Asnea

Asnoe tritt für die:

- Behandlung von hormonrezeptor-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen.

Asnoe tritt für die:

- Behandlung von hormonrezeptor-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen.

- Adjuvante Behandlung von hormonrezeptorpositivem invasivem Brustkrebs im Frühstadium bei postmenopausalen Frauen.

- Adjuvante Behandlung von hormonrezeptorpositivem invasivem Brustkrebs im Frühstadium bei postmenopausalen Frauen, die 2 bis 3 Jahre adjuvantes Tamoxifen erhalten haben.

Posologie

Sterben empfohlene Dosis von Asnea für Erwachsene einschließlich älterer Menschen beträgt einmal täglich eine 1 mg Tablette.

Für postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem frühinvasivem Brustkrebs beträgt sterben empfohlene Dauer der adjuvanten endokrinen Behandlung 5 Jahre.

Besondere Populationen

Pädiatrische Bevölkerung

Asnea wird aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Asnea mit Vorsicht durchgeführt werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Lebererkrankung wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Art der Vereinbarung

Asnea sollte oral eingenommen werden.

Posologie

Sterben empfohlene Dosis von Asnea für Erwachsene einschließlich älterer Menschen beträgt einmal täglich eine 1 mg Tablette.

Für postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem frühinvasivem Brustkrebs beträgt sterben empfohlene Dauer der adjuvanten endokrinen Behandlung 5 Jahre.

Besondere Populationen

Pädiatrische Bevölkerung

Asnea wird aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Asnea mit Vorsicht durchgeführt werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Lebererkrankung wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Art der Vereinbarung

Asnea sollte oral eingenommen werden.

Asnea ist kontraindiziert in:

- Schwangere oder stillende Frauen.

-

Allgemein

Asnea sollte nicht bei prämenopausalen Frauen angewendet werden. Sterben sterben Menopause sollte biochemisch definiert werden (luteinisierendes Hormon [LH], follikelstimulierendes Hormon [FSH] und / oder Östradiolspiegel) bei jedem Patienten, bei dem Zweifel am Menopausenstatus bestehen. Es liegen keine Daten zur Unterstützung der Verwendung von Asnea mit LHRH-Analoga vor.

Sterben gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen oder östrogenhaltigen Therapien mit Asnoe sollte vermieden werden, da stirbt sterben pharmakologische Wirkung beeinträchtigen kann.

Wirkung auf die Knochenmineraldichte

Da Asnea den zirkulierenden Östrogenspiegel senkt, kanns stirbt zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte mit einem möglicherweise daraus resultierenden erhöhten Frakturrisiko führen.

Frauen mit Osteoporose oder Osteoporoserisiko sollten ihre Knochenmineraldichte zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen danach formell beurteilen lassen. Die Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose sollte gegebenenfalls eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Sterben Verwendung spezifischer Behandlungen, z. B. Bisphosphonate, kann den weiteren durch Asnoe verursachten Knochenmineralverlust bei Frauen nach der Menopause stoppen und könnte in Betracht gezogen werden.

Leberfunktionsstörung

Asnea wurde nicht bei Brustkrebspatientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Sterben Exposition gegenüber Asnea kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörung erhöht sein , die Verabreichung von Asnea bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung sollte mit Vorsicht durchgeführt werden. Die Behandlung sollte auf einer nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten.

Nierenfunktionsstörung

Asnea wurde nicht bei Brustkrebspatientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht.) bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Asnea mit Vorsicht durchgeführt werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Asnea wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurden.

Asnea sollte nicht bei Jungen mit Wachstumshormonmangel zusätzlich zur Wachstumshormonbehandlung angewendet werden. In der entscheidenden klinischen Studie wurde die Wirksamkeit nicht nachgewiesen und die Sicherheit nicht nachgewiesen. Da Asnea den Östradiolspiegel senkt, darf Asnea nicht zusätzlich zur Wachstumshormonbehandlung bei Mädchen mit Wachstumshormonmangel angewendet werden. Langfristige Sicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen sind nicht verfügbar.

Überempfindlichkeit gegen Laktose

Dieses Produkt enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Allgemein

Asnea sollte nicht bei prämenopausalen Frauen angewendet werden. Sterben sterben Menopause sollte biochemisch definiert werden (luteinisierendes Hormon [LH], follikelstimulierendes Hormon [FSH] und / oder Östradiolspiegel) bei jedem Patienten, bei dem Zweifel am Menopausenstatus bestehen. Es liegen keine Daten zur Unterstützung der Verwendung von Asnea mit LHRH-Analoga vor.

Sterben gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen oder östrogenhaltigen Therapien mit Asnoe sollte vermieden werden, da stirbt sterben pharmakologische Wirkung beeinträchtigen kann.

Wirkung auf die Knochenmineraldichte

Da Asnea den zirkulierenden Östrogenspiegel senkt, kanns stirbt zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte mit einem möglicherweise daraus resultierenden erhöhten Frakturrisiko führen.

Frauen mit Osteoporose oder Osteoporoserisiko sollten ihre Knochenmineraldichte zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen danach formell beurteilen lassen. Die Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose sollte gegebenenfalls eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Sterben Anwendung spezifischer Behandlungen, z. B. Bisphosphonate, kann den weiteren durch Asnoe verursachten Knochenmineralverlust bei Frauen nach der Menopause stoppen und könnte in Betracht gezogen werden.

Leberfunktionsstörung

Asnea wurde nicht bei Brustkrebspatientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Sterben Exposition gegenüber Anastrozol kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörung erhöht sein, die Verabreichung von Asnoe bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung sollte mit Vorsicht durchgeführt werden. Die Behandlung sollte auf einer nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten.

Nierenfunktionsstörung

Asnea wurde nicht bei Brustkrebspatientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht.) bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Asnea mit Vorsicht durchgeführt werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Asnea wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurden.

Asnea sollte nicht bei Jungen mit Wachstumshormonmangel zusätzlich zur Wachstumshormonbehandlung angewendet werden. In der entscheidenden klinischen Studie wurde die Wirksamkeit nicht nachgewiesen und die Sicherheit nicht nachgewiesen. Da Anastrozol den Östradiolspiegel senkt, darf Asnoe nicht zusätzlich zur Wachstumshormonbehandlung bei Mädchen mit Wachstumshormonmangel angewendet werden. Langfristige Sicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen sind nicht verfügbar.

