Exxiv

Exxiv ist indiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren zur symptomatischen Linderung von Arthrose (OA), rheumatoider arthritis (RA), ankylosierender spondylitis sowie Schmerzen und Entzündungszeichen bei akuter gichtarthritis.

Exxiv ist bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren zur kurzzeitbehandlung mäßiger Schmerzen im Zusammenhang mit zahnoperationen indiziert.

die Entscheidung, einen selektiven COX-2-inhibitor zu verschreiben, sollte auf einer Bewertung des Gesamtrisikos des einzelnen Patienten beruhen.

Posologie

Da das kardiovaskuläre Risiko von etoricoxib mit der Dosis und Dauer der Exposition zunehmen kann, sollte die kürzeste mögliche Dauer und die niedrigste wirksame Tagesdosis angewendet werden. Das Bedürfnis des Patienten nach symptomatischer Linderung und ansprechen auf die Therapie sollte regelmäßig neu bewertet werden, insbesondere bei Patienten mit Arthrose.

Arthrose

Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg einmal täglich. Bei einigen Patienten mit unzureichender Linderung der Symptome kann eine erhöhte Dosis von 60 mg einmal täglich die Wirksamkeit erhöhen. In Ermangelung einer Erhöhung des therapeutischen Nutzens sollten andere therapeutische Optionen in Betracht gezogen werden.

Rheumatoide arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg einmal täglich. Bei einigen Patienten mit unzureichender Linderung der Symptome kann eine erhöhte Dosis von 90 mg einmal täglich die Wirksamkeit erhöhen. Sobald der patient klinisch stabilisiert ist, kann eine heruntertitration auf eine einmal tägliche Dosis von 60 mg angebracht sein. In Ermangelung einer Erhöhung des therapeutischen Nutzens sollten andere therapeutische Optionen in Betracht gezogen werden.

Ankylosierende spondylitis

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg einmal täglich. Bei einigen Patienten mit unzureichender Linderung der Symptome kann eine erhöhte Dosis von 90 mg einmal täglich die Wirksamkeit erhöhen. Sobald der patient klinisch stabilisiert ist, kann eine heruntertitration auf eine einmal tägliche Dosis von 60 mg angebracht sein. In Ermangelung einer Erhöhung des therapeutischen Nutzens sollten andere therapeutische Optionen in Betracht gezogen werden.

Akute Schmerzzustände

Bei akuten Schmerzzuständen sollte etoricoxib nur für die akute symptomatische Periode angewendet werden.

Akute gichtarthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg einmal täglich. In klinischen Studien zur akuten gichtarthritis wurde etoricoxib 8 Tage lang verabreicht.

Postoperative Zahnchirurgie Schmerzen

Die empfohlene Dosis beträgt 90 mg einmal täglich, begrenzt auf maximal 3 Tage. Einige Patienten können während der dreitägigen Behandlung zusätzlich zu Exxiv eine andere postoperative Analgesie benötigen.

Dosen, die größer als die für jede Indikation empfohlenen sind, haben entweder keine zusätzliche Wirksamkeit gezeigt oder wurden nicht untersucht. Daher:

Die Dosis für OA sollte 60 mg täglich nicht überschreiten.

Die Dosis für RA und ankylosierende spondylitis sollte 90 mg täglich nicht überschreiten.

Die Dosis für akute Gicht sollte 120 mg täglich nicht überschreiten, begrenzt auf maximal 8 Tage Behandlung.

Die Dosis für postoperative akute zahnchirurgische Schmerzen sollte 90 mg täglich nicht überschreiten, begrenzt auf maximal 3 Tage.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wie bei anderen Medikamenten ist bei älteren Patienten Vorsicht geboten.

Patienten mit leberfunktionsstörung

Unabhängig von der Indikation sollte bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung (Child-Pugh-score 5-6) eine Dosis von 60 mg einmal täglich nicht überschritten werden. Bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung (Child-Pugh-score 7-9) sollte unabhängig von der Indikation die Dosis von 30 mg einmal täglich nicht überschritten werden.

Die klinischen Erfahrungen sind insbesondere bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung begrenzt, und Vorsicht ist geboten. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung vor (Child-Pugh-score >10); daher ist seine Anwendung bei diesen Patienten kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Kreatinin-clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von etoricoxib bei Patienten mit Kreatinin-clearance <30 ml/min ist kontraindiziert.

