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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 12.03.2022
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Valiflex-Tabletten sind angegeben:
- Zur Linderung der Anzeichen und Symptome von Arthrose und rheumatoider Arthritis bei Erwachsenen.
- Zur Behandlung von primärer Dysmenorrhoe.
Arthrose und erwachsene rheumatoide Arthritis
Die empfohlene Dosis von Valiflex-Tabletten zur Linderung der Anzeichen und Symptome von Arthritis beträgt 10 mg einmal täglich.
Primäres Dysmenorrhoe
Die empfohlene Dosis von Valiflex-Tabletten zur Behandlung der primären Dysmenorrhoe beträgt nach Bedarf zweimal täglich 20 mg.
Valiflex sollte nicht an Patienten verabreicht werden, die allergische Reaktionen auf Sulfonamide gezeigt haben.
Valiflex-Tabletten sind bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Valdecoxib kontraindiziert. Valiflex sollte nicht an Patienten verabreicht werden, bei denen nach Einnahme von Aspirin oder NSAIDs Asthma, Urtikaria oder allergische Reaktionen aufgetreten sind. Bei solchen Patienten sind schwere, selten tödliche anaphylaktische Reaktionen auf NSAIDs möglich (siehe WARNHINWEISE - Anaphylaktoide Reaktionen, und VORSICHTSMASSNAHMEN - Bereits bestehendes Asthma).
Valiflex ist für die Behandlung von postoperativen Schmerzen unmittelbar nach einer CABG-Operation (Coronary Artery Bypass Transplant) kontraindiziert und sollte in dieser Einstellung nicht angewendet werden. (Sehen Klinische Studien - Sicherheitsstudien).
WARNHINWEISE
Gastrointestinale (GI) Effekte - Risiko von GI-Ulzerationen, Blutungen und Perforationen
Bei Patienten, die mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) behandelt werden, kann jederzeit eine schwerwiegende gastrointestinale Toxizität wie Blutungen, Geschwüre und Perforationen des Magens, des Dünndarms oder des Dickdarms auftreten. Kleinere gastrointestinale Probleme wie Dyspepsie sind häufig und können auch jederzeit während der NSAID-Therapie auftreten. Daher sollten Ärzte und Patienten auch in Abwesenheit früherer Symptome des GI-Trakts auf Geschwüre und Blutungen achten. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer schwerwiegenden GI-Toxizität und die Maßnahmen informiert werden, die zu ergreifen sind, wenn sie auftreten. Der Nutzen einer regelmäßigen Laborüberwachung wurde weder nachgewiesen noch angemessen bewertet. Nur jeder fünfte Patient, der bei der NSAID-Therapie ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis des oberen GI entwickelt, ist symptomatisch. Es wurde gezeigt, dass Geschwüre des oberen GI, grobe Blutungen oder Perforationen, die durch NSAIDs verursacht werden, bei ungefähr 1% der Patienten, die 3 bis 6 Monate lang behandelt wurden, und 2–4% der Patienten, die ein Jahr lang behandelt wurden, auftreten. Diese Trends setzen sich fort und erhöhen somit die Wahrscheinlichkeit, im Verlauf der Therapie irgendwann ein ernstes GI-Ereignis zu entwickeln. Selbst eine Kurzzeittherapie ist jedoch nicht ohne Risiko.
NSAIDs sollten bei Patienten mit Geschwürerkrankungen oder Magen-Darm-Blutungen in der Vorgeschichte mit äußerster Vorsicht verschrieben werden. Die meisten spontanen Berichte über tödliche GI-Ereignisse betreffen ältere oder geschwächte Patienten. Daher sollte bei der Behandlung dieser Population besondere Sorgfalt angewendet werden. Bei Hochrisikopatienten sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden, an denen keine NSAIDs beteiligt sind.
Studien haben gezeigt, dass Patienten mit a Vorgeschichte von Magengeschwürerkrankungen und / oder Magen-Darm-Blutungen und die NSAIDs verwenden, haben ein mehr als zehnfach höheres Risiko für die Entwicklung einer GI-Blutung als Patienten mit keinem dieser Risikofaktoren. Neben einer Vorgeschichte von Geschwürkrankheiten, Pharmakoepidemiologische Studien haben mehrere andere Co-Therapien oder komorbide Zustände identifiziert, die das Risiko für GI-Blutungen erhöhen können, wie z. B.: Behandlung mit oralen Kortikosteroiden, Behandlung mit Antikoagulanzien, längere Dauer der NSAID-Therapie, Rauchen, Alkoholismus, älteres Alter, und schlechter allgemeiner Gesundheitszustand. (Sehen Klinische Studien - Sicherheitsstudien.)