Überempfindlichkeit gegen Laktose

Dieses Produkt enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Sterben folgende Tabelle enthält Nebenwirkungen aus klinischen Studien, Post-Marketing-Studien oder spontanen Berichten. Sofern nicht angegeben, wurden sterben Frequenzkategorien aus der Anzahl der unerwünschten Ereignisse berechnet, die in einer großen Phase-III-Studie bei 9366 postmenopausalen Frauen mit operablem Brustkrebs berichtet wurden, die fünf Jahre lang adjuvant behandelt wurden (die Asnea, Tamoxifen, Allein oder in Kombination [ATAC] Studie).

Sterben unten aufgeführten Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) klassifiziert. Frequenzgruppen werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10. 000 bis <1/1. 000) und sehr selten (<1/10. 000). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Übelkeit, Hautausschlag, Arthralgie, Gelenksteifigkeit, Arthritis und Asthenie.

Tabelle 1. Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit

* Ereignisse des Karpaltunnelsyndroms wurden bei Patienten, die in klinischen Studien eine Asnoe-Behandlung erhielten, in größerer Zahl berichtet als bei Patienten, die mit Tamoxifen behandelt wurden. Sterben Mehrzahl dieser Ereignisse trat jedoch bei Patienten mit identifizierbaren Risikofaktoren für die Entwicklung der Erkrankung auf.

** Da kutane Vaskulitis und Henoch-schönlein-Purpura bei ATAC nicht beobachtet wurden, kann die Frequenzkategorie für diese Ereignisse basierend auf dem schlechtesten Wert der Punktschätzung als "selten" (>0,01% und < 0,1%) angesehen werden.

*** Vaginale sse sse Blutungen wurden häufig berichtet, hauptsächlich bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs in den ersten Wochen nach dem Wechsel von der bestehenden Hormontherapie zur Behandlung mit Asnoe. Wenn die Blutung anhält, sollte eine weitere Bewertung in Betracht gezogen werden.

Sterben nachstehende Tabelle zeigt sterben vorgegebener Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in der ATAC-Studie nach einer medianen Nachbeobachtung von 68 Monaten, unabhängig von der Kausalität, die bei Patienten berichtet wurde, die eine Studientherapie erhielten, und bis zu 14 Tage nach Beendigung der Studientherapie.

Tabelle 2. ATAC-Studie vorgegebene unerwünschte Ereignisse

Frakturraten von 22 pro 1000 Patientenjahre und 15 pro 1000 Patientenjahre wurden für die Asnoe-bzw. Tamoxifen-Gruppen nach einer mittleren Nachbeobachtung von 68 Monaten beobachtet. Sterben beobachtete Frakturrate für Asnea ähnelt dem Bereich, der in altersgerechten postmenopausalen Populationen berichtet wird. Sterben Inzidenz von Osteoporose betrug 10, 5% bei Patienten, die mit Asnoe behandelt wurden, und 7, 3% bei Patienten, die mit Tamoxifen behandelt wurden.

Es wurde nicht bestimmt, ob die Raten von Frakturen und Osteoporose, die bei ATAC bei Patienten unter Asnoe-Behandlung beobachtet wurden, eine schützende Wirkung von Tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Asnoe oder beides widerspiegeln.

Sterben folgende Tabelle enthält Nebenwirkungen aus klinischen Studien, Post-Marketing-Studien oder spontanen Berichten. Sofern nicht angegeben, wurden sterben Frequenzkategorien aus der Anzahl der unerwünschten Ereignisse berechnet, die in einer großen Phase-III-Studie bei 9.366 postmenopausalen Frauen mit operablem Brustkrebs berichtet wurden, die fünf Jahre lang adjuvant behandelt wurden (die Asnea, Tamoxifen, Allein oder in Kombination [ATAC] Studie).

Sterben unten aufgeführten Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) klassifiziert. Frequenzgruppen werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10. 000 bis <1/1. 000) und sehr selten (<1/10. 000). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Übelkeit, Hautausschlag, Arthralgie, Gelenksteifigkeit, Arthritis und Asthenie.

Tabelle 1 Nebenwirkungen nach systemorganklasse und Häufigkeit

*Ereignisse des Karpaltunnelsyndroms wurden bei Patienten, die in klinischen Studien eine Asnoe-Behandlung erhielten, in größerer Zahl berichtet als bei Patienten, die mit Tamoxifen behandelt wurden. Sterben Mehrzahl dieser Ereignisse trat jedoch bei Patienten mit identifizierbaren Risikofaktoren für die Entwicklung der Erkrankung auf.

** Da kutane Vaskulitis und Henoch-schönlein-Purpura bei ATAC nicht beobachtet wurden, kann die Frequenzkategorie für diese Ereignisse basierend auf dem schlechtesten Wert der Punktschätzung als "selten" (>0,01% und < 0,1%) angesehen werden.

*** Vaginale sse sse Blutungen wurden häufig berichtet, hauptsächlich bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs in den ersten Wochen nach dem Wechsel von der bestehenden Hormontherapie zur Behandlung mit Asnoe. Wenn die Blutung anhält, sollte eine weitere Bewertung in Betracht gezogen werden.

Sterben nachstehende Tabelle zeigt sterben vorgegebener Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in der ATAC-Studie nach einer medianen Nachbeobachtung von 68 Monaten, unabhängig von der Kausalität, die bei Patienten berichtet wurde, die eine Studientherapie erhielten, und bis zu 14 Tage nach Beendigung der Studientherapie.

Tabelle 2 ATAC-Studie vorgegebene unerwünschte Ereignisse

Frakturraten von 22 pro 1.000 Patientenjahre und 15 pro 1.000 Patientenjahre wurden für die Asnoe-bzw. Tamoxifen-Gruppen nach einer mittleren Nachbeobachtung von 68 Monaten beobachtet. Sterben beobachtete Frakturrate für Asnea ähnelt dem Bereich, der in altersgerechten postmenopausalen Populationen berichtet wird. Sterben Inzidenz von Osteoporose betrug 10, 5% bei Patienten, die mit Asnoe behandelt wurden, und 7, 3% bei Patienten, die mit Tamoxifen behandelt wurden.

Es wurde nicht bestimmt, ob die Raten von Frakturen und Osteoporose, die bei ATAC bei Patienten unter Asnoe-Behandlung beobachtet wurden, eine schützende Wirkung von Tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Asnoe oder beides widerspiegeln.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Gelben Karte Schema zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Es gibt begrenzte klinische Erfahrungen mit einer versehentlichen Überdosierung.

In Tierversuchen zeigte Asnea eine geringe akute Toxizität.