Pädiatrische population

Etoricoxib ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren kontraindiziert.

Art der Anwendung

Exxiv wird oral verabreicht und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen. Der Beginn der Wirkung des Arzneimittels kann schneller sein, wenn Exxiv ohne Nahrung verabreicht wird. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn eine schnelle symptomatische Linderung erforderlich ist.

-

- Aktive Magengeschwüre oder aktive Magen-Darm-Blutungen (GI).

-Patienten, bei denen nach der Einnahme von Acetylsalicylsäure oder NSAIDs einschließlich COX-2 (cyclooxygenase-2) - Hemmern Bronchospasmus, akute rhinitis, Nasenpolypen, angioneurotisches ödem, Urtikaria oder allergische Reaktionen auftreten.

- Schwangerschaft und Stillzeit.

- Schwere leberfunktionsstörung (serumalbumin <25 g/l oder Child-Pugh-score >10).

- Geschätzte renale Kreatinin-clearance <30 ml/min.

- Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren.

- Entzündliche Darmerkrankung.

- Herzinsuffizienz (NYHA II-IV).

- Patienten mit Bluthochdruck, deren Blutdruck dauerhaft über 140/90 mmHg erhöht ist und nicht ausreichend kontrolliert wurde.

- Etablierte ischämische Herzkrankheit, periphere arterielle Erkrankung und / oder zerebrovaskuläre Erkrankung.

Gastrointestinale Wirkungen

Bei Patienten, die mit etoricoxib behandelt wurden, traten Komplikationen des oberen gastrointestinaltrakts auf [Perforationen, Geschwüre oder Blutungen (PUBs)], von denen einige zum tödlichen Ausgang führten.

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten, bei denen das größte Risiko besteht, eine gastrointestinale Komplikation mit NSAIDs zu entwickeln; ältere Menschen, Patienten, die gleichzeitig andere NSAID oder Acetylsalicylsäure verwenden, oder Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen in der Vorgeschichte wie Ulzerationen und GI-Blutungen.

Das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen (gastrointestinale Ulzerationen oder andere gastrointestinale Komplikationen) steigt weiter, wenn etoricoxib gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (auch in niedrigen Dosen) eingenommen wird. Ein signifikanter Unterschied in der gi-Sicherheit zwischen selektiven COX-2-Inhibitoren + Acetylsalicylsäure vs. NSAIDs + Acetylsalicylsäure wurden in klinischen Langzeitstudien nicht nachgewiesen.

Kardiovaskuläre Effekte

Klinische Studien legen nahe, dass die selektive COX-2-inhibitorklasse von Arzneimitteln im Vergleich zu placebo und einigen NSAIDs mit einem Risiko für thrombotische Ereignisse (insbesondere Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall) verbunden sein kann. Da das kardiovaskuläre Risiko von etoricoxib mit der Dosis und Dauer der Exposition zunehmen kann, sollte die kürzeste mögliche Dauer und die niedrigste wirksame Tagesdosis angewendet werden. Das Bedürfnis des Patienten nach symptomatischer Linderung und ansprechen auf die Therapie sollte regelmäßig neu bewertet werden, insbesondere bei Patienten mit Arthrose.

Patienten mit signifikanten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (Z. B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, diabetes mellitus, Rauchen) sollten nur nach sorgfältiger Abwägung mit etoricoxib behandelt werden.

COX-2-selektive Inhibitoren sind kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe kardiovaskulärer thromboembolischer Erkrankungen, da Sie keine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung haben. Daher sollten thrombozytenaggregationshemmende Therapien nicht abgesetzt werden.

Renale Effekte

Nierenprostaglandine können eine kompensatorische Rolle bei der Aufrechterhaltung der nierenperfusion spielen. Daher kann die Verabreichung von etoricoxib unter Bedingungen einer beeinträchtigten nierenperfusion zu einer Verringerung der prostaglandinbildung und Sekundär des nierenblutflusses führen und dadurch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Patienten mit dem größten Risiko für dieses ansprechen sind Patienten mit vorbestehender signifikant eingeschränkter Nierenfunktion, nicht kompensierter Herzinsuffizienz oder Zirrhose. Die überwachung der Nierenfunktion bei solchen Patienten sollte in Betracht gezogen werden.

