Ultrodena

Ultrodena ist angezeigt für:

- Behandlung von hormonrezeptorpositivem fortgeschrittenem Brustkrebs bei Frauen nach der Menopause.

Ultrodena ist angezeigt für:

- Behandlung von hormonrezeptorpositivem fortgeschrittenem Brustkrebs bei Frauen nach der Menopause.

- Adjuvante Behandlung von hormonrezeptor-positivem frühinvasivem Brustkrebs bei Frauen nach der Menopause.

- Adjuvante Behandlung von hormonrezeptorpositivem frühinvasivem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen, die 2 bis 3 Jahre adjuvantes Tamoxifen erhalten haben.

Posologie

Die empfohlene Dosis von Ultradena für Erwachsene einschließlich älterer Menschen beträgt eine 1-mg-Tablette einmal täglich.

Bei Frauen nach der Menopause mit hormonrezeptorpositivem frühinvasivem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dauer der adjuvanten endokrinen Behandlung 5 Jahre.

Spezielle Populationen

Pädiatrische Bevölkerung

Utrodena wird wegen unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Utrodena mit Vorsicht durchgeführt werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Lebererkrankung wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Art der Verabreichung

Utrodena sollte oral eingenommen werden.

Posologie

Die empfohlene Dosis von Ultradena für Erwachsene einschließlich älterer Menschen beträgt eine 1-mg-Tablette einmal täglich.

Bei Frauen nach der Menopause mit hormonrezeptorpositivem frühinvasivem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dauer der adjuvanten endokrinen Behandlung 5 Jahre.

Spezielle Populationen

Pädiatrische Bevölkerung

Utrodena wird wegen unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Utrodena mit Vorsicht durchgeführt werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Lebererkrankung wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Art der Verabreichung

Utrodena sollte oral eingenommen werden.

Ultrodena ist kontraindiziert in:

- Schwangere oder stillende Frauen.

-

Allgemeines

Ultrodena sollte bei Frauen vor der Menopause nicht angewendet werden. Die Wechseljahre sollten bei jedem Patienten, bei dem Zweifel am Wechseljahrestatus bestehen, biochemisch definiert werden (Luteinisierendes Hormon [LH], follikelstimulierendes Hormon [FSH] und / oder Östradiolspiegel). Es gibt keine Daten, die die Verwendung von Utrodena mit LHRH-Analoga unterstützen.

Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen oder östrogenhaltigen Therapien mit Ultradena sollte vermieden werden, da dies seine pharmakologische Wirkung verringern kann.

Einfluss auf die Knochenmineraldichte

Wenn Ultrodena den zirkulierenden Östrogenspiegel senkt, kann dies zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte mit einem möglicherweise daraus resultierenden erhöhten Frakturrisiko führen.

Frauen mit Osteoporose oder Osteoporoserisiko sollten ihre Knochenmineraldichte zu Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen offiziell bewerten lassen. Die Behandlung oder Prophylaxe auf Osteoporose sollte entsprechend eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Die Verwendung spezifischer Behandlungen, z.Bisphosphonate können einen weiteren durch Ultrodena verursachten Knochenmineralverlust bei Frauen nach der Menopause stoppen und könnten in Betracht gezogen werden.

Leberfunktionsstörung

Ultrodena wurde bei Brustkrebspatienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Exposition gegenüber Ultradena kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörung erhöht werden. Die Verabreichung von Ultrodena bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung sollte mit Vorsicht erfolgen. Die Behandlung sollte auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten beruhen.

Nierenfunktionsstörung

Ultrodena wurde bei Brustkrebspatienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.); Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Utrodena mit Vorsicht durchgeführt werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Utrodena wird für die Anwendung bei Kindern nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurden.

Ultrodena sollte nicht bei Jungen mit Wachstumshormonmangel zusätzlich zur Behandlung von Wachstumshormonen angewendet werden. In der zentralen klinischen Studie wurde keine Wirksamkeit nachgewiesen und keine Sicherheit festgestellt. Da Ultrodena den Östradiolspiegel senkt, darf Ultrodena nicht zusätzlich zur Behandlung mit Wachstumshormonen bei Mädchen mit Wachstumshormonmangel angewendet werden. Langzeitsicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Überempfindlichkeit gegen Laktose

Dieses Produkt enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Allgemeines

Ultrodena sollte bei Frauen vor der Menopause nicht angewendet werden. Die Wechseljahre sollten bei jedem Patienten, bei dem Zweifel am Wechseljahrestatus bestehen, biochemisch definiert werden (Luteinisierendes Hormon [LH], follikelstimulierendes Hormon [FSH] und / oder Östradiolspiegel). Es gibt keine Daten, die die Verwendung von Utrodena mit LHRH-Analoga unterstützen.

Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen oder östrogenhaltigen Therapien mit Ultradena sollte vermieden werden, da dies seine pharmakologische Wirkung verringern kann.

Einfluss auf die Knochenmineraldichte

Wenn Ultrodena den zirkulierenden Östrogenspiegel senkt, kann dies zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte mit einem möglicherweise daraus resultierenden erhöhten Frakturrisiko führen.

Frauen mit Osteoporose oder Osteoporoserisiko sollten ihre Knochenmineraldichte zu Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen offiziell bewerten lassen. Die Behandlung oder Prophylaxe auf Osteoporose sollte entsprechend eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Die Verwendung spezifischer Behandlungen, z. Bisphosphonate können einen weiteren durch Ultrodena verursachten Knochenmineralverlust bei Frauen nach der Menopause stoppen und könnten in Betracht gezogen werden.

Leberfunktionsstörung

Ultrodena wurde bei Brustkrebspatienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Exposition gegenüber Anastrozol kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörung erhöht werden. Die Verabreichung von Ultrodena bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung sollte mit Vorsicht erfolgen. Die Behandlung sollte auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten beruhen.

Nierenfunktionsstörung

Ultrodena wurde bei Brustkrebspatienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.); Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Utrodena mit Vorsicht durchgeführt werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Utrodena wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurden.

Ultrodena sollte nicht bei Jungen mit Wachstumshormonmangel zusätzlich zur Behandlung von Wachstumshormonen angewendet werden. In der zentralen klinischen Studie wurde keine Wirksamkeit nachgewiesen und keine Sicherheit festgestellt. Da Anastrozol den Östradiolspiegel senkt, darf Utrodena nicht zusätzlich zur Behandlung mit Wachstumshormonen bei Mädchen mit Wachstumshormonmangel angewendet werden. Langzeitsicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Überempfindlichkeit gegen Laktose

Dieses Produkt enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien, Studien nach dem Inverkehrbringen oder spontane Berichte. Sofern nicht anders angegeben, wurden die Häufigkeitskategorien aus der Anzahl der unerwünschten Ereignisse berechnet, die in einer großen Phase-III-Studie berichtet wurden, die 9366 postmenopausale Frauen mit operierbarem Brustkrebs fünf Jahre lang adjuvant behandelt wurden (Ultrodena, Tamoxifen, Alone oder in Combination [ATAC]). Studie).

