Uloric

Dosierungsformen und Stärken

• 40 mg Tabletten, hellgrün bis grün, rund, geprägt mit "TAP" und "40"
• 80 mg Tabletten, hellgrün bis grün, tropfenförmig, geprägt mit "TAP" und "80"

Lagerung und Handhabung

ULORIC 40 mg Tabletten sind leicht grün bis grün, rund, auf einer Seite mit „TAP“ geprägt und "40" auf der anderen Seite und geliefert als:

ULORIC 80 mg Tabletten sind leicht grün bis grün, tropfenförmig, einseitig mit „TAP“ geprägt und "80" auf der anderen Seite und geliefert als:

Vor Licht schützen. Bei lagern 25 ° C; Ausflüge bis 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F).

Vertrieb durch: Takeda Pharmaceuticals America, Inc., Deerfield, IL 60015. Überarbeitet: August 2017

ULORIC ist eine Xanthinoxidase (XO) Inhibitor angezeigt für die chronische Behandlung von Hyperurikämie in Patienten mit Gicht.

ULORIC wird nicht empfohlen für die Behandlung der asymptomatischen Hyperurikämie.

Empfohlene Dosis

Zur Behandlung von Hyperurikämie bei Patienten mit Gicht ULORIC wird bei 40 mg oder 80 mg einmal täglich empfohlen.

Die empfohlene Anfangsdosis von ULORIC beträgt 40 mg einmal täglich. Für Patienten, die keine Serumharnsäure (sUA) von weniger als 6 erreichen mg / dl nach zwei Wochen mit 40 mg wird ULORIC 80 mg empfohlen.

ULORIC kann ohne Rücksicht auf Lebensmittel oder Antazida eingenommen werden .

Spezielle Populationen

Bei der Verabreichung von ULORIC ist keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung. Der empfohlene Start Die Dosis von ULORIC beträgt 40 mg einmal täglich. Für Patienten, die keine sUA weniger erreichen Als 6 mg / dl nach zwei Wochen mit 40 mg wird ULORIC 80 mg empfohlen.

Die Dosis von ULORIC ist einmal täglich auf 40 mg begrenzt Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

Bei Patienten mit leichten bis ist keine Dosisanpassung erforderlich mäßige Leberfunktionsstörung.

Harnsäurespiegel

Testen auf den angestrebten Serumharnsäurespiegel von weniger als 6 mg / dl können bereits zwei Wochen nach Beginn der ULORIC-Therapie durchgeführt werden.

Gichtfackeln

Gichtfackeln können nach Einleitung von ULORIC aufgrund von auftreten Veränderung des Serumharnsäurespiegels, was zur Mobilisierung von Urat aus Gewebe führt Einlagen. Fackelprophylaxe mit einem nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikament (NSAID) oder Colchicin wird zu Beginn von ULORIC empfohlen. Prophylaktische Therapie kann bis zu sechs Monate von Vorteil sein.

Wenn während der ULORIC-Behandlung eine Gichtfackel auftritt, ist ULORIC muss nicht eingestellt werden. Die Gichtfackel sollte gleichzeitig behandelt werden angemessen für den einzelnen Patienten.

ULORIC ist bei Patienten, mit denen behandelt wird, kontraindiziert Azathioprin oder Mercaptopurin.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Gichtfackel

Nach der Einleitung von ULORIC steigt die Gichtfackel häufig beobachtet. Dieser Anstieg ist auf die Verringerung der Serumharnsäure zurückzuführen Werte, die zur Mobilisierung von Urat aus Gewebeablagerungen führen.

Um Gichtfackeln zu verhindern, wenn ULORIC eingeleitet wird, Eine gleichzeitige prophylaktische Behandlung mit einem NSAID oder Colchicin wird empfohlen.

Herz-Kreislauf-Ereignisse

In den randomisierten kontrollierten Studien gab es eine höhere Rate kardiovaskulärer thromboembolischer Ereignisse (kardiovaskuläre Todesfälle, nicht tödlich Myokardinfarkt und nicht tödliche Schlaganfälle) bei mit ULORIC behandelten Patienten (0,74 pro 100 P-Y [95% Konfidenzintervall (CI) 0,36-1,37]) als Allopurinol (0,60 pro 100 P-Y [95% CI 0,16-1,53]). Eine Kausalität Die Beziehung zu ULORIC wurde nicht hergestellt. Auf Schilder überwachen und Symptome eines Myokardinfarkts (MI) und eines Schlaganfalls.

Lebereffekte

Es gab Postmarketing-Berichte über tödliche und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die ULORIC einnehmen, obwohl die Berichte unzureichende Informationen enthalten, die zur Feststellung der wahrscheinlichen Ursache erforderlich sind. Während randomisierter kontrollierter Studien sind Transaminase-Erhöhungen größer als dreimal wurde die Obergrenze des Normalwerts (ULN) beobachtet (AST: 2%, 2% und ALT: 3%, 2% bei ULORIC- bzw. Allopurinol-behandelten Patienten). Nein Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung für diese Transaminase-Erhöhungen wurde festgestellt.

Besorgen Sie sich ein Lebertestpanel (Serum-Alanin-Aminotransferase) [ALT], Aspartataminotransferase [AST], alkalische Phosphatase und Gesamt Bilirubin) als Grundlinie vor Beginn von ULORIC .

