Viaxal

Hypercholesterinämie

Behandlung von primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie als Ergänzung zur Diät, wenn das ansprechen auf Diät und andere nicht-pharmakologische Behandlungen (Z. B. Bewegung, Gewichtsreduktion) unzureichend ist.

Behandlung von homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) als Ergänzung zu Diät und anderen lipidsenkenden Behandlungen (Z. B. LDL-Apherese) oder wenn solche Behandlungen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit MANIFESTEN atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder diabetes mellitus mit normalem oder erhöhtem Cholesterinspiegel als Ergänzung zur Korrektur anderer Risikofaktoren und anderer kardioprotektiver Therapie.

Posologie

Der dosierungsbereich beträgt 5-80 mg / Tag Viaxal oral als Einzeldosis am Abend gegeben. Die Dosisanpassung sollte bei Bedarf in Abständen von mindestens 4 Wochen auf maximal 80 mg/Tag erfolgen, die abends als Einzeldosis verabreicht werden. Die 80-mg-Dosis wird nur bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die Ihre behandlungsziele bei niedrigeren Dosen nicht erreicht haben und von denen erwartet wird, dass Sie die potenziellen Risiken überwiegen.

Hypercholesterinämie

Der patient sollte auf eine Standard-cholesterinsenkende Diät gesetzt werden und sollte diese Diät während der Behandlung mit Viaxal fortsetzen. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10-20 mg/Tag als Einzeldosis am Abend. Patienten, die eine starke LDL-C-Reduktion (mehr als 45%) benötigen, können abends mit 20-40 mg/Tag als Einzeldosis begonnen werden. Dosisanpassungen sollten bei Bedarf wie oben angegeben vorgenommen werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie ist die empfohlene Anfangsdosis Viaxal 40 mg/Tag am Abend Viaxal sollte als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (Z. B. LDL-Apherese) bei diesen Patienten angewendet werden oder wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind.

Bei Patienten, die lomitapid gleichzeitig mit Viaxal einnehmen, darf die Dosis von Viaxal 40 mg/Tag nicht überschreiten.

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Viaxal beträgt 20 bis 40 mg/Tag als Einzeldosis am Abend bei Patienten mit hohem Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie). Die medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und Bewegung eingeleitet werden. Dosisanpassungen sollten bei Bedarf wie oben angegeben vorgenommen werden.

Begleittherapie

Viaxal ist allein oder in Kombination mit Gallensäure-sequestriermitteln wirksam. Dosierung sollte entweder auftreten > 2 Stunden vor oder > 4 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure-Komplexbildner.

Bei Patienten, die Viaxal gleichzeitig mit anderen fibraten als gemfibrozil oder Fenofibrat einnehmen, sollte die Dosis von Viaxal 10 mg/Tag nicht überschreiten. Bei Patienten, die Amiodaron, Amlodipin, verapamil, diltiazem oder Produkte einnehmen, die elbasvir oder grazoprevir gleichzeitig mit Viaxal enthalten, sollte die Dosis von Viaxal 20 mg/Tag nicht überschreiten.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung sollte keine änderung der Dosierung erforderlich sein.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance < 30 ml / min), Dosierungen über 10 mg / Tag sollten sorgfältig abgewogen und gegebenenfalls vorsichtig durchgeführt werden.

Ältere

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische population

Für Kinder und Jugendliche (Jungen im Stadium II und darüber und Mädchen, die mindestens ein Jahr nach der menarche, 10-17 Jahre alt sind) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt die empfohlene übliche Anfangsdosis 10 mg einmal täglich am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Viaxalen Behandlung auf eine Standarddiät zur Senkung des Cholesterinspiegels gesetzt werden; diese Diät sollte während der Viaxalen Behandlung fortgesetzt werden.

Der empfohlene Dosisbereich beträgt 10-40 mg / Tag; die empfohlene höchstdosis beträgt 40 mg / Tag. Die Dosierungen sollten entsprechend dem empfohlenen Therapieziel, wie es in den pädiatrischen Behandlungsempfehlungen empfohlen wird, individualisiert werden. Anpassungen sollten in Abständen von 4 Wochen oder mehr vorgenommen werden.

Die Erfahrung von Viaxal bei Kindern vor der Pubertät ist begrenzt.

Art der Anwendung

Viaxal ist zur oralen Verabreichung. Viaxal kann abends als Einzeldosis verabreicht werden.

-

- Aktive Lebererkrankung oder unerklärliche anhaltende Erhöhungen der serumtransaminasen

- Schwangerschaft und Stillzeit

- Gleichzeitige Anwendung potenter CYP3A4-Inhibitoren (Mittel, die die AUC um das 5-fache oder mehr erhöhen) (Z. B. Itraconazol, Ketoconazol, posaconazol, Voriconazol, HIV-proteaseinhibitoren (Z. B. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel, die cobicistat enthalten

- Gleichzeitige Anwendung von gemfibrozil, ciclosporin oder danazol

- Bei Patienten mit HoFH gleichzeitige Verabreichung von lomitapid mit Dosen > 40 mg Viaxal.