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) klassifiziert. Frequenzgruppierungen werden gemäß der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis <1/10), ungewöhnlich (> 1/1000 bis <1/100), selten (> 1 / 10.000 bis <1 / 1.000) und sehr selten (<1 / 0. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Übelkeit, Hautausschlag, Arthralgie, Gelenksteifheit, Arthritis und Asthenie.

Tabelle 1. Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und -häufigkeit

* Ereignisse des Karpaltunnelsyndroms wurden bei Patienten, die in klinischen Studien eine Ultrodena-Behandlung erhielten, in größerer Zahl berichtet als bei Patienten, die eine Behandlung mit Tamoxifen erhielten. Die Mehrzahl dieser Ereignisse trat jedoch bei Patienten mit identifizierbaren Risikofaktoren für die Entwicklung der Erkrankung auf.

** Da in ATAC keine kutane Vaskulitis und Henoch-Schönlein purpura beobachtet wurden, kann die Frequenzkategorie für diese Ereignisse basierend auf dem schlechtesten Wert der Punktschätzung als "selten" (> 0,01% und <0,1%) betrachtet werden.

*** Vaginalblutungen wurden häufig berichtet, hauptsächlich bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs in den ersten Wochen nach dem Wechsel von der bestehenden Hormontherapie zur Behandlung mit Utrodena. Wenn die Blutung anhält, sollte eine weitere Bewertung in Betracht gezogen werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit vorab spezifizierter unerwünschter Ereignisse in der ATAC-Studie nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten, unabhängig von der Kausalität, die bei Patienten berichtet wurde, die eine Versuchstherapie erhielten, und bis zu 14 Tage nach Beendigung der Versuchstherapie.

Tabelle 2. ATAC-Studie spezifizierte unerwünschte Ereignisse

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten wurden für die Ultrodena- bzw. Tamoxifen-Gruppen Frakturraten von 22 pro 1000 Patientenjahre und 15 pro 1000 Patientenjahre beobachtet. Die beobachtete Frakturrate für Ultradena ähnelt dem Bereich, der in altersgerechten postmenopausalen Populationen angegeben ist. Die Inzidenz von Osteoporose betrug 10,5% bei mit Ultrodena behandelten Patienten und 7,3% bei mit Tamoxifen behandelten Patienten.

Es wurde nicht festgestellt, ob die bei ATAC bei Patienten unter Utrodena-Behandlung beobachteten Fraktur- und Osteoporose-Raten eine Schutzwirkung von Tamoxifen, einer spezifischen Wirkung von Utrodena oder beidem widerspiegeln.

Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien, Studien nach dem Inverkehrbringen oder spontane Berichte. Sofern nicht anders angegeben, wurden die Häufigkeitskategorien aus der Anzahl der unerwünschten Ereignisse berechnet, die in einer großen Phase-III-Studie gemeldet wurden, die an 9.366 postmenopausalen Frauen mit operierbarem Brustkrebs durchgeführt wurde, denen fünf Jahre lang eine adjuvante Behandlung gewährt wurde (Ultrodena, Tamoxifen, Alone oder in Combination [ATAC] -Studie).

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) klassifiziert. Frequenzgruppierungen werden gemäß der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis <1/10), ungewöhnlich (> 1/1000 bis <1/100), selten (> 1 / 10.000 bis <1 / 1.000) und sehr selten (<1 / 0. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Übelkeit, Hautausschlag, Arthralgie, Gelenksteifheit, Arthritis und Asthenie.

Tabelle 1 Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und -häufigkeit

* Ereignisse des Karpaltunnelsyndroms wurden bei Patienten, die in klinischen Studien eine Ultrodena-Behandlung erhielten, in größerer Zahl berichtet als bei Patienten, die eine Behandlung mit Tamoxifen erhielten. Die Mehrzahl dieser Ereignisse trat jedoch bei Patienten mit identifizierbaren Risikofaktoren für die Entwicklung der Erkrankung auf.

** Da in ATAC keine kutane Vaskulitis und Henoch-Schönlein purpura beobachtet wurden, kann die Frequenzkategorie für diese Ereignisse als "selten" (> 0,01% und <0,1%) betrachtet werden, basierend auf dem schlechtesten Wert der Punktschätzung.

*** Vaginale Blutungen wurden häufig berichtet, hauptsächlich bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs in den ersten Wochen nach dem Wechsel von der bestehenden Hormontherapie zur Behandlung mit Utrodena. Wenn die Blutung anhält, sollte eine weitere Bewertung in Betracht gezogen werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit vorab spezifizierter unerwünschter Ereignisse in der ATAC-Studie nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten, unabhängig von der Kausalität, die bei Patienten berichtet wurde, die eine Versuchstherapie erhielten, und bis zu 14 Tage nach Beendigung der Versuchstherapie.

Tabelle 2 Vorab festgelegte unerwünschte Ereignisse in der ATAC-Studie

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten wurden für die Gruppe Ultrodena und Tamoxifen Frakturraten von 22 pro 1.000 Patientenjahre und 15 pro 1.000 Patientenjahre beobachtet. Die beobachtete Frakturrate für Ultradena ähnelt dem Bereich, der in altersgerechten postmenopausalen Populationen angegeben ist. Die Inzidenz von Osteoporose betrug 10,5% bei mit Ultrodena behandelten Patienten und 7,3% bei mit Tamoxifen behandelten Patienten.

Es wurde nicht festgestellt, ob die bei ATAC bei Patienten unter Utrodena-Behandlung beobachteten Fraktur- und Osteoporose-Raten eine Schutzwirkung von Tamoxifen, einer spezifischen Wirkung von Utrodena oder beidem widerspiegeln.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Yellow Card Scheme zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit einer versehentlichen Überdosierung vor.

In Tierversuchen zeigte Utrodena eine geringe akute Toxizität.

Klinische Studien wurden mit verschiedenen Dosierungen von Utrodena durchgeführt, bis zu 60 mg in einer Einzeldosis für gesunde männliche Freiwillige und bis zu 10 mg täglich für postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs. Diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis Utrodena, die zu lebensbedrohlichen Symptomen führt, wurde nicht nachgewiesen.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Überdosierung und die Behandlung muss symptomatisch sein.

Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass mehrere Wirkstoffe möglicherweise eingenommen wurden. Erbrechen kann induziert werden, wenn der Patient wachsam ist. Die Dialyse kann hilfreich sein, da Ultradena nicht stark proteingebunden ist. Eine allgemeine unterstützende Versorgung, einschließlich der häufigen Überwachung der Vitalfunktionen und der genauen Beobachtung des Patienten, ist angezeigt.

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit einer versehentlichen Überdosierung vor. In Tierversuchen zeigte Anastrozol eine geringe akute Toxizität. Klinische Studien wurden mit verschiedenen Dosierungen von Utrodena durchgeführt, bis zu 60 mg in einer Einzeldosis für gesunde männliche Freiwillige und bis zu 10 mg täglich für postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs. Diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis Utrodena, die zu lebensbedrohlichen Symptomen führt, wurde nicht nachgewiesen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Überdosierung und die Behandlung muss symptomatisch sein.

Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass mehrere Wirkstoffe möglicherweise eingenommen wurden. Erbrechen kann induziert werden, wenn der Patient wachsam ist. Die Dialyse kann hilfreich sein, da Ultradena nicht stark proteingebunden ist. Eine allgemeine unterstützende Versorgung, einschließlich der häufigen Überwachung der Vitalfunktionen und der genauen Beobachtung des Patienten, ist angezeigt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzymhemmer

ATC-Code: L02B G03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Ultrodena ist ein starker und hochselektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Bei Frauen nach der Menopause wird Östradiol hauptsächlich durch die Umwandlung von Androstendion in Östron durch den Aromataseenzymkomplex in peripheren Geweben erzeugt. Estrone wird anschließend in Östradiol umgewandelt. Es wurde gezeigt, dass die Verringerung der zirkulierenden Östradiolspiegel bei Frauen mit Brustkrebs eine vorteilhafte Wirkung hat.

Bei Frauen nach der Menopause führte Ultrodena in einer Tagesdosis von 1 mg eine Östradiolunterdrückung von mehr als 80% unter Verwendung eines hochempfindlichen Assays.

Ultrodena besitzt keine Gestagen-, androgene oder östrogene Aktivität.

Tägliche Dosen von Ultradena bis zu 10 mg haben keinen Einfluss auf die Cortisol- oder Aldosteronsekretion, gemessen vor oder nach Standard-Agrenocorticotropher Hormon (ACTH) -Herausforderungstests. Kortikoidpräparate werden daher nicht benötigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Fortgeschrittener Brustkrebs

Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Zwei doppelblinde, kontrollierte klinische Studien mit ähnlichem Design (Studie 1033IL / 0030 und Studie 1033IL / 0027) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Ultrodena im Vergleich zu Tamoxifen als Erstlinientherapie bei Hormonrezeptorpositiven oder Hormonrezeptoren zu bewerten lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Insgesamt 1.021 Patienten wurden randomisiert und erhielten einmal täglich 1 mg Ultradena oder einmal täglich 20 mg Tamoxifen. Die primären Endpunkte für beide Studien waren Zeit bis zur Tumorprogression, objektive Tumorreaktionsrate und Sicherheit.

Für die primären Endpunkte, Studie 1033IL / 0030 zeigte, dass Ultrodena einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Tamoxifen für die Zeit bis zur Tumorprogression hatte (Gefahrenverhältnis (HR) 1,42, 95% Konfidenzintervall (CI) [1.11, 1,82] Medianzeit bis zur Progression 11,1 und 5,6 Monate für Ultrodena bzw. Tamoxifen, p = 0,006) Die objektiven Tumorreaktionsraten waren für Ultrodena und Tamoxifen ähnlich. Studie 1033IL / 0027 zeigte, dass Ultrodena und Tamoxifen ähnliche objektive Tumorreaktionsraten und Zeit bis zur Tumorprogression hatten. Ergebnisse der sekundären Endpunkte unterstützten die Ergebnisse der primären Wirksamkeitsendpunkte. In beiden Studien traten zu wenige Todesfälle in Behandlungsgruppen auf, um Schlussfolgerungen zu den allgemeinen Überlebensunterschieden zu ziehen.

Zweitlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Ultrodena wurde in zwei kontrollierten klinischen Studien (Studie 0004 und Studie 0005) bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, die nach einer Tamoxifen-Therapie bei fortgeschrittenem oder frühem Brustkrebs ein Fortschreiten der Krankheit hatten. Insgesamt 764 Patienten erhielten randomisiert entweder eine tägliche Einzeldosis von 1 mg oder 10 mg Ultradena oder Megestrolacetat 40 mg viermal täglich. Zeit bis zur Progression und objektive Ansprechraten waren die primären Wirksamkeitsvariablen. Die Rate der verlängerten (mehr als 24 Wochen) stabilen Krankheit, die Progressionsrate und das Überleben wurden ebenfalls berechnet. In beiden Studien gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen in Bezug auf einen der Wirksamkeitsparameter.

Knochenmineraldichte (BMD)

In der Phase-III / IV-Studie (Studie über Ultrodena mit dem Bisphosphonat-Risedronat [SABRE]) wurden 234 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium, deren Behandlung mit Ultrodena 1 mg / Tag geplant war, auf Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko geschichtet nach ihrem bestehenden Risiko einer Fragilitätsfraktur. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Analyse der Knochenmassendichte der Lendenwirbelsäule unter Verwendung des DEXA-Scans. Alle Patienten wurden mit Vitamin D und Kalzium behandelt. Patienten in der Gruppe mit geringem Risiko erhielten Utrodena allein (N = 42) diejenigen in der gemäßigten Gruppe wurden einmal pro Woche auf Ultrodena plus Risedronat 35 mg randomisiert (N = 77) oder Ultradena plus Placebo (N = 77) und diejenigen in der Hochrisikogruppe erhielten einmal pro Woche Ultrodena plus Risedronat 35 mg (N = 38). Der primäre Endpunkt war eine Veränderung der Knochenmassendichte der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten.

Die 12-monatige Hauptanalyse hat gezeigt, dass Patienten mit bereits mittlerem bis hohem Risiko für Fragilitätsfrakturen keine Abnahme ihrer Knochenmassendichte zeigten (bewertet durch Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule unter Verwendung des DEXA-Scans) bei Verabreichung mit Utrodena 1 mg / Tag in Kombination mit Risedronat 35 mg einmal pro Woche.

Darüber hinaus wurde in der mit Ultrodena 1 mg / Tag allein behandelten Risikogruppe eine Abnahme der BMD beobachtet, die statistisch nicht signifikant war. Diese Befunde spiegelten sich in der sekundären Wirksamkeitsvariablen der Veränderung der gesamten Hüft-BMD gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten wider.

