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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 24.03.2022
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Bextra
BEXTRA Tabletten 10 mg sind weiß, filmbeschichtet und kapselförmig, debossed "10" auf einer Seite mit einem vierzackige Sternform auf der anderen, geliefert als:
NDC-Nummer Größe
0025-1975-31 Flasche 100
0025-1975-51 Flasche 500
0025-1975-34 Karton mit 100 Einzeldosis
BEXTRA Tabletten 20 mg sind weiß, filmbeschichtet und kapselförmig, debossed "20" auf einer Seite mit einem vierzackige Sternform auf der anderen, geliefert als:
NDC-Nummer Größe
0025-1980-31 Flasche 100
0025-1980-51 Flasche 500
0025-1980-34 Karton mit 100 Einzeldosis
Lagerung bei 25°C (77°F), nicht erlaubt bis 15-30°C (59-86°F).
Vertrieben von: G. D. Searle LLC, Divison von Pfizer Inc, NY, NY 10017. Überarbeitet: Februar 2006
BEXTRA Tabletten sind angezeigt:
- Zur Linderung der Anzeichen und Symptome von Arthrose und rheumatoider Arthritis bei Erwachsenen.
- Zur Behandlung der primären Dysmenorrhoe eingesetzt.
Arthrose Und Erwachsene Rheumatoide Arthritis
Die empfohlene Dosis von BEXTRA Tabletten zur Linderung der Anzeichen und Symptome von Arthritis beträgt 10 mg einmal täglich.
Primäre Dysmenorrhoe
Die empfohlene Dosis von BEXTRA Tabletten zur Behandlung der primären Dysmenorrhoe beträgt 20 mg zweimal täglich, nach Bedarf.
BEXTRA sollte nicht an Patienten verabreicht werden, bei denen allergische Reaktionen auf sulfonamide.
BEXTRA-Tabletten sind bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Valdecoxib kontraindiziert. BEXTRA sollte nicht an Patienten verabreicht werden, bei denen Asthma, Urtikaria oder allergische Reaktionen aufgetreten sind. die Einnahme von aspirin oder NSAIDs. Schwere, selten tödliche, anaphylaktische Reaktionen auf NSAIDs sind möglich in solche Patienten (siehe UNWETTERWARNUNGEN — Anaphylaktoide Reaktionen, und VORKEHRUNG — Vorbestellen Asthma).
BEXTRA ist kontraindiziert für die Behandlung von postoperativen Schmerzen unmittelbar nach der koronaren arterie Bypass-Transplantat (CABG) Chirurgie und sollte nicht in dieser Einstellung verwendet werden. (Sehen Klinische Studien - Sicherheitsstudien).
UNWETTERWARNUNGEN
Gastrointestinale (GI) Wirkungen-Risiko von GI-Ulzerationen, Blutungen und Perforationen
Schwere gastrointestinale Toxizität wie Blutungen, Ulzerationen und Perforationen des Magens, klein darm oder Dickdarm können jederzeit mit oder ohne Warnsymptome bei behandelten Patienten auftreten mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (NSAIDs). Kleinere gastrointestinale Probleme wie Dyspepsie sind häufig und können auch jederzeit während der NSAID-Therapie auftreten. Daher Ärzte und Patienten sollte auch ohne vorherige GI-Trakt-Symptome auf Geschwüre und Blutungen aufmerksam bleiben. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer schweren GI-Toxizität und die zu ergreifenden Schritte informiert werden, wenn sie treten auf. Der Nutzen einer periodischen Laborüberwachung wurde weder nachgewiesen noch angemessen bewertet. Nur jeder fünfte Patient, der ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis des oberen GI bei NSAID entwickelt therapie ist symptomatisch. Es wurde gezeigt, dass obere GI Geschwüre, grobe Blutungen oder Perforationen verursacht durch NSAIDs treten bei etwa 1% der Patienten auf, die 3 bis 6 Monate und 2-4 Monate lang behandelt wurden% von Patienten, die ein Jahr lang behandelt wurden. Diese Trends setzen sich fort und erhöhen somit die Wahrscheinlichkeit, ein ernstes GI-Ereignis zu einem bestimmten Zeitpunkt während des Therapieverlaufs. Aber auch eine Kurzzeittherapie ist nicht ohne Risiko
NSAIDs sollten bei Patienten mit Ulkuskrankheit in der Vorgeschichte mit äußerster Vorsicht verschrieben werden oder Magen-Darm-Blutungen. Die meisten spontanen Berichte über tödliche GI-Ereignisse sind bei älteren oder Geschwächten patienten und daher sollte bei der Behandlung dieser Population besondere Vorsicht geboten sein. Für Hochrisikopatienten, alternative Therapien, die keine NSAIDs beinhalten, sollten in Betracht gezogen werden.