Messen Sie Lebertests bei Patienten, die sich melden, unverzüglich Symptome, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, richtig Beschwerden im Oberbauch, dunkler Urin oder Gelbsucht. In diesem klinischen Kontext wenn festgestellt wird, dass der Patient abnormale Lebertests hat (ALT größer als drei mal die Obergrenze des Referenzbereichs) sollte die ULORIC-Behandlung sein unterbrochen und untersucht, um die wahrscheinliche Ursache festzustellen. ULORIC sollte bei diesen Patienten nicht ohne eine weitere Erklärung für die neu gestartet werden Lebertestanomalien.

Patienten mit einer Serum-ALT von mehr als dem Dreifachen Referenzbereich mit Serum-Bilirubin, das größer als das Zweifache der Referenz ist Bereich ohne alternative Ätiologien sind für schwere arzneimittelinduzierte Leber gefährdet Verletzung und sollte nicht auf ULORIC neu gestartet werden. Für Patienten mit weniger Erhöhungen der Serum-ALT oder Bilirubin und mit einer alternativen wahrscheinlichen Ursache Die Behandlung mit ULORIC kann mit Vorsicht angewendet werden.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, das zu lesen FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTE INFORMATIONEN) Patienten sollten beraten werden über die potenziellen Vorteile und Risiken von ULORIC. Patienten sollten informiert werden über das Potenzial für Gichtfackeln, erhöhte Leberenzyme und nachteilige kardiovaskuläre Ereignisse nach Beginn der ULORIC-Therapie.

Begleitende Prophylaxe mit einem NSAID oder Colchicin für Gichtfackeln sollten in Betracht gezogen werden.

Patienten sollten unterrichtet werden ihren Arzt zu informieren, wenn er einen Hautausschlag, Brustschmerzen, entwickelt Kurzatmigkeit oder neurologische Symptome, die auf einen Schlaganfall hinweisen. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt über andere Medikamente zu informieren Sie nehmen derzeit ULORIC ein, einschließlich rezeptfreier Medikamente.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In F344 wurden zweijährige Kanzerogenitätsstudien durchgeführt Ratten und B6C3F1-Mäuse. Erhöhtes Übergangszellpapillom und Karzinom von Die Harnblase wurde bei 24 mg / kg (25-fache MRHD auf AUC-Basis) beobachtet und 18,75 mg / kg (12,5-fache MRHD auf AUC-Basis) bei männlichen Ratten und Frauen Mäuse. Die Harnblasen-Neoplasien waren sekundär zur Analysis Bildung in der Niere und Harnblase.

Febuxostat zeigte eine positive klastogene Reaktion in a Chromosomenaberrationstest in einer Lungenfibroblastenzelllinie des chinesischen Hamsters mit und ohne metabolische Aktivierung in vitro. Febuxostat war negativ in der nach Genotoxizitätstests: der In-vitro-Ames-Assay, In-vitro-Chromosom Aberrationstest in menschlichen peripheren Lymphozyten, dem L5178Y-Mauslymphom Zelllinientest, In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay und Ratte außerplanmäßig DNA-Synthesetest.

Fruchtbarkeit und Reproduktionsleistung waren davon unberührt männliche oder weibliche Ratten, die Febuxostat in oralen Dosen von bis zu 48 mg / kg / Tag erhielten (ungefähr das 31- und 40-fache der MRHD auf AUC-Basis bei Männern und Frauen beziehungsweise).

Tiertoxikologie

Eine 12-monatige Toxizitätsstudie an Beagle-Hunden zeigte Ablagerung von Xanthinkristallen und -kalkuli in den Nieren bei 15 mg / kg (ungefähr das 4-fache der MRHD auf AUC-Basis). Ein ähnlicher Effekt der Analysis In einer sechsmonatigen Studie wurde bei Ratten eine Bildung aufgrund der Ablagerung von Xanthin festgestellt Kristalle mit 48 mg / kg (ungefähr das 31- und 40-fache der MRHD auf AUC-Basis in Männer bzw. Frauen).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Begrenzte verfügbare Daten bei ULORIC-Anwendung bei schwangeren Frauen nicht ausreichen, um ein arzneimittelbedingtes Risiko einer nachteiligen Entwicklung zu informieren Ergebnisse. Bei Embryo-Fetal wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet Entwicklungsstudien mit oraler Verabreichung von Febuxostat an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese in Dosen, die mütterliche Expositionen bis zu 40 hervorriefen und 51-mal die Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD). Bei einer prä- und postnatalen Behandlung wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet Entwicklungsstudie mit Verabreichung von Febuxostat an trächtige Ratten von Organogenese durch Laktation bei einer Exposition, die ungefähr das 11-fache der MRHD beträgt (siehe Daten).

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Eine Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben eine Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere nachteilige Folgen. In den USA allgemeine Bevölkerung, das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Die Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2 bis 4% und 15 bis 20% beziehungsweise.

Daten

Tierdaten

In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten dosiert während der Zeit der Organogenese ab der Schwangerschaft Tage 7 - 17, Febuxostat war nicht teratogen und hatte keinen Einfluss auf die Entwicklung oder das Überleben des Fötus bei Expositionen bis zum 40-fachen der MRHD (auf AUC-Basis bei Müttern orale Dosen bis zu 48 mg / kg / Tag). In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie in trächtige Kaninchen, die während der Organogenese ab der Schwangerschaft dosiert wurden Tage 6 - 18, Febuxostat war nicht teratogen und hatte keinen Einfluss auf die Entwicklung des Fötus bei Expositionen bis zu ungefähr dem 51-fachen der MRHD (auf AUC-Basis bei oralen Dosen bei Müttern bis zu 48 mg / kg / Tag).