Diese Studie liefert Hinweise darauf, dass die Verwendung von Bisphosphonaten bei der Behandlung eines möglichen Knochenmineralverlusts bei Frauen nach der Menopause mit Brustkrebs im Frühstadium, deren Behandlung mit Ultrodena geplant ist, in Betracht gezogen werden könnte.

Pädiatrische Bevölkerung

Ultrodena ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Utrodena in einem oder mehreren Teilmengen der pädiatrischen Bevölkerung aufgrund von Wachstumshormonmangel (GHD), Testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syndrom in kurzer Statur einzureichen.

Kurze Statur aufgrund von Wachstumshormonmangel

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie wurden 52 Pubertätsjungen (einschließlich 11 bis 16 Jahre) mit GHD bewertet, die 12 bis 36 Monate lang mit Ultrodena 1 mg / Tag oder Placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Probanden auf Utrodena absolvierten 36 Monate.

Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo für die wachstumsbezogenen Parameter der vorhergesagten Erwachsenengröße, -höhe, -höhe, --SDB (Standardabweichungsbewertung) und -höhengeschwindigkeit beobachtet. Endgültige Höhendaten waren nicht verfügbar. Während die Anzahl der behandelten Kinder zu begrenzt war, um verlässliche Schlussfolgerungen zur Sicherheit zu ziehen, gab es im Ultrodena-Arm im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Frakturrate und einen Trend zu einer verringerten Knochenmineraldichte.

Testotoxikose

In einer offenen, nicht vergleichenden multizentrischen Studie wurden 14 männliche Patienten (im Alter von 2 bis 9 Jahren) mit familiärer männlich begrenzter frühreifer Pubertät, auch als Testotoxikose bekannt, untersucht, die mit einer Kombination aus Ultrodena und Bicalutamid behandelt wurden. Das Hauptziel war die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit dieses Kombinationsschemas über 12 Monate. Dreizehn der 14 eingeschriebenen Patienten absolvierten eine 12-monatige Kombinationsbehandlung (ein Patient ging durch Nachsorge verloren). Nach 12-monatiger Behandlung gab es keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate im Vergleich zur Wachstumsrate in den 6 Monaten vor Beginn der Studie.

Gynäkomastie-Studien

Die Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie an 82 Pubertätsjungen (einschließlich 11 bis 18 Jahre) mit Gynäkomastie von mehr als 12 Monaten Dauer, die bis zu 6 Monate lang täglich mit Ultrodena 1 mg / Tag oder Placebo behandelt wurde. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Anzahl der Patienten beobachtet, bei denen das gesamte Brustvolumen nach 6-monatiger Behandlung um 50% oder mehr verringert wurde, zwischen der mit Ultrodena 1 mg behandelten Gruppe und der Placebo-Gruppe.

Die Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische Mehrfachdosisstudie mit 1 mg Utrodena / Tag bei 36 Pubertätsknaben mit Gynäkomastie von weniger als 12 Monaten Dauer. Die sekundären Ziele bestanden darin, den Anteil der Patienten mit einer Verringerung des berechneten Gynäkomastievolumens beider Brüste gegenüber dem Ausgangswert in Kombination von mindestens 50% zwischen Tag 1 und nach 6 Monaten Studienbehandlung sowie Verträglichkeit und Sicherheit der Patienten zu bewerten. Bei 56% (20/36) der Jungen wurde nach 6 Monaten ein Rückgang des gesamten Brustvolumens um 50% oder mehr beobachtet.

Studie zum McCune-Albright-Syndrom

Trial 0046 war eine internationale, multizentrische, offene Erkundungsstudie gegen Ultradena bei 28 Mädchen (2 bis 10 Jahre) mit McCune-Albright-Syndrom (MAS). Das Hauptziel war die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ultradena 1 mg / Tag bei Patienten mit MAS. Die Wirksamkeit der Studienbehandlung basierte auf dem Anteil der Patienten, die definierte Kriterien in Bezug auf Vaginalblutung, Knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten.

Es wurde keine statistisch signifikante Änderung der Häufigkeit von Vaginalblutungstagen während der Behandlung beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Änderungen in der Tanner-Inszenierung, dem mittleren Ovarialvolumen oder dem mittleren Uterusvolumen. Es wurde keine statistisch signifikante Änderung der Rate des Anstiegs des Knochenalters während der Behandlung im Vergleich zur Rate während des Ausgangswerts beobachtet. Die Wachstumsrate (in cm / Jahr) war von der Vorbehandlung bis zum Monat 0 bis zum Monat 12 und von der Vorbehandlung bis zu den zweiten 6 Monaten (Monat 7 bis Monat 12) signifikant reduziert (p <0,05).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzymhemmer, ATC-Code: L02B G03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Ultrodena ist ein starker und hochselektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Bei Frauen nach der Menopause wird Östradiol hauptsächlich durch die Umwandlung von Androstendion in Östron durch den Aromataseenzymkomplex in peripheren Geweben erzeugt. Estrone wird anschließend in Östradiol umgewandelt. Es wurde gezeigt, dass die Verringerung der zirkulierenden Östradiolspiegel bei Frauen mit Brustkrebs eine vorteilhafte Wirkung hat. Bei Frauen nach der Menopause führte Ultrodena in einer Tagesdosis von 1 mg eine Östradiolunterdrückung von mehr als 80% unter Verwendung eines hochempfindlichen Assays.

Ultrodena besitzt keine Gestagen-, androgene oder östrogene Aktivität.

Tägliche Dosen von Ultradena bis zu 10 mg haben keinen Einfluss auf die Cortisol- oder Aldosteronsekretion, gemessen vor oder nach Standard-Agrenocorticotropher Hormon (ACTH) -Herausforderungstests. Kortikoidpräparate werden daher nicht benötigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Fortgeschrittener Brustkrebs

Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Zwei doppelblinde, kontrollierte klinische Studien mit ähnlichem Design (Studie 1033IL / 0030 und Studie 1033IL / 0027) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Ultrodena im Vergleich zu Tamoxifen als Erstlinientherapie bei Hormonrezeptorpositiven oder Hormonrezeptoren zu bewerten lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Insgesamt 1.021 Patienten wurden randomisiert und erhielten einmal täglich 1 mg Ultradena oder einmal täglich 20 mg Tamoxifen. Die primären Endpunkte für beide Studien waren Zeit bis zur Tumorprogression, objektive Tumorreaktionsrate und Sicherheit.