Studien haben gezeigt, dass Patienten mit einem vorgeschichte von Magengeschwüren und / oder gastrointestinalen Blutungen und wer NSAIDs verwendet, hat ein mehr als 10-fach höheres Risiko für die Entwicklung einer GI-Blutung als Patienten mit keinem dieser Risikofaktoren. Zusätzlich zu einer früheren Geschichte von Geschwürerkrankungen, pharmakoepidemiologische Studien haben mehrere andere Co-Therapien oder komorbide Zustände identifiziert dies kann das Risiko für GI-Blutungen erhöhen, z. B.: Behandlung mit oralen Kortikosteroiden, Behandlung mit antikoagulanzien, längere Dauer der NSAID-Therapie, Rauchen, Alkoholismus, älteres Alter und schlechtes Allgemein Gesundheitszustand. (Sehen Klinische Studien - Sicherheitsstudien.)
Schwere Hautreaktionen
Valdecoxib enthält ein Sulfonamid-Komponente und Patienten mit einer bekannten Geschichte eines Sulfonamid allergien können ein höheres Risiko für Hautreaktionen haben. Patienten ohne Sulfonamidallergie in der Vorgeschichte kann auch für schwere Hautreaktionen gefährlich sein.
Schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich erythema multiforme, Stevens -Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, wurden durch Postmarketing-Überwachung bei Patienten berichtet empfang von BEXTRA (siehe NEBENWIRKUNGEN-Postmarketing-Erfahrung hat). Todesfälle durch über Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolysmen wurde berichtet. Patient scheinen ein höheres Risiko für diese Ereignisse zu Beginn des Therapieverlaufs zu haben, mit dem Beginn der ereignis, das in den meisten Fällen innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen auftritt. BEXTRA sollte beim ersten Auftreten von Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen von überempfindlichkeit. Schwerwiegende Hautreaktionen wurden mit anderen COX-2-Inhibitoren berichtet während postmarketing-Erfahrung. Sterben gemeldete Rate dieser Ereignisse scheint für BEXTRA größer zu sein im Vergleich zu anderen COX-2-Wirkstoffen (siehe KASTEN WARNUNG-Schwere Hautreaktionen)
Anaphylaktoide Reaktionen
In Postmarketing-Erfahrungen, Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen und Angioödem) wurden bei Patienten berichtet, die BEXTRA erhielten (siehe NEBENWIRKUNG — Postmarketing-Erfahrung). Diese Fälle traten bei Patienten mit und ohne Vorgeschichte von allergische Reaktionen auf Sulfonamide (siehe KONTRAINDIKATIONEN). BEXTRA sollte nicht gegeben werden für Patienten mit der Aspirin-Triade. Dieser Symptomkomplex tritt typischerweise bei Asthmatikern auf, die bei Rhinitis mit oder ohne Nasenpolypen oder bei schwerem, potenziell tödlichem Bronchospasmus nach der Einnahme von aspirin oder anderen NSAIDs (siehe KONTRAINDIKATIONEN und VORKEHRUNG — Vorbestehendes Asthma).
Notfallhilfe sollte in Fällen gesucht werden, in denen eine anaphylaktoide Reaktion auftritt.
Koronare Arterie Bypass Graft Surgery
Patienten, die nach einer Bypass-Operation der Koronararterien mit BEXTRA wegen Schmerzen behandelt wurden, haben eine höheres Risiko für kardiovaskuläre / thromboembolische Ereignisse, tiefe Hirninfektionen oder Wunden Komplikation. BEXTRA ist daher zur Behandlung von postoperativen Schmerzen kontraindiziert nach CABG-Operation. (Siehe KONTAINDIKATIONEN und klinische Studien-Sicherheit Studien).
Fortgeschrittene Nierenerkrankung
Es liegen keine Informationen zur sicheren Anwendung von BEXTRA-Tabletten bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenerkrankungen. Daher wird die Behandlung mit BEXTRA bei diesen Patienten nicht empfohlen. Wenn Therapie mit BEXTRA muss begonnen werden, eine genaue Überwachung der Nierenfunktion des Patienten ist ratsam (VORKEHRUNG - Renale Effekte).
Schwangerschaft
In der späten Schwangerschaft sollte BEXTRA vermieden werden, da dies zu einem vorzeitigen Verschluss des Duktus führen kann arteriosus.
VORKEHRUNG
Allgemein
Von BEXTRA-Tabletten kann nicht erwartet werden, dass sie Kortikosteroide ersetzen oder Kortikosteroide behandeln Unzulänglichkeit. Abruptes Absetzen von Kortikosteroiden kann zu einer Verschlimmerung der Kortikosteroidantwort führen Krankheit. Patienten mit längerer Kortikosteroidtherapie sollten ihre Therapie haben. langsam, wenn eine Entscheidung getroffen wird, Kortikosteroide abzubrechen.
Die pharmakologische Aktivität von Valdecoxib bei der Verringerung von Fieber und Entzündungen kann den Nutzen verringern von diesen diagnostischen Zeichen bei der Erkennung von Komplikationen vermuteter nicht infektiöser, schmerzhafter Zustände.