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Schwangeren weibliche Ratten, die vom 7. Schwangerschaftstag bis zum 20. Laktationstag oral dosiert wurden Febuxostat hatte keine Auswirkungen auf die Entbindung oder das Wachstum und die Entwicklung der Nachkommen bei eine Dosis, die ungefähr das 11-fache der MRHD beträgt (auf AUC-Basis bei einer oralen Dosis der Mutter) von 12 mg / kg / Tag). Erhöhte Neugeborenensterblichkeit und Verringerung der Neugeborenensterblichkeit Eine Gewichtszunahme des neugeborenen Körpers wurde in Gegenwart einer maternalen Toxizität bei beobachtet eine Dosis, die ungefähr das 40-fache der MRHD beträgt (auf AUC-Basis bei einer oralen Dosis der Mutter) von 48 mg / kg / Tag).

Febuxostat überquerte nach oraler Gabe die Plazentaschranke Verabreichung an trächtige Ratten und wurde in fetalen Geweben nachgewiesen.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Febuxostat beim Menschen vor Milch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Febuxostat ist in Rattenmilch enthalten. Die entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile von Das Stillen sollte zusammen mit dem klinischen Bedürfnis der Mutter nach in Betracht gezogen werden ULORIC und mögliche nachteilige Auswirkungen von ULORIC oder auf das gestillte Kind von der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung.

Daten

Tierdaten

Oral verabreichtes Febuxostat wurde in der Milch nachgewiesen von stillenden Ratten bei bis zu ungefähr dem 7-fachen der Plasmakonzentration.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren Altersjahre wurden nicht festgelegt.

Geriatrische Anwendung

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von Die Gesamtzahl der Patienten in klinischen Studien mit ULORIC betrug 16% 65 und über, während 4% 75 und älter waren. Vergleich von Patienten in verschiedenen Altersgruppen, nein Es wurden jedoch klinisch signifikante Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet Eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Die Cmax und AUC24 von Febuxostat nach mehreren oralen Dosen von ULORIC in geriatrischer Sprache Patienten (≥ 65 Jahre) waren ähnlich wie bei jüngeren Patienten (18 bis 40 Jahre) Jahre).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichten bis ist keine Dosisanpassung erforderlich mäßige Nierenfunktionsstörung (Clcr 30 bis 89 ml / min). Die empfohlene Anfangsdosis von ULORIC beträgt 40 mg einmal täglich. Für Patienten, die keine sUA weniger als erreichen 6 mg / dl nach zwei Wochen mit 40 mg wird ULORIC 80 mg empfohlen. Für Patienten Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Clcr 15 bis 29 ml / min) beträgt die Dosis von ULORIC begrenzt auf 40 mg einmal täglich.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit milden oder leichten Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich mäßige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B). Es wurden keine Studien durchgeführt durchgeführt bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C); Daher ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Sekundäre Hyperurikämie

Bei Patienten mit Sekundärversorgung wurden keine Studien durchgeführt Hyperurikämie (einschließlich Organtransplantationsempfänger); ULORIC ist nicht empfohlen für Patienten, bei denen die Geschwindigkeit der Uratbildung sehr hoch ist erhöht (z.bösartige Krankheit und ihre Behandlung, Lesch-Nyhan-Syndrom). Die Xanthinkonzentration im Urin könnte in seltenen Fällen ausreichend ansteigen Ablagerung in der Harnwege zu ermöglichen.

SEITENWIRKUNGEN

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Insgesamt 2757 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht waren in klinischen Studien mit ULORIC 40 mg oder 80 mg täglich behandelt. Für ULORIC 40 mg 559 Patienten wurden ≥ 6 Monate lang behandelt. Für ULORIC 80 mg 1377 Patienten wurden ≥6 Monate lang behandelt, 674 Patienten wurden ≥ 1 Jahr lang behandelt und 515 Patienten wurden ≥2 Jahre lang behandelt.

Häufigste unerwünschte Reaktionen

In drei randomisierten, kontrollierten klinischen Studien (Studien) 1, 2 und 3), die sechs bis 12 Monate dauerten, die folgenden nachteiligen Der behandelnde Arzt berichtete über Reaktionen im Zusammenhang mit dem Studienmedikament. Tabelle 1 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die mit einer Rate von mindestens 1% in gemeldet wurden ULORIC-Behandlungsgruppen und mindestens 0,5% höher als Placebo.

Tabelle 1: Nebenwirkungen in ≥ 1% von Patienten, die mit ULORIC behandelt wurden und mindestens 0,5% höher sind als bei Patienten Placebo in kontrollierten Studien erhalten

Die häufigste nachteilige Die Reaktion, die zum Absetzen der Therapie führte, war die Leberfunktion Anomalien bei 1,8% von ULORIC 40 mg, 1,2% von ULORIC 80 mg und bei 0,9% von mit Allopurinol behandelte Patienten.

Zusätzlich zu den nachteiligen In Tabelle 1 dargestellte Reaktionen, Schwindel wurde in mehr als 1% von berichtet Patienten, die mit ULORIC behandelt wurden, jedoch nicht mit einer Rate von mehr als 0,5% mehr als Placebo.