Für die primären Endpunkte, Studie 1033IL / 0030 zeigte, dass Ultrodena einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Tamoxifen für die Zeit bis zur Tumorprogression hatte (Gefahrenverhältnis (HR) 1,42, 95% Konfidenzintervall (CI) [1.11, 1,82] Medianzeit bis zur Progression 11,1 und 5,6 Monate für Ultrodena bzw. Tamoxifen, p = 0,006) Die objektiven Tumorreaktionsraten waren für Ultrodena und Tamoxifen ähnlich. Studie 1033IL / 0027 zeigte, dass Ultrodena und Tamoxifen ähnliche objektive Tumorreaktionsraten und Zeit bis zur Tumorprogression hatten. Ergebnisse der sekundären Endpunkte unterstützten die Ergebnisse der primären Wirksamkeitsendpunkte. In beiden Studien traten zu wenige Todesfälle in Behandlungsgruppen auf, um Schlussfolgerungen zu den allgemeinen Überlebensunterschieden zu ziehen.

Zweitlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Ultrodena wurde in zwei kontrollierten klinischen Studien (Studie 0004 und Studie 0005) bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, die nach einer Tamoxifen-Therapie bei fortgeschrittenem oder frühem Brustkrebs ein Fortschreiten der Krankheit hatten. Insgesamt 764 Patienten erhielten randomisiert entweder eine tägliche Einzeldosis von 1 mg oder 10 mg Ultradena oder Megestrolacetat 40 mg viermal täglich. Zeit bis zur Progression und objektive Ansprechraten waren die primären Wirksamkeitsvariablen. Die Rate der verlängerten (mehr als 24 Wochen) stabilen Krankheit, die Progressionsrate und das Überleben wurden ebenfalls berechnet. In beiden Studien gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen in Bezug auf einen der Wirksamkeitsparameter.

Adjuvante Behandlung von frühinvasivem Brustkrebs bei hormonrezeptorpositiven Patienten

In einer großen Phase-III-Studie, die an 9.366 postmenopausalen Frauen mit operierbarem Brustkrebs durchgeführt wurde, die 5 Jahre lang behandelt wurden (siehe unten), wurde gezeigt, dass Ultradena Tamoxifen beim krankheitsfreien Überleben statistisch überlegen ist. Ein größeres Ausmaß des Nutzens wurde für das krankheitsfreie Überleben zugunsten von Ultrodena gegenüber Tamoxifen für die prospektiv definierte Hormonrezeptor-positive Population beobachtet.

Tabelle 3 ATAC-Endpunktzusammenfassung: 5-Jahres-Analyse zum Abschluss der Behandlung

Ein krankheitsfreies Überleben umfasst alle Wiederholungsereignisse und ist definiert als das erste Auftreten eines lokoregionalen Wiederauftretens, eines kontralateralen neuen Brustkrebses, eines entfernten Wiederauftretens oder des Todes (aus irgendeinem Grund).

b Das entfernte krankheitsfreie Überleben ist definiert als das erste Auftreten eines entfernten Wiederauftretens oder Todes (aus irgendeinem Grund).

c Die Zeit bis zum Wiederauftreten ist definiert als das erste Auftreten eines lokoregionalen Wiederauftretens, eines kontralateralen neuen Brustkrebses, eines entfernten Wiederauftretens oder eines Todes aufgrund von Brustkrebs.

d Die Zeit bis zur fernen Wiederholung ist definiert als das erste Auftreten eines entfernten Wiederauftretens oder Todes aufgrund von Brustkrebs.

e Anzahl (%) der verstorbenen Patienten.

Die Kombination von Ultradena und Tamoxifen zeigte keine Wirksamkeitsvorteile im Vergleich zu Tamoxifen bei allen Patienten sowie in der hormonrezeptorpositiven Population. Dieser Behandlungsarm wurde aus der Studie abgebrochen.

Bei einem aktualisierten Follow-up im Median von 10 Jahren wurde gezeigt, dass ein langfristiger Vergleich der Behandlungseffekte von Utrodena im Vergleich zu Tamoxifen mit früheren Analysen übereinstimmt.

Adjuvante Behandlung von frühinvasivem Brustkrebs bei hormonrezeptorpositiven Patienten, die mit adjuvantem Tamoxifen behandelt werden

In einer Phase-III-Studie (Österreichische Studiengruppe für Brust- und Darmkrebs [ABCSG] 8) durchgeführt bei 2.579 postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium, die mit oder ohne Strahlentherapie und ohne Chemotherapie operiert worden waren (siehe unten) Die Umstellung auf Ultradena nach 2-jähriger adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen war im krankheitsfreien Überleben statistisch überlegen als bei Tamoxifen, nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten.

Tabelle 4 ABCSG 8-Versuchsendpunkt und Ergebniszusammenfassung

Zwei weitere ähnliche Studien (GABG / ARNO 95 und ITA), in denen Patienten operiert und chemotherapie erhalten hatten, sowie eine kombinierte Analyse von ABCSG 8 und GABG / ARNO 95 unterstützten diese Ergebnisse.

Das Ultrodena-Sicherheitsprofil in diesen 3 Studien stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil überein, das bei postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium festgestellt wurde.

Knochenmineraldichte (BMD)

In der Phase-III / IV-Studie (Studie über Anastrozol mit dem Bisphosphonat-Risedronat [SABRE]) wurden 234 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium, deren Behandlung mit Ultrodena 1 mg / Tag geplant war, auf Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko geschichtet nach ihrem bestehenden Risiko einer Fragilitätsfraktur. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Analyse der Knochenmassendichte der Lendenwirbelsäule unter Verwendung des DEXA-Scans. Alle Patienten wurden mit Vitamin D und Kalzium behandelt. Patienten in der Gruppe mit geringem Risiko erhielten Utrodena allein (N = 42) diejenigen in der gemäßigten Gruppe wurden einmal pro Woche auf Ultrodena plus Risedronat 35 mg randomisiert (N = 77) oder Ultradena plus Placebo (N = 77) und diejenigen in der Hochrisikogruppe erhielten einmal pro Woche Ultrodena plus Risedronat 35 mg (N = 38). Der primäre Endpunkt war eine Veränderung der Knochenmassendichte der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten.

Die 12-monatige Hauptanalyse hat gezeigt, dass Patienten mit bereits mittlerem bis hohem Risiko für Fragilitätsfrakturen keine Abnahme ihrer Knochenmassendichte zeigten (bewertet durch Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule unter Verwendung des DEXA-Scans) bei Verabreichung mit Utrodena 1 mg / Tag in Kombination mit Risedronat 35 mg einmal pro Woche. Darüber hinaus wurde in der mit Ultrodena 1 mg / Tag allein behandelten Risikogruppe eine Abnahme der BMD beobachtet, die statistisch nicht signifikant war. Diese Befunde spiegelten sich in der sekundären Wirksamkeitsvariablen der Veränderung der gesamten Hüft-BMD gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten wider.