Flüssigkeitsretention, ödeme und Bluthochdruck

Wie bei anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass Sie die prostaglandinsynthese hemmen, wurden bei Patienten, die etoricoxib Einnahmen, Flüssigkeitsretention, ödeme und Bluthochdruck beobachtet. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Herzinsuffizienz, linksventrikulärer Dysfunktion oder Hypertonie in der Vorgeschichte und bei Patienten mit vorbestehenden ödemen aus einem anderen Grund. Wenn klinische Hinweise auf eine Verschlechterung des Zustands dieser Patienten vorliegen, sollten geeignete Maßnahmen einschließlich des absetzens von etoricoxib ergriffen werden.

Etoricoxib kann insbesondere bei hohen Dosen mit einer häufigeren und schwereren Hypertonie assoziiert sein als einige andere NSAIDs und selektive COX-2-Inhibitoren. Daher sollte der Bluthochdruck vor der Behandlung mit etoricoxib kontrolliert werden und während der Behandlung mit etoricoxib sollte besonders auf die blutdrucküberwachung geachtet werden. Der Blutdruck sollte innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der Behandlung und danach regelmäßig überwacht werden. Wenn der Blutdruck signifikant ansteigt, sollte eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Hepatische Wirkungen

Erhöhungen der Alaninaminotransferase (ALT) und / oder aspartataminotransferase (AST) (ungefähr drei-oder mehrfache Obergrenze des normalwerts) wurden bei etwa 1% der Patienten in klinischen Studien berichtet, die bis zu einem Jahr lang täglich mit etoricoxib 30, 60 und 90 mg behandelt wurden.

Patienten mit Symptomen und/oder Anzeichen einer leberfunktionsstörung oder bei denen ein abnormaler leberfunktionstest aufgetreten ist, sollten überwacht werden. Wenn Anzeichen einer Leberinsuffizienz auftreten oder anhaltend abnormale leberfunktionstests (dreimal die Obergrenze des normalwerts) festgestellt werden, sollte etoricoxib abgesetzt werden.

allgemein

Wenn sich die Patienten während der Behandlung in einer der oben beschriebenen Funktionen des organsystems verschlechtern, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen und ein absetzen der etoricoxib-Therapie in Betracht gezogen werden. Bei der Anwendung von etoricoxib bei älteren Menschen und bei Patienten mit Nieren -, Leber-oder herzfunktionsstörungen sollte eine medizinisch angemessene überwachung aufrechterhalten werden.

Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit etoricoxib bei Patienten mit Dehydratation eingeleitet wird. Es ist ratsam, Patienten vor Beginn der Therapie mit etoricoxib zu rehydrieren.

Schwerwiegende Hautreaktionen, von denen einige tödlich sind, einschließlich exfoliativer dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, wurden sehr selten in Verbindung mit der Verwendung von NSAIDs und einigen selektiven COX-2-Inhibitoren während der überwachung nach dem Inverkehrbringen berichtet. Patienten scheinen zu Beginn der Therapie ein höchstes Risiko für diese Reaktionen zu haben, wobei der Beginn der Reaktion in den meisten Fällen innerhalb des ersten behandlungsmonats Auftritt. Bei Patienten, die etoricoxib erhielten, wurden schwerwiegende überempfindlichkeitsreaktionen (wie Anaphylaxie und Angioödem) berichtet. Einige selektive COX-2-Inhibitoren wurden mit einem erhöhten Risiko für Hautreaktionen bei Patienten mit einer Arzneimittelallergie in der Vorgeschichte in Verbindung gebracht. Etoricoxib sollte beim ersten auftreten von Hautausschlag, schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen von überempfindlichkeit abgesetzt werden.

Etoricoxib kann Fieber und andere Entzündungszeichen maskieren.

Vorsicht ist geboten, wenn etoricoxib zusammen mit warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien verabreicht wird.

Die Anwendung von etoricoxib, wie bei jedem Arzneimittel, von dem bekannt ist, dass es die cyclooxygenase / prostaglandinsynthese hemmt, wird bei Frauen, die versuchen, zu empfangen, nicht empfohlen.

Exxiv Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder glucose-galactose-malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Patienten, bei denen während der Einnahme von etoricoxib Schwindel, Schwindel oder Schläfrigkeit auftreten, sollten auf das fahren oder bedienen von Maschinen verzichten.

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

In klinischen Studien wurde etoricoxib bei 9.295 Personen, darunter 6.757 Patienten mit OA, RA, chronischen Rückenschmerzen oder ankylosierender spondylitis, auf Sicherheit untersucht (ungefähr 600 Patienten mit OA oder RA wurden ein Jahr oder länger behandelt).