Klinische Studien wurden mit verschiedenen Dosierungen von Asnoe durchgeführt, bis zu 60 mg in einer Einzeldosis, die gesunden, männlichen Freiwilligen verabreicht wurde, und bis zu 10 mg täglich, die postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verabreicht wurden, diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis von Asnoe, die zu lebensbedrohlichen Symptomen führt, wurde nicht nachgewiesen.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Überdosierung, und die Behandlung muss symptomatisch sein.

Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte die Möglichkeit berücksichtigt werden, dass möglicherweise mehrere Wirkstoffe eingenommen wurden. Erbrechen kann ausgelöst werden, wenn der Patient wachsam ist. Sterben Dialyse kann hilfreich sein, da Asnoe nicht stark proteingebunden ist. Eine allgemeine unterstützende Versorgung, einschließlich häufiger Überwachung der Vitalfunktionen und enger Beobachtung des Patienten, tritt indiziert.

Es gibt begrenzte klinische Erfahrungen mit einer versehentlichen Überdosierung. In Tierversuchen zeigte Anastrozol eine geringe akute Toxizität. Klinische Studien wurden mit verschiedenen Dosierungen von Asnoe durchgeführt, bis zu 60 mg in einer Einzeldosis eine gesunde männliche Freiwillige und bis zu 10 mg täglich eine postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis von Asnoe, die zu lebensbedrohlichen Symptomen führt, wurde nicht nachgewiesen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Überdosierung, und die Behandlung muss symptomatisch sein.

Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte die Möglichkeit berücksichtigt werden, dass möglicherweise mehrere Wirkstoffe eingenommen wurden. Erbrechen kann ausgelöst werden, wenn der Patient wachsam ist. Sterben Dialyse kann hilfreich sein, da Asnoe nicht stark proteingebunden ist. Eine allgemeine unterstützende Versorgung, einschließlich häufiger Überwachung der Vitalfunktionen und enger Beobachtung des Patienten, tritt indiziert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzyminhibitoren

ATC-Code: L02B G03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Asnea ist ein potenter und hochselektiver ndungshemmer Aromatasehemmer. Bei postmenopausalen Frauen wird Estradiol hauptsächlich durch die Umwandlung von Androstendion in Östron durch den Aromatase-Enzymkomplex in peripheren Geweben produziert. Estron wird anschließend in Estradiol umgewandelt. Es wurde gezeigt, dass die Senkung des zirkulierenden Östradiolspiegels bei Frauen mit Brustkrebs eine positive Wirkung hat.

Bei postmenopausalen Frauen führte Asnoe in einer täglichen Dosis von 1 mg zu einer Estradiolsuppression von mehr als 80% unter Verwendung eines hochempfindlichen Assays.

Asnoe besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Aktivität.

Tägliche Dosen von Asnea bis zu 10 mg haben keinen Einfluss auf die Cortisol-oder Aldosteronsekretion, gemessen vor oder nach dem Standard-Adrenocorticotrophic Hormon (ACTH) Challenge-Test. Kortikoidpräparate werden daher nicht benötigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Fortgeschrittener Brustkrebs

First-line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Zwei doppelblinde, kontrollierte klinische Studien mit ähnlichem Design (Studie 1033IL/0030 und Studie 1033IL/0027) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Asnoe im Vergleich zu Tamoxifen als Erstlinientherapie für Hormonrezeptor-positiven oder Hormonrezeptor-unbekannte das lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Insgesamt wurden 1.021 Patienten randomisiert, um 1 mg Asnea einmal täglich oder 20 mg Tamoxifen einmal täglich zu erhalten. Sterben primären Endpunkte für beide Studien waren Zeit bis zur Tumorprogression, objektive Tumorreaktionsrate und Sicherheit.

Für die primären Endpunkte zeigte sterben Studie 1033IL/0030, dass Asnea einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Tamoxifen für: die Zeit bis zum Tumorprogression hatte (Hazard Ratio (HR) 1.42, 95% Konfidenzintervall (CI) [1.11, 1.82], Mittlere Zeit bis zum 11.1 und 5.6 monate für Asnoe bzw. Tamoxifen, p=0,,.006) waren sterben objektiven Tumorreaktionsraten bei Asnoe und Tamoxifen ähnlich. Studie 1033IL / 0027 zeigte, dass Asnea und Tamoxifen ähnliche objektive Tumorreaktionsraten und-zeit bis zum Fortschreiten des Tumoren aufwiesen. Ergebnisse der sekundären Endpunkte unterstützend waren, die Ergebnisse der primären wirksamkeitsendpunkte. In den Behandlungsgruppen beider Studien traten zu wenige Todesfälle auf, um Rückschlüsse auf das Gesamtüberleben zu ziehen.

Second-line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Asnea wurde in zwei kontrollierten klinischen Studien (Studie 0004 und Studie 0005) ein postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, die nach einer Tamoxifen-Therapie entweder bei fortgeschrittenem oder frühem Brustkrebs ein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen. Insgesamt wurden 764 Patienten randomisiert, um entweder eine einzelne tägliche Dosis von 1 mg oder 10 mg Asnea oder Megestrolacetat 40 mg viermal täglich zu erhalten. Zeit bis zur progression und Objektive ansprechraten waren sterben primäre Wirksamkeit Variablen. Sterben sterben Rate der verlängerten (mehr als 24 Wochen) stabilen Krankheit, die Progressionsrate und das Überleben wurden ebenfalls berechnet. In beiden Studien gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Behandlungs-Arme mit Bezug auf jede der wirksamkeitsparameter.

Knochenmineraldichte (BMD)

In der Phase-III / IV-Studie (Studie von Asnea mit dem Bisphosphonat-Risedronat [SABRE]) wurden 234 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium, die für die Behandlung mit Asnea 1 mg/Tag geplant waren, entsprechend ihrem bestehenden Risiko für Fragilitätsfrakturen zu niedrigen, mittleren und hohen Risikogruppen geschichtet. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Analyse der Knochenmasse der Lendenwirbelsäule mit DEXA-Scan. Alle Patienten erhielten eine Behandlung mit Vitamin D und Kalzium. Patienten in der Niedrigrisikogruppe erhielten Asnea allein (N=42), Patienten in der mittelschweren Gruppe wurden randomisiert zu Asnea plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=77) oder Asnea plus Placebo (N=77) und Patienten in der Hochrisikogruppe erhielten Asnea plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=38).). Der primäre Punkt war die Veränderung der Knochenmasse der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Wochen.

