalten müssen.
- Weisen Sie die Patienten an, ihre Dosis jeden Tag (einmal täglich) zur gleichen Zeit einzunehmen. Кстанди kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Jede Kapsel sollte ganz geschluckt werden. Kauen, lösen oder öffnen Sie die Kapseln nicht.
- Informieren Sie die Patienten, dass sie nicht unterbrechen, die Dosis ändern oder Кстанди stoppen sollten, ohne zuvor ihren Arzt zu konsultieren.
- Informieren Sie die Patienten, dass sie eine Dosis einnehmen sollten, sobald sie sich erinnern. Wenn sie vergessen, die Dosis den ganzen Tag einzunehmen, sollten sie am nächsten Tag ihre normale Dosis einnehmen. Sie sollten nicht mehr als ihre verschriebene Dosis pro Tag einnehmen.
Embryo-Fetal-Toxizität
- Informieren Sie die Patienten, dass Кстанди für einen sich entwickelnden Fötus schädlich sein kann. Weisen Sie männliche Patienten mit weiblichen Partnern mit Fortpflanzungspotential darauf hin, während der Behandlung und 3 Monate nach der letzten Dosis von Кстанди eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Weisen Sie männliche Patienten darauf hin, ein Kondom zu benutzen, wenn sie Sex mit einer schwangeren Frau haben.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langzeittierstudien wurden nicht durchgeführt, um das krebserzeugende Potenzial von Enzalutamid zu bewerten.
Enzalutamid induzierte keine Mutationen im bakteriellen Reverse Mutation (Ames) -Assay und war in beiden nicht genotoxisch in vitro Maus-Lymphom-Thymidin-Kinase (Tk) -Genmutationstest oder der in vivo Maus-Mikronukleus-Assay.
Basierend auf nichtklinischen Befunden in toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe, die mit der pharmakologischen Aktivität von Enzalutamid übereinstimmten, kann die männliche Fruchtbarkeit durch Behandlung mit Кстанди beeinträchtigt werden. In einer 26-wöchigen Studie an Ratten wurde eine Atrophie der Prostata und der Samenbläschen bei ≥ 30 mg / kg / Tag beobachtet (entspricht der Exposition des Menschen aufgrund der AUC). In 4-, 13- und 39-wöchigen Studien an Hunden wurden Hypospermatogenese und Atrophie der Prostata und des Nebenhodens bei ≥ 4 mg / kg / Tag (0,3-fache Exposition des Menschen aufgrund der AUC) beobachtet.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Кстанди ist für die Anwendung bei schwangeren Frauen kontraindiziert, da das Medikament fetale Schäden und potenziellen Schwangerschaftsverlust verursachen kann. Кстанди ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert. Es liegen keine menschlichen Daten zur Anwendung von Кстанди bei schwangeren Frauen vor. In Tierreproduktionsstudien verursachte die orale Verabreichung von Enzalutamid bei trächtigen Mäusen während der Organogenese nachteilige Entwicklungseffekte bei Dosen, die unter der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen lagen (siehe Daten).
Daten
Tierdaten
In einer embryo-fetalen Entwicklungstoxizitätsstudie an Mäusen verursachte Enzalutamid Entwicklungstoxizität, wenn es in oralen Dosen von 10 oder 30 mg / kg / Tag während des gesamten Zeitraums der Organogenese (Gestationstage 6-15) verabreicht wurde. Zu den Ergebnissen gehörten embryo-fetale Letalität (erhöhter Verlust und Resorptionen nach der Implantation) und verringerte den anogenitalen Abstand bei ≥ 10 mg / kg / Tag sowie Gaumenspalte und fehlender Gaumenknochen bei 30 mg / kg / Tag. Dosen von 30 mg / kg / Tag verursachten maternale Toxizität. Die an Mäusen getesteten Dosen (1, 10 und 30 mg / kg / Tag) führten zu systemischen Expositionen (AUC), die ungefähr das 0,04-, 0,4- bzw. 1,1-fache der Exposition bei Patienten betrugen. Enzalutamid verursachte bei Kaninchen keine Entwicklungstoxizität, wenn es während des gesamten Zeitraums der Organogenese (Gestationstage 6-18) in Dosisstufen von bis zu 10 mg / kg / Tag (ungefähr das 0,4-fache der Exposition bei Patienten basierend auf der AUC) verabreicht wurde.