Hepatische Effekte
Borderline-Erhöhungen eines oder mehrerer Leberuntersuchungen können bei bis zu 15% der Patienten auftreten, die NSAIDs einnehmen. Bemerkenswerte Erhöhungen von ALT oder AST (ungefähr drei oder mehr mal die obere Grenze von Normal) haben wurde bei etwa 1% der Patienten in klinischen Studien mit NSAIDs berichtet. Diese Labor anomalien können fortschreiten, unverändert bleiben oder bei fortgesetzter Therapie vorübergehend bleiben. Seltene Fälle von schweren Leberreaktionen, einschließlich Gelbsucht und tödlicher fulminanter Hepatitis, Lebernekrose und Leberversagen (einige mit tödlichem Ausgang) wurden mit NSAIDs berichtet. In kontrollierten klinischen studien mit Valdecoxib, der Inzidenz von Borderline (definiert als 1.2 - 3.0-fach) Erhöhungen von Leberuntersuchungen acht.0% für valdecoxib und 8.4% für Placebo, während ungefähr 0.3% der Patienten, die valdecoxib und 0.2% der Patienten, die Placebo einnahmen, wiesen bemerkenswerte (definiert als größer als das 3-fache) Erhöhungen auf von ALT oder AST
Ein Patient mit Symptomen und / oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder bei dem ein abnormaler Lebertest vorliegt aufgetreten ist, sollte sorgfältig auf Hinweise auf die Entwicklung einer schwereren Leber überwacht werden Reaktion während der Therapie mit BEXTRA. Wenn klinische Anzeichen und Symptome im Einklang mit Lebererkrankungen entwickeln, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag), sollte BEXTRA sein abgesetzt.
Renale Effekte
Die langfristige Verabreichung von NSAIDs hat zu einer papillären Nierennekrose und anderen Nierenschäden geführt. Nierentoxizität wurde auch bei Patienten beobachtet, bei denen Nierenprostaglandine eine kompensatorische Rolle bei die Aufrechterhaltung der Nierenperfusion. Bei diesen Patienten Verabreichung eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden medikament kann eine dosisabhängige Verringerung der Prostaglandinbildung und sekundär im Nierenblut verursachen flow, der eine offene renale Dekompensation herbeiführen kann. Patienten mit dem größten Risiko dieser Reaktion sind personen mit eingeschränkter Nierenfunktion, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, Personen, die Diuretika einnehmen und Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) - Hemmer und ältere Menschen. Absetzen der NSAID-Therapie ist in der Regel gefolgt von der Wiederherstellung in den Vorbehandlungszustand
Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit BEXTRA bei Patienten mit erheblichen Austrocknung. Es ist ratsam, Patienten zuerst zu rehydrieren und dann die Therapie mit BEXTRA zu beginnen. Vorsicht ist auch bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung empfohlen. (Sehen UNWETTERWARNUNGEN - Erweiterte Nieren Krankheit.)
Hämatologische Effekte
Anämie wird manchmal bei Patienten beobachtet, die BEXTRA erhalten. Patienten auf Langzeitbehandlung mit BEXTRA sollte ihr Hämoglobin oder Hämatokrit überprüfen lassen, wenn sie Anzeichen oder Symptome von Anämie.
BEXTRA beeinflusst im Allgemeinen nicht die Thrombozytenzahl, die Prothrombinzeit (PT) oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und scheint die Thrombozytenaggregation bei angegebenen Dosierungen nicht zu hemmen (sehen Klinische Studien - Sicherheitsstudien-Thrombozyten).
Flüssigkeitsretention und Ödeme
Flüssigkeitsretention und Ödeme wurden bei einigen Patienten beobachtet, die BEXTRA einnahmen (siehe NEBENWIRKUNG). Daher sollte BEXTRA bei Patienten mit Flüssigkeitsretention mit Vorsicht angewendet werden, hypertonie oder Herzinsuffizienz.
Vorbestehendes Asthma
Patienten mit Asthma können Aspirin-empfindliches Asthma haben. Die Verwendung von Aspirin bei Patienten mit Aspirinsensitiv asthma wurde mit schwerem Bronchospasmus in Verbindung gebracht, der tödlich sein kann. Seit Kreuz reaktivität, einschließlich Bronchospasmus, zwischen Aspirin und anderen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln hat wurde bei solchen Aspirin-empfindlichen Patienten berichtet, sollte BEXTRA nicht an Patienten mit diese Form der Aspirin-Empfindlichkeit und sollte mit Vorsicht bei Patienten mit vorbestehendem Asthma angewendet werden.
Laboruntersuchungen
Da schwere GI-Trakt-Ulzerationen und Blutungen ohne Warnsymptome auftreten können, Ärzte sollte auf Anzeichen und Symptome von GI-Blutungen überwachen.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Valdecoxib war bei Ratten, die orale Dosen von bis zu 7,5 mg/kg/Tag für Männer und 1,5 erhielten, nicht krebserregend mg / kg / Tag für Frauen (entspricht etwa der 2-bis 6-fachen Exposition des Menschen bei 20 mg QD als gemessen durch die AUC(0–24hr)) oder in Mäusen gegeben oralen dosen bis zu 25 mg / kg / tag für männer und 50 mg / kg / Tag für Frauen (entspricht etwa 0,6-bis 2,4-facher Exposition beim Menschen bei 20 mg QD als gemessen durch die AUC (0–24hr)) für zwei jahre.