Sterben 12-monatige Hauptanalyse hat gezeigt, dass Patienten, die bereits ein moderates bis hohes Risiko für Frakturen der Fragilität hatten, keine Abnahme ihrer Knochenmassendichte zeigten (bewertet durch Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule mit DEXA-Scan), wenn sie mit Asnea 1 mg/Tag in Kombination mit Risedronat 35 mg einmal pro Woche behandelt wurden.

Darüber hinaus wurde in der mit Asnea 1 mg/Tag allein behandelten Risikogruppe eine Abnahme der BMD beobachtet, die statistisch nicht signifikant Krieg. Diese Ergebnisse wurden in der sekundären Wirksamkeitsvariablen der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der gesamten Hüft-BMD nach 12 Wochen gespiegelt.

Diese Studie liefert Hinweise darauf, dass die Verwendung von Bisphosphonaten bei der Behandlung eines möglichen Knochenmineralverlusts bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium in Betracht gezogen werden könnte, die mit Asnoe behandelt werden sollen.

Pädiatrische Bevölkerung

Asnea ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Asnea in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung in der Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel (GHD), Testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syndrom vorzulegen.

Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie wurden 52 pubertäre Jungen (einschließlich 11 bis 16 Jahre) mit GHD untersucht, die 12 bis 36 Monate lang mit Asnoe 1 mg/Tag oder Placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Proben auf Asnea absolvierten 36 Monate.

Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo für die wachstumsbezogenen Parameter der vorhergesagten Erwachsenenhöhe, Größe, Höhe SDS (Standardabweichung Score) und Höhengeschwindigkeit beobachtet. Endgültige Höhenangaben lagen nicht vor. Während sterben Anzahl der behandelten Kinder zu begrenzt Krieg, um verlässliche Schlussfolgerungen zur Sicherheit zu ziehen, gab es eine erhöhte Frakturrate und einen Trend zu einer verringerten Knochenmineraldichte im Asnoe-Arm im Vergleich zu Placebo.

Testotoxikose

In einer offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen Studie wurden 14 männliche Patienten (im Alter von 2 bis 9 Jahren) mit familiärer männlicher begrenzter frühreifer Pubertät, auch Testotoxikose genannt, untersucht, die mit einer Kombination von Asnoe und Bicalutamid behandelt wurden. Das primäre Ziel war es, die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Kombinationsschemas über 12 Monate hinweg zu bewerten. Dreizehn der 14 eingeschriebenen Patienten absolvierten 12 Monate Kombinationsbehandlung (ein Patient ging durch Nachsorge verloren). Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate nach 12 Wochen Behandlung im Vergleich zur Wachstumsrate während der 6 Monate vor Eintritt in die Studie.

Gynäkomastie Studien

Sterben Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie mit 82 pubertären Jungen (einschließlich 11 bis 18 Jahren) mit Gynäkomastie von mehr als 12 Wochen Dauer, die bis zu 6 Monate lang täglich mit 1 mg/Tag oder Placebo behandelt wurden. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Anzahl der Patienten beobachtet, bei denen das Gesamtbrustvolumen nach 6-monatiger Behandlung um 50% oder mehr reduziert wurde Asnea 1 mg behandelte Gruppe und die Placebogruppe.

Sterben Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische Mehrfachdosis-Studie mit 1 mg Asnea/Tag bei 36 pubertären Jungen mit Gynäkomastie von weniger als 12 Wochen Dauer. Sekundäre Ziele waren die Bewertung der Anteil der Patienten mit einem Rückgang gegenüber dem Ausgangswert für das berechnete Volumen der die Ursache der Gynäkomastie beider Brüste Kombination von mindestens 50% zwischen Tag 1 und nach 6 Wochen der Studie die Behandlung und Patienten-Verträglichkeit und Sicherheit. Eine Abnahme von 50% oder mehr des gesamten Brustvolumens wurde bei 56% (20/36) der Jungen nach 6 Wochen beobachtet.

McCune-Albright-Syndrom-Studie

Sterben Studie 0046 war eine internationale, multizentrische, open-Label explorative Studie an 28 Mädchen (2 bis 10 Jahre alt) mit dem McCune-Albright-Syndrom (MAS). Das primäre Ziel war es, die Sicherheit und Wirksamkeit von Asnea 1 mg/Tag bei Patienten mit MAS zu bewerten. Sterben Wirksamkeit der Studienbehandlung basierte auf dem Anteil der Patienten, die definierte Kriterien in Bezug auf vaginale sse sse Blutungen, Knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten.

Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Häufigkeit von vaginalen Blutungstagen bei der Behandlung beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen im Gerberstadium, im mittleren Ovarialvolumen oder im mittleren Uterusvolumen. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Rate des Anstiegs des Knochenalters bei der Behandlung im Vergleich zur Rate während der Baseline beobachtet. Stirbt Wachstumsrate (in cm/Jahr) war signifikant reduziert (p<0,05) von der Vorbehandlung bis Monat 0 bis Monat 12 und von der Vorbehandlung bis zu den zweiten 6 Wochen (Monat 7 bis Monat 12).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzyminhibitoren, ATC-Code: L02B G03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Asnea ist ein potenter und hochselektiver ndungshemmer Aromatasehemmer. Bei postmenopausalen Frauen wird Estradiol hauptsächlich durch die Umwandlung von Androstendion in Östron durch den Aromatase-Enzymkomplex in peripheren Geweben produziert. Estron wird anschließend in Estradiol umgewandelt. Es wurde gezeigt, dass die Senkung des zirkulierenden Östradiolspiegels bei Frauen mit Brustkrebs eine positive Wirkung hat. Bei postmenopausalen Frauen führte Asnoe in einer täglichen Dosis von 1 mg zu einer Estradiolsuppression von mehr als 80% unter Verwendung eines hochempfindlichen Assays.

Asnoe besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Aktivität.

Tägliche Dosen von Asnea bis zu 10 mg haben keinen Einfluss auf die Cortisol-oder Aldosteronsekretion, gemessen vor oder nach dem Standard-Adrenocorticotrophic Hormon (ACTH) Challenge-Test. Kortikoidpräparate werden daher nicht benötigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Fortgeschrittener Brustkrebs

First-line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Zwei doppelblinde, kontrollierte klinische Studien mit ähnlichem Design (Studie 1033IL/0030 und Studie 1033IL/0027) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Asnoe im Vergleich zu Tamoxifen als Erstlinientherapie für Hormonrezeptor-positiven oder Hormonrezeptor-unbekannte das lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Insgesamt wurden 1.021 Patienten randomisiert, um 1 mg Asnea einmal täglich oder 20 mg Tamoxifen einmal täglich zu erhalten. Sterben primären Endpunkte für beide Studien waren Zeit bis zur Tumorprogression, objektive Tumorreaktionsrate und Sicherheit.