Schwere Hautreaktionen
Valdecoxib enthält eine Sulfonamid-Einheit, und bei Patienten mit einer bekannten Sulfonamid-Allergie in der Vorgeschichte besteht möglicherweise ein höheres Risiko für Hautreaktionen. Patienten ohne Sulfonamidallergie in der Vorgeschichte können auch ein Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen haben.
Schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, wurden durch Überwachung nach dem Inverkehrbringen bei Patienten berichtet, die Valiflex erhielten (siehe ADVERSE REACTIONS - Postmarketing Experience). Todesfälle aufgrund des Stevens-Johnson-Syndroms und toxischer epidermaler Nekrolyse wurden berichtet. Die Patienten scheinen zu Beginn der Therapie ein höheres Risiko für diese Ereignisse zu haben, wobei der Beginn des Ereignisses in den meisten Fällen innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Behandlung auftrat. Valiflex sollte beim ersten Auftreten von Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen von Überempfindlichkeit abgesetzt werden. Während der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen wurden bei anderen COX-2-Inhibitoren schwerwiegende Hautreaktionen berichtet. Die gemeldete Rate dieser Ereignisse scheint für Valiflex im Vergleich zu anderen COX-2-Wirkstoffen höher zu sein (siehe BOXED WARNING - Serious Skin Reactions).
Anaphylaktoide Reaktionen
Nach dem Inverkehrbringen wurden bei Patienten, die Valiflex erhielten, Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme) berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN - Postmarketing-Erfahrung). Diese Fälle traten bei Patienten mit und ohne allergische Reaktionen auf Sulfonamide in der Vorgeschichte auf (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Valiflex sollte nicht an Patienten mit Aspirintriade verabreicht werden. Dieser Symptomkomplex tritt typischerweise bei Asthmatikern auf, bei denen eine Rhinitis mit oder ohne Nasenpolypen auftritt oder die nach Einnahme von Aspirin oder anderen NSAIDs einen schweren, möglicherweise tödlichen Bronchospasmus aufweisen (siehe KONTRAINDIKATIONEN und VORSICHTSMASSNAHMEN - Bereits bestehendes Asthma).
In Fällen, in denen eine anaphylaktoide Reaktion auftritt, sollte um Nothilfe gebeten werden.
Koronarararterien-Bypass-Graft-Chirurgie
Patienten, die nach einer Bypass-Operation der Koronararterie mit Valiflex wegen Schmerzen behandelt werden, haben ein höheres Risiko für kardiovaskuläre / thromboembolische Ereignisse, tiefe s-rustikale Infektionen oder ternale Wundkomplikationen. Valiflex ist daher für die Behandlung von postoperativen Schmerzen nach einer CABG-Operation kontraindiziert. (Siehe KONTRAINDIKATION und klinische Studien-Sicherheitsstudien).
Fortgeschrittene Nierenerkrankung
Es liegen keine Informationen zur sicheren Anwendung von Valiflex-Tabletten bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung vor. Daher wird eine Behandlung mit Valiflex bei diesen Patienten nicht empfohlen. Wenn eine Therapie mit Valiflex eingeleitet werden muss, ist eine genaue Überwachung der Nierenfunktion des Patienten ratsam (VORSICHTSMASSNAHMEN - Niereneffekte).
Schwangerschaft
In der Spätschwangerschaft sollte Valiflex vermieden werden, da dies zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus führen kann.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemeines
Es ist nicht zu erwarten, dass Valiflex-Tabletten Kortikosteroide ersetzen oder Kortikosteroidinsuffizienz behandeln. Ein plötzliches Absetzen von Kortikosteroiden kann zu einer Verschlimmerung der kortikosteroidresponsiven Krankheit führen. Bei Patienten mit längerer Kortikosteroidtherapie sollte sich die Therapie langsam verjüngen, wenn entschieden wird, Kortikosteroide abzusetzen.
Die pharmakologische Aktivität von Valdecoxib bei der Verringerung von Fieber und Entzündungen kann den Nutzen dieser diagnostischen Anzeichen bei der Erkennung von Komplikationen vermuteter nicht infektiöser, schmerzhafter Zustände verringern.