Myopathie/Rhabdomyolyse

Viaxal verursacht wie andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase gelegentlich eine Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche mit kreatinkinase (CK) über der zehnfachen Obergrenze des normalwerts (ULN) manifestiert. Die Myopathie hat manchmal die form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als Folge einer myoglobinurie, und es sind sehr seltene Todesfälle aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe HMG-CoA-Reduktase-inhibitorische Aktivität im plasma erhöht.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen studiendatenbank, in der 41.413 Patienten mit Viaxal behandelt wurden, von denen 24.747 (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen follow-up von mindestens 4 Jahren eingeschrieben waren, Betrug die Inzidenz von Myopathie ungefähr 0, 03%, 0, 08% und 0, 61% bei 20, 40 bzw. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der Patienten mit Myokardinfarkt in der Anamnese mit viaxal 80 mg/Tag behandelt wurden (mittlere Nachbeobachtung 6,7 Jahre), Betrug die Inzidenz von Myopathie etwa 1,0% im Vergleich zu 0,02% bei Patienten mit 20 mg/Tag. Etwa die Hälfte dieser myopathiefälle trat im ersten behandlungsjahr auf. Die Inzidenz von Myopathie während jedes folgenden behandlungsjahres Betrug etwa 0,1 %..

Das Risiko einer Myopathie ist bei Patienten mit viaxal 80 mg höher als bei anderen statinbasierten Therapien mit ähnlicher LDL - C-senkender Wirksamkeit.3 und 4.5).

In einer klinischen Studie, in der Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit viaxal 40 mg/Tag behandelt wurden (Mediane Nachbeobachtung 3, 9 Jahre), Betrug die Inzidenz von Myopathie etwa 0, 05% für nichtchinesische Patienten (n = 7367) im Vergleich zu 0, 24% für chinesische Patienten (n = 5468). Während die einzige asiatische population, die in dieser klinischen Studie untersucht wurde, Chinesisch war, sollte bei der Verschreibung von viaxal an asiatische Patienten Vorsicht walten gelassen und die niedrigste erforderliche Dosis angewendet werden.

Reduzierte Funktion von transportproteinen

Reduzierte Funktion von Leber-OATP-transportproteinen kann die systemische Exposition von Viaxalsäure erhöhen und das Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Eine verminderte Funktion kann als Folge einer Hemmung durch Wechselwirkung von Arzneimitteln (Z. B. ciclosporin) oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1 C. 521T sind>C-Genotyp.

Patienten mit dem SLCO1B1-gen-Allel (c.521T> C) Kodierung für ein weniger aktives oatp1b1-protein haben eine erhöhte systemische Exposition von Viaxalsäure und ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Das Risiko einer hochdosierten (80 mg) Viaxal bedingten Myopathie beträgt im Allgemeinen ohne Gentests etwa 1 % . Basierend auf den Ergebnissen der SUCHSTUDIE haben homozygote C-allelträger (auch CC genannt), die mit 80 mg behandelt wurden, innerhalb eines Jahres ein 15% iges myopathierisiko, während das Risiko bei heterozygoten C-allelträgern (CT) 1 beträgt.5%. Das entsprechende Risiko ist 0.3% bei Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Soweit verfügbar, sollte die Genotypisierung des Vorhandenseins des C-Allels als Teil der nutzen-Risiko-Bewertung betrachtet werden, bevor 80 mg Viaxal für einzelne Patienten verschrieben und hohe Dosen vermieden werden, wenn festgestellt wird, dass Sie den CC-Genotyp tragen. Das fehlen dieses Gens bei der Genotypisierung schließt jedoch nicht aus, dass weiterhin eine Myopathie auftreten kann.

Kreatinkinasemessung

Die kreatinkinase (ck) sollte nicht nach anstrengendem Training oder bei vorliegen einer plausiblen alternativen Ursache für einen CK-Anstieg gemessen werden, da dies die Interpretation des Wertes erschwert. Wenn der CK-Spiegel zu Studienbeginn signifikant erhöht ist (> 5 x ULN), sollten die Werte innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneut gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor der Behandlung

Alle Patienten, die eine Therapie mit Viaxal beginnen oder deren Dosis von Viaxal erhöht wird, sollten auf das Risiko einer Myopathie hingewiesen und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden.

Vorsicht ist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für die Rhabdomyolyse geboten. Um einen referenzgrundlinienwert festzulegen, sollte vor Beginn einer Behandlung in folgenden Situationen ein CK-Wert gemessen werden:

- Ältere (Alter > 65 Jahre)

- Weibliches Geschlecht

- Niereninsuffizienz

- Unkontrollierte Hypothyreose

- Persönliche oder familiäre Vorgeschichte erblicher Muskelstörungen

- Vorgeschichte der muskeltoxizität mit statin oder fibrat

- Alkoholmissbrauch.

In solchen Situationen sollte das behandlungsrisiko in Bezug auf den möglichen nutzen berücksichtigt werden, und eine klinische überwachung wird empfohlen. Wenn bei einem Patienten zuvor eine Muskelerkrankung an einem fibrat oder statin aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einem anderen Mitglied der Klasse nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Wenn der CK-Spiegel zu Studienbeginn signifikant erhöht ist (> 5 x ULN), sollte die Behandlung nicht begonnen werden.