Valdecoxib war in einem Ames-Test oder einem Mutationstest im chinesischen Hamster-Eierstock (CHO) nicht mutagenisch) zellen, noch war es in einem Chromosomenaberrationstest in CHO-Zellen oder in einem In vivo-Test clastogen Mikronukleustest im Rattenknochenmark.
Valdecoxib beeinträchtigte die Fruchtbarkeit männlicher Ratten bei oralen Dosen von bis zu 9,0 mg / kg / Tag (entspricht ungefähr 3-bis 6-fache Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC(0–24hr)). In der weiblichen ratten, eine Abnahme des Eisprungs mit erhöhtem Prä - und Postimplantationsverlust führte zu einer verminderten Leben embryonen / Föten in Dosen ≥2 mg / kg / Tag (entspricht etwa der 2-fachen Exposition des Menschen bei 20 mg QD gemessen durch die AUC(0–24hr) für Valdecoxib). Die Auswirkungen auf die weibliche Fruchtbarkeit waren reversibel. Dieser Effekt wird mit der Hemmung der Prostaglandinsynthese erwartet und ist nicht das Ergebnis irreversibler veränderung der weiblichen Fortpflanzungsfunktion.
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen
Schwangerschaft Kategorie C
Die Inzidenz von Föten mit Skelettanomalien wie semi-bipartite thoracic vertebra centra und fused Sternebrae war bei Kaninchen bei einer oralen Dosis von 40 mg/kg/Tag (entsprechend ungefähr 72-fache Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC (0-24hr)). organogenese. Valdecoxib war bei Kaninchen bis zu einer oralen Dosis von 10 mg/kg/Tag nicht teratogen (entspricht ungefähr der 8-fachen Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC (0–24hr)).
Valdecoxib war bei Ratten bis zu einer oralen Dosis von 10 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr 19-fache Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC(0–24hr)). Es gibt keine Studien, in schwanger. Valdecoxib überquert jedoch die Plazenta bei Ratten und Kaninchen. BEXTRA sollte sein während der Schwangerschaft nur angewendet, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Nicht teratogene Wirkungen
Valdecoxib verursachte einen erhöhten Prä - und Postimplantationsverlust mit reduzierten Lebendfeten bei oralen Dosen ≥10 mg / kg / Tag (entspricht etwa der 19-fachen Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC( 0-24hr)) bei Ratten und einer oralen Dosis von 40 mg / kg / Tag (entspricht etwa dem 72-fachen des menschlichen exposition bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC (0–24hr)) bei Kaninchen während der gesamten Organogenese. In hinaus reduzierte das Überleben von Neugeborenen und verringerte das Körpergewicht von Neugeborenen, wenn Ratten behandelt wurden mit valdecoxib in oralen Dosen ≥6 mg/kg/Tag (entspricht einer etwa siebenfachen Exposition beim Menschen bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC (0–24hr)) während der gesamten Organogenese und Laktationsperiode. Keine Studien haben wurde durchgeführt, um die Wirkung von Valdecoxib auf den Verschluss des Ductus arteriosus beim Menschen zu bewerten. Daher, wie bei anderen Arzneimitteln bekannt Prostaglandinsynthese zu hemmen, Verwendung von BEXTRA während der Dritten trimester der Schwangerschaft sollte vermieden werden
Arbeit und Lieferung
Valdecoxib ergab keine Hinweise auf verzögerte Wehen oder Geburt bei oralen Dosen von bis zu 10 mg / kg / Tag in ratten (entspricht etwa der 19-fachen Exposition des Menschen bei 20 mg QD, gemessen durch die AUC (0–24hr)). Die Auswirkungen von BEXTRA auf Wehen und Entbindung bei Schwangeren sind unbekannt.
Stillende Mütter
Valdecoxib und sein aktiver Metabolit werden in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament wird in die Muttermilch ausgeschieden. Weil viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden, und wegen der potenzial für Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen von BEXTRA, sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob stillzeit absetzen oder das Medikament absetzen, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter und die Bedeutung der Pflege für das Kind.
Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von BEXTRA bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurden nicht bewerten.
Geriatrische Verwendung
Von den Patienten, die BEXTRA in klinischen Arthritis-Studien mit einer Dauer von drei Monaten oder mehr erhielten, ungefähr 2100 waren 65 Jahre oder älter, darunter 570 Patienten, die 75 Jahre oder älter waren. Es wurden keine allgemeinen Wirksamkeitsunterschiede zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.
Quantitative Informationen zu den folgenden Studien zur Wechselwirkung mit Arzneimitteln finden Sie unter WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN.