Für die primären Endpunkte zeigte sterben Studie 1033IL/0030, dass Asnea einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Tamoxifen für: die Zeit bis zum Tumorprogression hatte (Hazard Ratio (HR) 1.42, 95% Konfidenzintervall (CI) [1.11, 1.82], Mittlere Zeit bis zum 11.1 und 5.6 monate für Asnoe bzw. Tamoxifen, p=0,,.006) waren sterben objektiven Tumorreaktionsraten bei Asnoe und Tamoxifen ähnlich. Studie 1033IL / 0027 zeigte, dass Asnea und Tamoxifen ähnliche objektive Tumorreaktionsraten und-zeit bis zum Fortschreiten des Tumoren aufwiesen. Ergebnisse der sekundären Endpunkte unterstützend waren, die Ergebnisse der primären wirksamkeitsendpunkte. In den Behandlungsgruppen beider Studien traten zu wenige Todesfälle auf, um Rückschlüsse auf das Gesamtüberleben zu ziehen.

Second-line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Asnea wurde in zwei kontrollierten klinischen Studien (Studie 0004 und Studie 0005) ein postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, die nach einer Tamoxifen-Therapie entweder bei fortgeschrittenem oder frühem Brustkrebs ein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen. Insgesamt wurden 764 Patienten randomisiert, um entweder eine einzelne tägliche Dosis von 1 mg oder 10 mg Asnea oder Megestrolacetat 40 mg viermal täglich zu erhalten. Zeit bis zur progression und Objektive ansprechraten waren sterben primäre Wirksamkeit Variablen. Sterben sterben Rate der verlängerten (mehr als 24 Wochen) stabilen Krankheit, die Progressionsrate und das Überleben wurden ebenfalls berechnet. In beiden Studien gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Behandlungs-Arme mit Bezug auf jede der wirksamkeitsparameter

Adjuvante Behandlung von frühem invasivem Brustkrebs bei hormonrezeptor-positiven Patienten

In einer großen Phase-III-Studie, die an 9.366 postmenopausalen Frauen mit operierbarem Brustkrebs durchgeführt wurde, die 5 Jahre lang behandelt wurden (siehe unten), zeigte sich, dass Asnoe Tamoxifen im krankheitsfreien Überleben statistisch überlegen Krieg. Ein größeres Ausmaß ein Nutzen wurde für das krankheitsfreie Überleben zugunsten von Asnoe gegenüber Tamoxifen für die prospektiv definierte hormonrezeptor-positiven Bevölkerung beobachtet.

Tabelle 3 Zusammenfassung der ATAC-Endpunkte: 5-Jahres-Analyse zum Abschluss der Behandlung

ein krankheitsfreies Überleben umfasst alle Rezidivereignisse und ist definiert als das erste Auftreten eines lokoregionalen Rezidivs, eines kontralateralen neuen Brustkrebses, eines entfernten Rezidivs oder Todes (aus irgendeinem Grund).

b Fernes krankheitsfreies Überleben ist definiert als das erste Auftreten eines entfernten Wiederauftretens oder Todes (aus irgendeinem Grund).

c die Zeit bis zum Wiederauftreten ist definiert als das erste Auftreten von lokoregionalem Wiederauftreten, kontralateralem neuem Brustkrebs, entferntem Wiederauftreten oder Tod aufgrund von Brustkrebs.

d die Zeit bis zum entfernten Wiederauftreten ist definiert als das erste Auftreten eines entfernten Wiederauftretens oder Todes aufgrund von Brustkrebs.

e Anzahl ( % ) der verstorbenen Patienten.

Sterben Kombination von Asnoe und Tamoxifen zeigte keine Wirksamkeitsvorteile im Vergleich zu Tamoxifen bei allen Patienten sowie in der hormonrezeptor-positiven Bevölkerung. Dieser Behandlungsarm wurde aus der Studie gestrichen.

Mit einem aktualisierten Follow-up bei einem Median von 10 Jahren zeigte sich, dass ein langfristiger Vergleich der Behandlungseffekte von Asnoe im Vergleich zu Tamoxifen mit früheren Analysen übereinstimmt.

Adjuvante Behandlung von frühinvasivem Brustkrebs bei hormonrezeptor-positiven Patienten, die mit Adjuvans Tamoxifen behandelt werden

In einer Phase-III-Studie (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), die eine 2.579 postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium durchgeführt wurde, die mit oder ohne Strahlentherapie und ohne Chemotherapie operiert worden waren (siehe unten), Krieg der Wechsel zu Asnoe nach 2 Jahren adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen statistisch überlegen krankheitsfreies Überleben im Vergleich zum Verbleib auf Tamoxifen, nach einer medianen Nachbeobachtung von 24 Monaten.

Tabelle 4 ABCSG 8 Testendpunkt und Ergebnisübersicht

Zwei weitere ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA), in denen Patienten operiert und chemotherapiert worden waren, sowie eine kombinierte Analyse von ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 unterstützten diese Ergebnisse.

Das Asnea-Sicherheitsprofil in diesen 3 Studien stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil überein, das bei postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium festgestellt wurde.

Knochenmineraldichte (BMD)

In der Phase-III / IV-Studie (Studie von Anastrozol mit dem Bisphosphonat Risedronat [SABRE]) wurden 234 postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die für die Behandlung mit Asnea 1 mg/Tag geplant waren, entsprechend ihrem bestehenden Risiko für Fragilitätsfrakturen zu niedrigen, mittleren und hohen Risikogruppen geschichtet. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Analyse der Knochenmasse der Lendenwirbelsäule mit DEXA-Scan. Alle Patienten erhielten eine Behandlung mit Vitamin D und Kalzium. Patienten in der Niedrigrisikogruppe erhielten Asnea allein (N=42), Patienten in der mittelschweren Gruppe wurden randomisiert zu Asnea plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=77) oder Asnea plus Placebo (N=77) und Patienten in der Hochrisikogruppe erhielten Asnea plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=38).). Der primäre Punkt war die Veränderung der Knochenmasse der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Wochen

Sterben 12-monatige Hauptanalyse hat gezeigt, dass Patienten, die bereits ein moderates bis hohes Risiko für Frakturen der Fragilität hatten, keine Abnahme ihrer Knochenmassendichte zeigten (bewertet durch Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule mit DEXA-Scan), wenn sie mit Asnea 1 mg/Tag in Kombination mit Risedronat 35 mg einmal pro Woche behandelt wurden. Darüber hinaus wurde in der mit Asnea 1 mg/Tag allein behandelten Risikogruppe eine Abnahme der BMD beobachtet, die statistisch nicht signifikant Krieg. Diese Ergebnisse wurden in der sekundären Wirksamkeitsvariablen der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der gesamten Hüft-BMD nach 12 Wochen gespiegelt

Diese Studie liefert Hinweise darauf, dass die Verwendung von Bisphosphonaten bei der Behandlung eines möglichen Knochenmineralverlusts bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium in Betracht gezogen werden könnte, die mit Asnoe behandelt werden sollen.

