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Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 27.03.2022
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Aemed
Anastrozol
Aremed tritt für die:
- Behandlung von hormonrezeptor-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen.
Aremed tritt für die:
- Behandlung von hormonrezeptor-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen.
- Adjuvante Behandlung von hormonrezeptorpositivem invasivem Brustkrebs im Frühstadium bei postmenopausalen Frauen.
- Adjuvante Behandlung von hormonrezeptorpositivem invasivem Brustkrebs im Frühstadium bei postmenopausalen Frauen, die 2 bis 3 Jahre adjuvantes Tamoxifen erhalten haben.
Posologie
Sterben empfohlene Dosis von Aremed für Erwachsene einschließlich älterer Menschen beträgt einmal täglich eine 1-mg-Tablette.
Für postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem frühinvasivem Brustkrebs beträgt sterben empfohlene Dauer der adjuvanten endokrinen Behandlung 5 Jahre.
Besondere Populationen
Pädiatrische Bevölkerung
Aremed wird aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Aremed mit Vorsicht durchgeführt werden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Lebererkrankung wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.
Art der Vereinbarung
Aremed sollte oral eingenommen werden.
Posologie
Sterben empfohlene Dosis von Aremed für Erwachsene einschließlich älterer Menschen beträgt einmal täglich eine 1-mg-Tablette.
Für postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem frühinvasivem Brustkrebs beträgt sterben empfohlene Dauer der adjuvanten endokrinen Behandlung 5 Jahre.
Besondere Populationen
Pädiatrische Bevölkerung
Aremed wird aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Aremed mit Vorsicht durchgeführt werden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Lebererkrankung wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.
Art der Vereinbarung
Aremed sollte oral eingenommen werden.
Aremed ist kontraindiziert in:
- Schwangere oder stillende Frauen.
-
Allgemein
Aremed sollte nicht bei prämenopausalen Frauen angewendet werden. Sterben sterben Menopause sollte biochemisch definiert werden (luteinisierendes Hormon [LH], follikelstimulierendes Hormon [FSH] und / oder Östradiolspiegel) bei jedem Patienten, bei dem Zweifel am Menopausenstatus bestehen. Es liegen keine Daten zur Unterstützung der Verwendung von Aremed mit LHRH-Analoga vor.
Sterben gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen oder östrogenhaltigen Therapien mit Aremed sollte vermieden werden, da stirbt sterben pharmakologische Wirkung verringern kann.
Wirkung auf die Knochenmineraldichte
Da Aremed den zirkulierenden Östrogenspiegel senkt, kanns stirbt zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte mit einem möglicherweise daraus resultierenden erhöhten Frakturrisiko führen.
Frauen mit Osteoporose oder Osteoporoserisiko sollten ihre Knochenmineraldichte zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen danach formell beurteilen lassen. Die Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose sollte gegebenenfalls eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Sterben Verwendung spezifischer Behandlungen, z. B. Bisphosphonate, kann den weiteren durch Aremed verursachten Knochenmineralverlust bei Frauen nach der Menopause stoppen und könnte in Betracht gezogen werden.
Leberfunktionsstörung
Aremed wurde nicht bei Brustkrebspatientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Sterben Exposition gegenüber Aremed kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörung erhöht sein, die Verabreichung von Aremed bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung sollte mit Vorsicht durchgeführt werden. Die Behandlung sollte auf einer nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten.
Nierenfunktionsstörung
Aremed wurde nicht bei Brustkrebspatientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht.) bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Aremed mit Vorsicht durchgeführt werden.
Pädiatrische Bevölkerung
Aremed wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurden.
Aremed sollte nicht bei Jungen mit Wachstumshormonmangel zusätzlich zur Wachstumshormonbehandlung angewendet werden. In der entscheidenden klinischen Studie wurde die Wirksamkeit nicht nachgewiesen und die Sicherheit nicht nachgewiesen. Da Aremed den Östradiolspiegel senkt, darf Aremed nicht zusätzlich zur Wachstumshormonbehandlung bei Mädchen mit Wachstumshormonmangel angewendet werden. Langfristige Sicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen sind nicht verfügbar.
Überempfindlichkeit gegen Laktose
Dieses Produkt enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Allgemein
Aremed sollte nicht bei prämenopausalen Frauen angewendet werden. Sterben sterben Menopause sollte biochemisch definiert werden (luteinisierendes Hormon [LH], follikelstimulierendes Hormon [FSH] und / oder Östradiolspiegel) bei jedem Patienten, bei dem Zweifel am Menopausenstatus bestehen. Es liegen keine Daten zur Unterstützung der Verwendung von Aremed mit LHRH-Analoga vor.
Sterben gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen oder östrogenhaltigen Therapien mit Aremed sollte vermieden werden, da stirbt sterben pharmakologische Wirkung verringern kann.
Wirkung auf die Knochenmineraldichte
Da Aremed den zirkulierenden Östrogenspiegel senkt, kanns stirbt zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte mit einem möglicherweise daraus resultierenden erhöhten Frakturrisiko führen.
Frauen mit Osteoporose oder Osteoporoserisiko sollten ihre Knochenmineraldichte zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen danach formell beurteilen lassen. Die Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose sollte gegebenenfalls eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Sterben Verwendung spezifischer Behandlungen, z. B. Bisphosphonate, kann den weiteren durch Aremed verursachten Knochenmineralverlust bei Frauen nach der Menopause stoppen und könnte in Betracht gezogen werden.
Leberfunktionsstörung
Aremed wurde nicht bei Brustkrebspatientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Sterben Exposition gegenüber Anastrozol kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörung erhöht sein, die Verabreichung von Aremed bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung sollte mit Vorsicht durchgeführt werden. Die Behandlung sollte auf einer nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten.
Nierenfunktionsstörung
Aremed wurde nicht bei Brustkrebspatientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht.) bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Aremed mit Vorsicht durchgeführt werden.
Pädiatrische Bevölkerung
Aremed wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurden.
Aremed sollte nicht bei Jungen mit Wachstumshormonmangel zusätzlich zur Wachstumshormonbehandlung angewendet werden. In der entscheidenden klinischen Studie wurde die Wirksamkeit nicht nachgewiesen und die Sicherheit nicht nachgewiesen. Da Anastrozol den Östradiolspiegel senkt, darf Aremed nicht zusätzlich zur Wachstumshormonbehandlung bei Mädchen mit Wachstumshormonmangel angewendet werden. Langfristige Sicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen sind nicht verfügbar.
Überempfindlichkeit gegen Laktose
Dieses Produkt enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Aremed hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Antriebs-und Einsatzfähigkeit von Maschinen. Asthenie und Somnolenz wurden jedoch bei der Anwendung von Aremed berichtet, und beim Fahren oder Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, solange solche Symptome anhalten.
Sterben folgende Tabelle enthält Nebenwirkungen aus klinischen Studien, Post-Marketing-Studien oder spontanen Berichten. Sofern nicht angegeben, wurden sterben Frequenzkategorien aus der Anzahl der unerwünschten Ereignisse berechnet, die in einer großen Phase-III-Studie bei 9366 postmenopausalen Frauen mit operablem Brustkrebs, die fünf Jahre lang adjuvant behandelt wurden (Aremed, Tamoxifen), berichtet wurden.Allein oder in Kombination [ATAC] Studie).
Sterben unten aufgeführten Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) klassifiziert. Frequenzgruppen werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10. 000 bis <1/1. 000) und sehr selten (<1/10. 000). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Übelkeit, Hautausschlag, Arthralgie, Gelenksteifigkeit, Arthritis und Asthenie.