Allgemein
Valdecoxib unterliegt sowohl P450 (CYP) - abhängigen als auch nicht P450-abhängigen (Glucuronidierung) Stoffwechsel. In-vitro-Studien zeigen, dass Valdecoxib kein signifikanter Inhibitor von CYP 1A2, 3A4 ist, oder 2D6 und ist ein schwacher Inhibitor von CYP 2C9 und ein schwacher bis mäßiger Inhibitor von CYP 2C19 bei therapeutischen Konzentration. Der P450-vermittelte Stoffwechselweg von Valdecoxib umfasst überwiegend den 3A4 und Isoenzyme 2C9. Unter Verwendung von Prototypinhibitoren und Substraten dieser Isozyme ergeben sich folgende Ergebnisse wurden erhalten. Coadministration eines bekannten Inhibitors von CYP 2C9/3A4 (Fluconazol) und eines CYP 3A4 inhibitor (Ketoconazol) erhöhte die Gesamtplasmaexposition (AUC) von Valdecoxib. Coadministration von valdecoxib mit einem CYP 3A4-Induktor (Phenytoin) verringerte die Gesamtplasmaexposition (AUC) von Valdecoxib. ( sehen WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN.)
Coadministration von Valdecoxib mit Warfarin (ein CYP 2C9-Substrat) verursachte eine kleine, aber statistisch signifikante Zunahme der Plasmaexpositionen von R-Warfarin und S-Warfarin sowie der pharmakodynamischen Effekte (International Normalized Ratio, INR) von warfarin. ( sehen WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN.)
Die Koadministration von Valdecoxib mit Diazepam (einem CYP 2C19/3A4-Substrat) führte zu einer erhöhten exposition gegenüber Diazepam, aber nicht seinem Hauptmetaboliten Desmethyldiazepam. ( sehen WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN.)
Coadministration von valdecoxib mit Glibenclamid (einem CYP 2C9-Substrat) (40 mg valdecoxib QD mit 10 mg Glyburid BID) führte zu einer erhöhten Exposition von Glyburid. ( sehen WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN.)
Coadministration von Valdecoxib mit einem oralen Kontrazeptivum, 1 mg Norethindron/0,035 mg Ethinyl estradiol (CYP 3A4 Substrate), führte zu einer erhöhten Exposition von Norethindron und Ethinyl estradiol. (sehen WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN .)
Die gleichzeitige Verabreichung von Valdecoxib mit Omeprazol (einem CYP 3A4/2C19-Substrat) führte zu einem Anstieg der omeprazol-Exposition. (sehen WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN.)
Coadministration von valdecoxib mit dextromethorphan (ein CYP 2D6 - /3A4-Substrat) führte zu einem anstieg der Dextromethorphanplasmaspiegel über denen bei Probanden mit normalen CYP-Spiegeln 2D6. Trotzdem waren diese Werte fast 5-fach niedriger als bei CYP 2D6-armen Metabolisierern. (sehen WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN.)
Coadministration von valdecoxib mit phenytoin (einem CYP 2C9/2C19-Substrat) hatte keinen Einfluss auf die die Pharmakokinetik von phenytoin.
Coadministration von Valdecoxib oder seinem injizierbaren Prodrug mit Substraten von CYP 2C9 (Propofol) und CYP 3A4 (Midazolam, Alfentanil, Fentanyl) hemmte den Metabolismus dieser Substrate nicht.
In der späten Schwangerschaft sollte BEXTRA vermieden werden, da dies zu einem vorzeitigen Verschluss des Duktus führen kann arteriosus.
VORKEHRUNG
Von den Patienten, die in kontrollierten Arthritis-Studien mit BEXTRA-Tabletten behandelt wurden, waren 2665 Patienten mit OA, und 2684 waren Patienten mit RA. Mehr als 4000 Patienten haben eine chronische tägliche Gesamtdosis von BEXTRA 10 mg oder mehr. Mehr als 2800 Patienten haben BEXTRA 10 mg/Tag oder mehr für at erhalten mindestens 6 Monate und 988 davon haben BEXTRA für mindestens 1 Jahr erhalten.
Arthrose Und Rheumatoide Arthritis
Tabelle 4 listet alle unerwünschten Ereignisse unabhängig von der Kausalität auf, die bei ≥2,0% der Patienten auftraten, die BEXTRA 10 und 20 mg / Tag in Studien von drei Monaten oder länger aus 7 kontrollierten Studien in patienten mit OA oder RA, die ein Placebo und/oder eine positive Kontrollgruppe enthielten.