In klinischen Studien war das unerwünschte wirkungsprofil bei Patienten mit OA oder RA, die ein Jahr oder länger mit etoricoxib behandelt wurden, ähnlich.

In einer klinischen Studie zur akuten gichtarthritis wurden die Patienten acht Tage lang einmal täglich mit etoricoxib 120 mg behandelt.

In klinischen Studien zu akuten postoperativen Zahnschmerzen nach einer Operation, an denen 614 Patienten Teilnahmen, die mit etoricoxib (90 mg oder 120 mg) behandelt wurden, ähnelte das unerwünschte erfahrungsprofil in diesen Studien im Allgemeinen dem in den kombinierten OA -, RA-und chronischen rückenschmerzstudien berichteten.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien bei Patienten mit OA, RA, chronischen Rückenschmerzen oder ankylosierender spondylitis, die mit etoricoxib 30 mg, 60 mg oder 90 mg bis zur empfohlenen Dosis für bis zu 12 Wochen behandelt wurden, bei einer Inzidenz von mehr als placebo berichtet. in den MEDAL-Programmstudien für bis zu 3½ Jahre; in kurzfristigen akuten schmerzstudien für bis zu 7 Tage; oder in post-marketing-Erfahrungen (siehe Tabelle 1):

Tabelle 1:

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAIDs berichtet und können bei etoricoxib nicht ausgeschlossen werden: nephrotoxizität einschließlich interstitieller nephritis und nephrotischem Syndrom.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard

In klinischen Studien führte die Verabreichung von Einzeldosen von etoricoxib bis zu 500 mg und mehrfachdosen bis zu 150 mg/Tag über 21 Tage nicht zu einer signifikanten Toxizität. Es gab Berichte über eine akute überdosierung mit etoricoxib, obwohl in den meisten Fällen keine unerwünschten Erfahrungen berichtet wurden. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit dem Sicherheitsprofil für etoricoxib überein (Z. B. gastrointestinale Ereignisse, kardiorenale Ereignisse).

Im Falle einer überdosierung ist es sinnvoll, die üblichen unterstützenden Maßnahmen zu ergreifen, Z. B. nicht absorbiertes material aus dem gi-Trakt zu entfernen, eine klinische überwachung durchzuführen und gegebenenfalls eine unterstützende Therapie einzuleiten.

Etoricoxib ist nicht durch Hämodialyse dialysierbar; es ist nicht bekannt, ob etoricoxib durch Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: entzündungshemmende und antirheumatische Produkte, nichtsteroide, coxibs, ATC-code: M01 AH05

Wirkungsmechanismus

Etoricoxib ist ein oraler, selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2) - Hemmer im klinischen Dosisbereich.

In klinischen pharmakologischen Studien führte Exxiv zu einer dosisabhängigen Hemmung von COX-2 ohne Hemmung von COX-1 in Dosen von bis zu 150 mg täglich. Etoricoxib hemmte die Magen-prostaglandinsynthese nicht und hatte keinen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion.

Cyclooxygenase ist für die Erzeugung von Prostaglandinen verantwortlich. Zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, wurden identifiziert. COX-2 ist die isoform des Enzyms, das nachweislich durch entzündungsfördernde Reize induziert wurde und postuliert wurde, dass es in Erster Linie für die Synthese von prostanoid-Mediatoren von Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. COX-2 ist auch an Eisprung, implantation und Verschluss des ductus arteriosus, regulation der Nierenfunktion und Funktionen des Zentralnervensystems (fieberinduktion, Schmerzwahrnehmung und kognitive Funktion) beteiligt). Es kann auch eine Rolle bei der Heilung von Geschwüren spielen. COX-2 wurde im Gewebe um Magengeschwüre beim Menschen identifiziert, aber seine Relevanz für die Heilung von Geschwüren wurde nicht nachgewiesen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Wirksamkeit

Bei Patienten mit osteoarthritis (OA) sorgte etoricoxib 60 mg einmal täglich für signifikante Verbesserungen der Schmerzen und der patientenbewertung des krankheitszustands. Diese positiven Wirkungen wurden bereits am zweiten therapietag beobachtet und bis zu 52 Wochen lang aufrechterhalten. Studien mit etoricoxib 30 mg einmal täglich zeigten über einen Zeitraum von 12 Wochen eine dem placebo überlegene Wirksamkeit (unter Verwendung ähnlicher Bewertungen wie in den oben genannten Studien). In einer dosisstudie zeigte etoricoxib 60 mg eine signifikant größere Verbesserung als 30 mg für alle 3 primären Endpunkte über 6 Wochen der Behandlung. Die 30 mg Dosis wurde nicht bei Arthrose der Hände untersucht.