In einer pharmakokinetischen Studie an trächtigen Ratten mit einer oralen Verabreichung von 30 mg / kg Enzalutamid am Schwangerschaftstag 14 waren Enzalutamid und / oder seine Metaboliten beim Fötus bei einer Cmax vorhanden, die ungefähr das 0,3-fache der im mütterlichen Plasma gefundenen Konzentration betrug und 4 Stunden auftrat nach der Verabreichung.
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Кстанди ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert. Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Кстанди in der Muttermilch, die Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Enzalutamid und / oder seine Metaboliten waren in der Milch laktierender Ratten vorhanden (siehe Daten).
Daten
Nach einmaliger oraler Verabreichung bei stillenden Ratten am postnatalen Tag 14 waren Enzalutamid und / oder seine Metaboliten in Milch bei einer Cmax vorhanden, die viermal höher war als die Konzentrationen im Plasma und 4 Stunden nach der Verabreichung auftrat.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Männer
Informieren Sie männliche Patienten mit weiblichen Partnern aufgrund von Ergebnissen in Tierreproduktionsstudien über ein Fortpflanzungspotential, während der Behandlung und 3 Monate nach der endgültigen Dosis von Кстанди eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Unfruchtbarkeit Basierend auf Tierversuchen kann Кстанди die Fruchtbarkeit bei Männern mit Fortpflanzungspotential beeinträchtigen.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Кстанди bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Von 1671 Patienten, die in den beiden randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien Кстанди erhielten, waren 75% 65 und älter, während 31% 75 und älter waren. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Eine spezielle Studie zur Nierenfunktionsstörung für Кстанди wurde nicht durchgeführt. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem CRPC und gesunden Probanden, Bei Patienten mit vorbestehender leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde kein signifikanter Unterschied in der Enzalutamid-Clearance beobachtet (30 ml / min ≤ Kreatinin-Clearance [CrCL] ≤ 89 ml / min) im Vergleich zu Patienten und Freiwilligen mit normaler Nierenfunktion zu Studienbeginn (CrCL ≥ 90 ml / min). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Schwere Nierenfunktionsstörungen (CrCL <30 ml / min) und Nierenerkrankungen im Endstadium wurden nicht untersucht.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Spezielle Leberfunktionsstörungsstudien verglichen die zusammengesetzte systemische Exposition von Enzalutamid plus N-Desmethyl-Enzalutamid bei Freiwilligen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) mit gesunden Kontrollen mit normaler Leberfunktion. Die zusammengesetzte AUC von Enzalutamid plus N-Desmethyl-Enzalutamid war bei Freiwilligen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn im Vergleich zu Freiwilligen mit normaler Leberfunktion ähnlich. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich.
Das Folgende wird in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erläutert:
- Beschlagnahme
- Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
In drei randomisierten klinischen Studien wurden Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs eingeschlossen, der bei der Androgenentzugstherapie (GnRH-Therapie oder bilaterale Orchiektomie) Fortschritte gemacht hat. Diese Krankheit wird auch als metastasiertes CRPC definiert. Zwei Studien waren placebokontrolliert (Studien 1 und 2), und eine Studie wurde mit Bicalutamid kontrolliert (Studie 3). In den Studien 1 und 2 erhielten die Patienten einmal täglich Кстанди 160 mg oder Placebo oral. In Studie 3 erhielten die Patienten einmal täglich 160 mg 160 mg oder 50 mg Bicalutamid oral. Alle Patienten setzten die Androgenentzugstherapie fort. Die Patienten durften, mussten aber keine Glukokortikoide einnehmen.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10%) das trat häufiger auf (≥ 2% über Placebo) Bei den mit Кстанди behandelten Patienten aus den beiden randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien handelte es sich um Asthenie / Müdigkeit, Rückenschmerzen, verminderter Appetit, Verstopfung, Arthralgie, Durchfall, Hitzewallung, Infektion der oberen Atemwege, peripheres Ödem, Atemnot, muskuloskelettaler Schmerz, Gewicht verringert, Kopfschmerzen, Bluthochdruck, und Schwindel / Schwindel.