Tabelle 4 Nebenwirkungen mit Inzidenz ≥2,0% bei Valdecoxib-treatment
Fax : Kontrollierte Arthritis Studien von Drei Wochen oder Länger
(Tägliche Gesamtdosis) | ||||||
Valdecoxib | Diclofenac | Ibuprofen | Naproxen | |||
Unerwünschtes Ereignis Anzahl behandelt |
Placebo 973 |
10
mg 1214 |
20
mg 1358 |
150 mg 711 |
2400 mg 207 |
1000 mg 766 |
Störungen des autonomen Nervensystems | ||||||
Hypertonie | 0.6 | 1.6 | 2.1 | 2.5 | 2.4 | 1.7 |
Körper als Ganzes | ||||||
Rückenschmerz | 1.6 | 1.6 | 2.7 | 2.8 | 1.4 | 1.0 |
Ödem peripher | 0.7 | 2.4 | 3.0 | 3.2 | 2.9 | 2.1 |
Grippeähnlich Problembeschreibung |
2.2 | 2.0 | 2.2 | 3.1 | 2.9 | 2.0 |
Unfallflucht | 2.8 | 4.0 | 3.7 | 3.9 | 3.9 | 3.0 |
Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems | ||||||
Schwindel | 2.1 | 2.6 | 2.7 | 4.2 | 3.4 | 2.7 |
Kopfschmerz | 7.1 | 4.8 | 8.5 | 6.6 | 4.3 | 5.5 |
Störungen des gastrointestinalen Systems | ||||||
Bauchfülle | 2.0 | 2.1 | 1.9 | 3.0 | 2.9 | 2.5 |
Bauchschmerzen | 6.3 | 7.0 | 8.2 | 17.0 | 8.2 | 10.1 |
Durchfall | 4.2 | 5.4 | 6.0 | 10.8 | 3.9 | 4.7 |
Dyspepsie | 6.3 | 7.9 | 8.7 | 13.4 | 15.0 | 12.9 |
Blähungen | 4.1 | 2.9 | 3.5 | 3.1 | 7.7 | 5.4 |
Übelkeit | 5.9 | 7.0 | 6.3 | 8.4 | 7.7 | 8.7 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates | ||||||
Myalgie | 1.6 | 2.0 | 1.9 | 2.4 | 2.4 | 1.4 |
Erkrankungen des Atmungssystems | ||||||
Sinusitis | 2.2 | 2.6 | 1.8 | 1.1 | 3.4 | 3.4 |
Obere Atemwege Infektion | 6.0 | 6.7 | 5.7 | 6.3 | 4.3 | 6.4 |
Erkrankungen der Haut und der Gliedmaßen | ||||||
Ausschlag | 1.0 | 1.4 | 2.1 | 1.5 | 0.5 | 1.4 |
In diesen Placebo-und aktiv kontrollierten klinischen Studien betrug die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse 7,5% bei Arthritis-Patienten, die Valdecoxib 10 mg täglich erhalten, 7,9% bei Arthritis-Patienten, die valdecoxib 20 mg täglich und 6,0% für Patienten, die Placebo erhalten.
In den sieben kontrollierten OA - und RA-Studien traten die folgenden unerwünschten Ereignisse in 0,1-1,9% der patienten, die mit BEXTRA 10-20 mg täglich behandelt werden, unabhängig von der Kausalität.
Anwendungs-Site-Störungen: Erysipel, dermatitis Kontakt
Kreislauf: Verschlimmerte Hypertonie, Aneurysma, angina pectoris, Arrhythmie, Kardiomyopathie, kongestive Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Herzgeräusch, Hypotonie
Zentrales, peripheres Nervensystem: Zerebrovaskuläre Störung, Hypertonie, Hypästhesie, Migräne, neuralgie, neuropathie, parästhesien, zittern, zucken, schwindel
Endokrin: Struma
Weibliche reproduktive: Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Leukorrhoe, Mastitis, Menstruationsstörungen, Menorrhagie, Menstruation Blähungen, vaginale Blutungen
Magen: Abnormaler Stuhl, Verstopfung, Divertikulose, trockener Mund, Zwölffingerdarmgeschwür, Duodenitis, aufstoßen, Ösophagitis, stuhlinkontinenz, magengeschwür, Gastritis, Gastroenteritis, gastroösophageale reflux, hämatemesis, hämatochezie, hämorrhoiden, hämorrhoiden Blutungen, hiatushernie, melena, stomatitis, Stuhlfrequenz erhöht, Tenesmus, Zahnstörung, Erbrechen
Allgemein: Allergie verschlimmert, allergische Reaktion, Asthenie, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Zyste NOS, Ödeme generalisiert, Gesichtsödem, Müdigkeit, Fieber, Hitzewallungen, Halitosis, Unwohlsein, Schmerzen, periorbitale Schwellung, periphere Schmerzen
Gehör und vestibulär: Ear abnormality, Ohrenschmerzen, tinnitus
Herzfrequenz und-Rhythmus: Bradykardie, Herzklopfen, Tachykardie
Hemic: Anämie
Leber und Gallensystem: Leberfunktion abnormal, hepatitis, ALT erhöht, AST erhöht
Männliche reproduktive: Impotenz, Prostata-Störung
Stoffwechsel und Ernährung: Alkalische Phosphatase erhöht, BUN erhöht, CPK erhöht, Kreatinin erhöht, Diabetes mellitus, Glykosurie, Gicht, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, hyperlipämie, Hyperurikämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, LDH erhöht, durst erhöht, gewicht abnahme, Gewichtszunahme, Xerophthalmie
Skelett: Arthralgie, Frakturschmerzen, Nackensteifheit, Osteoporose, Synovitis, Sehnenentzündung
Neoplasma: Brustneoplasma, Lipom, maligne Ovarialzyste