Während der Behandlung

Wenn Muskelschmerzen, Schwäche oder Krämpfe auftreten, während ein patient mit einem statin behandelt wird, sollte sein CK-Spiegel gemessen werden. Wenn diese Werte in Abwesenheit von anstrengender übung signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollte die Behandlung abgebrochen werden. Wenn muskelsymptome schwerwiegend sind und tägliche Beschwerden verursachen, auch wenn der CK-Spiegel hoch ist < 5 x ULN, behandlungsabbruch kann in Betracht gezogen werden. Wenn Myopathie aus einem anderen Grund vermutet wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Es gab sehr seltene Berichte über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen. IMNM ist klinisch durch anhaltende proximale Muskelschwäche und erhöhte serumkreatinkinase gekennzeichnet, die trotz absetzen der statinbehandlung bestehen bleiben.

Wenn sich die Symptome auflösen und sich die CK-Spiegel wieder normalisieren, kann die Wiedereinführung des Statins oder die Einführung eines alternativen Statins bei der niedrigsten Dosis und unter enger überwachung in Betracht gezogen werden.

Eine höhere rate der Myopathie wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80 mg-Dosis titriert waren. Regelmäßige CK-Messungen werden empfohlen, da Sie nützlich sein können, um subklinische Fälle von Myopathie zu identifizieren. Es besteht jedoch keine Gewissheit, dass eine solche überwachung eine Myopathie verhindert.

Die Therapie mit Viaxal sollte einige Tage vor der elektiven hauptoperation und bei vorliegen einer größeren medizinischen oder chirurgischen Erkrankung vorübergehend abgebrochen werden.

<)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Viaxal mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Ketoconazol, posaconazol, Voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-proteaseinhibitoren (Z. B. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, Nefazodon, cobicistat enthaltende Arzneimittel) sowie gemfibrozil, ciclosporin und danazol signifikant erhöht. Die Verwendung dieser Arzneimittel ist kontraindiziert.

Das Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse wird auch durch gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, verapamil oder diltiazem mit bestimmten Dosen von Viaxal erhöht. Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch gleichzeitige Verabreichung von Fusidinsäure mit Statinen erhöht werden. Bei Patienten mit HoFH kann dieses Risiko durch gleichzeitige Anwendung von lomitapid mit Viaxal erhöht werden.

Folglich in Bezug auf CYP3A4-Inhibitoren, die Verwendung von Viaxal gleichzeitig mit Itraconazol, Ketoconazol, posaconazol, Voriconazol, HIV-protease-Inhibitoren (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel mit cobicistat ist kontraindiziert. Wenn die Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Mittel, die die AUC um das 5-fache oder mehr erhöhen)unvermeidlich ist, muss die Therapie mit Viaxal während der Behandlung ausgesetzt werden (und die Verwendung eines alternativen Statins in Betracht gezogen werden).. Darüber hinaus ist Vorsicht geboten, wenn Viaxal mit bestimmten anderen weniger wirksamen CYP3A4-Hemmern kombiniert wird: Fluconazol, verapamil, diltiazem. Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft und Viaxal sollte vermieden werden.

Die Anwendung von Viaxal mit gemfibrozil ist kontraindiziert. Aufgrund des erhöhten Risikos für Myopathie und Rhabdomyolyse sollte die Dosis von Viaxal bei Patienten, die Viaxal mit anderen fibraten außer Fenofibrat einnehmen, 10 mg täglich nicht überschreiten.. Vorsicht ist geboten, wenn Fenofibrat mit Viaxal verschrieben wird, da jedes Mittel bei alleiniger Anwendung eine Myopathie verursachen kann.

Viaxal darf nicht zusammen mit systemischen Formulierungen von Fusidinsäure oder innerhalb von 7 Tagen nach absetzen der fusidinsäurebehandlung verabreicht werden. Bei Patienten, bei denen die Anwendung von systemischer Fusidinsäure als wesentlich erachtet wird, sollte die Behandlung mit statin während der gesamten Dauer der fusidinsäurebehandlung abgebrochen werden. Es gab Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine in Kombination erhielten. Dem Patienten sollte geraten werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Symptome von Muskelschwäche, Schmerzen oder Zärtlichkeit auftreten.

Die Statintherapie kann sieben Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure erneut eingeführt werden.

In Ausnahmefällen, in denen eine längere systemische Fusidinsäure erforderlich ist, Z. B. zur Behandlung schwerer Infektionen, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Verabreichung von Viaxal und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter strenger ärztlicher Aufsicht in Betracht gezogen werden.

Die kombinierte Anwendung von Viaxal in Dosen von mehr als 20 mg täglich mit Amiodaron, Amlodipin, verapamil oder diltiazem sollte vermieden werden. Bei Patienten mit HoFH muss die kombinierte Anwendung von Viaxal in Dosen von mehr als 40 mg täglich mit lomitapid vermieden werden.

Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die als mäßig hemmend auf CYP3A4 in Verbindung mit Viaxal gekennzeichnet sind, insbesondere höhere viaxal-Dosen, können ein erhöhtes Risiko für Myopathie haben.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Viaxal mit einem moderaten CYP3A4-inhibitor (Mittel, die die AUC um das 2 - bis 5-fache erhöhen) kann eine Dosisanpassung von Viaxal erforderlich sein. Für bestimmte moderate CYP3A4-Inhibitoren, Z. B. diltiazem, wird eine maximale Dosis von 20 mg Viaxal empfohlen.

Viaxal ist ein Substrat des Brustkrebsresistenten Proteins (BCRP) efflux transporter. Die gleichzeitige Verabreichung von Produkten, die BCRP-Hemmer sind (Z. B. elbasvir und grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Viaxal und einem erhöhten Risiko für Myopathie führen; daher sollte eine Dosisanpassung von Viaxal in Abhängigkeit von der verschriebenen Dosis in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von elbasvir und grazoprevir mit Viaxal wurde nicht untersucht; die Dosis von Viaxal sollte jedoch bei Patienten, die begleitarzneimittel mit elbasvir oder grazoprevir erhalten, 20 mg täglich nicht überschreiten .

Seltene Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden mit der gleichzeitigen Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und lipidmodifizierenden Dosen (> 1 g / Tag) von niacin (Nikotinsäure) in Verbindung gebracht, von denen jede Myopathie verursachen kann, wenn Sie allein verabreicht wird.

In einer klinischen Studie (Mediane follow-up 3.9 Jahre) bei Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und mit gut kontrollierten LDL-C-spiegeln auf Viaxal 40 mg / Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg gab es keinen inkrementellen nutzen für kardiovaskuläre Ergebnisse mit der Zugabe von lipidmodifizierenden Dosen (>1 g / Tag) von niacin (Nikotinsäure). Daher sollten ärzte, die eine kombinierte Therapie mit Viaxal-und lipidmodifizierenden Dosen (> 1 g/Tag) niacin (Nikotinsäure) oder niacinhaltigen Produkten in Betracht ziehen, die potenziellen Vorteile und Risiken sorgfältig abwägen und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Muskelschmerzen, - Empfindlichkeit oder-Schwäche überwachen, insbesondere während der ersten Monate der Therapie und wenn die Dosis eines der Arzneimittel erhöht wird..

Darüber hinaus Betrug die Inzidenz von Myopathie in dieser Studie bei chinesischen Patienten unter Viaxal 40 mg oder Ezetimib/Viaxal 10/40 mg ungefähr 0, 24%, verglichen mit 1, 24% bei chinesischen Patienten unter Viaxal 40 mg oder Ezetimib/Viaxal 10/40 mg, die mit modifizierter Nicotinsäure/laropiprant 2000 mg/40 mg gleichzeitig behandelt wurden. Während die einzige asiatische population, die in dieser klinischen Studie untersucht wurde, Chinesisch war, da die Inzidenz von Myopathie bei chinesischen Patienten höher ist als bei nichtchinesischen Patienten, wird die gleichzeitige Verabreichung von Viaxal mit lipidmodifizierenden Dosen (>1 g/Tag) von niacin (Nikotinsäure) bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.

Acipimox ist strukturell mit niacin verwandt. Obwohl acipimox nicht untersucht wurde, kann das Risiko für muskelbezogene toxische Wirkungen ähnlich wie niacin sein.

Hepatische Wirkungen

In klinischen Studien steigt persistent (to > 3 x ULN) in serumtransaminasen sind bei einigen Erwachsenen Patienten aufgetreten, die Viaxal erhielten. Wenn Viaxal bei diesen Patienten unterbrochen oder abgesetzt wurde, fielen die transaminasespiegel normalerweise langsam auf das Niveau vor der Behandlung.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung und danach, wenn klinisch indiziert, leberfunktionstests durchzuführen. Patienten, die auf die 80-mg-Dosis titriert sind, sollten vor der titration, 3 Monate nach der titration auf die 80-mg-Dosis und periodisch danach (e) einen zusätzlichen test erhalten.g., halbjährlich) für das erste behandlungsjahr. Besondere Aufmerksamkeit sollte Patienten gewidmet werden, die erhöhte serumtransaminasespiegel entwickeln, und bei diesen Patienten sollten die Messungen sofort wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die transaminasespiegel Anzeichen eines Fortschreitens zeigen, insbesondere wenn Sie auf 3 x ULN ansteigen und persistent sind, sollte Viaxal abgesetzt werden. Beachten Sie, dass ALT vom Muskel ausgehen kann, daher kann ein Anstieg von ALT mit CK auf eine Myopathie hinweisen (siehe oben Myopathie / Rhabdomyolyse).

Es gab seltene post-marketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Viaxal, Einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Viaxal eine schwere leberverletzung mit klinischen Symptomen und /oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht Auftritt, unterbrechen Sie die Therapie unverzüglich. Wenn keine Alternative ätiologie gefunden wird, starten Sie Viaxal nicht neu.

Das Produkt sollte bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren, mit Vorsicht angewendet werden.