Studie 1: Кстанди versus Placebo in metastasiertem CRPC nach Chemotherapie
In Studie 1 wurden 1199 Patienten mit metastasiertem CRPC eingeschlossen, die zuvor Docetaxel erhalten hatten. Die mediane Behandlungsdauer betrug 8,3 Monate bei Кстанди und 3,0 Monate bei Placebo. Während der Studie erhielten 48% der Patienten am Arm Кстанди und 46% der Patienten am Placebo-Arm Glukokortikoide.
Nebenwirkungen 3. Grades und höher wurden bei 47% der mit Кстанди behandelten Patienten und 53% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Für 16% der mit Кстанди behandelten Patienten und 18% der mit Placebo behandelten Patienten wurden Diskontinuationen aufgrund unerwünschter Ereignisse gemeldet. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen der Behandlung führte, war ein Anfall, der bei 0,9% der mit Кстанди behandelten Patienten auftrat, verglichen mit keinem (0%) der mit Placebo behandelten Patienten. Tabelle 1 zeigt die in Studie 1 berichteten Nebenwirkungen, die im Arm Кстанди im Vergleich zum Placebo-Arm mit einer um ≥ 2% höheren Häufigkeit auftraten.
Tabelle 1. Nebenwirkungen in Studie 1
Кстанди N = 800 | Placebo N = 399 | |||
Klasse 1-4a (%) | Klasse 3-4 (%) | Klasse 1-4 (%) | Klasse 3-4 (%) | |
Allgemeine Störungen | ||||
Asthenische Bedingungenb | 50,6 | 9.0 | 44.4 | 9.3 |
Peripherieödem | 15.4 | 1.0 | 13.3 | 0,8 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Rückenschmerzen | 26.4 | 5.3 | 24.3 | 4.0 |
Arthralgie | 20.5 | 2.5 | 17.3 | 1.8 |
Muskel-Skelett-Schmerz | 15.0 | 1.3 | 11.5 | 0,3 |
Muskelschwäche | 9.8 | 1.5 | 6.8 | 1.8 |
Bewegungsapparat Steifheit | 2.6 | 0,3 | 0,3 | 0,0 |
Magen-Darm-Störungen | ||||
Durchfall | 21.8 | 1.1 | 17.5 | 0,3 |
Gefäßerkrankungen | ||||
Hot Flush | 20.3 | 0,0 | 10.3 | 0,0 |
Hypertonie | 6.4 | 2.1 | 2.8 | 1.3 |
Störungen des Nervensystems | ||||
Kopfschmerzen | 12.1 | 0,9 | 5.5 | 0,0 |
Schwindelc | 9.5 | 0,5 | 7.5 | 0,5 |
Rückenmarkskompression und Cauda Equina-Syndrom | 7.4 | 6.6 | 4.5 | 3.8 |
Parästhesie | 6.6 | 0,0 | 4.5 | 0,0 |
Psychische Beeinträchtigungsstörungend | 4.3 | 0,3 | 1.8 | 0,0 |
Hypästhesie | 4.0 | 0,3 | 1.8 | 0,0 |
Infektionen und Befall | ||||
Infektion mit oberem Atemzuge | 10.9 | 0,0 | 6.5 | 0,3 |
Lower Respiratory Tract und Lungeninfektionf | 8.5 | 2.4 | 4.8 | 1.3 |
Psychiatrische Störungen | ||||
Schlaflosigkeit | 8.8 | 0,0 | 6.0 | 0,5 |
Angst | 6.5 | 0,3 | 4.0 | 0,0 |
Nieren- und Harnwegserkrankungen | ||||
Hämaturie | 6.9 | 1.8 | 4.5 | 1.0 |
Pollakiuria | 4.8 | 0,0 | 2.5 | 0,0 |
Verletzungen, Vergiftungen und verfahrenstechnische Komplikationen | ||||
Fallen | 4.6 | 0,3 | 1.3 | 0,0 |
Nicht pathologische Frakturen | 4.0 | 1.4 | 0,8 | 0,3 |
Haut- und subkutane Gewebestörungen | ||||
Pruritus | 3.8 | 0,0 | 1.3 | 0,0 |
Trockene Haut | 3.5 | 0,0 | 1.3 | 0,0 |
Atemwegserkrankungen | ||||
Nasenbluten | 3.3 | 0,1 | 1.3 | 0,3 |