Thrombozyten (Blutung oder Gerinnung): Ekchymose, Epistaxis, Hämatom NOS, Thrombozytopenie
Psychiatrisch: Anorexie, Angst, Appetit erhöht, Verwirrung, depression, depression verschlimmert, schlaflosigkeit, Nervosität, krankhaftes Träumen, Schläfrigkeit
Widerstandsmechanismus Störungen: Herpes simplex, Herpes zoster, Infektion Pilz, Infektion Weichgewebe, virale Infektion, Candidose oder, genital-Candidose oder, otitis media
Atemwege: Abnormale Atemgeräusche, bronchitis, Bronchospasmus, Husten, Dyspnoe, Emphysem, laryngitis, Lungenentzündung, pharyngitis, Pleuritis, rhinitis
Haut und Anhängsel: Akne, Alopezie, Dermatitis, Dermatitis Pilz, Ekzem, Lichtempfindlichkeit allergisch reaktion, pruritus, hautausschlag erythematös, hautausschlag makulopapulös, hautausschlag psoriaform, haut trocken, hauthypertrophie, hautgeschwüre, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria
Besondere Sinne: Geschmacksstörungen
Harnwege: Albuminurie, Zystitis, Dysurie, Hämaturie, Miktionshäufigkeit erhöht, Pyurie, harninkontinenz, Harnwegsinfektion
Vaskulären: Claudicatio intermittierend, Hämangiom erworben, Krampfadern
Vision: Verschwommenes Sehen, Katarakt, Bindehautblutung, Konjunktivitis, Augenschmerzen, Keratitis, Sehkraft abnorm
Weiße Zelle und RES-Störungen: Eosinophilie, Leukopenie, Leukozytose, Lymphadenopathie, lymphangitis, lymphopenie
Andere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, über die in klinischen Studien selten berichtet wurde (geschätzt <0, 1%), unabhängig davon der Kausalität bei Patienten, die BEXTRA einnehmen:
Störungen des autonomen Nervensystems: Hypertensive Enzephalopathie, Vasospasmus
Kreislauf: Abnormales EKG, Aortenstenose, Vorhofflimmern, Karotisstenose, Koronar thrombose, Herzblock, Herzklappenerkrankungen, mitralinsuffizienz, myokardinfarkt, Myokardinfarkt ischämie, Perikarditis, Synkope, Thrombophlebitis, instabile Angina, Kammerflimmern
Zentrales, peripheres Nervensystem: Zuckungen
Endokrin: Hyperparathyreose
Weibliche reproduktive: Zervikale Dysplasie
Magen: Appendizitis, Kolitis mit Blutungen, Dysphagie, Ösophagus-Perforation, Magen-Darm Blutungen, ileus, Darmverschluss, peritonitis
Hemic: Lymphom-ähnliche Störung, Panzytopenie
Leber und Gallensystem: Cholelithiasis
Metabolisch: Austrocknung
Skelett: Pathologische Fraktur, osteomyelitis
Neoplasma: Gutartiges Gehirnneoplasma, Blasenkarzinom, Karzinom, Magenkarzinom, Prostata karzinom, Lungenkarzinom
Thrombozyten (Blutung oder Gerinnung): Embolie, Lungenembolie, Thrombose
Psychiatrisch: Manische Reaktion, Psychose
Nierenfunktion: Akutes Nierenversagen
Widerstandsmechanismus Störungen: Sepsis
Atemwege: Apnoe, Pleuraerguss, Lungenödem, Lungenfibrose, Lungeninfarkt, lungenblutung, Ateminsuffizienz
Haut: Basalzellkarzinom, malignes Melanom
Harnwege: Pyelonephritis, Nierensteinbildung
Vision: Netzhautablösung
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Reaktionen wurden während der Postmarketing-Anwendung von BEXTRA identifiziert. Diese Reaktionen wurden entweder aufgrund ihrer Ernsthaftigkeit, Häufigkeit der Berichterstattung oder möglicher Kausalfaktoren für die Aufnahme ausgewählt Beziehung zu BEXTRA, oder eine Kombination dieser Faktoren. Weil diese Reaktionen berichtet wurden freiwillig aus einer Population von unsicherer Größe ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang zur Drogenexposition her.
Allgemein: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und Angioödeme)
Magen: Pankreatitis
Haut und Anhängsel: Erythema multiforme, exfoliative dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
Symptome nach akuten NSAID-Überdosierungen sind in der Regel auf Lethargie, Schläfrigkeit, Übelkeit beschränkt, erbrechen und epigastrische Schmerzen, die im Allgemeinen mit unterstützender Pflege reversibel sind. Magen blutungen können auftreten. Hypertonie, akutes Nierenversagen, Atemdepression und Koma können auftreten, aber sind selten.
Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei therapeutischer Einnahme von NSAIDs berichtet und können auftreten nach einer überdosis.