Wie bei anderen lipidsenkern, moderate (< 3 x ULN) Erhöhungen der serumtransaminasen wurden nach Therapie mit Viaxal berichtet. Diese Veränderungen traten kurz nach Beginn der Therapie mit Viaxal auf, waren oft vorübergehend, gingen mit keinen Symptomen einher und eine Unterbrechung der Behandlung war nicht erforderlich.

Diabetes mellitus

Einige Hinweise deuten darauf hin, dass Statine als Klasse den Blutzucker erhöhen und bei einigen Patienten mit hohem Risiko für zukünftigen diabetes ein Hyperglykämie-Niveau erzeugen können, wenn eine formelle diabetesversorgung angemessen ist. Dieses Risiko wird jedoch durch die Verringerung des gefäßrisikos mit Statinen aufgewogen und sollte daher kein Grund sein, die statinbehandlung abzubrechen. Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg / m₂, erhöhte Triglyceride, Hypertonie) sollte klinisch und biochemisch nach nationalen Richtlinien überwacht werden.

Interstitielle Lungenerkrankung

Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen wurden bei einigen Statinen, einschließlich Viaxal, berichtet, insbesondere bei Langzeittherapie. Diese Merkmale können Dyspnoe, unproduktiven Husten und Verschlechterung der Allgemeinen Gesundheit (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) umfassen. Wenn der Verdacht besteht, dass ein patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Pädiatrische population

Sicherheit und Wirksamkeit von Viaxal bei Patienten im Alter von 10-17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei Jugendlichen Jungen ab dem gerberstadium II und bei Mädchen, die mindestens ein Jahr nach der menarche waren, untersucht. Patienten, die mit Viaxal behandelt wurden, hatten ein im Allgemeinen ähnliches unerwünschtes erfahrungsprofil wie Patienten, die mit placebo behandelt wurden. Dosen von mehr als 40 mg wurden in dieser population nicht untersucht. In dieser begrenzten kontrollierten Studie gab es keinen nachweisbaren Effekt auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei Jugendlichen Jungen oder Mädchen oder einen Einfluss auf die menstruationszykluslänge bei Mädchen.. Jugendliche Frauen sollten während der Viaxal-Therapie über geeignete Verhütungsmethoden beraten werden. Bei Patienten im Alter < 18 Jahre, Wirksamkeit und Sicherheit wurden nicht für behandlungszeiträume untersucht > 48 Wochen Dauer und langfristige Auswirkungen auf die körperliche, geistige und sexuelle Reifung sind unbekannt. Viaxal wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und prämenarchalen Mädchen untersucht.

Hilfsstoffe

Dieses Produkt enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen der galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder glucose-galactose-malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Viaxal hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Antriebs-und bedienungsfähigkeit von Maschinen. Beim fahren von Fahrzeugen oder beim bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass Schwindel bei Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen selten berichtet wurde.

Die Häufigkeit der folgenden unerwünschten Ereignisse, über die in klinischen Studien und/oder nach dem Inverkehrbringen berichtet wurde, wird auf der Grundlage einer Bewertung Ihrer Inzidenzraten in großen, langfristigen, placebokontrollierten klinischen Studien einschließlich HPS und 4S mit 20.536 bzw.. Bei HPS wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie myalgieanstiege bei serumtransaminasen und CK registriert. Zum Beispiel wurden alle unten aufgeführten unerwünschten Ereignisse aufgezeichnet. Wenn die Inzidenzraten auf Viaxal waren weniger als oder ähnlich wie placebo in diesen Studien, und es gab ähnliche vernünftigerweise kausalen spontanen Bericht Ereignisse, diese unerwünschten Ereignisse werden kategorisiert als “rare”.

Bei HPS mit 20.536 Patienten, die mit 40 mg Viaxal (n=10,269) oder placebo (n=10,267)/Tag behandelt wurden, waren die Sicherheitsprofile zwischen Patienten, die mit 40 mg Viaxal behandelt wurden, und Patienten, die mit placebo behandelt wurden, über die mittleren 5 Jahre der Studie vergleichbar. Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren vergleichbar (4.8 % bei Patienten, die mit viaxal 40 mg behandelt wurden, verglichen mit 5.1 % bei Patienten, die mit placebo behandelt wurden). Die Inzidenz von Myopathie war <0.1 % bei Patienten, die mit viaxal 40 mg behandelt wurden. Erhöhte Transaminasen (>3 x ULN durch Wiederholungstest bestätigt) in 0 aufgetreten.21 % (n = 21) der mit viaxal 40 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 0.09 % (n = 9) der mit placebo behandelten Patienten.

Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse wird wie folgt eingestuft:

Sehr Häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10), Ungewöhnlich (> 1/1000 zu < 1/100), Selten (> 1/10,000 -< 1/1000), Sehr Selten (< 1/10. 000), Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

* Es gab seltene post-marketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (Z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verwirrung) im Zusammenhang mit statinkonsum, einschließlich Viaxal. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht seriös und reversibel nach absetzen des Statins mit Variablen Zeiten bis zum einsetzen der Symptome (1 Tag bis Jahre) und symptomauflösung (median von 3 Wochen).