Pädiatrische Bevölkerung

Asnea ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Asnea in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung in der Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel (GHD), Testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syndrom vorzulegen.

Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie wurden 52 pubertäre Jungen (einschließlich 11 bis 16 Jahre) mit GHD untersucht, die 12 bis 36 Monate lang mit Asnoe 1 mg/Tag oder Placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Proben auf Asnea absolvierten 36 Monate.

Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo für die wachstumsbezogenen Parameter der vorhergesagten Erwachsenenhöhe, Größe, Höhe SDS (Standardabweichung Score) und Höhengeschwindigkeit beobachtet. Endgültige Höhenangaben lagen nicht vor. Während sterben Anzahl der behandelten Kinder zu begrenzt Krieg, um verlässliche Schlussfolgerungen zur Sicherheit zu ziehen, gab es eine erhöhte Frakturrate und einen Trend zu einer verringerten Knochenmineraldichte im Asnoe-Arm im Vergleich zu Placebo.

Testotoxikose

In einer offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen Studie wurden 14 männliche Patienten (im Alter von 2 bis 9 Jahren) mit familiärer männlicher begrenzter frühreifer Pubertät, auch Testotoxikose genannt, untersucht, die mit einer Kombination von Asnoe und Bicalutamid behandelt wurden. Das primäre Ziel war es, die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Kombinationsschemas über 12 Monate hinweg zu bewerten. Dreizehn der 14 eingeschriebenen Patienten absolvierten 12 Monate Kombinationsbehandlung (ein Patient ging durch Nachsorge verloren). Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate nach 12 Wochen Behandlung im Vergleich zur Wachstumsrate während der 6 Monate vor Eintritt in die Studie

Gynäkomastie Studien

Sterben Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie mit 82 pubertären Jungen (einschließlich 11 bis 18 Jahren) mit Gynäkomastie von mehr als 12 Wochen Dauer, die bis zu 6 Monate lang täglich mit 1 mg/Tag oder Placebo behandelt wurden. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Anzahl der Patienten beobachtet, bei denen das Gesamtbrustvolumen nach 6-monatiger Behandlung um 50% oder mehr reduziert wurde Asnea 1 mg behandelte Gruppe und die Placebogruppe.

Sterben Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische Mehrfachdosis-Studie mit 1 mg Asnea/Tag bei 36 pubertären Jungen mit Gynäkomastie von weniger als 12 Wochen Dauer. Sekundäre Ziele waren die Bewertung der Anteil der Patienten mit einem Rückgang gegenüber dem Ausgangswert für das berechnete Volumen der die Ursache der Gynäkomastie beider Brüste Kombination von mindestens 50% zwischen Tag 1 und nach 6 Wochen der Studie die Behandlung und Patienten-Verträglichkeit und Sicherheit. Eine Abnahme von 50% oder mehr des gesamten Brustvolumens wurde bei 56% (20/36) der Jungen nach 6 Wochen beobachtet.

McCune-Albright-Syndrom-Studie

Sterben Studie 0046 war eine internationale, multizentrische, open-Label explorative Studie an 28 Mädchen (2 bis 10 Jahre alt) mit dem McCune-Albright-Syndrom (MAS). Das primäre Ziel war es, die Sicherheit und Wirksamkeit von Asnea 1 mg/Tag bei Patienten mit MAS zu bewerten. Sterben Wirksamkeit der Studienbehandlung basierte auf dem Anteil der Patienten, die definierte Kriterien in Bezug auf vaginale sse sse Blutungen, Knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten.

Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Häufigkeit von vaginalen Blutungstagen bei der Behandlung beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen im Gerberstadium, im mittleren Ovarialvolumen oder im mittleren Uterusvolumen. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Rate des Anstiegs des Knochenalters bei der Behandlung im Vergleich zur Rate während der Baseline beobachtet. Stirbt Wachstumsrate (in cm/Jahr) war signifikant reduziert (p<0,05) von der Vorbehandlung bis Monat 0 bis Monat 12 und von der Vorbehandlung bis zu den zweiten 6 Wochen (Monat 7 bis Monat 12).

Sterben Resorption von Asnoe ist schnell und maximale Plasmakonzentrationen treten typischerweise innerhalb von zwei Stunden nach der Dosierung (unter nüchternen Bedingungen) auf.

Nahrung verringert leicht sterben-Rate, aber nicht das Ausmaß der Absorption. Es wird nicht erwartet, dass die geringe Änderung der Resorptionsrate zu einer klinisch signifikanten Wirkung auf die stationären Plasmakonzentrationen während der einmaligen täglichen Dosierung von Asnea 1 mg Tabletten führt. Auch also ungefähr 90% bis 95% der Plasma-Asnoe-Steady-State-Konzentrationen werden nach 7 Tagesdosen erreicht und die Akkumulation ist 3 - bis 4-fach. Es gibt keine Hinweise auf Zeit - oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Asnea.

Sterben Pharmakokinetik von Asnea tritt bei Frauen nach der Menopause altersunabhängig.

Asnea tritt nur zu 40% an Plasmaproteine gebunden.

Asnoe wird langsam mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von 40 bis 50 Stunden eliminiert. Asnoe wird von Frauen nach der Menopause weitgehend metabolisiert, wobei weniger als 10% der im Urin ausgeschiedenen Dosis innerhalb von 72 Stunden nach der Dosierung unverändert bleiben. Der Metabolismus von Asnoe erfolgt durch N-Dealkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Sterben Metaboliten werden primär über den Urin ausgeschieden. Triazol, ein Hauptmetabolit in Plasma und Urin, hemmt sterben Aromatase nicht.

Nieren-oder Leberfunktionsstörung

Sterben scheinbare Clearance (CL/F) von Asnea nach oraler Verabreichung Krieg bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose um etwa 30% niedriger als bei vergleichbaren Kontrollen (Studie 1033IL/0014). Sterben Asnoe-Plasmakonzentrationen bei den Probanden mit Leberzirrhose lagen jedoch im Bereich der Konzentrationen, die bei normalen Probanden in anderen Studien beobachtet wurden. Plasma-Asnoe-Konzentrationen, die während Langzeitwirksamkeitsstudien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung beobachtet wurden, lagen im Bereich der Plasma-Asnoe-Konzentrationen, die bei Patienten ohne Leberfunktionsstörung beobachtet wurden.