Tabelle 1. Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit
System-Organklasse Häufigkeit Nebenwirkungen Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen Häufige Anorexie Hypercholesterinämie Störungen des Nervensystems Sehr häufige Kopfschmerzen Häufiges Somnolenz-Karpaltunnelsyndrom* Sterben die Gefahren Sehr häufige Hitzewallungen Magen-Darm-Erkrankungen Sehr häufige Übelkeit Häufiges Durchfall-Erbrechen Hepatobiliäre Störungen Häufiger Anstieg der alkalischen Phosphatase, Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase Selten Erhöhungen der gamma-GT und bilirubin, Hepatitis - Haut-und Unterhautgewebserkrankungen Sehr häufiger Hautausschlag Häufige Haarverdünnung (Alopezie), Allergische Reaktionen Ungewöhnliche Urtikaria Seltene Erythema multiforme anaphylaktoide Reaktion Kutane Vaskulitis (einschließlich einiger Berichte über Henoch-schönlein Purpura)** Sehr seltenes Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes Sehr häufige Arthralgie / Gelenksteifigkeit, Arthritis, Osteoporose Häufige Knochenschmerzen Ungewohnter Auslöser Fortpflanzungssystem und Bruststörungen Häufige vaginale sse sse sse sse Trockenheit vaginale sse sse sse sse Blutungen*** Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle Sehr häufige Asthenie* Ereignisse des Karpaltunnelsyndroms wurden bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien mit Aremed behandelt wurden, und zwar in größerer Zahl als Patienten, die mit Tamoxifen behandelt wurden. Sterben Mehrzahl dieser Ereignisse trat jedoch bei Patienten mit identifizierbaren Risikofaktoren für die Entwicklung der Erkrankung auf.
** Da kutane Vaskulitis und Henoch-schönlein-Purpura bei ATAC nicht beobachtet wurden, kann die Frequenzkategorie für diese Ereignisse basierend auf dem schlechtesten Wert der Punktschätzung als "selten" (>0,01% und < 0,1%) angesehen werden.
*** Vaginale sse sse Blutungen wurden häufig berichtet, hauptsächlich bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs in den ersten Wochen nach dem Wechsel von der bestehenden Hormontherapie zur Behandlung mit Aremed. Wenn die Blutung anhält, sollte eine weitere Bewertung in Betracht gezogen werden.
Sterben nachstehende Tabelle zeigt sterben vorgegebener Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in der ATAC-Studie nach einer medianen Nachbeobachtung von 68 Monaten, unabhängig von der Kausalität, die bei Patienten berichtet wurde, die eine Studientherapie erhielten, und bis zu 14 Tage nach Beendigung der Studientherapie.
Tabelle 2. ATAC-Studie vorgegebene unerwünschte Ereignisse
Unerwünschte Ereignisse sind: (n=3092) Tamoxifen (n=3094) Hitzewallungen 1104 (35.7%) 1264 (40.9%) Gelenkschmerzen / - Schienenbefestigungssysteme] 1100 (35,6%) 911 (29,4%) Stimmungsschwankungen 597 (19.3%) 554 (17.9%) Müdigkeit/Erschöpfung 575 (18.6%) 544 (17.6%) Übelkeit und Ausbrechen 393 (12,7%) 384 (12,4%) Frakturen 315 (10.2%) 209 (6.8%) Frakturen der Wirbelsäule, Hüfte oder Handgelenk - /Colles-133 (4.3%) 91 (2.9%) Handgelenksfrakturen 67 (2,2%) 50 (1,6%) Wirbelsäule Frakturen 43 (1.4%) 22 (0.7%) Hüftfrakturen 28 (0.9%) 26 (0.8%) Katarakte 182 (5.9%) 213 (6.9%) Vaginale Sse Sse Sse Sse Blutungen 167 (5.4%) 317 (10.2%) Ischämische Herz-Kreislauferkrankung 127 (4.1%) 104 (3.4%) Angina pectoris 71 (2.3%) 51 (1.6%) Myokardinfarkt 37 (1,2%) 34 (1,1%) Koronare Herzkrankheit 25 (0,8%) 23 (0,7%) Myokardiale Ischämie 22 (0.7%) 14 (0.5%) Ausfluss 109 (3.5%) 408 (13.2%) Jede venöse thromboembolische Ereignis-87 (2.8%) 140 (4.5%) Tiefe venöse thromboembolische Ereignisse einschließlich PE-48 (1.6%) 74 (2.4%) Ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse, 62 (2.0%) 88 (2.8%) Endometriumkarzinom 4 (0.2%) 13 (0.6%)Frakturraten von 22 pro 1000 Patientenjahre und 15 pro 1000 Patientenjahre wurden für die Aremed-bzw. Tamoxifen-Gruppen nach einer mittleren Nachbeobachtung von 68 Monaten beobachtet. Sterben beobachtete Frakturrate für Aremed ist ähnlich dem Bereich, der in altersgerechten postmenopausalen Populationen berichtet wird. Sterben Inzidenz von Osteoporose betrug 10, 5% bei mit Aremed behandelten Patienten und 7, 3% bei mit Tamoxifen behandelten Patienten.
Es wurde nicht festgestellt, ob die Fraktur - und Osteoporoseraten, die bei ATAC bei Patienten mit Aremed-Behandlung beobachtet wurden, eine schützende Wirkung von Tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Aremed oder beides widerspiegeln.
Sterben folgende Tabelle enthält Nebenwirkungen aus klinischen Studien, Post-Marketing-Studien oder spontanen Berichten. Sofern nicht angegeben, wurden sterben Frequenzkategorien aus der Anzahl der unerwünschten Ereignisse berechnet, die in einer großen Phase-III-Studie bei 9.366 postmenopausalen Frauen mit operablem Brustkrebs, die fünf Jahre lang adjuvant behandelt wurden (Aremed, Tamoxifen), berichtet wurden.Allein oder in Kombination [ATAC] Studie).
Sterben unten aufgeführten Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) klassifiziert. Frequenzgruppen werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10. 000 bis <1/1. 000) und sehr selten (<1/10. 000). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Übelkeit, Hautausschlag, Arthralgie, Gelenksteifigkeit, Arthritis und Asthenie.
Tabelle 1 Nebenwirkungen nach systemorganklasse und Häufigkeit
Nebenwirkungen nach Art und Häufigkeit Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen Häufige Anorexie Hypercholesterinämie Ungewöhnliche Hyperkalzämie (mit oder ohne Erhöhung des Nebenschilddrüsenhormons) Störungen des Nervensystems Sehr häufige Kopfschmerzen Häufiges Somnolenzkarpaltunnelsyndrom* Sensorische Störungen (einschließlich Parästhesie, Geschmacksverlust und Geschmacksperversion) Sterben die Gefahren Sehr häufige Hitzewallungen Magen-Darm-Erkrankungen Sehr häufige Übelkeit Häufiges Durchfall-Erbrechen Hepatobiliäre Störungen Häufiger Anstieg der alkalischen Phosphatase, Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase Selten Erhöhungen der gamma-GT und bilirubin, Hepatitis - Haut-und Unterhautgewebserkrankungen Sehr häufiger Hautausschlag Häufige Haarverdünnung (Alopezie), Allergische Reaktionen Ungewöhnliche Urtikaria Seltene Erythema multiforme anaphylaktoide Reaktion Kutane Vaskulitis (einschließlich einiger Berichte über Henoch-schönlein Purpura)** Sehr seltenes Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes Sehr häufige Arthralgie / Gelenksteifigkeit, Arthritis, Osteoporose Häufige Knochenschmerzen Myalgie Ungewohnter Auslöser Fortpflanzungssystem und Bruststörungen Häufige vaginale sse sse sse sse Trockenheit vaginale sse sse sse sse Blutungen *** Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle Sehr häufige Asthenie*Ereignisse des Karpaltunnelsyndroms wurden bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien mit Aremed behandelt wurden, und zwar in größerer Zahl als Patienten, die mit Tamoxifen behandelt wurden. Sterben Mehrzahl dieser Ereignisse trat jedoch bei Patienten mit identifizierbaren Risikofaktoren für die Entwicklung der Erkrankung auf.