a CTCAE v4 b Beinhaltet Asthenie und Müdigkeit. c Beinhaltet Schwindel und Schwindel. d Beinhaltet Amnesie, Gedächtnisstörung, kognitive Störung und Aufmerksamkeitsstörung. e Beinhaltet Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis, Rhinitis, Pharyngitis und Laryngitis. f Beinhaltet Lungenentzündung, Infektion der unteren Atemwege, Bronchitis und Lungeninfektion. |
Studie 2: Кстанди Versus Placebo In Chemotherapy-Naive Metastatic CRPC
In Studie 2 wurden 1717 Patienten mit metastasiertem CRPC eingeschlossen, die zuvor keine zytotoxische Chemotherapie erhalten hatten, von denen 1715 mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels erhielt. Die mediane Behandlungsdauer betrug 17,5 Monate bei Кстанди und 4,6 Monate bei Placebo. Nebenwirkungen vom Grad 3-4 wurden bei 44% der mit Кстанди behandelten Patienten und 37% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Für 6% der mit Кстанди behandelten Patienten und 6% der mit Placebo behandelten Patienten wurden Diskontinuationen aufgrund unerwünschter Ereignisse gemeldet. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen der Behandlung führte, war Müdigkeit / Asthenie, die bei 1% der Patienten an jedem Behandlungsarm auftrat. Tabelle 2 enthält Nebenwirkungen, die in Studie 2 berichtet wurden und im Arm Кстанди im Vergleich zum Placebo-Arm mit einer um ≥ 2% höheren Häufigkeit auftraten.
Tabelle 2. Unerwünschte Reaktionen in Studie 2
Кстанди N = 871 | Placebo N = 844 | |||
Klasse 1-4a (%) | Klasse 3-4 (%) | Klasse 1-4 (%) | Klasse 3-4 (%) | |
Allgemeine Störungen | ||||
Asthenische Bedingungenb | 46,9 | 3.4 | 33.0 | 2.8 |
Peripherieödem | 11.5 | 0,2 | 8.2 | 0,4 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Rückenschmerzen | 28.6 | 2.5 | 22.4 | 3.0 |
Arthralgie | 21.4 | 1.6 | 16.1 | 1.1 |
Magen-Darm-Störungen | ||||
Verstopfung | 23.2 | 0,7 | 17.3 | 0,4 |
Durchfall | 16.8 | 0,3 | 14.3 | 0,4 |
Gefäßerkrankungen | ||||
Hot Flush | 18.0 | 0,1 | 7.8 | 0,0 |
Hypertonie | 14.2 | 7.2 | 4.1 | 2.3 |
Störungen des Nervensystems | ||||
Schwindelc | 11.3 | 0,3 | 7.1 | 0,0 |
Kopfschmerzen | 11.0 | 0,2 | 7.0 | 0,4 |
Dysgeusie | 7.6 | 0,1 | 3.7 | 0,0 |
Psychische Beeinträchtigungsstörungend | 5.7 | 0,0 | 1.3 | 0,1 |
Restless Legs Syndrom | 2.1 | 0,1 | 0,4 | 0,0 |
Atemwegserkrankungen | ||||
Dyspnoee | 11.0 | 0,6 | 8.5 | 0,6 |
Infektionen und Befall | ||||
Infektion mit oberem Atemzugf | 16.4 | 0,0 | 10.5 | 0,0 |
Lower Respiratory Tract und Lungeninfektiong | 7.9 | 1.5 | 4.7 | 1.1 |
Psychiatrische Störungen | ||||
Schlaflosigkeit | 8.2 | 0,1 | 5.7 | 0,0 |
Nieren- und Harnwegserkrankungen | ||||
Hämaturie | 8.8 | 1.3 | 5.8 | 1.3 |
Verletzungen, Vergiftungen und verfahrenstechnische Komplikationen | ||||
Fallen | 12.7 | 1.6 | 5.3 | 0,7 |
Nicht pathologische Frakturen | 8.8 | 2.1 | 3.0 | 1.1 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||
Verminderter Appetit | 18.9 | 0,3 | 16.4 | 0,7 |
Untersuchungen | ||||
Gewicht verringert | 12.4 | 0,8 | 8.5 | 0,2 |
Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust | ||||
Gynäkomastie | 3.4 | 0,0 | 1.4 | 0,0 |