Sterben scheinbare Clearance (CL/F) von Asnea nach oraler Verabreichung wurde bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min) in der Studie 1033IL/0018 nicht verändert, was mit der Tatsache übereinstimmt, dass Asnea hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert wird. Plasma-Asnoe-Konzentrationen, die während Langzeitwirksamkeitsstudien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden, lagen im Bereich der Plasma-Asnoe-Konzentrationen, die bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Asnea mit Vorsicht durchgeführt werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Bei Jungen mit pubertärer Gynäkomastie (10-17 Jahre) wurde Asnoe schnell resorbiert, Krieg weit verbreitet und wurde langsam mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Tagen eliminiert. Schneidspalt von Asnea Krieg bei Mädchen (3-10 Jahre) niedriger als bei älteren Jungen und die Exposition höher. Apnoe bei Mädchen Krieges weit verbreitet und langsam beseitigt.

Absorption

Sterben, sterben die Resorption von Anastrozol ist schnell und maximale Plasmakonzentrationen treten typischerweise innerhalb von zwei Stunden nach der Dosierung (unter nüchternen Bedingungen) auf. Nahrung verringert leicht sterben-Rate, aber nicht das Ausmaß der Absorption. Es wird nicht erwartet, dass die geringe Änderung der Resorptionsrate zu einer klinisch signifikanten Wirkung auf die stationären Plasmakonzentrationen während der einmaligen täglichen Dosierung von Asnea-Tabletten führt. Auch also ungefähr 90 bis 95% der Plasma-Anastrozol-Steady-State-Konzentrationen werden nach 7 Tagesdosen erreicht und die Akkumulation ist 3 - bis 4-fach. Es gibt keine Hinweise auf Zeit - oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol

Sterben Pharmakokinetik von Anastrozol tritt unabhängig vom Alter bei postmenopausalen Frauen.

Verteilung

Anastrozol ist nur zu 40% an Plasmaproteine gebunden.

Beseitigung

Anastrozol wird langsam mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von 40 bis 50 Stunden eliminiert. Anastrozol wird von Frauen nach der Menopause weitgehend metabolisiert, wobei weniger als 10% der im Urin ausgeschiedenen Dosis innerhalb von 72 Stunden nach der Dosierung unverändert bleiben. Der Metabolismus von Anastrozol erfolgt durch N-Dealkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Sterben Metaboliten werden primär über den Urin ausgeschieden. Triazol, der Hauptmetabolit im Plasma, hemmt sterben Aromatase nicht.

Nieren-oder Leberfunktionsstörung

Sterben scheinbare Clearance (CL / F) von Anastrozol nach oraler Verabreichung Krieg bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose um etwa 30% niedriger als bei vergleichbaren Kontrollen (Studie 1033IL/0014). Sterben Plasmaanastrozolkonzentrationen bei den Probanden mit Leberzirrhose lagen jedoch im Bereich der Konzentrationen, die bei normalen Probanden in anderen Studien beobachtet wurden. Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die während Langzeitwirksamkeitsstudien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung beobachtet wurden, lagen im Bereich der Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die bei Patienten ohne Leberfunktionsstörung beobachtet wurden.

Sterben scheinbare Clearance (CL / F) von Anastrozol nach oraler Verabreichung wurde bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min) in der Studie 1033IL/0018 nicht verändert, was mit der Tatsache übereinstimmt, dass Anastrozol hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert wird. Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die während Langzeitwirksamkeitsstudien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden, lagen im Bereich der Plasma-Anastrozol-Konzentrationen, die bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Verabreichung von Asnea mit Vorsicht durchgeführt werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Bei Jungen mit pubertärer Gynäkomastie (10-17 Jahre) wurde Anastrozol schnell resorbiert, Krieg weit verbreitet und wurde langsam mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Tagen eliminiert. Sterben Clearance von Anastrozol Krieg bei Mädchen (3-10 Jahre) niedriger als bei älteren Jungen und die Exposition höher. Anastrozol bei Mädchen Krieges weit verbreitet und langsam eliminiert.

Nichtklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Dosis, Genotoxizität, karzinogenem Potenzial und Reproduktionstoxizität für die angegebene Bevölkerung.

Akute Toxizität

In Tierversuchen wurde Toxizität nur bei hohen Dosen beobachtet. In Studien zur akuten Toxizität bei Nagetieren betrug sterben mittlere letale Asnoe-Dosis mehr als 100 mg/kg/Tag auf oralem Weg und mehr als 50 mg/kg/Tag auf intraperitonealem Weg. In einer akuten oralen Toxizitätsstudie bin Hund war die mittlere letale Dosis größer als 45 mg/kg/Tag.

Chronische Toxizität

In Tierversuchen Nebenwirkungen wurden nur bei hohen Dosen beobachtet. Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien ein Ratten und Hunden. Die In den Toxizitätsstudien wurden keine Nicht-Effekt-Spiegel für Asnoe festgestellt, aber die Wirkungen, die bei den niedrigen Dosen (1 mg/kg/Tag) und mittleren Dosen (Hunds-3 mg/kg/Tag, Ratte 5 mg/kg/Tag) beobachtet wurden, standen im Zusammenhang entweder mit den pharmakologischen oder enzyminduzierenden Eigenschaft von Asnoe und wurden von signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen begleitet.

Mutagenität

Genetische toxikologische Studien mit Asnea zeigen, dass es sich nicht um ein Mutagen oder ein Clastogen handelt.

Reproduktive Toxikologie

In einer Fruchtbarkeitsstudie wurden männliche Ratten 10 Wochen lang oral mit 50 oder 400 mg/l Asnoe über ihr Trinkwasser entwöhnt. Sterben gemessenen mittleren Plasmakonzentrationen betrugen 44,4 (±14,7) ng/ml bzw. 165 (±90) ng / ml. Sterben Paarungsindizes wurden in beiden Dosisgruppen negativ beeinflusst, während eine Verringerung der Fertilität nur bei der 400 mg/l-Dosis offensichtlich Krieg. Sterben Reduktions-Krieg vorübergehend, da alle Paarungs-und Fruchtbarkeitsparameter den Werten der Kontrollgruppe nach einer 9-wöchigen behandlungsfreien Erholungsphase ähnlich waren.