Lebereffekte
Grenzüberschreitungen eines oder mehrerer Lebertests können bei bis zu 15% der Patienten auftreten, die NSAIDs einnehmen. Bemerkenswerte Erhöhungen von ALT oder AST (ungefähr das Drei- oder Mehrfache der Obergrenze des Normalwerts) wurden bei ungefähr 1% der Patienten in klinischen Studien mit NSAIDs berichtet. Diese Laboranomalien können fortschreiten, unverändert bleiben oder bei fortgesetzter Therapie vorübergehend bleiben. Seltene Fälle von schweren Leberreaktionen, einschließlich Gelbsucht und tödlicher fulminanter Hepatitis, Lebernekrose und Leberversagen (einige mit tödlichem Ausgang), wurden bei NSAIDs berichtet. In kontrollierten klinischen Studien mit Valdecoxib, die Inzidenz von Grenzlinien (definiert als 1,2- bis 3,0-fach) Erhöhungen der Lebertests betrugen 8,0% für Valdecoxib und 8,4% für Placebo, während ungefähr 0,3% der Patienten, die Valdecoxib einnehmen, und 0,2% der Patienten, die Placebo einnehmen, hatte bemerkenswert (definiert als mehr als 3-fach) Erhöhungen von ALT oder AST .
Ein Patient mit Symptomen und / oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder bei dem ein abnormaler Lebertest aufgetreten ist, sollte während der Therapie mit Valiflex sorgfältig auf Anzeichen einer schwereren Leberreaktion überwacht werden. Wenn sich klinische Anzeichen und Symptome entwickeln, die mit einer Lebererkrankung vereinbar sind, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z., Eosinophilie, Hautausschlag), Valiflex sollte abgesetzt werden.
Niereneffekte
Die langfristige Verabreichung von NSAIDs hat zu einer Nierenpapillarnekrose und anderen Nierenverletzungen geführt. Eine Nierentoxizität wurde auch bei Patienten beobachtet, bei denen Nierenprostaglandine eine kompensatorische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion spielen. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels eine dosisabhängige Verringerung der Prostaglandinbildung und zweitens des Nierenblutflusses verursachen, was zu einer offenen renalen Dekompensation führen kann. Patienten mit dem größten Risiko für diese Reaktion sind Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörung, Patienten, die Diuretika und Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) -Hemmer einnehmen, und ältere Menschen. Auf das Absetzen der NSAID-Therapie folgt normalerweise eine Erholung des Vorbehandlungszustands.
Bei Patienten mit erheblicher Dehydration ist Vorsicht geboten, wenn die Behandlung mit Valiflex begonnen wird. Es ist ratsam, zuerst die Patienten zu rehydrieren und dann mit der Therapie mit Valiflex zu beginnen. Vorsicht ist auch bei Patienten mit bereits bestehender Nierenerkrankung geboten. (Sehen WARNHINWEISE - Fortgeschrittene Nierenerkrankung.)
Hämatologische Wirkungen
Anämie tritt manchmal bei Patienten auf, die Valiflex erhalten. Bei Patienten, die sich einer Langzeitbehandlung mit Valiflex unterziehen, sollte das Hämoglobin oder der Hämatokrit überprüft werden, wenn sie Anzeichen oder Symptome einer Anämie aufweisen.
Valiflex beeinflusst im Allgemeinen nicht die Thrombozytenzahl, die Prothrombinzeit (PT) oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und scheint die Thrombozytenaggregation bei angegebenen Dosierungen nicht zu hemmen (siehe Klinische Studien - Sicherheitsstudien - Thrombozyten).
Flüssigkeitsretention und Ödeme
Bei einigen Patienten, die Valiflex einnehmen, wurden Flüssigkeitsretention und Ödeme beobachtet (siehe NEBENWIRKUNGEN). Daher sollte Valiflex bei Patienten mit Flüssigkeitsretention, Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Bereits bestehendes Asthma
Patienten mit Asthma können an Aspirin-empfindlichem Asthma leiden. Die Anwendung von Aspirin bei Patienten mit aspirinsensitivem Asthma wurde mit schwerem Bronchospasmus in Verbindung gebracht, der tödlich sein kann. Da bei solchen Aspirin-sensitiven Patienten über Kreuzreaktivität, einschließlich Bronchospasmus, zwischen Aspirin und anderen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln berichtet wurde, sollte Valiflex Patienten mit dieser Form der Aspirinempfindlichkeit nicht verabreicht werden und sollte bei Patienten mit bereits vorhandenem Asthma mit Vorsicht angewendet werden.