** In einer klinischen Studie trat Myopathie Häufig bei Patienten auf, die mit viaxal 80 mg/Tag behandelt wurden, verglichen mit Patienten, die mit 20 mg/Tag behandelt wurden(1,0% gegenüber 0,02%).

*** Es wurde selten über ein offensichtliches überempfindlichkeitssyndrom berichtet, das einige der folgenden Merkmale aufweist: Angioödem, lupus-ähnliches Syndrom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, ESR-Syndrom, arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, Fieber, Rötung, Dyspnoe und Unwohlsein.

**** Bei Statinen, einschließlich Viaxal, wurde über einen Anstieg Des HbA1c-und Fasten-serumglukosespiegels berichtet.

***** Es gab sehr seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmunmyopathie, während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen. IMNM ist klinisch gekennzeichnet durch: anhaltende proximale Muskelschwäche und erhöhte serumkreatinkinase, die trotz absetzen der statinbehandlung bestehen bleiben; muskelbiopsie mit nekrotisierender Myopathie ohne signifikante Entzündung; Verbesserung mit Immunsuppressiva.

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Ereignisse wurden mit einigen Statinen berichtet:

- Schlafstörungen, einschließlich Albträume

- Sexuelle Dysfunktion

- Diabetes mellitus: die Häufigkeit hängt vom Vorhandensein oder fehlen von Risikofaktoren ab (Nüchternblutzucker > 5,6 mmol / L, BMI>30 kg/m₂, erhöht die Triglyceride, Hypertonie in der Anamnese).

Pädiatrische population

In einer 48-wöchigen Studie mit Kindern und Jugendlichen (Jungen ab dem gerberstadium II und Mädchen, die mindestens ein Jahr nach der menarche waren) im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das Sicherheits-und verträglichkeitsprofil der mit Viaxal behandelten Gruppe im Allgemeinen dem der mit placebo behandelten Gruppe ähnlich.

Die langfristigen Auswirkungen auf die körperliche, Intellektuelle und sexuelle Reifung sind unbekannt. Nach einem Jahr Behandlung liegen derzeit keine ausreichenden Daten vor.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden (www.mhra.gov.uk/yellowcard) oder suchen Sie nach MHRA Gelbe Karte in Google play oder Apple App store.

Bis heute wurden einige Fälle von überdosierung berichtet; die maximale Dosis Betrug 3,6 G. Alle Patienten erholten sich ohne Folgen. Es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer überdosierung. In diesem Fall sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Lipidmodifizierende Mittel, plain, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, ATC-Code: C10A A01

Wirkungsmechanismus

Nach oraler Einnahme wird Viaxal, ein inaktives Lacton, in der Leber in die entsprechende aktive beta-hydroxyacid-form hydrolysiert, die eine starke Aktivität bei der Hemmung der HMG-CoA - Reduktase (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase) aufweist. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA in mevalonat, einen frühen und geschwindigkeitslimitierenden Schritt in der Biosynthese von Cholesterin.

Es wurde gezeigt, dass Viaxal sowohl normale als auch erhöhte LDL-C-Konzentrationen reduziert. LDL wird aus Protein mit sehr niedriger Dichte (VLDL) gebildet und überwiegend durch den LDL-rezeptor mit hoher Affinität katabolisiert. Der Mechanismus der LDL-senkenden Wirkung von Viaxal kann sowohl die Verringerung der VLDL-Cholesterin-Konzentration (VLDL-C) als auch die Induktion des LDL-Rezeptors beinhalten, was zu einer verminderten Produktion und einem erhöhten Katabolismus von LDL-C führt. Apolipoprotein B fällt auch während der Behandlung mit Viaxal erheblich ab. Darüber hinaus erhöht Viaxal mäßig HDL-C und reduziert plasma TG. Infolge dieser Veränderungen werden die Verhältnisse von total - zu HDL-C und LDL - zu HDL-C reduziert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hohes Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Wirkungen der Therapie mit Viaxal bei 20.536 Patienten (Alter 40-80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie sowie bei koronarer Herzkrankheit, anderen okklusiven arteriellen Erkrankungen oder diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie wurden 10,269 Patienten mit viaxal 40 mg/Tag und 10,267 Patienten mit placebo für eine mittlere Dauer von 5 Jahren behandelt. Zu Studienbeginn hatten 6.793 Patienten (33%) LDL-C-Spiegel unter 116 mg/dL; 5.063 Patienten (25%) hatten Spiegel zwischen 116 mg/dL und 135 mg/dL; und 8.680 Patienten (42%) hatten Spiegel über 135 mg/dL.

Die Behandlung mit viaxal 40 mg / Tag im Vergleich zu placebo reduzierte das Risiko einer Mortalität aller Ursachen signifikant (1328 [12,9%] bei Mit viaxal behandelten Patienten gegenüber 1507 [14,7%] bei Patienten mit placebo; p = 0,0003), aufgrund einer Verringerung der koronartodesrate um 18% (587 [5,7%] gegenüber 707 [6,9%]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion von 1,2%). Die Verringerung der nicht-vaskulären Todesfälle erreichte keine statistische Signifikanz.