Sterben orale Verabreichung von Asnoe eine weibliche Ratten führte zu einer hohen Inzidenz von Unfruchtbarkeit bei 1 mg / kg/Tag und einem erhöhten Präimplantationsverlust bei 0, 02 mg/kg / Tag. Diese Effekte traten bei klinisch relevanten Dosen auf. Eine Wirkung beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Wirkungen standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung und wurden nach einer 5-wöchigen Entzugsphase der Verbindung vollständig umgekehrt.

Sterben orale Verabreichung von Asnoe eine schwangere Ratten und Kaninchen verursachte keine teratogenen Wirkungen in Dosen von bis zu 1,0 bzw. 0,2 mg / kg / Tag. Sterben beobachteten Wirkungen (Plazentavergrößerung bei Ratten und Schwangerschaftsversagen bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung.

Das Überleben von Würfen, die an Ratten geboren wurden, sterben Asnoe bei 0, 02 mg/kg/Tag und darüber erhielten (vom 17.Tag der Schwangerschaft bis zum 22. Tag nach der Geburt), Krieg beeinträchtigt. Diese Wirkungen standen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen der Verbindung auf die Geburt. Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf das Verhalten oder die Fortpflanzungsleistung der Nachkommen der ersten Generation, die auf die mütterliche Behandlung mit Asnoe zurückzuführen waren.

Karzinogenitätsstudien

Eine zweijährige Onkogenitätsstudie ein Ratten führte zu einer Zunahme der Inzidenz von Leberneoplasmen und Uterusstroma-Polypen bei Frauen und Schilddrüsenadenomen bei Männern in der hohen Dosis (25 mg/kg/Tag) nur. Diese Veränderungen traten bei einer Dosis auf, die eine 100-fach höhere Exposition darstellt als bei therapeutischen Dosen beim Menschen, und gelten als klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Asnoe.

Eine zweijährige Onkogenitätsstudie ein Mäusen führte zur Induktion gutartiger Ovarialtumoren und zu einer Störung der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weniger histiozytäre Sarkome bei Frauen und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen gelten als mausspezifische Wirkungen der Aromatasehemmung und sind klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Asnoe.

Nichtklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Dosis, Genotoxizität, karzinogenem Potenzial und Reproduktionstoxizität für die angegebene Bevölkerung.

Akute Toxizität

In Tierversuchen wurde Toxizität nur bei hohen Dosen beobachtet. In Studien zur akuten Toxizität bei Nagetieren war die mittlere letale Dosis von Anastrozol auf oralem Weg größer als 100 mg/kg/Tag und auf intraperitonealem Weg größer als 50 mg/kg/Tag. In einer akuten oralen Toxizitätsstudie bin Hund war die mittlere letale Dosis größer als 45 mg/kg/Tag.

Chronische Toxizität

In Tierversuchen Nebenwirkungen wurden nur bei hohen Dosen beobachtet. Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien ein Ratten und Hunden. Die In den Toxizitätsstudien wurden keine Nicht-Effekt-Spiegel für Anastrozol festgestellt, aber die Wirkungen, die bei den niedrigen Dosen (1 mg/kg/Tag) und mittleren Dosen (Hunds-3 mg/kg/Tag, Ratte 5 mg/kg/Tag) beobachtet wurden, standen im Zusammenhang entweder mit den pharmakologischen oder enzyminduzierenden Eigenschaft von Anastrozol und wurden von signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen begleitet.

Mutagenität

Genetische toxikologische Studien mit Anastrozol zeigen, dass es sich nicht um ein Mutagen oder ein Clastogen handelt.

Reproduktive Toxikologie

In einer Fruchtbarkeitsstudie wurden männliche Ratten 10 Wochen lang oral mit 50 oder 400 mg/l Anastrozol über ihr Trinkwasser entwöhnt. Sterben gemessenen mittleren Plasmakonzentrationen betrugen 44,4 (± 14,7) ng/ml bzw. 165 (±90) ng / ml. Sterben Paarungsindizes wurden in beiden Dosisgruppen negativ beeinflusst, während eine Verringerung der Fertilität nur bei der 400 mg/l-Dosis offensichtlich Krieg. Sterben Reduktions-Krieg vorübergehend, da alle Paarungs-und Fruchtbarkeitsparameter den Werten der Kontrollgruppe nach einer 9-wöchigen behandlungsfreien Erholungsphase ähnlich waren.

Sterben orale Verabreichung von Anastrozol eine weibliche Ratten führte zu einer hohen Inzidenz von Unfruchtbarkeit bei 1 mg / kg/Tag und einem erhöhten Präimplantationsverlust bei 0, 02 mg/kg / Tag. Diese Effekte traten bei klinisch relevanten Dosen auf. Eine Wirkung beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Wirkungen standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung und wurden nach einer 5-wöchigen Entzugsphase der Verbindung vollständig umgekehrt.

Sterben orale Verabreichung von Anastrozol eine schwangere Ratten und Kaninchen verursachte keine teratogenen Wirkungen bei Dosen bis zu 1,0 bzw. Sterben beobachteten Wirkungen (Plazentavergrößerung bei Ratten und Schwangerschaftsversagen bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der Pharmakologie der Verbindung.

Das Überleben von Würfen, die von Ratten geboren wurden, sterben Anastrozol mit 0, 02 mg/kg/Tag und darüber erhielten (vom 17.Tag der Schwangerschaft bis zum 22. Tag nach der Geburt), Krieg beeinträchtigt. Diese Wirkungen standen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen der Verbindung auf die Geburt. Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf das Verhalten oder die Fortpflanzungsleistung der Nachkommen der ersten Generation, die auf die mütterliche Behandlung mit Anastrozol zurückzuführen waren.

Karzinogenitätsstudien

Eine zweijährige Onkogenitätsstudie ein Ratten führte zu einer Zunahme der Inzidenz von Leberneoplasmen und Uterusstroma-Polypen bei Frauen und Schilddrüsenadenomen bei Männern in der hohen Dosis (25 mg/kg/Tag) nur. Diese Veränderungen traten bei einer Dosis auf, die eine 100-fach höhere Exposition darstellt als bei therapeutischen Dosen beim Menschen, und gelten als klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol.

Eine zweijährige Onkogenitätsstudie ein Mäusen führte zur Induktion gutartiger Ovarialtumoren und zu einer Störung der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weniger histiozytäre Sarkome bei Frauen und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen gelten als mausspezifische Wirkungen der Aromatasehemmung und sind klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol.

Keine besonderen Anforderungen.

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.