Labortests
Da schwere Geschwüre und Blutungen im GI-Trakt ohne Warnsymptome auftreten können, sollten Ärzte auf Anzeichen und Symptome von GI-Blutungen überwachen.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Valdecoxib war bei Ratten, denen orale Dosen von bis zu 7,5 mg / kg / Tag für Männer und 1,5 mg / kg / Tag für Frauen verabreicht wurden, nicht krebserregend (entspricht einer ungefähr 2- bis 6-fachen Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC(0–24 Std) oder bei Mäusen, denen orale Dosen von bis zu 25 mg / kg / Tag für Männer und 50 mg / kg / Tag für Frauen verabreicht wurden (entspricht einer ungefähr 0,6- bis 2,4-fachen Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC(0–24 Std) für zwei Jahre.
Valdecoxib war weder in einem Ames-Test oder einem Mutationstest in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (CHO) mutagen noch in einem Chromosomenaberrationstest in CHO-Zellen oder in einem In-vivo-Mikronukleus-Test im Rattenknochenmark klastogen.
Valdecoxib beeinträchtigte die männliche Rattenfruchtbarkeit bei oralen Dosen von bis zu 9,0 mg / kg / Tag nicht (entspricht einer etwa 3- bis 6-fachen Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen anhand der AUC (0–24 Stunden)). Bei weiblichen Ratten führte eine Abnahme des Eisprungs mit erhöhtem Verlust vor und nach der Implantation zu einer Verringerung der lebenden Embryonen / Feten in Dosen ≥ 2 mg / kg / Tag (entspricht einer ungefähr zweifachen Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC (0–24 Stunden) für Valdecoxib). Die Auswirkungen auf die weibliche Fruchtbarkeit waren reversibel. Dieser Effekt wird mit Hemmung der Prostaglandinsynthese erwartet und ist nicht das Ergebnis einer irreversiblen Veränderung der weiblichen Fortpflanzungsfunktion.
Schwangerschaft
Teratogene Effekte
Schwangerschaftskategorie C
Die Inzidenz von Feten mit Skelettanomalien wie Halbbipartit-Thorakwirbel-Centra und geschmolzenen Sternebenhöhlen war bei Kaninchen bei einer oralen Dosis von 40 mg / kg / Tag etwas höher (entspricht ungefähr 72-facher Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC (0–24 Stunden)) während der gesamten Organogenese. Valdecoxib war bei Kaninchen bis zu einer oralen Dosis von 10 mg / kg / Tag nicht teratogen (entspricht ungefähr 8-facher Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC (0–24 Stunden)).
Valdecoxib war bei Ratten bis zu einer oralen Dosis von 10 mg / kg / Tag nicht teratogen (entspricht einer ungefähr 19-fachen Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC (0–24 Stunden)). Es gibt keine Studien bei schwangeren Frauen. Valdecoxib überquert jedoch bei Ratten und Kaninchen die Plazenta. Valiflex sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Nicht-teratogene Wirkungen
Valdecoxib verursachte einen erhöhten Verlust vor und nach der Implantation mit reduzierten lebenden Feten in oralen Dosen ≥ 10 mg / kg / Tag (entspricht einer ungefähr 19-fachen Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC(0–24 Std) bei Ratten und eine orale Dosis von 40 mg / kg / Tag (entspricht einer ungefähr 72-fachen Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC(0–24 Std) bei Kaninchen während der gesamten Organogenese. Zusätzlich reduzierte das Überleben der Neugeborenen und verringerte das Körpergewicht der Neugeborenen, wenn Ratten mit Valdecoxib in oralen Dosen ≥ 6 mg / kg / Tag behandelt wurden (entspricht einer ungefähr 7-fachen Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen anhand der AUC (0–24 Stunden)). ) während der gesamten Organogenese und Stillzeit. Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Wirkung von Valdecoxib auf die Schließung des Ductus arteriosus beim Menschen zu bewerten. Daher sollte wie bei anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Prostaglandinsynthese hemmen, die Anwendung von Valiflex während des dritten Schwangerschaftstrimesters vermieden werden.