Bei Patienten mit rheumatoider arthritis (RA) sorgten etoricoxib 60 mg und 90 mg einmal täglich für signifikante Verbesserungen bei Schmerzen, Entzündungen und Mobilität. In Studien zur Bewertung der Dosis von 60 mg und 90 mg wurden diese positiven Wirkungen über die 12-wöchigen behandlungszeiträume aufrechterhalten. In einer Studie zur Bewertung der 60-mg-Dosis im Vergleich zur 90-mg-Dosis waren etoricoxib 60 mg einmal täglich und 90 mg einmal täglich wirksamer als placebo. Die 90-mg-Dosis war der 60-mg-Dosis für die Globale Schmerzbewertung des Patienten überlegen (0-100mm visual Analog scale), mit einer durchschnittlichen Verbesserung von -2.71 mm (95% CI: -4.98 mm, -0.45 mm).

Bei Patienten mit Anfällen akuter gichtarthritis linderte etoricoxib 120 mg einmal täglich über einen achttägigen Behandlungszeitraum moderate bis extreme Gelenkschmerzen und Entzündungen, vergleichbar mit indomethacin 50 mg dreimal täglich. Schmerzlinderung wurde bereits vier Stunden nach Beginn der Behandlung beobachtet.

Bei Patienten mit ankylosierender spondylitis sorgte etoricoxib 90 mg einmal täglich für signifikante Verbesserungen bei Wirbelsäulenschmerzen, Entzündungen, Steifheit und Funktion. Der klinische nutzen von etoricoxib wurde bereits am zweiten therapietag nach Behandlungsbeginn beobachtet und blieb während des gesamten 52-wöchigen behandlungszeitraums erhalten. In einer zweiten Studie, in der die 60-mg-Dosis im Vergleich zur 90-mg-Dosis bewertet wurde, zeigten etoricoxib 60 mg täglich und 90 mg täglich eine ähnliche Wirksamkeit im Vergleich zu Naproxen 1,000 mg täglich. Bei unzureichenden Respondern auf 60 mg täglich für 6 Wochen verbesserte die dosiseskalation auf 90 mg täglich den spinal pain intensity score (0-100 mm visuelle analogskala) im Vergleich zur Fortsetzung von 60 mg täglich mit einer durchschnittlichen Verbesserung von -2.70 mm (95%): -4.88 mm, -0.52 mm).

In einer klinischen Studie zur Beurteilung postoperativer Zahnschmerzen wurde etoricoxib 90 mg einmal täglich für bis zu drei Tage verabreicht. In der Untergruppe der Patienten mit mäßigen Schmerzen zu Studienbeginn zeigte etoricoxib 90 mg eine ähnliche analgetische Wirkung wie Ibuprofen 600 mg (16.11 vs. 16.39; P=0,.722), und größer als die von paracetamol/Codein 600 mg/60 mg (11.00; P<0.001) und placebo (6.84; P<0.001) gemessen durch totale Schmerzlinderung über die ersten 6 Stunden (TOPAR6). Der Anteil der Patienten, die innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Dosierung rettungsmedikamente Einnahmen, Betrug 40.8% für etoricoxib 90 mg, 25.5% für ibuprofen 600 mg Q6h und 46.7% für paracetamol/Codein 600 mg/60 mg Q6h im Vergleich zu 76.2% für placebo. In dieser Studie Betrug der Mediane wirkbeginn (wahrnehmbare Schmerzlinderung) von 90 mg etoricoxib 28 Minuten nach der Dosierung.

Sicherheit

Multinationales Langzeitprogramm für Etoricoxib und diclofenac Arthritis

Das MEDAL-Programm war ein prospektiv gestaltetes Kardiovaskuläres (CV)-Sicherheitsprogramm Mit gepoolten Daten aus drei randomisierten, doppelblinden, aktiven komparatorkontrollierten Studien, der MEDAL-Studie EDGE II und EDGE.