Diese Studie liefert Hinweise darauf, dass die Verwendung von Bisphosphonaten bei der Behandlung eines möglichen Knochenmineralverlusts bei Frauen nach der Menopause mit Brustkrebs im Frühstadium, deren Behandlung mit Ultrodena geplant ist, in Betracht gezogen werden könnte.

Pädiatrische Bevölkerung

Ultrodena ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Utrodena in einem oder mehreren Teilmengen der pädiatrischen Bevölkerung aufgrund von Wachstumshormonmangel (GHD), Testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syndrom in kurzer Statur einzureichen.

Kurze Statur aufgrund von Wachstumshormonmangel

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie wurden 52 Pubertätsjungen (einschließlich 11 bis 16 Jahre) mit GHD bewertet, die 12 bis 36 Monate lang mit Ultrodena 1 mg / Tag oder Placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Probanden auf Utrodena absolvierten 36 Monate.

Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo für die wachstumsbezogenen Parameter der vorhergesagten Erwachsenengröße, -höhe, -höhe, --SDB (Standardabweichungsbewertung) und -höhengeschwindigkeit beobachtet. Endgültige Höhendaten waren nicht verfügbar. Während die Anzahl der behandelten Kinder zu begrenzt war, um verlässliche Schlussfolgerungen zur Sicherheit zu ziehen, gab es im Ultrodena-Arm im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Frakturrate und einen Trend zu einer verringerten Knochenmineraldichte.

Testotoxikose

In einer offenen, nicht vergleichenden multizentrischen Studie wurden 14 männliche Patienten (im Alter von 2 bis 9 Jahren) mit familiärer männlich begrenzter frühreifer Pubertät, auch als Testotoxikose bekannt, untersucht, die mit einer Kombination aus Ultrodena und Bicalutamid behandelt wurden. Das Hauptziel war die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit dieses Kombinationsschemas über 12 Monate. Dreizehn der 14 eingeschriebenen Patienten absolvierten eine 12-monatige Kombinationsbehandlung (ein Patient ging durch Nachsorge verloren). Nach 12-monatiger Behandlung gab es keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate im Vergleich zur Wachstumsrate in den 6 Monaten vor Beginn der Studie.

Gynäkomastie-Studien

Die Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie an 82 Pubertätsjungen (einschließlich 11 bis 18 Jahre) mit Gynäkomastie von mehr als 12 Monaten Dauer, die bis zu 6 Monate lang täglich mit Ultrodena 1 mg / Tag oder Placebo behandelt wurde. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Anzahl der Patienten beobachtet, bei denen das gesamte Brustvolumen nach 6-monatiger Behandlung um 50% oder mehr verringert wurde, zwischen der mit Ultrodena 1 mg behandelten Gruppe und der Placebo-Gruppe.

Die Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische Mehrfachdosisstudie mit 1 mg Utrodena / Tag bei 36 Pubertätsknaben mit Gynäkomastie von weniger als 12 Monaten Dauer. Die sekundären Ziele bestanden darin, den Anteil der Patienten mit einer Verringerung des berechneten Gynäkomastievolumens beider Brüste gegenüber dem Ausgangswert in Kombination von mindestens 50% zwischen Tag 1 und nach 6 Monaten Studienbehandlung sowie Verträglichkeit und Sicherheit der Patienten zu bewerten. Bei 56% (20/36) der Jungen wurde nach 6 Monaten ein Rückgang des gesamten Brustvolumens um 50% oder mehr beobachtet.

Studie zum McCune-Albright-Syndrom

Trial 0046 war eine internationale, multizentrische, offene Erkundungsstudie gegen Ultradena bei 28 Mädchen (2 bis 10 Jahre) mit McCune-Albright-Syndrom (MAS). Das Hauptziel war die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ultradena 1 mg / Tag bei Patienten mit MAS. Die Wirksamkeit der Studienbehandlung basierte auf dem Anteil der Patienten, die definierte Kriterien in Bezug auf Vaginalblutung, Knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten.

Es wurde keine statistisch signifikante Änderung der Häufigkeit von Vaginalblutungstagen während der Behandlung beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Änderungen in der Tanner-Inszenierung, dem mittleren Ovarialvolumen oder dem mittleren Uterusvolumen. Es wurde keine statistisch signifikante Änderung der Rate des Anstiegs des Knochenalters während der Behandlung im Vergleich zur Rate während des Ausgangswerts beobachtet. Die Wachstumsrate (in cm / Jahr) war von der Vorbehandlung bis zum Monat 0 bis zum Monat 12 und von der Vorbehandlung bis zu den zweiten 6 Monaten (Monat 7 bis Monat 12) signifikant reduziert (p <0,05).

Die Absorption von Utrodena ist schnell und maximale Plasmakonzentrationen treten typischerweise innerhalb von zwei Stunden nach der Dosierung (unter nüchternen Bedingungen) auf.

Lebensmittel verringern die Absorptionsrate geringfügig, nicht jedoch das Absorptionsgrad. Es wird nicht erwartet, dass die geringe Änderung der Absorptionsrate bei einmal täglicher Dosierung von Ultradena 1 mg-Tabletten zu einem klinisch signifikanten Effekt auf die Steady-State-Plasmakonzentrationen führt. Ungefähr 90% bis 95% der Plasma-Ultrodena-Steady-State-Konzentrationen werden nach 7 Tagesdosen erreicht, und die Akkumulation ist 3- bis 4-fach. Es gibt keine Hinweise auf Zeit oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Ultradena.

Die Pharmakokinetik von Ultradena ist bei Frauen nach der Menopause altersunabhängig.

Ultrodena ist nur zu 40% an Plasmaproteine gebunden.

Ultradena wird langsam mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von 40 bis 50 Stunden eliminiert. Ultrodena wird von Frauen nach der Menopause weitgehend metabolisiert, wobei weniger als 10% der Dosis innerhalb von 72 Stunden nach der Dosierung unverändert im Urin ausgeschieden werden. Der Metabolismus von Ultradena erfolgt durch N-Dealkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Die Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Triazol, ein Hauptmetabolit in Plasma und Urin, hemmt die Aromatase nicht.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Die scheinbare Clearance (CL / F) von Utrodena war nach oraler Verabreichung bei Freiwilligen mit stabiler Leberzirrhose um etwa 30% niedriger als bei übereinstimmenden Kontrollen (Studie 1033IL / 0014). Die Plasma-Ultrodena-Konzentrationen bei Freiwilligen mit Leberzirrhose lagen jedoch im Konzentrationsbereich, der bei normalen Probanden in anderen Studien beobachtet wurde. Plasma-Ultrodena-Konzentrationen, die während Langzeitstudien zur Wirksamkeit bei Patienten mit Leberfunktionsstörung beobachtet wurden, lagen im Bereich der Plasma-Ultrodena-Konzentrationen, die bei Patienten ohne Leberfunktionsstörung beobachtet wurden.