Weniger häufige unerwünschte Reaktionen

In Phase 2 und 3 klinisch Studien Die folgenden Nebenwirkungen traten bei weniger als 1% der Patienten auf und bei mehr als einem Probanden, der mit Dosen im Bereich von 40 mg bis 240 mg behandelt wurde ULORIC. Diese Liste enthält auch Nebenwirkungen (weniger als 1% der Patienten) verbunden mit Organsystemen aus Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen.

Blut- und Lymphsystem Störungen: Anämie, idiopathische Thrombozytopenie Purpura, Leukozytose / Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie, Splenomegalie Thrombozytopenie.

Herzerkrankungen: Angina pectoris, Vorhofflimmern / Flattern, Herz Murmeln, EKG abnormal, Herzklopfen, Sinus Bradykardie, Tachykardie.

Ohren- und Labyrinthstörungen: Taubheit, Tinnitus, Schwindel.

Augenerkrankungen: Sicht verschwommen.

Magen-Darm-Störungen: Bauchblähungen, Bauchschmerzen, Verstopfung, trocken Mund, Dyspepsie, Blähungen, häufiger Stuhl, Gastritis, Gastroösophageal Refluxkrankheit, Magen-Darm-Beschwerden, Zahnfleischschmerzen, Hämatämie, Hyperchlorhydria, Hämatochezie, Mundgeschwüre, Pankreatitis, Magengeschwür, Erbrechen.

Allgemeine Störungen und Bedingungen auf der Verwaltungsseite: Asthenie, Brustschmerzen / -beschwerden, Ödeme, Müdigkeit, abnormale Gefühle, Gangstörungen, Influenza-ähnliche Symptome, Masse, Schmerzen, Durst.

Hepatobiliäre Störungen: Cholelithiasis / Cholezystitis, Lebersteatose, Hepatitis, Hepatomegalie.

Immunsystemstörung: Überempfindlichkeit.

Infektionen und Befall: Herpes zoster.

Verfahrenskomplikationen: Quetschung.

Stoffwechsel und Ernährung Störungen: Magersucht, Appetit verringert / erhöht, Dehydration, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie, Gewicht verringert / erhöht.

Bewegungsapparat und Bindeglied Gewebestörungen: Arthritis, Gelenksteifheit Gelenkschwellung, Muskelkrämpfe / Zucken / Engegefühl / Schwäche, Bewegungsapparat Schmerz / Steifheit, Myalgie.

Störungen des Nervensystems: veränderter Geschmack, Gleichgewichtsstörung, zerebrovaskulärer Unfall Guillain-Barré-Syndrom, Kopfschmerzen, Hemiparese, Hypästhesie, Hyposmie, Lacunar Infarkt, Lethargie, geistige Beeinträchtigung, Migräne, Parästhesie, Schläfrigkeit, vorübergehender ischämischer Angriff, Zittern.

Psychiatrische Störungen: Unruhe, Angst, Depression, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Libido nahm ab, Nervosität, Panikattacke, Persönlichkeitsveränderung.

Nieren- und Harnwegserkrankungen: Hämaturie, Nephrolithiasis, Pollakiurie, Proteinurie, Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Dringlichkeit, Inkontinenz.

Fortpflanzungssystem und Brust Änderungen: Brustschmerzen, erektile Dysfunktion Gynäkomastie.

Atemwege, Thorax und Mediastinale Störungen: Bronchitis, Husten Atemnot, Nasenbluten, Nasentrockenheit, paranasale Sinushypersekretion, Rachen Ödeme, Verstopfung der Atemwege, Niesen, Halsreizung, Obermaterial Infektion der Atemwege.

Haut und subkutanes Gewebe Störungen: Alopezie, Angioödem, Dermatitis, Dermographismus, Ekchymose, Ekzeme, Veränderungen der Haarfarbe, abnormales Haarwachstum Hyperhidrose, schälende Haut, Petechien, Lichtempfindlichkeit, Juckreiz, Purpura, Hautverfärbungen / veränderte Pigmentierung, Hautläsionen, Hautgeruch abnormal, Urtikaria.

Gefäßerkrankungen: Spülung, Hitzewallung, Bluthochdruck, Hypotonie.

Laborparameter: aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Kreatin erhöht, Bicarbonat verringert, Natrium erhöht, EEG abnormal, Glucose erhöht, Cholesterin erhöht, Triglyceride erhöht, Amylase erhöht, Kalium erhöht, TSH erhöht, Thrombozytenzahl verringert, Hämatokrit verringert, Hämoglobin verringert, MCV erhöht, RBC verringert, Kreatinin erhöht, Blutharnstoff erhöht, BUN / Kreatinin-Verhältnis erhöht, Kreatin Phosphokinase (CPK) erhöht, alkalische Phosphatase erhöht, LDH erhöht, PSA erhöht, Urinausstoß erhöht / verringert, Lymphozytenzahl verringert, Neutrophilenzahl verringert, WBC erhöht / verringert, Gerinnungstest abnormal, Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) erhöht, Prothrombinzeit verlängert, Harnwege Abgüsse, Urin positiv für weiße Blutkörperchen und Protein.