Arbeit und Lieferung
Valdecoxib lieferte bei Ratten keine Hinweise auf eine verzögerte Wehen oder Geburt bei oralen Dosen von bis zu 10 mg / kg / Tag (entspricht einer ungefähr 19-fachen Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC (0–24 Stunden)). Die Auswirkungen von Valiflex auf Wehen und Entbindungen bei schwangeren Frauen sind unbekannt.
Stillende Mütter
Valdecoxib und sein aktiver Metabolit werden in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch übergeht. Weil viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, und wegen des Potenzials für Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus Valiflex, Es sollte entschieden werden, ob die Krankenpflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter und der Bedeutung der Pflege für das Kind.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Valiflex bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurden nicht bewertet.
Geriatrische Anwendung
Von den Patienten, die Valiflex in klinischen Arthritis-Studien mit einer Dauer von drei Monaten oder mehr erhielten, waren ungefähr 2100 65 Jahre oder älter, einschließlich 570 Patienten, die 75 Jahre oder älter waren. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.
Von den Patienten, die in Studien mit kontrollierter Arthritis mit Valiflex-Tabletten behandelt wurden, waren 2665 Patienten mit OA und 2684 Patienten mit RA. Mehr als 4000 Patienten haben eine chronische tägliche Gesamtdosis von 10 mg Valiflex oder mehr erhalten. Mehr als 2800 Patienten haben Valiflex 10 mg / Tag oder mehr für mindestens 6 Monate erhalten, und 988 von ihnen haben Valiflex für mindestens 1 Jahr erhalten.
Arthrose und rheumatoide Arthritis
In Tabelle 4 sind alle unerwünschten Ereignisse aufgeführt, unabhängig von der Kausalität, die bei ≥ 2,0% der Patienten aufgetreten sind, die Valiflex 10 und 20 mg / Tag in Studien von drei Monaten oder länger aus 7 kontrollierten Studien erhalten haben, die an Patienten mit OA oder RA durchgeführt wurden, die ein Placebo und / oder eine positive Kontrollgruppe.
Tabelle 4 Unerwünschte Ereignisse mit Inzidenz ≥ 2,0% in Valdecoxib-Behandlungsgruppen: Kontrollierte Arthritis-Versuche von drei Monaten oder länger
(Total Daily Dose) | ||||||
Valdecoxib | Diclofenac | Ibuprofen | Naproxen | |||
Unerwünschtes Ereignis Nummer behandelt | Placebo 973 | 10 mg 1214 | 20 mg 1358 | 150 mg 711 | 2400 mg 207 | 1000 mg 766 |
Autonome Störungen des Nervensystems | ||||||
Hypertonie | 0,6 | 1.6 | 2.1 | 2.5 | 2.4 | 1.7 |
Körper als Ganzes | ||||||
Rückenschmerzen | 1.6 | 1.6 | 2.7 | 2.8 | 1.4 | 1.0 |
Ödem peripher | 0,7 | 2.4 | 3.0 | 3.2 | 2.9 | 2.1 |
Influenza-ähnlich Symptome | 2.2 | 2.0 | 2.2 | 3.1 | 2.9 | 2.0 |
Unfallverletzung | 2.8 | 4.0 | 3.7 | 3.9 | 3.9 | 3.0 |
Zentrale und periphere Störungen des Nervensystems | ||||||
Schwindel | 2.1 | 2.6 | 2.7 | 4.2 | 3.4 | 2.7 |
Kopfschmerzen | 7.1 | 4.8 | 8.5 | 6.6 | 4.3 | 5.5 |
Störungen des Magen-Darm-Systems | ||||||
Bauchfülle | 2.0 | 2.1 | 1.9 | 3.0 | 2.9 | 2.5 |
Bauchschmerzen | 6.3 | 7.0 | 8.2 | 17.0 | 8.2 | 10.1 |
Durchfall | 4.2 | 5.4 | 6.0 | 10.8 | 3.9 | 4.7 |
Dyspepsie | 6.3 | 7.9 | 8.7 | 13.4 | 15.0 | 12.9 |
Blähungen | 4.1 | 2.9 | 3.5 | 3.1 | 7.7 | 5.4 |
Übelkeit | 5.9 | 7.0 | 6.3 | 8.4 | 7.7 | 8.7 |
Störungen des Bewegungsapparates | ||||||
Myalgie | 1.6 | 2.0 | 1.9 | 2.4 | 2.4 | 1.4 |
Störungen des Atmungssystems | ||||||
Sinusitis | 2.2 | 2.6 | 1.8 | 1.1 | 3.4 | 3.4 |
Infektion der oberen Atemwege | 6.0 | 6.7 | 5.7 | 6.3 | 4.3 | 6.4 |
Haut- und Gliedmaßenstörungen | ||||||
Hautausschlag | 1.0 | 1.4 | 2.1 | 1.5 | 0,5 | 1.4 |
In diesen placebokontrollierten und aktiv kontrollierten klinischen Studien betrug die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse 7,5% bei Arthritis-Patienten, die Valdecoxib 10 mg täglich erhielten, 7,9% bei Arthritis-Patienten, die Valdecoxib 20 mg täglich erhielten, und 6,0% bei Patienten, die Placebo erhielten.