Die scheinbare Clearance (CL / F) von Utrodena nach oraler Verabreichung wurde bei Freiwilligen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml / min) in Studie 1033IL / 0018 nicht verändert, was mit der Tatsache vereinbar ist, dass Utrodena hauptsächlich durch den Stoffwechsel eliminiert wird. Plasma-Ultrodena-Konzentrationen, die während Langzeitstudien zur Wirksamkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet wurden, lagen im Bereich der Plasma-Ultrodena-Konzentrationen, die bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Utrodena mit Vorsicht durchgeführt werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Bei Jungen mit Pubertätskynäkomastie (10-17 Jahre) wurde Utrodena schnell resorbiert, weit verbreitet und langsam mit einer Halbwertszeit von ungefähr 2 Tagen eliminiert. Die Clearance von Utrodena war bei Mädchen (3-10 Jahre) geringer als bei älteren Jungen und die Exposition höher. Ultrodena bei Mädchen war weit verbreitet und wurde langsam eliminiert.

Absorption

Die Absorption von Anastrozol ist schnell und maximale Plasmakonzentrationen treten typischerweise innerhalb von zwei Stunden nach der Dosierung (unter nüchternen Bedingungen) auf. Lebensmittel verringern die Absorptionsrate geringfügig, nicht jedoch das Absorptionsgrad. Es wird nicht erwartet, dass die geringe Änderung der Absorptionsrate bei einmal täglicher Dosierung von Ultradena-Tabletten zu einem klinisch signifikanten Effekt auf die Steady-State-Plasmakonzentrationen führt. Ungefähr 90 bis 95% der Plasma-Anastrozol-Steady-State-Konzentrationen werden nach 7 Tagesdosen erreicht, und die Akkumulation ist 3- bis 4-fach. Es gibt keine Hinweise auf Zeit oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol.

Die Pharmakokinetik von Anastrozol ist bei Frauen nach der Menopause altersunabhängig.

Verteilung

Anastrozol ist nur zu 40% an Plasmaproteine gebunden.

Beseitigung

Anastrozol wird langsam mit einer Plasmaeliminationshalbwertszeit von 40 bis 50 Stunden eliminiert. Anastrozol wird von Frauen nach der Menopause weitgehend metabolisiert, wobei weniger als 10% der Dosis innerhalb von 72 Stunden nach der Dosierung unverändert im Urin ausgeschieden werden. Der Metabolismus von Anastrozol erfolgt durch N-Dealkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Die Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Triazol, der Hauptmetabolit im Plasma, hemmt die Aromatase nicht.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Die scheinbare Clearance (CL / F) von Anastrozol war nach oraler Verabreichung bei Freiwilligen mit stabiler Leberzirrhose um etwa 30% niedriger als bei übereinstimmenden Kontrollen (Studie 1033IL / 0014). Die Plasma-Anastrozol-Konzentrationen bei Freiwilligen mit Leberzirrhose lagen jedoch im Konzentrationsbereich, der bei normalen Probanden in anderen Studien beobachtet wurde. Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die während Langzeitstudien zur Wirksamkeit bei Patienten mit Leberfunktionsstörung beobachtet wurden, lagen im Bereich der Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die bei Patienten ohne Leberfunktionsstörung beobachtet wurden.

Die scheinbare Clearance (CL / F) von Anastrozol nach oraler Verabreichung wurde bei Freiwilligen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml / min) in Studie 1033IL / 0018 nicht verändert, was mit der Tatsache vereinbar ist, dass Anastrozol hauptsächlich durch den Stoffwechsel eliminiert wird. Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die während Langzeitstudien zur Wirksamkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet wurden, lagen im Bereich der Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Utrodena mit Vorsicht durchgeführt werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Bei Jungen mit Pubertätskynäkomastie (10-17 Jahre) wurde Anastrozol schnell resorbiert, weit verbreitet und langsam mit einer Halbwertszeit von ungefähr 2 Tagen eliminiert. Die Clearance von Anastrozol war bei Mädchen (3-10 Jahre) geringer als bei älteren Jungen und die Exposition höher. Anastrozol bei Mädchen war weit verbreitet und wurde langsam eliminiert.

Nicht-klinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, krebserzeugendem Potenzial und Toxizität für die Reproduktion für die angegebene Population.

Akute Toxizität

Im Tierversuch wurde Toxizität nur bei hohen Dosen beobachtet. In Studien zur akuten Toxizität bei Nagetieren war die mittlere letale Dosis von Utrodena oral größer als 100 mg / kg / Tag und intraperitoneal größer als 50 mg / kg / Tag. In einer oralen akuten Toxizitätsstudie am Hund war die mittlere letale Dosis größer als 45 mg / kg / Tag.

Chronische Toxizität

In Tierversuchen wurden Nebenwirkungen nur bei hohen Dosen beobachtet. In Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien wurden Ratten und Hunde verwendet. In den Toxizitätsstudien wurden für Utrodena keine No-Effect-Spiegel festgelegt, aber diese Effekte, die bei niedrigen Dosen beobachtet wurden (1 mg / kg / Tag) und mittlere Dosen (Hund 3 mg / kg / Tag; Ratte 5 mg / kg / Tag) waren entweder mit den pharmakologischen oder enzyminduzierenden Eigenschaften von Ultrodena verwandt und wurden von signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen nicht begleitet.

Mutagenität

Gentoxikologische Studien mit Ultrodena zeigen, dass es sich nicht um ein Mutagen oder ein Klastogen handelt.

Reproduktionstoxikologie

In einer Fruchtbarkeitsstudie wurde entwöhnenden männlichen Ratten 10 Wochen lang oral mit 50 oder 400 mg / l Ultradena über ihr Trinkwasser verabreicht. Die gemessenen mittleren Plasmakonzentrationen betrugen 44,4 (± 14,7) ng / ml bzw. 165 (± 90) ng / ml. Paarungsindizes wurden in beiden Dosisgruppen nachteilig beeinflusst, während eine Verringerung der Fruchtbarkeit nur bei einer Dosis von 400 mg / l offensichtlich war. Die Reduktion war vorübergehend, da alle Paarungs- und Fruchtbarkeitsparameter nach einer 9-wöchigen behandlungsfreien Erholungsphase den Werten der Kontrollgruppe ähnlich waren.