Herz-Kreislauf-Sicherheit

Herz-Kreislauf-Ereignisse und Todesfälle wurden an einen der vordefinierten Endpunkte aus dem Zusammenarbeit von Anti-Platelet-Trialisten (APTC) (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlich Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall) im randomisierten kontrollierten und Langzeitverlängerungsstudien. In den randomisierten kontrollierten Phase-3-Studien wurde die Inzidenz von beurteilten APTC-Ereignissen pro 100 Expositionsjahre bei Patienten waren: Placebo 0 (95% CI 0,00-6,16), ULORIC 40 mg 0 (95% CI 0,00-1,08), ULORIC 80 mg 1,09 (95% CI 0,44-2,24) und Allopurinol 0,60 (95% CI 0,16-1,53).

In den Langzeitverlängerungsstudien die Inzidenzen von Die rechtskräftigen APTC-Ereignisse waren: ULORIC 80 mg 0,97 (95% CI 0,57-1,56) und Allopurinol 0,58 (95% CI 0,02-3,24).

Insgesamt wurde eine höhere Rate an APTC-Ereignissen beobachtet ULORISCH als bei Patienten, die mit Allopurinol behandelt wurden. Ein kausaler Zusammenhang mit ULORIC wurde nicht gegründet. Auf Anzeichen und Symptome von MI und überwachen Schlaganfall.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert während der Anwendung von ULORIC nach der Zulassung. Weil diese Reaktionen gemeldet werden freiwillig aus einer Bevölkerung von ungewisser Größe ist dies nicht immer möglich ihre Häufigkeit zuverlässig abschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit dem Medikament herstellen Exposition.

Hepatobiliäre Störungen: Leberversagen (etwas tödlich) Gelbsucht, schwerwiegende Fälle von abnormalen Leberfunktionstestergebnissen, Leber Störung.

Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie, anaphylaktisch Reaktion.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Rhabdomyolyse.

Psychiatrische Störungen: psychotisches Verhalten einschließlich aggressive Gedanken.

Nieren- und Harnwegserkrankungen: tubulointerstitial Nephritis.

Haut- und subkutane Gewebestörungen: allgemeiner Ausschlag Stevens-Johnson-Syndrom, Überempfindlichkeits-Hautreaktionen.

Drogeninteraktionen

Xanthinoxidase Substrat Drogen

ULORIC ist ein XO-Inhibitor. Basierend auf einer Arzneimittelwechselwirkung Studie bei gesunden Patienten, Febuxostat veränderte den Metabolismus von Theophyllin (a Substrat von XO) beim Menschen. Verwenden Sie daher mit Vorsicht bei der gleichzeitigen Anwendung von ULORIC mit Theophyllin.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien von ULORIC mit anderen Arzneimitteln, die werden durch XO metabolisiert (z.Mercaptopurin und Azathioprin) waren es nicht durchgeführt. Die Hemmung von XO durch ULORIC kann erhöhte Plasmakonzentrationen verursachen dieser Medikamente, die zur Toxizität führen. ULORIC ist bei Patienten, die mit Azathioprin behandelt werden, kontraindiziert oder Mercaptopurin.

Zytotoxische Chemotherapeutika

Arzneimittelwechselwirkungsstudien von ULORIC mit Zytotoxik Chemotherapie wurde nicht durchgeführt. Es sind keine Daten zu den verfügbar Sicherheit von ULORIC während der zytotoxischen Chemotherapie.

In Vivo Drug Interaction Studies

Basierend auf Arzneimittelwechselwirkungsstudien bei gesunden Patienten ULORIC hat keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Colchicin Naproxen, Indomethacin, Hydrochlorothiazid, Warfarin oder Desipramin. Daher kann ULORIC gleichzeitig mit diesen angewendet werden Medikamente.

Risikozusammenfassung

Begrenzte verfügbare Daten bei ULORIC-Anwendung bei schwangeren Frauen nicht ausreichen, um ein arzneimittelbedingtes Risiko einer nachteiligen Entwicklung zu informieren Ergebnisse. Bei Embryo-Fetal wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet Entwicklungsstudien mit oraler Verabreichung von Febuxostat an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese in Dosen, die mütterliche Expositionen bis zu 40 hervorriefen und 51-mal die Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD). Bei einer prä- und postnatalen Behandlung wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet Entwicklungsstudie mit Verabreichung von Febuxostat an trächtige Ratten von Organogenese durch Laktation bei einer Exposition, die ungefähr das 11-fache der MRHD beträgt (siehe Daten).

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Eine Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben eine Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere nachteilige Folgen. In den USA allgemeine Bevölkerung, das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Die Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2 bis 4% und 15 bis 20% beziehungsweise.

Daten

Tierdaten

In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten dosiert während der Zeit der Organogenese ab der Schwangerschaft Tage 7 - 17, Febuxostat war nicht teratogen und hatte keinen Einfluss auf die Entwicklung oder das Überleben des Fötus bei Expositionen bis zum 40-fachen der MRHD (auf AUC-Basis bei Müttern orale Dosen bis zu 48 mg / kg / Tag). In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie in trächtige Kaninchen, die während der Organogenese ab der Schwangerschaft dosiert wurden Tage 6 - 18, Febuxostat war nicht teratogen und hatte keinen Einfluss auf die Entwicklung des Fötus bei Expositionen bis zu ungefähr dem 51-fachen der MRHD (auf AUC-Basis bei oralen Dosen bei Müttern bis zu 48 mg / kg / Tag).