In den sieben kontrollierten OA- und RA-Studien traten die folgenden unerwünschten Ereignisse bei 0,1–1,9% der mit Valiflex 10–20 mg täglich behandelten Patienten auf, unabhängig von der Kausalität.
Störungen der Applikationsstelle: Cellulitis, Dermatitis-Kontakt
Herz-Kreislauf: Verschlimmerte Hypertonie, Aneurysma, Angina pectoris, Arrhythmie, Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Koronararterienerkrankung, Herzgeräusch, Hypotonie
Zentrales peripheres Nervensystem: Zerebrovaskuläre Störung, Hypertonie, Hypästhesie, Migräne, Neuralgie, Neuropathie, Parästhesie, Zittern, Zucken, Schwindel
Endokrin: Kropf
Weibliche Fortpflanzung: Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Leukorrhoe, Mastitis, Menstruationsstörung, Menorrhagie, Menstruationsblähungen, Vaginalblutung
Gastrointestinal: Anormale Stühle, Verstopfung, Divertikulose, Mundtrockenheit, Zwölffingerdarmgeschwür, Zwölffingerdarmentzündung, Aufstoßen, Ösophagitis, Stuhlinkontinenz, Magengeschwür, Gastritis, Gastroenteritis, gastroösophagealer Reflux, Hämatochezie, Hämorrhoiden, Blutungen, Hiatushernie, Melena, St
Allgemeines: Allergie verschlimmert, allergische Reaktion, Asthenie, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Zysten-NOS, generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, Müdigkeit, Fieber, Hitzewallungen, Mundgeruch, Unwohlsein, Schmerzen, periorbitale Schwellung, periphere Schmerzen
Hören und vestibular: Ohranomalie, Ohrenschmerzen, Tinnitus
Herzfrequenz und Rhythmus: Bradykardie, Herzklopfen, Tachykardie
Hemic: Anämie
Leber- und Gallensystem: Leberfunktion abnormal, Hepatitis, ALT erhöht, AST erhöht
Männliche Fortpflanzung: Impotenz, Prostatastörung
Stoffwechsel und Ernährung: Die alkalische Phosphatase nahm zu, die BUN nahm zu, die CPK nahm zu, das Kreatinin nahm zu, Diabetes mellitus, Glykosurie, Gicht, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hyperlipämie, Hyperurikämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, LDH erhöht, Durst erhöht, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Xerophthalmie
Bewegungsapparat: Arthralgie, versehentliche Fraktur, Nackensteifheit, Osteoporose, Synovitis, Sehnenentzündung
Neoplasma: Brustneoplasma, Lipom, maligne Ovarialzyste
Blutplättchen (Blutungen oder Gerinnung): Ekchymose, Epistaxis, Hämatom NOS, Thrombozytopenie
Psychiatrisch: Magersucht, Angst, Appetit nahmen zu, Verwirrung, Depression, verschlimmerte Depression, Schlaflosigkeit, Nervosität, krankhaftes Träumen, Schläfrigkeit
Störungen des Widerstandsmechanismus: Herpes simplex, Herpes zoster, Infektionspilz, Infektionsweichgewebe, Infektionsvirus, Moniliasis, Moniliasis genital, Mittelohrentzündung
Atemwege: Anormale Atemgeräusche, Bronchitis, Bronchospasmus, Husten, Atemnot, Emphysem, Laryngitis, Lungenentzündung, Pharyngitis, Pleuritis, Rhinitis
Haut und Gliedmaßen: Akne, Alopezie, Dermatitis, Dermatitis pilz, Ekzem, allergische Reaktion auf Lichtempfindlichkeit, Juckreiz, Hautausschlag erythematös, Hautausschlag makulopapulär, Hautausschlag psoriaform, Hauttrockenheit, Hauthypertrophie, Hautgeschwüre, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria
Besondere Sinne: Geschmacksperversion
Harnsystem: Albuminurie, Blasenentzündung, Dysurie, Hämaturie, erhöhte Miktionshäufigkeit, Pyurie, Harninkontinenz, Harnwegsinfektion
Gefäß: Claudication intermittierend, Hämangiom erworben, Krampfader