Die orale Verabreichung von Utrodena an weibliche Ratten führte zu einer hohen Inzidenz von Unfruchtbarkeit bei 1 mg / kg / Tag und einem erhöhten Verlust vor der Implantation bei 0,02 mg / kg / Tag. Diese Effekte traten bei klinisch relevanten Dosen auf. Eine Wirkung beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Effekte standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung und wurden nach einer 5-wöchigen zusammengesetzten Entnahmezeit vollständig umgekehrt.

Die orale Verabreichung von Ultradena an trächtige Ratten und Kaninchen verursachte bei Dosen von bis zu 1,0 bzw. 0,2 mg / kg / Tag keine teratogenen Wirkungen. Die beobachteten Effekte (plazentare Vergrößerung bei Ratten und Schwangerschaftsversagen bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung.

Das Überleben von Würfen, die Ratten geboren wurden, denen Ultrodena mit 0,02 mg / kg / Tag und mehr verabreicht wurde (vom 17. Tag der Schwangerschaft bis zum 22. Tag nach der Geburt), wurde beeinträchtigt. Diese Effekte standen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen der Verbindung auf die Geburt. Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf das Verhalten oder die Fortpflanzungsleistung der Nachkommen der ersten Generation, die auf die mütterliche Behandlung mit Utrodena zurückzuführen waren.

Karzinogenität

Eine zweijährige Studie zur Onkogenität von Ratten führte zu einem Anstieg der Inzidenz von Leberneoplasmen und Uterusstrompolypen bei Frauen und Schilddrüsenadenomen bei Männern nur bei hoher Dosis (25 mg / kg / Tag). Diese Veränderungen traten bei einer Dosis auf, die eine 100-fach höhere Exposition darstellt als bei therapeutischen Dosen beim Menschen und gelten als klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Ultrodena.

Eine zweijährige Onkogenitätsstudie an Mäusen führte zur Induktion gutartiger Ovarialtumoren und zu einer Störung der Inzidenz lymphoretischer Neoplasmen (weniger histiozytische Sarkome bei Frauen und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen werden als mausspezifische Wirkungen der Aromatasehemmung angesehen und sind für die Behandlung von Patienten mit Ultrodena klinisch nicht relevant.

Nicht-klinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, krebserzeugendem Potenzial und Toxizität für die Reproduktion für die angegebene Population.

Akute Toxizität

Im Tierversuch wurde Toxizität nur bei hohen Dosen beobachtet. In Studien zur akuten Toxizität bei Nagetieren war die mittlere letale Dosis von Anastrozol oral größer als 100 mg / kg / Tag und intraperitoneal größer als 50 mg / kg / Tag. In einer oralen akuten Toxizitätsstudie am Hund war die mittlere letale Dosis größer als 45 mg / kg / Tag.

Chronische Toxizität

In Tierversuchen wurden Nebenwirkungen nur bei hohen Dosen beobachtet. Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien verwendeten Ratten und Hunde. In den Toxizitätsstudien wurden keine No-Effect-Spiegel für Anastrozol festgelegt, aber diese Effekte, die bei niedrigen Dosen beobachtet wurden (1 mg / kg / Tag) und mittlere Dosen (Hund 3 mg / kg / Tag; Ratte 5 mg / kg / Tag) waren entweder mit den pharmakologischen oder enzyminduzierenden Eigenschaften von Anastrozol verwandt und wurden von signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen nicht begleitet.

Mutagenität

Genetische toxikologische Studien mit Anastrozol zeigen, dass es sich nicht um ein Mutagen oder ein Klastogen handelt.

Reproduktionstoxikologie

In einer Fruchtbarkeitsstudie wurde entwöhnenden männlichen Ratten 10 Wochen lang oral 50 oder 400 mg / l Anastrozol über ihr Trinkwasser verabreicht. Die gemessenen mittleren Plasmakonzentrationen betrugen 44,4 (± 14,7) ng / ml bzw. 165 (± 90) ng / ml. Paarungsindizes wurden in beiden Dosisgruppen nachteilig beeinflusst, während eine Verringerung der Fruchtbarkeit nur bei einer Dosis von 400 mg / l offensichtlich war. Die Reduktion war vorübergehend, da alle Paarungs- und Fruchtbarkeitsparameter nach einer 9-wöchigen behandlungsfreien Erholungsphase den Werten der Kontrollgruppe ähnlich waren.

Die orale Verabreichung von Anastrozol an weibliche Ratten führte bei 1 mg / kg / Tag zu einer hohen Inzidenz von Unfruchtbarkeit und zu einem erhöhten Verlust vor der Implantation bei 0,02 mg / kg / Tag. Diese Effekte traten bei klinisch relevanten Dosen auf. Eine Wirkung beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Effekte standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung und wurden nach einer 5-wöchigen zusammengesetzten Entnahmezeit vollständig umgekehrt.

Die orale Verabreichung von Anastrozol an trächtige Ratten und Kaninchen verursachte bei Dosen von bis zu 1,0 bzw. 0,2 mg / kg / Tag keine teratogenen Wirkungen. Die beobachteten Effekte (plazentare Vergrößerung bei Ratten und Schwangerschaftsversagen bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung.

Das Überleben von Würfen, die von Ratten geboren wurden, denen Anastrozol mit 0,02 mg / kg / Tag und mehr verabreicht wurde (vom 17. Tag der Schwangerschaft bis zum 22. Tag nach der Geburt), wurde beeinträchtigt. Diese Effekte standen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen der Verbindung auf die Geburt. Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf das Verhalten oder die Reproduktionsleistung der Nachkommen der ersten Generation, die auf die mütterliche Behandlung mit Anastrozol zurückzuführen waren.

Karzinogenität

Eine zweijährige Studie zur Onkogenität von Ratten führte zu einem Anstieg der Inzidenz von Leberneoplasmen und Uterusstrompolypen bei Frauen und Schilddrüsenadenomen bei Männern nur bei hoher Dosis (25 mg / kg / Tag). Diese Veränderungen traten bei einer Dosis auf, die eine 100-fach höhere Exposition darstellt als bei therapeutischen Dosen beim Menschen und gelten als klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol.

Eine zweijährige Onkogenitätsstudie an Mäusen führte zur Induktion gutartiger Ovarialtumoren und zu einer Störung der Inzidenz lymphoretischer Neoplasmen (weniger histiozytische Sarkome bei Frauen und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen werden als mausspezifische Wirkungen der Aromatasehemmung angesehen und sind für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol klinisch nicht relevant.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.