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Schwangeren weibliche Ratten, die vom 7. Schwangerschaftstag bis zum 20. Laktationstag oral dosiert wurden Febuxostat hatte keine Auswirkungen auf die Entbindung oder das Wachstum und die Entwicklung der Nachkommen bei eine Dosis, die ungefähr das 11-fache der MRHD beträgt (auf AUC-Basis bei einer oralen Dosis der Mutter) von 12 mg / kg / Tag). Erhöhte Neugeborenensterblichkeit und Verringerung der Neugeborenensterblichkeit Eine Gewichtszunahme des neugeborenen Körpers wurde in Gegenwart einer maternalen Toxizität bei beobachtet eine Dosis, die ungefähr das 40-fache der MRHD beträgt (auf AUC-Basis bei einer oralen Dosis der Mutter) von 48 mg / kg / Tag).

Febuxostat überquerte nach oraler Gabe die Plazentaschranke Verabreichung an trächtige Ratten und wurde in fetalen Geweben nachgewiesen.

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Insgesamt 2757 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht waren in klinischen Studien mit ULORIC 40 mg oder 80 mg täglich behandelt. Für ULORIC 40 mg 559 Patienten wurden ≥ 6 Monate lang behandelt. Für ULORIC 80 mg 1377 Patienten wurden ≥6 Monate lang behandelt, 674 Patienten wurden ≥ 1 Jahr lang behandelt und 515 Patienten wurden ≥2 Jahre lang behandelt.

Häufigste unerwünschte Reaktionen

In drei randomisierten, kontrollierten klinischen Studien (Studien) 1, 2 und 3), die sechs bis 12 Monate dauerten, die folgenden nachteiligen Der behandelnde Arzt berichtete über Reaktionen im Zusammenhang mit dem Studienmedikament. Tabelle 1 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die mit einer Rate von mindestens 1% in gemeldet wurden ULORIC-Behandlungsgruppen und mindestens 0,5% höher als Placebo.

Tabelle 1: Nebenwirkungen in ≥ 1% von Patienten, die mit ULORIC behandelt wurden und mindestens 0,5% höher sind als bei Patienten Placebo in kontrollierten Studien erhalten

Die häufigste nachteilige Die Reaktion, die zum Absetzen der Therapie führte, war die Leberfunktion Anomalien bei 1,8% von ULORIC 40 mg, 1,2% von ULORIC 80 mg und bei 0,9% von mit Allopurinol behandelte Patienten.

Zusätzlich zu den nachteiligen In Tabelle 1 dargestellte Reaktionen, Schwindel wurde in mehr als 1% von berichtet Patienten, die mit ULORIC behandelt wurden, jedoch nicht mit einer Rate von mehr als 0,5% mehr als Placebo.

Weniger häufige unerwünschte Reaktionen

In Phase 2 und 3 klinisch Studien Die folgenden Nebenwirkungen traten bei weniger als 1% der Patienten auf und bei mehr als einem Probanden, der mit Dosen im Bereich von 40 mg bis 240 mg behandelt wurde ULORIC. Diese Liste enthält auch Nebenwirkungen (weniger als 1% der Patienten) verbunden mit Organsystemen aus Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen.

Blut- und Lymphsystem Störungen: Anämie, idiopathische Thrombozytopenie Purpura, Leukozytose / Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie, Splenomegalie Thrombozytopenie.

Herzerkrankungen: Angina pectoris, Vorhofflimmern / Flattern, Herz Murmeln, EKG abnormal, Herzklopfen, Sinus Bradykardie, Tachykardie.

Ohren- und Labyrinthstörungen: Taubheit, Tinnitus, Schwindel.

Augenerkrankungen: Sicht verschwommen.

Magen-Darm-Störungen: Bauchblähungen, Bauchschmerzen, Verstopfung, trocken Mund, Dyspepsie, Blähungen, häufiger Stuhl, Gastritis, Gastroösophageal Refluxkrankheit, Magen-Darm-Beschwerden, Zahnfleischschmerzen, Hämatämie, Hyperchlorhydria, Hämatochezie, Mundgeschwüre, Pankreatitis, Magengeschwür, Erbrechen.

Allgemeine Störungen und Bedingungen auf der Verwaltungsseite: Asthenie, Brustschmerzen / -beschwerden, Ödeme, Müdigkeit, abnormale Gefühle, Gangstörungen, Influenza-ähnliche Symptome, Masse, Schmerzen, Durst.

Hepatobiliäre Störungen: Cholelithiasis / Cholezystitis, Lebersteatose, Hepatitis, Hepatomegalie.

Immunsystemstörung: Überempfindlichkeit.

Infektionen und Befall: Herpes zoster.

Verfahrenskomplikationen: Quetschung.

Stoffwechsel und Ernährung Störungen: Magersucht, Appetit verringert / erhöht, Dehydration, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie, Gewicht verringert / erhöht.

Bewegungsapparat und Bindeglied Gewebestörungen: Arthritis, Gelenksteifheit Gelenkschwellung, Muskelkrämpfe / Zucken / Engegefühl / Schwäche, Bewegungsapparat Schmerz / Steifheit, Myalgie.

Störungen des Nervensystems: veränderter Geschmack, Gleichgewichtsstörung, zerebrovaskulärer Unfall Guillain-Barré-Syndrom, Kopfschmerzen, Hemiparese, Hypästhesie, Hyposmie, Lacunar Infarkt, Lethargie, geistige Beeinträchtigung, Migräne, Parästhesie, Schläfrigkeit, vorübergehender ischämischer Angriff, Zittern.