a CTCAE v4 b Beinhaltet Asthenie und Müdigkeit. c Beinhaltet Schwindel und Schwindel. d Beinhaltet Amnesie, Gedächtnisstörung, kognitive Störung und Aufmerksamkeitsstörung. e Beinhaltet Atemnot, Belastungsdyspnoe und Atemnot in Ruhe. f Beinhaltet Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis, Rhinitis, Pharyngitis und Laryngitis. g Beinhaltet Lungenentzündung, Infektion der unteren Atemwege, Bronchitis und Lungeninfektion. |
Studie 3: Кстанди Versus Bicalutamid In Chemotherapy-Naive Metastatic CRPC
In Studie 3 wurden 375 Patienten mit metastasiertem CRPC eingeschlossen, die zuvor keine zytotoxische Chemotherapie erhalten hatten, von denen 372 mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels erhielten. Die mediane Behandlungsdauer betrug 11,6 Monate bei Кстанди und 5,8 Monate bei Bicalutamid. Für 7,6% der mit Кстанди behandelten Patienten und 6,3% der mit Bicalutamid behandelten Patienten wurden Ausbrüche mit einem unerwünschten Ereignis als Hauptgrund gemeldet. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren Rückenschmerzen und pathologische Frakturen, die bei 3,8% der mit Кстанди behandelten Patienten für jedes Ereignis und bei 2,1% bzw. 1,6% der mit Bicalutamid behandelten Patienten auftraten. Tabelle 3 zeigt die allgemeinen und häufigen Nebenwirkungen (≥ 10%) bei mit Кстанди behandelten Patienten.
Tabelle 3. Nebenwirkungen in Studie 3
Кстанди (N = 183) | Bicalutamid (N = 189) | |||
Klasse 1-4a (%) | Klasse 3-4 (%) | Klasse 1-4a (%) | Klasse 3-4 (%) | |
Insgesamt | 94.0 | 38,8 | 94.2 | 37.6 |
Allgemeine Störungen | ||||
Asthenische Bedingungenb | 31.7 | 1.6 | 22.8 | 1.1 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Rückenschmerzen | 19.1 | 2.7 | 18.0 | 1.6 |
Muskel-Skelett-Schmerzc | 16.4 | 1.1 | 14.3 | 0,5 |
Gefäßerkrankungen | ||||
Hot Flush | 14.8 | 0 | 11.1 | 0 |
Hypertonie | 14.2 | 7.1 | 7.4 | 4.2 |
Magen-Darm-Störungen | ||||
Übelkeit | 14.2 | 0 | 17.5 | 0 |
Verstopfung | 12.6 | 1.1 | 13.2 | 0,5 |
Durchfall | 11.5 | 0 | 9.0 | 1.1 |
Infektionen und Befall | ||||
Infektion mit oberem Atemzugd | 12.0 | 0 | 6.3 | 0,5 |
Untersuchung | ||||
Gewichtsverlust | 10.9 | 0,5 | 7.9 | 0,5 |
a CTCAE v 4 b Einschließlich Asthenie und Müdigkeit. c Einschließlich muskuloskelettaler Schmerzen und Schmerzen in den Extremitäten d Einschließlich Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis, Rhinitis, Pharyngitis und Laryngitis |
Laboranomalien
In den beiden randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien trat bei 15% der mit Кстанди (1% Grad 3-4) behandelten Patienten und bei 6% der mit Placebo behandelten Patienten (0,5% Grad 3-4) eine Neutropenie vom Grad 1-4 auf. Die Inzidenz von Thrombozytopenie 1. bis 4. Grades betrug 6% der mit Кстанди (0,3% Grad 3-4) behandelten Patienten und 5% der mit Placebo behandelten Patienten (0,5% Grad 3-4). ALT-Erhöhungen 1. bis 4. Grades traten bei 10% der mit Кстанди (0,2% Grad 3-4) behandelten Patienten und bei 16% der mit Placebo behandelten Patienten (0,2% Grad 3-4) auf. Erhöhungen des Bilirubins 1. bis 4. Grades traten bei 3% der mit Кстанди (0,1% Grad 3-4) behandelten Patienten und 2% der mit Placebo behandelten Patienten (kein Grad 3-4) auf.