** Da kutane Vaskulitis und Henoch-schönlein-Purpura bei ATAC nicht beobachtet wurden, kann die Frequenzkategorie für diese Ereignisse basierend auf dem schlechtesten Wert der Punktschätzung als "selten" (>0,01% und < 0,1%) angesehen werden.
*** Vaginale sse sse Blutungen wurden häufig berichtet, hauptsächlich bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs in den ersten Wochen nach dem Wechsel von der bestehenden Hormontherapie zur Behandlung mit Aremed. Wenn die Blutung anhält, sollte eine weitere Bewertung in Betracht gezogen werden.
Sterben nachstehende Tabelle zeigt sterben vorgegebener Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in der ATAC-Studie nach einer medianen Nachbeobachtung von 68 Monaten, unabhängig von der Kausalität, die bei Patienten berichtet wurde, die eine Studientherapie erhielten, und bis zu 14 Tage nach Beendigung der Studientherapie.
Tabelle 2 ATAC-Studie vorgegebene unerwünschte Ereignisse
Nebenwirkungen sind: (N=3,092) Tamoxifen (N=3,094) Hitzewallungen 1,104 (35.7%) 1,264 (40.9%) Gelenkschmerzen / - Schienenbefestigungssysteme] 1.100 (35.6%) 911 (29.4%) Stimmungsschwankungen 597 (19.3%) 554 (17.9%) Müdigkeit/Erschöpfung 575 (18.6%) 544 (17.6%) Übelkeit und Ausbrechen 393 (12,7%) 384 (12,4%) Frakturen 315 (10.2%) 209 (6.8%) Frakturen der Wirbelsäule, Hüfte oder Handgelenk - /Colles-133 (4.3%) 91 (2.9%) Handgelenksfrakturen 67 (2,2%) 50 (1,6%) Wirbelsäule Frakturen 43 (1.4%) 22 (0.7%) Hüftfrakturen 28 (0.9%) 26 (0.8%) Katarakte 182 (5.9%) 213 (6.9%) Vaginale Sse Sse Sse Sse Blutungen 167 (5.4%) 317 (10.2%) Ischämische Herz-Kreislauferkrankung 127 (4.1%) 104 (3.4%) Angina pectoris 71 (2.3%) 51 (1.6%) Myokardinfarkt 37 (1,2%) 34 (1,1%) Koronare Herzkrankheit 25 (0,8%) 23 (0,7%) Myokardiale Ischämie 22 (0.7%) 14 (0.5%) Ausfluss 109 (3.5%) 408 (13.2%) Jede venöse thromboembolische Ereignis-87 (2.8%) 140 (4.5%) Tiefe venöse thromboembolische Ereignisse einschließlich PE (Lungenembolie) 48 (1.6%) 74 (2.4%) Ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse, 62 (2.0%) 88 (2.8%) Endometriumkarzinom 4 (0.2%) 13 (0.6%)Frakturraten von 22 pro 1.000 Patientenjahre und 15 pro 1.000 Patientenjahre wurden für die Aremed-bzw. Tamoxifen-Gruppen nach einer mittleren Nachbeobachtung von 68 Monaten beobachtet. Sterben beobachtete Frakturrate für Aremed ist ähnlich dem Bereich, der in altersgerechten postmenopausalen Populationen berichtet wird. Sterben Inzidenz von Osteoporose betrug 10, 5% bei mit Aremed behandelten Patienten und 7, 3% bei mit Tamoxifen behandelten Patienten.
Es wurde nicht festgestellt, ob die Fraktur - und Osteoporoseraten, die bei ATAC bei Patienten mit Aremed-Behandlung beobachtet wurden, eine schützende Wirkung von Tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Aremed oder beides widerspiegeln.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Gelben Karte Schema zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Es gibt begrenzte klinische Erfahrungen mit einer versehentlichen Überdosierung.
In Tierversuchen zeigte Aremed eine geringe akute Toxizität.
Klinische Studien wurden mit verschiedenen Dosierungen von Aremed durchgeführt, bis zu 60 mg in einer Einzeldosis, die gesunden, männlichen Freiwilligen verabreicht wurde, und bis zu 10 mg täglich, die postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verabreicht wurden. Eine Einzeldosis von Aremed, die zu lebensbedrohlichen Symptomen führt, wurde nicht nachgewiesen.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Überdosierung, und die Behandlung muss symptomatisch sein.
Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte die Möglichkeit berücksichtigt werden, dass möglicherweise mehrere Wirkstoffe eingenommen wurden. Erbrechen kann ausgelöst werden, wenn der Patient wachsam ist. Dialyse kann hilfreich sein, da Aremed nicht hoch proteingebunden ist. Eine allgemeine unterstützende Versorgung, einschließlich häufiger Überwachung der Vitalfunktionen und enger Beobachtung des Patienten, tritt indiziert.
Es gibt begrenzte klinische Erfahrungen mit einer versehentlichen Überdosierung. In Tierversuchen zeigte Anastrozol eine geringe akute Toxizität. Klinische Studien wurden mit verschiedenen Dosierungen von Aremed durchgeführt, bis zu 60 mg in einer Einzeldosis, die gesunden, männlichen Freiwilligen verabreicht wurde, und bis zu 10 mg täglich, die postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verabreicht wurden. Eine Einzeldosis von Aremed, die zu lebensbedrohlichen Symptomen führt, wurde nicht nachgewiesen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Überdosierung, und die Behandlung muss symptomatisch sein.
Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte die Möglichkeit berücksichtigt werden, dass möglicherweise mehrere Wirkstoffe eingenommen wurden. Erbrechen kann ausgelöst werden, wenn der Patient wachsam ist. Dialyse kann hilfreich sein, da Aremed nicht hoch proteingebunden ist. Eine allgemeine unterstützende Versorgung, einschließlich häufiger Überwachung der Vitalfunktionen und enger Beobachtung des Patienten, tritt indiziert.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzyminhibitoren
ATC-Code: L02B G03
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Aremed ist ein potenter und hochwertiger ndungshemmer Aromatasehmer. Bei postmenopausalen Frauen wird Estradiol hauptsächlich durch die Umwandlung von Androstendion in Östron durch den Aromatase-Enzymkomplex in peripheren Geweben produziert. Estron wird anschließend in Estradiol umgewandelt. Es wurde gezeigt, dass die Senkung des zirkulierenden Östradiolspiegels bei Frauen mit Brustkrebs eine positive Wirkung hat.
Bei postmenopausalen Frauen produziert Aremed in einer täglichen Dosis von 1 mg Östradiolsuppression von mehr als 80% unter Verwendung eines hochempfindlichen Assays.
Aremed besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Aktivität.
Tägliche Dosen von Aremed bis zu 10 mg haben keinen Einfluss auf die Cortisol-oder Aldosteronsekretion, gemessen vor oder nach dem Standard-Adrenocorticotrophic Hormon (ACTH) Challenge-Test. Kortikoidpräparate werden daher nicht benötigt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Fortgeschrittener Brustkrebs
First-line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs
Zwei doppelblinde, kontrollierte klinische Studien mit ähnlichem Design (Studie 1033IL/0030 und Studie 1033IL/0027) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Aremed im Vergleich zu Tamoxifen als Erstlinientherapie für hormonrezeptor-positiven oder Hormonrezeptor-unbekannte das lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Insgesamt wurden 1.021 Patienten randomisiert, um 1 mg Aremed einmal täglich oder 20 mg Tamoxifen einmal täglich zu erhalten. Sterben primären Endpunkte für beide Studien waren Zeit bis zur Tumorprogression, objektive Tumorreaktionsrate und Sicherheit.