Psychiatrische Störungen: Unruhe, Angst, Depression, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Libido nahm ab, Nervosität, Panikattacke, Persönlichkeitsveränderung.

Nieren- und Harnwegserkrankungen: Hämaturie, Nephrolithiasis, Pollakiurie, Proteinurie, Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Dringlichkeit, Inkontinenz.

Fortpflanzungssystem und Brust Änderungen: Brustschmerzen, erektile Dysfunktion Gynäkomastie.

Atemwege, Thorax und Mediastinale Störungen: Bronchitis, Husten Atemnot, Nasenbluten, Nasentrockenheit, paranasale Sinushypersekretion, Rachen Ödeme, Verstopfung der Atemwege, Niesen, Halsreizung, Obermaterial Infektion der Atemwege.

Haut und subkutanes Gewebe Störungen: Alopezie, Angioödem, Dermatitis, Dermographismus, Ekchymose, Ekzeme, Veränderungen der Haarfarbe, abnormales Haarwachstum Hyperhidrose, schälende Haut, Petechien, Lichtempfindlichkeit, Juckreiz, Purpura, Hautverfärbungen / veränderte Pigmentierung, Hautläsionen, Hautgeruch abnormal, Urtikaria.

Gefäßerkrankungen: Spülung, Hitzewallung, Bluthochdruck, Hypotonie.

Laborparameter: aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Kreatin erhöht, Bicarbonat verringert, Natrium erhöht, EEG abnormal, Glucose erhöht, Cholesterin erhöht, Triglyceride erhöht, Amylase erhöht, Kalium erhöht, TSH erhöht, Thrombozytenzahl verringert, Hämatokrit verringert, Hämoglobin verringert, MCV erhöht, RBC verringert, Kreatinin erhöht, Blutharnstoff erhöht, BUN / Kreatinin-Verhältnis erhöht, Kreatin Phosphokinase (CPK) erhöht, alkalische Phosphatase erhöht, LDH erhöht, PSA erhöht, Urinausstoß erhöht / verringert, Lymphozytenzahl verringert, Neutrophilenzahl verringert, WBC erhöht / verringert, Gerinnungstest abnormal, Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) erhöht, Prothrombinzeit verlängert, Harnwege Abgüsse, Urin positiv für weiße Blutkörperchen und Protein.

Herz-Kreislauf-Sicherheit

Herz-Kreislauf-Ereignisse und Todesfälle wurden an einen der vordefinierten Endpunkte aus dem Zusammenarbeit von Anti-Platelet-Trialisten (APTC) (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlich Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall) im randomisierten kontrollierten und Langzeitverlängerungsstudien. In den randomisierten kontrollierten Phase-3-Studien wurde die Inzidenz von beurteilten APTC-Ereignissen pro 100 Expositionsjahre bei Patienten waren: Placebo 0 (95% CI 0,00-6,16), ULORIC 40 mg 0 (95% CI 0,00-1,08), ULORIC 80 mg 1,09 (95% CI 0,44-2,24) und Allopurinol 0,60 (95% CI 0,16-1,53).

In den Langzeitverlängerungsstudien die Inzidenzen von Die rechtskräftigen APTC-Ereignisse waren: ULORIC 80 mg 0,97 (95% CI 0,57-1,56) und Allopurinol 0,58 (95% CI 0,02-3,24).

Insgesamt wurde eine höhere Rate an APTC-Ereignissen beobachtet ULORISCH als bei Patienten, die mit Allopurinol behandelt wurden. Ein kausaler Zusammenhang mit ULORIC wurde nicht gegründet. Auf Anzeichen und Symptome von MI und überwachen Schlaganfall.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert während der Anwendung von ULORIC nach der Zulassung. Weil diese Reaktionen gemeldet werden freiwillig aus einer Bevölkerung von ungewisser Größe ist dies nicht immer möglich ihre Häufigkeit zuverlässig abschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit dem Medikament herstellen Exposition.

Hepatobiliäre Störungen: Leberversagen (etwas tödlich) Gelbsucht, schwerwiegende Fälle von abnormalen Leberfunktionstestergebnissen, Leber Störung.

Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie, anaphylaktisch Reaktion.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Rhabdomyolyse.

Psychiatrische Störungen: psychotisches Verhalten einschließlich aggressive Gedanken.

Nieren- und Harnwegserkrankungen: tubulointerstitial Nephritis.

Haut- und subkutane Gewebestörungen: allgemeiner Ausschlag Stevens-Johnson-Syndrom, Überempfindlichkeits-Hautreaktionen.

ULORIC wurde bei gesunden Patienten in Dosen von bis zu 300 untersucht mg täglich für sieben Tage ohne Anzeichen einer dosislimitierenden Toxizität. Nein In klinischen Studien wurde über eine Überdosierung von ULORIC berichtet. Patienten sollten behandelt werden durch symptomatische und unterstützende Pflege sollte es eine Überdosis geben.

Wirkung auf Harnsäure und Xanthin Konzentrationen

Bei gesunden Patienten ULORIC führte zu einer dosisabhängigen Abnahme der mittleren Serumharnsäure um 24 Stunden Konzentrationen und ein Anstieg der mittleren Serumxanthinkonzentrationen um 24 Stunden. Darüber hinaus nahm die tägliche Harninsäure insgesamt ab Ausscheidung. Es gab auch einen Anstieg des gesamten täglichen Xanthin-Harnsteins Ausscheidung. Prozentuale Verringerung der mittleren Serumharnsäurekonzentrationen um 24 Stunden war zwischen 40% und 55% bei Expositionsniveaus von 40 mg und 80 mg Tagesdosen.