Infektionen
In Studie 1 starben 1% der mit Кстанди behandelten Patienten im Vergleich zu 0,3% der mit Placebo behandelten Patienten an Infektionen oder Sepsis. In Studie 2 hatte 1 Patient in jeder Behandlungsgruppe (0,1%) eine Infektion, die zum Tod führte.
Stürze und sturzbedingte Verletzungen
In den beiden randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien traten bei 9% der mit Кстанди behandelten Patienten Stürze einschließlich fallbedingter Verletzungen auf, verglichen mit 4% der mit Placebo behandelten Patienten. Stürze waren nicht mit Bewusstlosigkeit oder Anfällen verbunden. Sturzbedingte Verletzungen waren bei Patienten, die mit Кстанди behandelt wurden, schwerwiegender und umfassten nicht-pathologische Frakturen, Gelenkverletzungen und Hämatome.
Hypertonie
In den beiden randomisierten placebokontrollierten Studien wurde über Bluthochdruck bei 11% der Patienten berichtet, die Кстанди erhielten, und bei 4% der Patienten, die Placebo erhielten. Kein Patient hatte eine hypertensive Krise. Die Krankengeschichte der Hypertonie war zwischen den Armen ausgewogen. Hypertonie führte bei <1% der Patienten in jedem Arm zum Absetzen der Studie.
Post-Marketing-Erfahrung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Кстанди nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Körper als Ganzes: Überempfindlichkeit (Zungenödem, Lippenödem und Rachenödem)
Magen-Darm-Störungen: Erbrechen
Neurologische Störungen: posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Haut- und subkutane Gewebestörungen: Ausschlag
Brechen Sie im Falle einer Überdosierung die Behandlung mit Кстанди ab und leiten Sie allgemeine unterstützende Maßnahmen ein, die die Halbwertszeit von 5,8 Tagen berücksichtigen. In einer Dosissteigerungsstudie wurden bei ≤ 240 mg täglich keine Anfälle berichtet, während 3 Anfälle gemeldet wurden, jeweils 1 bei 360 mg, 480 mg und 600 mg täglich. Bei Patienten besteht möglicherweise ein erhöhtes Anfallsrisiko nach einer Überdosierung.
Herzernektrophysiologie Die Wirkung von Enzalutamid 160 mg / Tag im stationären Zustand auf das QTc-Intervall wurde bei 796 Patienten mit metastasiertem CRPC bewertet. Kein großer Unterschied (d.h.Bei Patienten, die mit Кстанди behandelt wurden, wurde eine Veränderung des mittleren QT-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert beobachtet, und bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode. Kleine Erhöhungen des mittleren QTc-Intervalls (d. H.weniger als 10 ms) aufgrund von Enzalutamid können aufgrund von Einschränkungen des Studiendesigns nicht ausgeschlossen werden.
Die Pharmakokinetik von Enzalutamid und seinem aktiven Hauptmetaboliten (N-Desmethylenzalutamid) wurde bei Patienten mit metastasiertem CRPC und gesunden männlichen Freiwilligen bewertet. Die Pharmakokinetik von Plasma-Enzalutamid wird durch ein lineares Zwei-Kompartiment-Modell mit Absorption erster Ordnung angemessen beschrieben.