Viaxal verringerte auch das Risiko schwerer koronarer Ereignisse (ein zusammengesetzter Endpunkt aus nicht tödlichem mi-oder KHK-Tod) um 27% (p < 0.0001). Viaxal reduzierte den Bedarf an koronar-revaskularisationsverfahren (einschließlich Koronararterien-bypass-Transplantation oder perkutane transluminale koronarangioplastie) und peripheren und anderen nicht-koronaren revaskularisationsverfahren um 30% (p < 0.0001) und 16% (p = 0,.006) bzw.. Viaxal reduzierte das Schlaganfallrisiko um 25% (p < 0.0001), zurückzuführen auf eine 30% ige Reduktion des ischämischen Schlaganfalls (p < 0.0001). Darüber hinaus reduzierte Viaxal innerhalb der Untergruppe der Patienten mit diabetes Das Risiko, makrovaskuläre Komplikationen zu entwickeln, einschließlich peripherer revaskularisationsverfahren (Operation oder Angioplastie), Amputationen der unteren Extremitäten oder Beingeschwüre um 21% (p = 0.0293). Die proportionale Verringerung der ereignisrate war in jeder Untergruppe der untersuchten Patienten ähnlich, einschließlich derjenigen ohne koronare Erkrankung, die jedoch an einer zerebrovaskulären oder peripheren arterienerkrankung litten, Männer und Frauen, die entweder unter oder über 70 Jahre alt waren Eintritt in die Studie, Vorhandensein oder fehlen von Bluthochdruck, und insbesondere solche mit LDL-Cholesterin unter 3.0 mmol/l bei Aufnahme.

In der skandinavischen viaxal Survival Study (4S) wurde die Wirkung der Therapie mit Viaxal auf die gesamtmortalität bei 4,444 Patienten mit KHK und baseline-Gesamtcholesterin 212-309 mg/dL (5) untersucht.5-8.0 mmol/L). In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit angina pectoris oder einem früheren Myokardinfarkt (MI) mit Diät, Standardversorgung und entweder Viaxal 20-40 mg/Tag (n = 2,221) oder placebo (n = 2,223) für eine mittlere Dauer von 5 Jahren behandelt..4 Jahren. Viaxal reduzierte das Sterberisiko um 30% (absolute Risikoreduktion von 3.3%). Das Risiko eines KHK-Todes war um 42% reduziert (absolute Risikoreduktion von 3.5%). Viaxal verringerte auch das Risiko schwerer koronarer Ereignisse (KHK-Tod plus krankenhausverifizierter und stiller nicht-geburtlicher MI) um 34%. Darüber hinaus reduzierte Viaxal das Risiko für tödliche und nicht tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfall und vorübergehende ischämische Anfälle) signifikant um 28%. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Gruppen in der nicht-kardiovaskulären Mortalität.

Die Studie über die Wirksamkeit Zusätzlicher Reduktionen von Cholesterin und Homocystein (SEARCH) bewertete die Wirkung der Behandlung mit Viaxal 80 mg im Vergleich zu 20 mg (median follow-up 6.7 Jahre) bei großen vaskulären Ereignissen (MVEs; definiert als tödliche KHK, nicht tödlicher MI, koronarrevaskularisationsverfahren, nicht tödlicher oder tödlicher Schlaganfall oder peripheres revaskularisationsverfahren) bei 12.064 Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Inzidenz von MVEs zwischen den 2 Gruppen; Viaxal 20 mg (n = 1553; 25.7 %) vs. Viaxal 80 mg (n = 1477; 24.5 %); RR 0.94, 95 % CI: 0.88 bis 1.01. Der absolute Unterschied der LDL-C zwischen den beiden Gruppen im Laufe der Studie war 0.35 ± 0.01 mmol/L. Die Sicherheitsprofile waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme, dass die Inzidenz von Myopathie ungefähr war 1.0 % für Patienten mit Viaxal 80 mg im Vergleich zu 0.02 % für Patienten mit 20 mg. Ungefähr die Hälfte dieser myopathiefälle trat im ersten behandlungsjahr auf. Die Inzidenz von Myopathie während jedes folgenden behandlungsjahres Betrug ungefähr 0.1 %.

Primäre Hypercholesterinämie und kombinierte Hyperlipidämie

In Studien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Viaxal 10, 20, 40 und 80 mg täglich bei Patienten mit Hypercholesterinämie verglichen wurden, Betrug die mittlere Reduktion von LDL-C 30, 38, 41 bzw. In Studien an Patienten mit kombinierter (gemischter) Hyperlipidämie unter Viaxal 40 mg und 80 mg Betrug die Mediane Reduktion der Triglyceride 28 bzw.