Für die primären Endpunkte zeigte sterben Studie 1033IL/0030, dass Aremed einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Tamoxifen für: die Zeit bis zur Tumorprogression hatte (Hazard Ratio (HR) 1.42, 95% Konfidenzintervall (CI) [1.11, 1.82], Mittlere Zeit bis zum 11.1 und 5.6 monate für Aremed bzw. Tamoxifen, p=0,,.006) waren sterben objektiven Tumorreaktionsraten für Aremed und Tamoxifen ähnlich. Studie 1033IL / 0027 zeigte, dass Aremed und Tamoxifen ähnliche objektive Tumorreaktionsraten und-zeit bis zum Fortschreiten des Tumoren aufwiesen. Ergebnisse der sekundären Endpunkte unterstützend waren, die Ergebnisse der primären wirksamkeitsendpunkte. In den Behandlungsgruppen beider Studien traten zu wenige Todesfälle auf, um Rückschlüsse auf das Gesamtüberleben zu ziehen.
Second-line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs
Aremed wurde in zwei kontrollierten klinischen Studien (Studie 0004 und Studie 0005) ein postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, die nach einer Tamoxifen-Therapie entweder eine fortgeschrittenem oder frühem Brustkrebs erkrankt waren. Insgesamt wurden 764 Patienten randomisiert, um entweder eine einzelne tägliche Dosis von 1 mg oder 10 mg Aremed oder Megestrolacetat 40 mg viermal täglich zu erhalten. Zeit bis zur progression und Objektive ansprechraten waren sterben primäre Wirksamkeit Variablen. Sterben sterben Rate der verlängerten (mehr als 24 Wochen) stabilen Krankheit, die Progressionsrate und das Überleben wurden ebenfalls berechnet. In beiden Studien gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Behandlungs-Arme mit Bezug auf jede der wirksamkeitsparameter.
Knochenmineraldichte (BMD)
In der Phase-III / IV-Studie (Studie von Aremed mit dem Bisphosphonat-Risedronat [SABRE]) wurden 234 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium, die für die Behandlung mit Aremed 1 mg/Tag geplant waren, entsprechend ihrem bestehenden Fragilitätsrisiko auf niedrige, mittlere und hohe Risikogruppen geschichtet Fraktur. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Analyse der Knochenmasse der Lendenwirbelsäule mit DEXA-Scan. Alle Patienten erhielten eine Behandlung mit Vitamin D und Kalzium. Patienten in der Niedrigrisikogruppe erhielten Aremed allein (N=42), Patienten in der mittelschweren Gruppe wurden randomisiert zu Aremed plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=77) oder Aremed plus Placebo (N=77) und Patienten in der Hochrisikogruppe erhielten Aremed plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=38).). Der primäre Punkt war die Veränderung der Knochenmasse der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Wochen.
Sterben 12-monatige Hauptanalyse hat gezeigt, dass Patienten, die bereits ein mittelschweres bis hohes Frakturrisiko hatten, bei der Behandlung mit Aremed 1 mg/Tag in Kombination mit Risedronat 35 mg einmal pro Woche keine Abnahme ihrer Knochenmassendichte (gemessen anhand der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule mithilfe des DEXA-Scans) zeigten.
Darüber hinaus wurde in der mit Aremed 1 mg/Tag allein behandelten Risikogruppe eine Abnahme der BMD beobachtet, die statistisch nicht signifikant Krieg. Diese Ergebnisse wurden in der sekundären Wirksamkeitsvariablen der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der gesamten Hüft-BMD nach 12 Wochen gespiegelt.
Diese Studie liefert Hinweise darauf, dass die Verwendung von Bisphosphonaten bei der Behandlung eines möglichen Knochenmineralverlusts bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium, die mit Aremed behandelt werden sollen, in Betracht gezogen werden könnte.
Pädiatrische Bevölkerung
Aremed ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.).
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Aremed in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung in der Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel (GHD), Testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syndrom vorzulegen.
Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel
In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie wurden 52 pubertäre Jungen (einschließlich 11 bis 16 Jahre) mit GHD untersucht, die 12 bis 36 Monate lang mit Aremed 1 mg/Tag oder Placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Fächer auf Aremed abgeschlossen 36 Monate.
Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo für die wachstumsbezogenen Parameter der vorhergesagten Erwachsenenhöhe, Größe, Höhe SDS (Standardabweichung Score) und Höhengeschwindigkeit beobachtet. Endgültige Höhenangaben lagen nicht vor. Während sterben Anzahl der behandelten Kinder zu begrenzt Krieg, um verlässliche Rückschlüsse auf die Sicherheit zu ziehen, gab es eine erhöhte Frakturrate und einen Trend zu einer verringerten Knochenmineraldichte im Aremed-Arm im Vergleich zu Placebo.
Testotoxikose
In einer offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen Studie wurden 14 männliche Patienten (im Alter von 2 bis 9 Jahren) mit familiärer männlicher begrenzter frühreifer Pubertät, auch Testotoxikose genannt, untersucht, die mit einer Kombination aus Aremed und Bicalutamid behandelt wurden. Das primäre Ziel war es, die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Kombinationsschemas über 12 Monate hinweg zu bewerten. Dreizehn der 14 eingeschriebenen Patienten absolvierten 12 Monate Kombinationsbehandlung (ein Patient ging durch Nachsorge verloren). Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate nach 12 Wochen Behandlung im Vergleich zur Wachstumsrate während der 6 Monate vor Eintritt in die Studie.
Gynäkomastie Studien
Sterben Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie mit 82 pubertären Jungen (einschließlich 11 bis 18 Jahren) mit Gynäkomastie von mehr als 12 Wochen Dauer, die bis zu 6 Monate lang täglich mit Aremed 1 mg/Tag oder Placebo behandelt wurden. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Anzahl der Patienten beobachtet, bei denen das Gesamtbrustvolumen nach 6-monatiger Behandlung um 50% oder mehr reduziert wurde Aremed 1 mg behandelte Gruppe und die Placebogruppe.
Sterben Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische Mehrfachdosis-Studie mit Aremed 1 mg/Tag bei 36 pubertären Jungen mit Gynäkomastie von weniger als 12 Wochen Dauer. Sekundäre Ziele waren die Bewertung der Anteil der Patienten mit einem Rückgang gegenüber dem Ausgangswert für das berechnete Volumen der die Ursache der Gynäkomastie beider Brüste Kombination von mindestens 50% zwischen Tag 1 und nach 6 Wochen der Studie die Behandlung und Patienten-Verträglichkeit und Sicherheit. Eine Abnahme von 50% oder mehr des gesamten Brustvolumens wurde bei 56% (20/36) der Jungen nach 6 Wochen beobachtet.
McCune-Albright-Syndrom-Studie
Sterben Studie 0046 war eine internationale, multizentrische Open-Label-Explorationsstudie ein Aremed bei 28 Mädchen im Alter von 2 bis ≤ 10 Jahren mit McCune-Albright-Syndrom (MAS). Das primäre Ziel war die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Aremed 1 mg/Tag bei Patienten mit MAS. Sterben Wirksamkeit der Studienbehandlung basierte auf dem Anteil der Patienten, die definierte Kriterien in Bezug auf vaginale sse sse Blutungen, Knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten.
Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Häufigkeit von vaginalen Blutungstagen bei der Behandlung beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen im Gerberstadium, im mittleren Ovarialvolumen oder im mittleren Uterusvolumen. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Rate des Anstiegs des Knochenalters bei der Behandlung im Vergleich zur Rate während der Baseline beobachtet. Stirbt Wachstumsrate (in cm/Jahr) war signifikant reduziert (p<0,05) von der Vorbehandlung bis Monat 0 bis Monat 12 und von der Vorbehandlung bis zu den zweiten 6 Wochen (Monat 7 bis Monat 12).
Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzyminhibitoren, ATC-Code: L02B G03
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Aremed ist ein potenter und hochwertiger ndungshemmer Aromatasehmer. Bei postmenopausalen Frauen wird Estradiol hauptsächlich durch die Umwandlung von Androstendion in Östron durch den Aromatase-Enzymkomplex in peripheren Geweben produziert. Estron wird anschließend in Estradiol umgewandelt. Es wurde gezeigt, dass die Senkung des zirkulierenden Östradiolspiegels bei Frauen mit Brustkrebs eine positive Wirkung hat. Bei postmenopausalen Frauen produziert Aremed in einer täglichen Dosis von 1 mg Östradiolsuppression von mehr als 80% unter Verwendung eines hochempfindlichen Assays.
Aremed besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Aktivität.
Tägliche Dosen von Aremed bis zu 10 mg haben keinen Einfluss auf die Cortisol-oder Aldosteronsekretion, gemessen vor oder nach dem Standard-Adrenocorticotrophic Hormon (ACTH) Challenge-Test. Kortikoidpräparate werden daher nicht benötigt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Fortgeschrittener Brustkrebs
First-line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs
Zwei doppelblinde, kontrollierte klinische Studien mit ähnlichem Design (Studie 1033IL/0030 und Studie 1033IL/0027) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Aremed im Vergleich zu Tamoxifen als Erstlinientherapie für hormonrezeptor-positiven oder Hormonrezeptor-unbekannte das lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Insgesamt wurden 1.021 Patienten randomisiert, um 1 mg Aremed einmal täglich oder 20 mg Tamoxifen einmal täglich zu erhalten. Sterben primären Endpunkte für beide Studien waren Zeit bis zur Tumorprogression, objektive Tumorreaktionsrate und Sicherheit.
Für die primären Endpunkte zeigte sterben Studie 1033IL/0030, dass Aremed einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Tamoxifen für: die Zeit bis zur Tumorprogression hatte (Hazard Ratio (HR) 1.42, 95% Konfidenzintervall (CI) [1.11, 1.82], Mittlere Zeit bis zum 11.1 und 5.6 monate für Aremed bzw. Tamoxifen, p=0,,.006) waren sterben objektiven Tumorreaktionsraten für Aremed und Tamoxifen ähnlich. Studie 1033IL / 0027 zeigte, dass Aremed und Tamoxifen ähnliche objektive Tumorreaktionsraten und-zeit bis zum Fortschreiten des Tumoren aufwiesen. Ergebnisse der sekundären Endpunkte unterstützend waren, die Ergebnisse der primären wirksamkeitsendpunkte. In den Behandlungsgruppen beider Studien traten zu wenige Todesfälle auf, um Rückschlüsse auf das Gesamtüberleben zu ziehen.
Second-line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs
Aremed wurde in zwei kontrollierten klinischen Studien (Studie 0004 und Studie 0005) ein postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, die nach einer Tamoxifen-Therapie entweder eine fortgeschrittenem oder frühem Brustkrebs erkrankt waren. Insgesamt wurden 764 Patienten randomisiert, um entweder eine einzelne tägliche Dosis von 1 mg oder 10 mg Aremed oder Megestrolacetat 40 mg viermal täglich zu erhalten. Zeit bis zur progression und Objektive ansprechraten waren sterben primäre Wirksamkeit Variablen. Sterben sterben Rate der verlängerten (mehr als 24 Wochen) stabilen Krankheit, die Progressionsrate und das Überleben wurden ebenfalls berechnet. In beiden Studien gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Behandlungs-Arme mit Bezug auf jede der wirksamkeitsparameter
Adjuvante Behandlung von frühem invasivem Brustkrebs bei hormonrezeptor-positiven Patienten
In einer großen Phase-III-Studie, die an 9.366 postmenopausalen Frauen mit operierbarem Brustkrebs durchgeführt wurde, die 5 Jahre lang behandelt wurden (siehe unten), zeigte sich, dass Aremed Tamoxifen im krankheitsfreien Überleben statistisch überlegen Krieg. Ein größeres Ausmaß ein Nutzen wurde für das krankheitsfreie Überleben zugunsten von Aremed gegenüber Tamoxifen für die prospektiv definierte hormonrezeptor-positiven Bevölkerung beobachtet.
Tabelle 3 Zusammenfassung der ATAC-Endpunkte: 5-Jahres-Analyse zum Abschluss der Behandlung
Wirksamkeit Endpunkte Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit) Ziel-zu-behandelnder Populationshormonrezeptor-positiver Tumorstatus Aremed (N=3,125) Tamoxifen (N=3,116) Aremed (N=2,618) Tamoxifen (N=2,598) Krankheitsfreies Überleben 575 (18.4) 651 (20.9) 424 (16.2) 497 (19.1) Gefahrenverhältnis 0,87 0,83 2-seitig 95% CI 0,78 bis 0,97 0,73 bis 0,94 p-Wert 0.0127 0.0049 Fernes krankheitsfreies Überleben 500 (16.0) 530 (17.0) 370 (14.1) 394 (15.2) Gefahrenverhältnis 0,94 0,93 2-seitig 95% CI 0,83 bis 1,06 0,80 bis 1,07 p-Wert 0.2850 0.2838 Zeit für Wiederholung vor vor vor vor 402 (12.9) 498 (16.0) 282 (10.8) 370 (14.2) Gefahrenverhältnis 0,79 0,74 2-seitig 95% CI 0,70 bis 0,90 0,64 bis 0,87 p-Wert 0.0005 0.0002 Zeit für eine Wiederholung vor vor vor vor 324 (10.4) 375 (12.0) 226 (8.6) 265 (10.2) Gefahrenverhältnis 0,86 0,84 2-seitig 95% CI 0,74 bis 0,99 0,70 bis 1,00 p-Wert 0.0427 0.0559 Contralateral breast primäre 35 (1.1) 59 (1.9) 26 (1.0) 54 (2.1) Zitat 0,59 0,47 2-seitig 95% CI 0,39 bis 0,89 0,30 bis 0,76 p-Wert 0.0131 0.0018 Gesamtüberleben e 411 (13.2) 420 (13.5) 296 (11.3) 301 (11.6) Gefahrenverhältnis 0,97 0,97 2-seitig 95% CI 0,85 bis 1,12 0,83 bis 1,14 p-Wert 0.7142 0.7339ein krankheitsfreies Überleben umfasst alle Rezidivereignisse und ist definiert als das erste Auftreten eines lokoregionalen Rezidivs, eines kontralateralen neuen Brustkrebses, eines entfernten Rezidivs oder Todes (aus irgendeinem Grund).
b Fernes krankheitsfreies Überleben ist definiert als das erste Auftreten eines entfernten Wiederauftretens oder Todes (aus irgendeinem Grund).
c die Zeit bis zum Wiederauftreten ist definiert als das erste Auftreten von lokoregionalem Wiederauftreten, kontralateralem neuem Brustkrebs, entferntem Wiederauftreten oder Tod aufgrund von Brustkrebs.
d die Zeit bis zum entfernten Wiederauftreten ist definiert als das erste Auftreten eines entfernten Wiederauftretens oder Todes aufgrund von Brustkrebs.
e Anzahl ( % ) der verstorbenen Patienten.
Sterben Kombination von Aremed und tamoxifen nicht zeigen jede Wirksamkeit Vorteile im Vergleich mit tamoxifen bei allen Patienten als auch in der Hormon-rezeptor-positiven Bevölkerung. Dieser Behandlungsarm wurde aus der Studie gestrichen.