Absorption
Nach oraler Verabreichung (Кстанди 160 mg täglich) bei Patienten mit metastasiertem CRPC beträgt die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasma-Enzalutamid-Konzentrationen (Cmax) 1 Stunde (Bereich 0,5 bis 3 Stunden). Im Steady-State betragen die mittleren Cmax-Werte für Plasma für Enzalutamid und N-Desmethyl-Enzalutamid 16,6 μg / ml (23% CV) bzw. 12,7 μg / ml (30% CV) und die mittleren Prädosetrogwerte für Plasma 11,4 μg / ml (26% CVL) bzw.0 μg.
Mit dem täglichen Dosierungsschema wird bis zum 28. Tag der Steady-State von Enzalutamid erreicht, und Enzalutamid reichert sich im Vergleich zu einer Einzeldosis ungefähr 8,3-fach an. Die täglichen Schwankungen der Enzalutamid-Plasmakonzentrationen sind gering (mittleres Peak-to-Trough-Verhältnis von 1,25). Im Steady-State zeigte Enzalutamid eine ungefähr dosisproportionale Pharmakokinetik über den täglichen Dosisbereich von 30 bis 360 mg.
Eine orale Einzeldosis von 160 mg Кстанди wurde gesunden Probanden mit einer fettreichen Mahlzeit oder im nüchternen Zustand verabreicht. Eine fettreiche Mahlzeit veränderte die AUC nicht zu Enzalutamid oder N-Desmethyl-Enzalutamid. Die Ergebnisse sind in Abbildung 1 zusammengefasst.
Verteilung und Proteinbindung
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (V / F) von Enzalutamid bei Patienten nach einer oralen Einzeldosis beträgt 110 l (29% CV).
Enzalutamid ist zu 97% bis 98% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. N-Desmethyl-Enzalutamid ist zu 95% an Plasmaproteine gebunden. In vitroIn klinisch relevanten Konzentrationen gab es keine Proteinbindungsverschiebung zwischen Enzalutamid und anderen hochproteingebundenen Arzneimitteln (Warfarin, Ibuprofen und Salicylsäure>).
Stoffwechsel
Nach einmaliger oraler Verabreichung von 14C-Enzalutamid 160 mg, Plasmaproben wurden bis zu 77 Tage nach der Dosis auf Enzalutamid und seine Metaboliten analysiert. Enzalutamid, N-Desmethyl-Enzalutamid und ein Hauptmetabolit von inaktiver Carbonsäure machten 88% der 14C-Radioaktivität im Plasma, die 30%, 49% bzw. 10% der Gesamtmenge ausmacht 14C-AUC0-inf.
In vitroHumanes CYP2C8 und CYP3A4 sind für den Metabolismus von Enzalutamid verantwortlich. Basierend auf in vivo und in vitro Daten, CYP2C8 ist hauptsächlich für die Bildung des aktiven Metaboliten (N-Desmethylenzalutamid) verantwortlich. In vitro Daten legen nahe, dass Carboxylesterase 1 N-Desmethylenzalutamid und Enzalutamid zum inaktiven Carbonsäuremetaboliten metabolisiert.
In vitroN-Desmethyl-Enzalutamid ist kein Substrat für menschliches CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4 / 5.
Beseitigung
Enzalutamid wird hauptsächlich durch den Leberstoffwechsel eliminiert. Nach einmaliger oraler Verabreichung von 14C-Enzalutamid 160 mg, 85% der Radioaktivität werden 77 Tage nach der Dosis zurückgewonnen: 71% werden im Urin zurückgewonnen (einschließlich nur Spurenmengen von Enzalutamid und N-Desmethyl-Enzalutamid) und 14% im Kot (0,4%) Dosis als unverändertes Enzalutamid und 1% als N-Desmethyl-Enzal.
Die mittlere scheinbare Clearance (CL / F) von Enzalutamid bei Patienten nach einer oralen Einzeldosis beträgt 0,56 l / h (Bereich 0,33 bis 1,02 l / h).
Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) für Enzalutamid bei Patienten nach einer oralen Einzeldosis von 5,8 Tagen (Bereich 2,8 bis 10,2 Tage). Nach einer oralen Einzeldosis von 160 mg Enzalutamid bei gesunden Probanden ist der mittlere Endwert t1/2 für N-Desmethyl-Enzalutamid beträgt ca. 7,8 bis 8,6 Tage.
However, we will provide data for each active ingredient