Die MEDAL-Studie war eine endpunktgesteuerte CV-Outcomes-Studie an 17.804 OA-und 5.700 RA-Patienten, die mit etoricoxib 60 (OA) oder 90 mg (OA und RA) oder diclofenac 150 mg täglich über einen mittleren Zeitraum von 20,3 Monaten (maximal 42,3 Monate, median 21,3 Monate) behandelt wurden. In dieser Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und absetzen aufgrund unerwünschter Ereignisse aufgezeichnet.

Die EDGE-und EDGE-II-Studien verglichen die gastrointestinale Verträglichkeit von etoricoxib mit diclofenac. Die EDGE-Studie umfasste 7.111 OA-Patienten, die mit einer Dosis von 90 mg etoricoxib täglich (1, 5-fache der für OA empfohlenen Dosis) oder 150 mg diclofenac täglich über einen mittleren Zeitraum von 9, 1 Monaten (maximal 16, 6 Monate, median 11, 4 Monate) behandelt wurden. Die EDGE II-Studie umfasste 4.086 RA-Patienten, die über einen mittleren Zeitraum von 19, 2 Monaten mit etoricoxib 90 mg täglich oder diclofenac 150 mg täglich behandelt wurden (maximal 33, 1 Monate, median 24 Monate).

In der gepoolten MEDAL-Programm, 34,701 Patienten mit OA oder RA behandelt wurden, für eine mittlere Dauer von 17,9 Monate (maximal auf 42,3 Monate, median 16,3 Monate) mit rund 12.800 Patienten, die Behandlung für mehr als 24 Monate. Die am Programm teilnehmenden Patienten Wiesen zu Studienbeginn eine Vielzahl kardiovaskulärer und gastrointestinaler Risikofaktoren auf. Patienten mit einer kürzlichen Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Koronararterien-bypass-Transplantation oder perkutaner koronarintervention innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung wurden ausgeschlossen. Die Verwendung von gastroprotektiven Mitteln und niedrig dosiertem aspirin war in den Studien erlaubt.

Allgemeine Sicherheit:

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen etoricoxib und diclofenac in der rate kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse. Kardiorenale Nebenwirkungen wurden häufiger mit etoricoxib als mit diclofenac beobachtet, und dieser Effekt war dosisabhängig (siehe spezifische Ergebnisse unten). Gastrointestinale und hepatische Nebenwirkungen wurden bei diclofenac signifikant häufiger beobachtet als bei etoricoxib. Die Inzidenz unerwünschter Erfahrungen in EDGE und EDGE II und unerwünschter Erfahrungen, die in der MEDAL-Studie als schwerwiegend eingestuft wurden oder zu einem absetzen führten, war bei etoricoxib höher als bei diclofenac.

Kardiovaskuläre Sicherheit-Ergebnisse:

Die rate der bestätigten thrombotischen kardiovaskulären schwerwiegenden Nebenwirkungen (bestehend aus kardialen, zerebrovaskulären und peripheren vaskulären Ereignissen) war zwischen etoricoxib und diclofenac vergleichbar, und die Daten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in den thrombotischen ereignisraten zwischen etoricoxib und diclofenac in allen analysierten Untergruppen, einschließlich patientenkategorien in einem Bereich des kardiovaskulären ausgangsrisikos. Getrennt betrachtet, waren die relativen Risiken für bestätigte thrombotische kardiovaskuläre schwerwiegende Nebenwirkungen mit etoricoxib 60 mg oder 90 mg im Vergleich zu diclofenac 150 mg ähnlich.

Die CV-Mortalität sowie die gesamtmortalität waren zwischen den Behandlungsgruppen etoricoxib und diclofenac ähnlich.

Kardiorenale Ereignisse:

Ungefähr 50% der Patienten, die an der MEDAL-Studie Teilnahmen, hatten zu Studienbeginn eine Hypertonie in der Vorgeschichte. In der Studie war die Inzidenz von absetzen aufgrund von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Bluthochdruck statistisch signifikant höher für etoricoxib als für diclofenac. Die Inzidenz von Nebenwirkungen bei Herzinsuffizienz (absetzen und schwerwiegende Ereignisse) trat bei etoricoxib 60 mg im Vergleich zu diclofenac 150 mg mit ähnlichen raten auf, war jedoch bei etoricoxib 90 mg höher als bei diclofenac 150 mg (statistisch signifikant für 90 mg etoricoxib vs. 150 mg diclofenac in der MEDAL-Arthrose-Kohorte). Die Inzidenz bestätigter Nebenwirkungen bei Herzinsuffizienz (schwerwiegende Ereignisse, die zu einem Krankenhausaufenthalt oder einem Besuch in einer Notaufnahme führten) war bei etoricoxib nicht signifikant höher als bei diclofenac 150 mg, und dieser Effekt war dosisabhängig. Die Häufigkeit von Abbrüchen aufgrund von ödembedingten Nebenwirkungen war bei etoricoxib höher als bei diclofenac 150 mg, und dieser Effekt war dosisabhängig (statistisch signifikant für etoricoxib 90 mg, jedoch nicht für etoricoxib 60 mg).