Mit einem aktualisierten Follow-up bei einem Median von 10 Jahren zeigte sich, dass ein langfristiger Vergleich der Behandlungseffekte von Aremed im Vergleich zu Tamoxifen mit früheren Analysen übereinstimmt.
Adjuvante Behandlung von frühinvasivem Brustkrebs bei hormonrezeptor-positiven Patienten, die mit Adjuvans Tamoxifen behandelt werden
In einer Phase-III-Studie (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), die eine 2.579 postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium durchgeführt wurde, die mit oder ohne Strahlentherapie und ohne Chemotherapie operiert worden waren (siehe unten), Krieg der Wechsel zu Aremed nach 2 Jahren adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen statistisch überlegen krankheitsfreies Überleben im Vergleich zum Verbleib auf Tamoxifen, nach einer medianen Nachbeobachtung von 24 Monaten.
Tabelle 4 ABCSG 8 Testendpunkt und Ergebnisübersicht
Wirksamkeit Endpunkte Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit) Aremed (N=1,297) Tamoxifen (N=1,282) Krankheitsfreies Überleben 65 (5.0) 93 (7.3) Gefahrenverhältnis 0,67 2-seitig 95% CI 0,49 bis 0,92 p-Wert 0.014 Zeit zu jedem Wiederauftreten 36 (2.8) 66 (5.1) Gefahrenverhältnis von 0,53 2-seitig 95% - KI 0,35 bis 0,79 p-Wert 0,002 Zeit zum entfernen Wiederauftreten 22 (1.7) 41 (3.2) Gefahrenverhältnis 0,52 2-seitig 95% CI 0,31 bis 0,88 p-Wert 0.015 Neue kontralateralen Brustkrebs 7 (0.5) 15 (1.2) Zitat 0,46 2-seitig 95% CI 0,19 bis 1,13 p-Wert 0.090 Gesamtüberleben 43 (3.3) 45 (3.5) Gefahrenverhältnis 0,96 2-seitig 95% CI 0,63 1,46 bis p-Wert 0.840Zwei weitere ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA), in denen Patienten operiert und chemotherapiert worden waren, sowie eine kombinierte Analyse von ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 unterstützten diese Ergebnisse.
Das Sicherheitsprofil von Aremed in diesen drei Studien stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil überein, das bei postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium festgestellt wurde.
Knochenmineraldichte (BMD)
In der Phase-III / IV-Studie (Studie von Anastrozol mit dem Bisphosphonat Risedronate [SABRE]) wurden 234 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium, die für die Behandlung mit Aremed 1 mg/Tag geplant waren, entsprechend ihrem bestehenden Fragilitätsrisiko zu niedrigen, mittleren und hohen Risikogruppen geschichtet Fraktur. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Analyse der Knochenmasse der Lendenwirbelsäule mit DEXA-Scan. Alle Patienten erhielten eine Behandlung mit Vitamin D und Kalzium. Patienten in der Niedrigrisikogruppe erhielten Aremed allein (N=42), Patienten in der mittelschweren Gruppe wurden randomisiert zu Aremed plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=77) oder Aremed plus Placebo (N=77) und Patienten in der Hochrisikogruppe erhielten Aremed plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=38).). Der primäre Punkt war die Veränderung der Knochenmasse der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Wochen
Sterben 12-monatige Hauptanalyse hat gezeigt, dass Patienten, die bereits ein mittelschweres bis hohes Frakturrisiko hatten, bei der Behandlung mit Aremed 1 mg/Tag in Kombination mit Risedronat 35 mg einmal pro Woche keine Abnahme ihrer Knochenmassendichte (gemessen anhand der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule mithilfe des DEXA-Scans) zeigten. Darüber hinaus wurde in der mit Aremed 1 mg/Tag allein behandelten Risikogruppe eine Abnahme der BMD beobachtet, die statistisch nicht signifikant Krieg. Diese Ergebnisse wurden in der sekundären Wirksamkeitsvariablen der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der gesamten Hüft-BMD nach 12 Wochen gespiegelt
Diese Studie liefert Hinweise darauf, dass die Verwendung von Bisphosphonaten bei der Behandlung eines möglichen Knochenmineralverlusts bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium, die mit Aremed behandelt werden sollen, in Betracht gezogen werden könnte.
Pädiatrische Bevölkerung
Aremed ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.).
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Aremed in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung in der Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel (GHD), Testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syndrom vorzulegen.
Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel
In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie wurden 52 pubertäre Jungen (einschließlich 11 bis 16 Jahre) mit GHD untersucht, die 12 bis 36 Monate lang mit Aremed 1 mg/Tag oder Placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Fächer auf Aremed abgeschlossen 36 Monate.
Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo für die wachstumsbezogenen Parameter der vorhergesagten Erwachsenenhöhe, Größe, Höhe SDS (Standardabweichung Score) und Höhengeschwindigkeit beobachtet. Endgültige Höhenangaben lagen nicht vor. Während sterben Anzahl der behandelten Kinder zu begrenzt Krieg, um verlässliche Rückschlüsse auf die Sicherheit zu ziehen, gab es eine erhöhte Frakturrate und einen Trend zu einer verringerten Knochenmineraldichte im Aremed-Arm im Vergleich zu Placebo.
Testotoxikose
In einer offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen Studie wurden 14 männliche Patienten (im Alter von 2 bis 9 Jahren) mit familiärer männlicher begrenzter frühreifer Pubertät, auch Testotoxikose genannt, untersucht, die mit einer Kombination aus Aremed und Bicalutamid behandelt wurden. Das primäre Ziel war es, die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Kombinationsschemas über 12 Monate hinweg zu bewerten. Dreizehn der 14 eingeschriebenen Patienten absolvierten 12 Monate Kombinationsbehandlung (ein Patient ging durch Nachsorge verloren). Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate nach 12 Wochen Behandlung im Vergleich zur Wachstumsrate während der 6 Monate vor Eintritt in die Studie
Gynäkomastie Studien
Sterben Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie mit 82 pubertären Jungen (einschließlich 11 bis 18 Jahren) mit Gynäkomastie von mehr als 12 Wochen Dauer, die bis zu 6 Monate lang täglich mit Aremed 1 mg/Tag oder Placebo behandelt wurden. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Anzahl der Patienten beobachtet, bei denen das Gesamtbrustvolumen nach 6-monatiger Behandlung um 50% oder mehr reduziert wurde Aremed 1 mg behandelte Gruppe und die Placebogruppe.
Sterben Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische Mehrfachdosis-Studie mit Aremed 1 mg/Tag bei 36 pubertären Jungen mit Gynäkomastie von weniger als 12 Wochen Dauer. Sekundäre Ziele waren die Bewertung der Anteil der Patienten mit einem Rückgang gegenüber dem Ausgangswert für das berechnete Volumen der die Ursache der Gynäkomastie beider Brüste Kombination von mindestens 50% zwischen Tag 1 und nach 6 Wochen der Studie die Behandlung und Patienten-Verträglichkeit und Sicherheit. Eine Abnahme von 50% oder mehr des gesamten Brustvolumens wurde bei 56% (20/36) der Jungen nach 6 Wochen beobachtet.
McCune-Albright-Syndrom-Studie
Sterben Studie 0046 war eine internationale, multizentrische Open-Label-Explorationsstudie ein Aremed bei 28 Mädchen im Alter von 2 bis ≤10 Jahren mit McCune-Albright-Syndrom (MAS). Das primäre Ziel war die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Aremed 1 mg/Tag bei Patienten mit MAS. Sterben Wirksamkeit der Studienbehandlung basierte auf dem Anteil der Patienten, die definierte Kriterien in Bezug auf vaginale sse sse Blutungen, Knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten.
Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Häufigkeit von vaginalen Blutungstagen bei der Behandlung beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen im Gerberstadium, im mittleren Ovarialvolumen oder im mittleren Uterusvolumen. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Rate des Anstiegs des Knochenalters bei der Behandlung im Vergleich zur Rate während der Baseline beobachtet. Stirbt Wachstumsrate (in cm/Jahr) war signifikant reduziert (p<0,05) von der Vorbehandlung bis Monat 0 bis Monat 12 und von der Vorbehandlung bis zu den zweiten 6 Wochen (Monat 7 bis Monat 12).
Sterben Resorption von Aremed ist schnell und maximale Plasmakonzentrationen treten typischerweise innerhalb von zwei Stunden nach der Dosierung (unter nüchternen Bedingungen) auf.
Nahrung verringert leicht sterben-Rate, aber nicht das Ausmaß der Absorption. Es wird nicht erwartet, dass die geringe Änderung der Resorptionsrate zu einer klinisch signifikanten Wirkung auf die stationären Plasmakonzentrationen während der einmaligen täglichen Dosierung von Aremed 1 mg Tabletten führt. Etwa 90% bis 95% des Plasmen werden in der Steady-State-Konzentrationen nach 7 täglichen Dosen erreicht, und die Akkumulation ist 3 - bis 4-fach. Es gibt keine Hinweise auf Zeit - oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Aremed.
Aremed Pharmakokinetik tritt unabhängig vom Alter bei postmenopausalen Frauen.
Aremed tritt nur zu 40% an Plasmaproteine gebunden.
Aremed wird langsam mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von 40 bis 50 Stunden eliminiert. Aremed wird von Frauen nach der Menopause weitgehend metabolisiert, wobei weniger als 10% der im Urin ausgeschiedenen Dosis innerhalb von 72 Stunden nach der Dosierung unverändert bleiben. Der Metabolismus von Aremed erfolgt durch N-Dealkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Sterben Metaboliten werden primär über den Urin ausgeschieden. Triazol, ein Hauptmetabolit in Plasma und Urin, hemmt sterben Aromatase nicht.
Nieren-oder Leberfunktionsstörung
Sterben scheinbare Clearance (CL/F) von Aremed nach oraler Verabreichung Krieg bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose um etwa 30% niedriger als bei vergleichbaren Kontrollen (Studie 1033IL/0014). Bei den Probanden mit Leberzirrhose lagen sterben Plasmakonzentrationen jedoch im Bereich der Konzentrationen, die bei normalen Probanden in anderen Studien beobachtet wurden. Plasma-Aremed-Konzentrationen, die während Langzeitwirksamkeitsstudien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung beobachtet wurden, lagen im Bereich der Plasma-Aremed-Konzentrationen, die bei Patienten ohne Leberfunktionsstörung beobachtet wurden.
Sterben scheinbare Clearance (CL/F) von Aremed nach oraler Verabreichung wurde bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min) in der Studie 1033IL/0018 nicht verändert, was mit der Tatsache übereinstimmt, dass Aremed hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert wird. Plasma-Aremed-Konzentrationen, die während Langzeitwirksamkeitsstudien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden, lagen im Bereich der Plasma-Aremed-Konzentrationen, die bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Aremed mit Vorsicht durchgeführt werden.
Pädiatrische Bevölkerung
Bei Jungen mit pubertärer Gynäkomastie (10-17 Jahre) wurde Aremed schnell resorbiert, Krieg weit verbreitet und wurde langsam mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Tagen eliminiert. Schneidspalt von Aremed Krieg bei Mädchen (3-10 Jahre) niedriger als bei älteren Jungen und die Exposition höher. Aremed bei Mädchen Krieges weit verbreitet und langsam eliminiert.
Absorption
Sterben, sterben die Resorption von Anastrozol ist schnell und maximale Plasmakonzentrationen treten typischerweise innerhalb von zwei Stunden nach der Dosierung (unter nüchternen Bedingungen) auf. Nahrung verringert leicht sterben-Rate, aber nicht das Ausmaß der Absorption. Es wird nicht erwartet, dass die geringe Änderung der Resorptionsrate zu einer klinisch signifikanten Wirkung auf die stationären Plasmakonzentrationen während der einmaligen täglichen Dosierung von Aremed-Tabletten führt. Auch also ungefähr 90 bis 95% der Plasma-Anastrozol-Steady-State-Konzentrationen werden nach 7 Tagesdosen erreicht und die Akkumulation ist 3 - bis 4-fach. Es gibt keine Hinweise auf Zeit - oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol
Sterben Pharmakokinetik von Anastrozol tritt unabhängig vom Alter bei postmenopausalen Frauen.
Verteilung
Anastrozol ist nur zu 40% an Plasmaproteine gebunden.
Beseitigung
Anastrozol wird langsam mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von 40 bis 50 Stunden eliminiert. Anastrozol wird von Frauen nach der Menopause weitgehend metabolisiert, wobei weniger als 10% der im Urin ausgeschiedenen Dosis innerhalb von 72 Stunden nach der Dosierung unverändert bleiben. Der Metabolismus von Anastrozol erfolgt durch N-Dealkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Sterben Metaboliten werden primär über den Urin ausgeschieden. Triazol, der Hauptmetabolit im Plasma, hemmt sterben Aromatase nicht.
Nieren-oder Leberfunktionsstörung
Sterben scheinbare Clearance (CL / F) von Anastrozol nach oraler Verabreichung Krieg bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose um etwa 30% niedriger als bei vergleichbaren Kontrollen (Studie 1033IL/0014). Sterben Plasmaanastrozolkonzentrationen bei den Probanden mit Leberzirrhose lagen jedoch im Bereich der Konzentrationen, die bei normalen Probanden in anderen Studien beobachtet wurden. Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die während Langzeitwirksamkeitsstudien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung beobachtet wurden, lagen im Bereich der Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die bei Patienten ohne Leberfunktionsstörung beobachtet wurden.
Sterben scheinbare Clearance (CL / F) von Anastrozol nach oraler Verabreichung wurde bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min) in der Studie 1033IL/0018 nicht verändert, was mit der Tatsache übereinstimmt, dass Anastrozol hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert wird. Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die während Langzeitwirksamkeitsstudien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden, lagen im Bereich der Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Aremed mit Vorsicht durchgeführt werden.
Pädiatrische Bevölkerung
Bei Jungen mit pubertärer Gynäkomastie (10-17 Jahre) wurde Anastrozol schnell resorbiert, Krieg weit verbreitet und wurde langsam mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Tagen eliminiert. Sterben Clearance von Anastrozol Krieg bei Mädchen (3-10 Jahre) niedriger als bei älteren Jungen und die Exposition höher. Anastrozol bei Mädchen Krieges weit verbreitet und langsam eliminiert.
Nichtklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Dosis, Genotoxizität, karzinogenem Potenzial und Reproduktionstoxizität für die angegebene Bevölkerung.
Akute Toxizität
In Tierversuchen wurde Toxizität nur bei hohen Dosen beobachtet. In akuten Toxizitätsstudien ein Nagetieren war die mittlere letale Dosis von Aremed oral größer als 100 mg/kg/Tag und intraperitoneale größer als 50 mg/kg/Tag. In einer akuten oralen Toxizitätsstudie bin Hund war die mittlere letale Dosis größer als 45 mg/kg/Tag.
Chronische Toxizität
In Tierversuchen Nebenwirkungen wurden nur bei hohen Dosen beobachtet. Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien ein Ratten und Hunden. Die In den Toxizitätsstudien wurden keine Nicht-Effekt-Werte für Aremed festgestellt, aber die Wirkungen, die bei den niedrigen Dosen (1 mg/kg/Tag) und mittleren Dosen (Hunds-3 mg/kg/Tag, Ratte 5 mg/kg/Tag) beobachtet wurden, waren entweder mit den pharmakologischen oder enzyminduzierenden Eigenschaft von Aremed verbunden und wurden von signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen begleitet.