Patienten sollten nach einer NSAID-Überdosis symptomatisch und unterstützend behandelt werden. Dort sind keine spezifischen Gegenmittel. Hämodialyse entfernt nur etwa 2% der verabreichten Valdecoxib aus dem systemische Zirkulation von 8 Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium und basierend auf ihrem Plasmagrad proteinbindung (>98%), Dialyse ist unwahrscheinlich, dass bei Überdosierung nützlich sein. Erzwungene Diurese, Alkalisierung von urin oder Hämoperfusion können auch aufgrund der hohen Proteinbindung nicht nützlich sein.
Absorption
Valdecoxib erreicht maximale Plasmakonzentrationen in etwa 3 Stunden. Absolut die Bioverfügbarkeit von Valdecoxib beträgt 83% nach oraler Verabreichung von BEXTRA im Vergleich zu intravenöse infusion von valdecoxib.
Die Dosisproportionalität wurde nach Einzeldosen (1-400 mg) von Valdecoxib nachgewiesen. Mit mehreren dosen (bis zu 100 mg/Tag für 14 Tage), Valdecoxib-Exposition, gemessen durch die AUC, erhöht sich in a mehr als proportionale Weise bei Dosen über 10 mg BID. Stationäre Plasmakonzentrationen von valdecoxib werden von Tag 4 erreicht.
Die stationären pharmakokinetischen Parameter von Valdecoxib bei gesunden männlichen Probanden sind in der Tabelle dargestellt 1.
Tabelle 1 Mittelwert (SD) Stationärer Zustand
Pharmakokinetische Parameter
Pharmakokinetik im stationären Zustand
Parameter nach Valdecoxib 10 mg Einmal Täglich für 14 Tage |
Gesunder Mann
Untertanen (n=8, 20 bis 42 yr.) |
AUC(0-24 h) (h·ng/mL) | 1479.0 (291.9) |
Cmax (ng/mL) | 161.1 (48.1) |
Tmax (hr) | 2.25 (0.71) |
Cmin (ng/mL) | 21.9 (7.68) |
Eliminationshalbwertszeit (hr) | 8.11 (1.32) |
Es wurden keine klinisch signifikanten Alters-oder Geschlechtsunterschiede bei pharmakokinetischen Parametern beobachtet, die erfordern Dosisanpassungen.
Wirkung Von Lebensmitteln Und Antazida
BEXTRA kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Lebensmittel hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Spitzenplasma konzentration (Cmax ) oder Ausmaß der Absorption (AUC) von Valdecoxib, wenn BEXTRA mit einem fettreiche Mahlzeit. Die Zeit bis zum Höhepunkt der Plasmakonzentration (Tmax) wurde jedoch um 1-2 Stunden verzögert. Die Verabreichung von BEXTRA mit Antazida (Aluminium/Magnesiumhydroxid) hatte keine signifikante Wirkung auf entweder die Rate oder das Ausmaß der Absorption von Valdecoxib.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung für Valdecoxib liegt etwa 98% über dem Konzentrationsbereich (21-2384 ng/ml). Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vss/F) von Valdecoxib im stationären Zustand beträgt nach oraler Verabreichung etwa 86 L Verwaltung. Valdecoxib und sein aktiver Metabolit teilen sich bevorzugt in Erythrozyten mit einem blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis von etwa 2,5: 1. Dieses Verhältnis bleibt mit der Zeit ungefähr konstant und therapeutische Blutkonzentrationen.
Stoffwechsel
Beim Menschen erfährt Valdecoxib einen ausgedehnten Leberstoffwechsel, an dem beide P450-Isoenzyme (3A4) beteiligt sind und 2C9) und nicht P450 abhängigen Bahnen (d. H. Glucuronidierung). Gleichzeitige Verabreichung von BEXTRA mit bekannten CYP 3A4-und 2C9-Inhibitoren (z. B. Fluconazol und Ketoconazol) kann zu erhöhte Plasmaexposition von Valdecoxib (siehe WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN).
Ein aktiver Metabolit von Valdecoxib wurde im menschlichen Plasma bei etwa 10% der Konzentration von valdecoxib. Dieser Metabolit, der ein weniger potenter COX-2-spezifischer Inhibitor ist als der elternteil, erfährt auch einen umfangreichen Stoffwechsel und macht weniger als 2% der Valdecoxib-Dosis aus ausgeschieden im Urin und Kot. Aufgrund seiner geringen Konzentration im systemischen Kreislauf ist es nicht wahrscheinlich einen wesentlichen Beitrag zum Wirksamkeitsprofil von BEXTRA leisten.
Ausscheidung
Valdecoxib wird vorwiegend über den Leberstoffwechsel eliminiert, wobei weniger als 5% der ausgeschiedenen Dosis ausgeschieden werden unverändert im Urin und Kot. Etwa 70% der Dosis wird im Urin als Metaboliten ausgeschieden, und etwa 20% als valdecoxib N-glucuronid. Die scheinbare orale Clearance (CL/F) von Valdecoxib beträgt etwa 6 L/hr. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit (T1 / 2) reicht von 8-11 Stunden und nimmt mit zunehmendem Alter zu.
Februar 2006