Vision: Verschwommenes Sehen, Katarakt, Bindehautblutung, Bindehautentzündung, Augenschmerzen, Keratitis, Sehstörungen
Erkrankungen der weißen Blutkörperchen und des erneuerbaren Energiequellen: Eosinophilie, Leukopenie, Leukozytose, Lymphadenopathie, Lymphangitis, Lymphopenie
Andere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, über die in klinischen Studien unabhängig von der Kausalität selten (geschätzte <0,1%) bei Patienten berichtet wurde, die Valiflex einnahmen:
Autonome Störungen des Nervensystems: Hypertensive Enzephalopathie, Vasospasmus
Herz-Kreislauf: Abnormales EKG, Aortenstenose, Vorhofflimmern, Karotisstenose, Koronarthrombose, Herzblock, Herzklappenerkrankungen, Mitralinsuffizienz, Myokardinfarkt, Myokardischämie, Perikarditis, Synkope, Thrombophlebitis, instabile Angina pectoris, Kammerflimmern
Zentrales peripheres Nervensystem: Krämpfe
Endokrin: Hyperparathyreoidismus
Weibliche Fortpflanzung: Zervikale Dysplasie
Gastrointestinal: Blinddarmentzündung, Kolitis mit Blutungen, Dysphagie, Ösophagusperforation, gastrointestinale Blutungen, Ileus, Darmverschluss, Peritonitis
Hemic: Lymphomähnliche Störung, Panzytopenie
Leber- und Gallensystem: Cholelithiasis
Stoffwechsel: Dehydration
Bewegungsapparat: Pathologische Fraktur, Osteomyelitis
Neoplasma: Gutartiges Hirnneoplasma, Blasenkarzinom, Karzinom, Magenkarzinom, Prostatakarzinom, Lungenkarzinom
Blutplättchen (Blutungen oder Gerinnung): Embolie, Lungenembolie, Thrombose
Psychiatrisch: Manische Reaktion, Psychose
Renal: Akutes Nierenversagen
Störungen des Widerstandsmechanismus: Sepsis
Atemwege: Apnoe, Pleuraerguss, Lungenödem, Lungenfibrose, Lungeninfarkt, Lungenblutung, Ateminsuffizienz
Haut: Basalzellkarzinom, malignes Melanom
Harnsystem: Pyelonephritis, Nierenrechnung
Vision: Netzhautablösung
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Reaktionen wurden während der Anwendung von Valiflex nach dem Inverkehrbringen festgestellt. Diese Reaktionen wurden entweder aufgrund ihrer Schwere, Berichtshäufigkeit, möglichen kausalen Beziehung zu Valiflex oder einer Kombination dieser Faktoren für die Aufnahme ausgewählt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.
Allgemeines: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und Angioödeme)
Gastrointestinal: Pankreatitis
Haut und Gliedmaßen: Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
Die Symptome nach akuten NSAID-Überdosierungen beschränken sich normalerweise auf Lethargie, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Magenschmerzen, die im Allgemeinen mit unterstützender Pflege reversibel sind. Gastrointestinale Blutungen können auftreten. Hypertonie, akutes Nierenversagen, Atemdepression und Koma können auftreten, sind jedoch selten.
Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei therapeutischer Einnahme von NSAIDs berichtet und können nach einer Überdosierung auftreten.
Die Patienten sollten nach einer Überdosis NSAID symptomatisch und unterstützend behandelt werden. Es gibt keine spezifischen Gegenmittel. Die Hämodialyse entfernte nur etwa 2% des verabreichten Valdecoxib aus dem systemischen Kreislauf von 8 Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium. Aufgrund ihres Grads der Plasmaproteinbindung (> 98%) ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse bei Überdosierung nützlich ist. Zwangsdiurese, Alkalinisierung des Urins oder Hämoperfusion sind aufgrund der hohen Proteinbindung möglicherweise auch nicht nützlich.