Pädiatrische population

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie waren 175 Patienten (99 Jungen ab Stadium II und 76 Mädchen ab einem Jahr nach der menarche) 10-17 Jahre alt (Durchschnittsalter 14.1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) wurden 24 Wochen lang randomisiert zu Viaxal oder placebo (basisstudie). Die Aufnahme in die Studie erforderte einen LDL-C-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg/dL und mindestens einen Elternteil mit einem LDL-C-Spiegel > 189 mg/dL. Die Dosierung von Viaxal (einmal täglich abends) Betrug 10 mg für die ersten 8 Wochen, 20 mg für die zweiten 8 Wochen und 40 mg danach. In einer 24-wöchigen Verlängerung entschieden sich 144 Patienten für die Fortsetzung der Therapie und erhielten Viaxal 40 mg oder placebo.

Viaxal verringerte signifikant die Plasmaspiegel von LDL-C, TG und Apo B. Die Ergebnisse der Verlängerung nach 48 Wochen waren vergleichbar mit denen, die in der basisstudie beobachtet wurden.

Nach 24-wöchiger Behandlung Betrug der mittlere erreichte LDL-C-Wert 124,9 mg/dL (Bereich: 64,0-289,0 mg/dL) in Der viaxal 40 mg-Gruppe im Vergleich zu 207,8 mg/dL (Bereich: 128,0-334,0 mg/dL) in der Placebogruppe.

Nach 24 Wochen Viaxal Behandlung (mit steigenden Dosierungen von 10, 20 und bis zu 40 mg täglich in 8-wöchigen Intervallen), Viaxal verringerte sich der mittlere LDL-C um 36,8 % (placebo: 1,1% igen Anstieg vom Ausgangswert), Apo B um 32,4 % (placebo: 0,5%) und median der TG-Stufen von 7,9 % (placebo: 3,2 %) und erhöhte mittlere HDL-C-Spiegel um 8,3 % (placebo: 3,6%) auf. Die langfristigen Vorteile von Viaxal bei kardiovaskulären Ereignissen bei Kindern mit HeFH sind unbekannt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 40 mg täglich wurde bei Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie nicht untersucht. Die langzeitwirksamkeit der Viaxal-Therapie im Kindesalter zur Verringerung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht nachgewiesen.

Viaxal ist ein inaktives Lacton, das in vivo zu dem entsprechenden beta-hydroxyacid, einem potenten inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, leicht hydrolysiert wird. Die Hydrolyse findet hauptsächlich in der Leber statt; die hydrolyserate im menschlichen plasma ist sehr langsam.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden bei Erwachsenen untersucht. Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen sind nicht verfügbar.

Absorption

Beim Menschen wird Viaxal gut resorbiert und einer umfangreichen hepatischen first-pass-Extraktion unterzogen. Die Extraktion in der Leber hängt vom leberblutfluss ab. Die Leber ist der primäre Wirkungsort der aktiven form. Die Verfügbarkeit der beta-hydroxyacid, um den systemischen Kreislauf nach einer oralen Dosis von Viaxal wurde festgestellt, dass weniger als 5% der Dosis. Die maximale Plasmakonzentration aktiver Inhibitoren wird ungefähr 1-2 Stunden nach Verabreichung von Viaxal erreicht. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst die absorption nicht.

Die Pharmakokinetik von Einzel-und mehrfachdosen von Viaxal zeigte, dass nach mehrfachdosierung keine Anreicherung des Arzneimittels auftrat.

Verteilung

Die proteinbindung von Viaxal und seinem aktiven Metaboliten ist >95%.

Beseitigung

Viaxal ist ein Substrat von CYP3A4. Die hauptmetaboliten von Viaxal, die im menschlichen plasma vorhanden Sind, sind das beta-hydroxyacid und vier weitere aktive Metaboliten. Nach einer oralen Dosis von radioaktivem Viaxal an den Menschen wurden 13% der Radioaktivität innerhalb von 96 Stunden im Urin und 60% im Kot ausgeschieden. Die im Kot wiedergewonnene Menge stellt absorbierte arzneimitteläquivalente dar, die in der Galle ausgeschieden werden, sowie nicht absorbierte Arzneimittel. Nach einer intravenösen Injektion des beta-hydroxyacid-Metaboliten Betrug seine Halbwertszeit durchschnittlich 1,9 Stunden. Im Durchschnitt wurden nur 0,3% der IV-Dosis als Inhibitoren mit dem Urin ausgeschieden.

Viaxalsäure wird vom transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen.

Viaxal ist ein Substrat des efflux-transporters BCRP.

Besondere Populationen

SLCO1B1 Polymorphismus

Träger des SLCO1B1-Gens C. 521T>C Allel haben niedrigere oatp1b1 Aktivität. Die mittlere Exposition (AUC) des aktiven hauptmetaboliten Viaxalsäure beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221% bei homozygoten Trägern (CC) im Vergleich zu Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht das Risiko einer erhöhten Exposition gegenüber Viaxalsäure, was zu einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse führen kann.

Basierend auf konventionellen Tierversuchen in Bezug auf Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholten Dosen, genotoxizität und Karzinogenität gibt es für den Patienten keine anderen Risiken, als aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten sind. Bei maximal tolerierten Dosen sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen führte Viaxal zu keinen Fehlbildungen des Fötus und hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit, die Fortpflanzungsfunktion oder die Entwicklung von Neugeborenen.

Nicht anwendbar.

keine besonderen Anforderungen an die Entsorgung.