Wirkung auf Herz Repolarisation

Die Wirkung von ULORIC auf den Herz Die durch das QTc-Intervall bewertete Repolarisation wurde bei normaler Gesundheit bewertet Patienten und bei Patienten mit Gicht. ULORIC in Dosen von bis zu 300 mg täglich bei stationärer Zustand, zeigte keinen Einfluss auf das QTc-Intervall.

Bei gesunden Patienten maximal Die Plasmakonzentrationen (Cmax) und die AUC von Febuxostat nahmen in einer Dosis zu proportionale Art und Weise nach Einzel- und Mehrfachdosen von 10 mg bis 120 mg. Es gibt keine Akkumulation, wenn alle 24 therapeutische Dosen verabreicht werden Stunden. Febuxostat hat eine scheinbare mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von ungefähr 5 bis 8 Stunden. Pharmakokinetische Parameter von Febuxostat für Patienten mit Hyperurikämie und Gicht, geschätzt durch populationspharmakokinetische Analysen waren ähnlich wie bei gesunden Patienten geschätzt.

Absorption

Die Absorption von radioaktiv markierten Febuxostat nach oraler Verabreichung wurde auf mindestens 49% geschätzt (basierend auf der im Urin gewonnenen Gesamtradioaktivität). Maximales Plasma Febuxostatkonzentrationen traten zwischen 1 und 1,5 Stunden nach der Dosis auf. Nach Mehrfach 40 mg und 80 mg einmal täglich, Cmax beträgt ungefähr 1,6 ± 0,6 mcg / ml (N = 30) bzw. 2,6 ± 1,7 mcg / ml (N = 227). Absolut Die Bioverfügbarkeit der Febuxostat-Tablette wurde nicht untersucht.

Nach mehreren 80 mg einmal täglich mit einem hohen Fettgehalt Mahlzeit gab es eine Abnahme der Cmax um 49% und eine Abnahme der AUC um 18% beziehungsweise. Es gibt jedoch keine klinisch signifikante Änderung der prozentualen Abnahme in Serumharnsäurekonzentration wurde beobachtet (58% gefüttert vs. 51% Fasten). Somit, ULORIC kann ohne Rücksicht auf Lebensmittel eingenommen werden.

gleichzeitige Einnahme eines magnesiumhaltigen Antazida Hydroxid und Aluminiumhydroxid mit einer Einzeldosis von 80 mg ULORIC wurden gezeigt, um die Absorption von Febuxostat (ungefähr eine Stunde) zu verzögern und a zu verursachen 31% Abnahme von Cmax und 15% Abnahme von AUC∞. Als AUC statt Cmax war Im Zusammenhang mit der Arzneimittelwirkung wurde die bei der AUC beobachtete Veränderung klinisch nicht berücksichtigt signifikant. Daher kann ULORIC ohne Rücksicht auf die Verwendung von Antazida eingenommen werden.

Verteilung

Das mittlere scheinbare stationäre Verteilungsvolumen (Vss / F) von Febuxostat betrug ungefähr 50 l (CV ~ 40%). Die Plasmaproteinbindung von Febuxostat beträgt ungefähr 99,2% (hauptsächlich zu Albumin) und ist konstant über der mit 40 mg und 80 mg Dosen erreichte Konzentrationsbereich.

Stoffwechsel

Febuxostat wird durch beide Konjugationen weitgehend metabolisiert über Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) -Enzyme einschließlich UGT1A1, UGT1A3-, UGT1A9- und UGT2B7- und Oxidation über Cytochrom P450 (CYP) -Enzyme einschließlich CYP1A2-, 2C8- und 2C9- und Nicht-P450-Enzymen. Der relative Beitrag von jedem Enzym ist Isoform im Metabolismus von Febuxostat nicht klar. Das Die Oxidation der Isobutyl-Seitenkette führt zur Bildung von vier pharmakologisch aktive Hydroxymetaboliten, die alle im Plasma von auftreten Menschen in viel geringerem Maße als Febuxostat.

In Urin und Kot Acylglucuronid-Metaboliten von Febuxostat (~ 35% der Dosis) und oxidative Metaboliten, 67M-1 (~ 10% der Dosis) Dosis), 67M-2 (~ 11% der Dosis) und 67M-4, ein sekundärer Metabolit von 67M-1 (~ 14% der Dosis) schienen die Hauptmetaboliten von Febuxostat in vivo zu sein.

Elimination Febuxostat wird sowohl von hepatischen als auch von hepatischen eliminiert Nierenwege. Nach einer oralen Dosis von 80 mg von ¹⁴C-beschriftet Febuxostat, ungefähr 49% der Dosis wurden im Urin als gewonnen unverändertes Febuxostat (3%), das Acylglucuronid des Arzneimittels (30%), bekannt oxidative Metaboliten und ihre Konjugate (13%) und andere unbekannte Metaboliten (3%). Zusätzlich zur Urinausscheidung betrugen ungefähr 45% der Dosis im Kot als unveränderter Febuxostat (12%), das Acylglucuronid, gewonnen des Arzneimittels (1%), seiner bekannten oxidativen Metaboliten und ihrer Konjugate (25%) und andere unbekannte Metaboliten (7%).

Die scheinbare mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Febuxostat war ungefähr 5 bis 8 Stunden.