Mutagenität
Genetische toxikologische Studien mit Aremed zeigen, dass es sich nicht um ein Mutagen oder ein Clastogen handelt.
Reproduktive Toxikologie
In einer Fruchtbarkeitsstudie wurden männliche Ratten 10 Wochen lang oral mit 50 oder 400 mg/l Aremed über ihr Trinkwasser entwöhnt. Sterben gemessenen mittleren Plasmakonzentrationen betrugen 44,4 (±14,7) ng/ml bzw. 165 (±90) ng / ml. Sterben Paarungsindizes wurden in beiden Dosisgruppen negativ beeinflusst, während eine Verringerung der Fertilität nur bei der 400 mg/l-Dosis offensichtlich Krieg. Sterben Reduktions-Krieg vorübergehend, da alle Paarungs-und Fruchtbarkeitsparameter den Werten der Kontrollgruppe nach einer 9-wöchigen behandlungsfreien Erholungsphase ähnlich waren.
Sterben orale Verabreichung von Aremed eine weibliche Ratten führte zu einer hohen Inzidenz von Unfruchtbarkeit bei 1 mg / kg/Tag und einem erhöhten Präimplantationsverlust bei 0, 02 mg/kg / Tag. Diese Effekte traten bei klinisch relevanten Dosen auf. Eine Wirkung beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Wirkungen standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung und wurden nach einer 5-wöchigen Entzugsphase der Verbindung vollständig umgekehrt.
Sterben orale Verabreichung von Aremed eine schwangere Ratten und Kaninchen verursachte keine teratogenen Wirkungen in Dosen bis zu 1,0 bzw. 0,2 mg / kg / Tag. Sterben beobachteten Wirkungen (Plazentavergrößerung bei Ratten und Schwangerschaftsversagen bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung.
Das Überleben von Würfen, die von Ratten geboren wurden, sterben Aremed bei 0, 02 mg/kg/Tag und darüber erhielten (vom 17.Tag der Schwangerschaft bis zum 22. Tag nach der Geburt), Krieg beeinträchtigt. Diese Wirkungen standen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen der Verbindung auf die Geburt. Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf das Verhalten oder die Fortpflanzungsleistung der Nachkommen der ersten Generation, die auf die mütterliche Behandlung mit Aremed zurückzuführen waren.
Karzinogenitätsstudien
Eine zweijährige Onkogenitätsstudie ein Ratten führte zu einer Zunahme der Inzidenz von Leberneoplasmen und Uterusstroma-Polypen bei Frauen und Schilddrüsenadenomen bei Männern in der hohen Dosis (25 mg/kg/Tag) nur. Diese Veränderungen traten bei einer Dosis auf, die eine 100-fach höheren Exposition als bei therapeutischen Dosen beim Menschen darstellt, und gelten als klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Aremed.
Eine zweijährige Onkogenitätsstudie ein Mäusen führte zur Induktion gutartiger Ovarialtumoren und zu einer Störung der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weniger histiozytäre Sarkome bei Frauen und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen gelten als mausspezifische Wirkungen der Aromatasehemmung und sind klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Aremed.
Nichtklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Dosis, Genotoxizität, karzinogenem Potenzial und Reproduktionstoxizität für die angegebene Bevölkerung.
Akute Toxizität
In Tierversuchen wurde Toxizität nur bei hohen Dosen beobachtet. In Studien zur akuten Toxizität bei Nagetieren war die mittlere letale Dosis von Anastrozol auf oralem Weg größer als 100 mg/kg/Tag und auf intraperitonealem Weg größer als 50 mg/kg/Tag. In einer akuten oralen Toxizitätsstudie bin Hund war die mittlere letale Dosis größer als 45 mg/kg/Tag.
Chronische Toxizität
In Tierversuchen Nebenwirkungen wurden nur bei hohen Dosen beobachtet. Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien ein Ratten und Hunden. Die In den Toxizitätsstudien wurden keine Nicht-Effekt-Spiegel für Anastrozol festgestellt, aber die Wirkungen, die bei den niedrigen Dosen (1 mg/kg/Tag) und mittleren Dosen (Hunds-3 mg/kg/Tag, Ratte 5 mg/kg/Tag) beobachtet wurden, standen im Zusammenhang entweder mit den pharmakologischen oder enzyminduzierenden Eigenschaft von Anastrozol und wurden von signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen begleitet.
Mutagenität
Genetische toxikologische Studien mit Anastrozol zeigen, dass es sich nicht um ein Mutagen oder ein Clastogen handelt.
Reproduktive Toxikologie
In einer Fruchtbarkeitsstudie wurden männliche Ratten 10 Wochen lang oral mit 50 oder 400 mg/l Anastrozol über ihr Trinkwasser entwöhnt. Sterben gemessenen mittleren Plasmakonzentrationen betrugen 44,4 (± 14,7) ng/ml bzw. 165 (±90) ng / ml. Sterben Paarungsindizes wurden in beiden Dosisgruppen negativ beeinflusst, während eine Verringerung der Fertilität nur bei der 400 mg/l-Dosis offensichtlich Krieg. Sterben Reduktions-Krieg vorübergehend, da alle Paarungs-und Fruchtbarkeitsparameter den Werten der Kontrollgruppe nach einer 9-wöchigen behandlungsfreien Erholungsphase ähnlich waren.
Sterben orale Verabreichung von Anastrozol eine weibliche Ratten führte zu einer hohen Inzidenz von Unfruchtbarkeit bei 1 mg / kg/Tag und einem erhöhten Präimplantationsverlust bei 0, 02 mg/kg / Tag. Diese Effekte traten bei klinisch relevanten Dosen auf. Eine Wirkung beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Wirkungen standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung und wurden nach einer 5-wöchigen Entzugsphase der Verbindung vollständig umgekehrt.
Sterben orale Verabreichung von Anastrozol eine schwangere Ratten und Kaninchen verursachte keine teratogenen Wirkungen bei Dosen bis zu 1,0 bzw. Sterben beobachteten Wirkungen (Plazentavergrößerung bei Ratten und Schwangerschaftsversagen bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung.
Das Überleben von Würfen, die von Ratten geboren wurden, sterben Anastrozol mit 0, 02 mg/kg/Tag und darüber erhielten (vom 17.Tag der Schwangerschaft bis zum 22. Tag nach der Geburt), Krieg beeinträchtigt. Diese Wirkungen standen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen der Verbindung auf die Geburt. Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf das Verhalten oder die Fortpflanzungsleistung der Nachkommen der ersten Generation, die auf die mütterliche Behandlung mit Anastrozol zurückzuführen waren.
Karzinogenitätsstudien
Eine zweijährige Onkogenitätsstudie ein Ratten führte zu einer Zunahme der Inzidenz von Leberneoplasmen und Uterusstroma-Polypen bei Frauen und Schilddrüsenadenomen bei Männern in der hohen Dosis (25 mg/kg/Tag) nur. Diese Veränderungen traten bei einer Dosis auf, die eine 100-fach höhere Exposition darstellt als bei therapeutischen Dosen beim Menschen, und gelten als klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol.
Eine zweijährige Onkogenitätsstudie ein Mäusen führte zur Induktion gutartiger Ovarialtumoren und zu einer Störung der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weniger histiozytäre Sarkome bei Frauen und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen gelten als mausspezifische Wirkungen der Aromatasehemmung und sind klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol.
Nicht anwendbar.
Keine besonderen Anforderungen.
Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.
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