Absorption
Valdecoxib erreicht maximale Plasmakonzentrationen in ungefähr 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Valdecoxib beträgt 83% nach oraler Verabreichung von Valiflex im Vergleich zur intravenösen Infusion von Valdecoxib.
Die Dosisproportionalität wurde nach Einzeldosen (1–400 mg) von Valdecoxib nachgewiesen. Bei Mehrfachdosen (bis zu 100 mg / Tag für 14 Tage) steigt die durch die AUC gemessene Valdecoxib-Exposition bei Dosen über 10 mg BID mehr als proportional an. Die Plasmakonzentrationen von Valdecoxib im stationären Zustand werden bis zum 4. Tag erreicht.
Die pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Valdecoxib bei gesunden männlichen Probanden sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1 Mittelwert (SD) Pharmakokinetische Parameter im stationären Zustand
Pharmakokinetische Parameter im stationären Zustand nach Valdecoxib 10 mg einmal täglich für 14 Tage | Gesunde männliche Probanden (n = 8, 20 bis 42 Jahre.) |
AUC (0–24 Stunden) (hr · ng / ml) | 1479,0 (291,9) |
Cmax (ng / ml) | 161,1 (48,1) |
Tmax (hr) | 2,25 (0,71) |
Cmin (ng / ml) | 21,9 (7,68) |
Elimination Half-Life (hr) | 8,11 (1,32) |
Bei pharmakokinetischen Parametern, die eine Dosisanpassung erfordern würden, wurden keine klinisch signifikanten Alters- oder Geschlechtsunterschiede beobachtet.
Wirkung von Lebensmitteln und Antazida
Valiflex kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Lebensmittel hatten weder einen signifikanten Einfluss auf die maximale Plasmakonzentration (Cmax) noch auf das Ausmaß der Absorption (AUC) von Valdecoxib, wenn Valiflex zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde. Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax wurde jedoch um 1–2 Stunden verzögert. Die Verabreichung von Valiflex mit Antazida (Aluminium / Magnesiumhydroxid) hatte weder einen signifikanten Einfluss auf die Absorptionsrate noch auf das Ausmaß der Absorption von Valdecoxib.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung für Valdecoxib beträgt etwa 98% über dem Konzentrationsbereich (21–2384 ng / ml). Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vss / F) von Valdecoxib im stationären Zustand beträgt nach oraler Verabreichung ungefähr 86 l. Valdecoxib und sein aktiver Metabolit verteilen sich bevorzugt in Erythrozyten mit einem Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis von etwa 2,5: 1. Dieses Verhältnis bleibt mit der Zeit und den therapeutischen Blutkonzentrationen ungefähr konstant.
Stoffwechsel
Beim Menschen unterliegt Valdecoxib einem ausgedehnten Leberstoffwechsel, an dem sowohl P450-Isoenzyme (3A4 und 2C9) als auch nicht P450-abhängige Wege (d. H., Glucuronidierung). Gleichzeitige Verabreichung von Valiflex mit bekannten CYP 3A4- und 2C9-Inhibitoren (z.Fluconazol und Ketoconazol) können zu einer erhöhten Plasmaexposition von Valdecoxib führen (siehe Drogeninteraktionen).
Ein aktiver Metabolit von Valdecoxib wurde im menschlichen Plasma bei etwa 10% der Valdecoxib-Konzentration identifiziert. Dieser Metabolit, der ein weniger wirksamer COX-2-spezifischer Inhibitor als der Elternteil ist, unterliegt ebenfalls einem umfassenden Metabolismus und macht weniger als 2% der Valdecoxib-Dosis aus, die im Urin und im Kot ausgeschieden wird. Aufgrund seiner geringen Konzentration im systemischen Kreislauf ist es unwahrscheinlich, dass es signifikant zum Wirksamkeitsprofil von Valiflex beiträgt.
Ausscheidung
Valdecoxib wird überwiegend über den Leberstoffwechsel eliminiert, wobei weniger als 5% der Dosis unverändert im Urin und im Kot ausgeschieden werden. Etwa 70% der Dosis werden als Metaboliten im Urin und etwa 20% als Valdecoxib-N-Glucuronid ausgeschieden. Die scheinbare orale Clearance (CL / F) von Valdecoxib beträgt etwa 6 l / h. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit (T1 / 2) liegt zwischen 8 und 11 Stunden und nimmt mit dem Alter zu.