Die cardiorenal Ergebnisse für EDGE und EDGE II wurden im Einklang mit den oben beschriebenen für die MEDAL-Studie.

Bei etoricoxib (60 mg oder 90 mg) Betrug die absolute Inzidenz eines Abbruchs in den einzelnen Studien des MEDAL-Programms in jeder Behandlungsgruppe bis zu 2,6% bei Hypertonie, bis zu 1,9% bei ödemen und bis zu 1,1% bei kongestiver Herzinsuffizienz, wobei bei etoricoxib 90 mg höhere abbruchraten beobachtet wurden als bei etoricoxib 60 mg.

MEDAILLENPROGRAMM Gastrointestinale Verträglichkeit Ergebnisse:

Bei etoricoxib wurde im Vergleich zu diclofenac in jeder der dreikomponentenstudien des MEDAL-Programms eine signifikant niedrigere rate von behandlungsabbrüchen bei klinischen (Z. B. Dyspepsie, Bauchschmerzen, Geschwüren) oder unerwünschten Ereignissen beobachtet. Die abbruchraten aufgrund unerwünschter klinischer GI-Ereignisse pro hundert patientenjahre während des gesamten Studienzeitraums waren wie folgt: 3.23 für etoricoxib und 4.96 für diclofenac in der MEDAL-Studie; 9.12 mit etoricoxib und 12.28 mit diclofenac in der EDGE-Studie; und 3.71 mit etoricoxib und 4.81 mit diclofenac in der EDGE-II-Studie.

MEDAILLENPROGRAMM Und Ergebnisse:

Insgesamt wurden Obere GI-Ereignisse als Perforationen, Geschwüre und Blutungen definiert. Die Untergruppe der gesamten oberen GI-Ereignisse, die als kompliziert angesehen wurden, umfasste Perforationen, Obstruktionen und komplizierte Blutungen; die Untergruppe der oberen GI-Ereignisse, die als unkompliziert angesehen wurden, umfasste unkomplizierte Blutungen und unkomplizierte Geschwüre. Eine signifikant niedrigere rate der gesamten oberen GI-Ereignisse wurde mit etoricoxib im Vergleich zu diclofenac beobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen etoricoxib und diclofenac in der rate komplizierter Ereignisse. Für die Untergruppe der oberen GI-blutungsereignisse (kompliziert und unkompliziert kombiniert) gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen etoricoxib und diclofenac. Der Obere GI-nutzen für etoricoxib im Vergleich zu diclofenac war bei Patienten, die gleichzeitig niedrig dosiertes aspirin Einnahmen, statistisch nicht signifikant (etwa 33% der Patienten).

Die Preise pro hundert Patienten-Jahre bestätigt komplizierte und unkomplizierte oberen GI-klinische Ereignisse (Perforationen, Ulzera und Blutungen (PUBs)) wurden von 0,67 (95% CI 0.57, 0.77) mit etoricoxib und 0.97 (95% CI 0.85, 1.10), die mit diclofenac, woraus sich ein relatives Risiko von 0.69 (95% CI 0.57, 0.83).

Die rate für bestätigte Obere GI-Ereignisse bei älteren Patienten wurde ausgewertet und die größte Reduktion wurde bei Patienten > 75 Jahren beobachtet (1,35 [95% CI 0,94, 1,87] vs. 2,78 [95% CI 2,14, 3,56] Ereignisse pro hundert patientenjahre für etoricoxib bzw.

Die raten bestätigter klinischer Ereignisse mit niedrigerem GI (kleine oder große darmperforation, Obstruktion oder Blutung (POBs)) unterschieden sich zwischen etoricoxib und diclofenac nicht signifikant.

MEDAILLEN-Programm:

Etoricoxib war mit einer statistisch signifikant niedrigeren Abbruchrate aufgrund leberbedingter Nebenwirkungen assoziiert als diclofenac. Im gepoolten MEDAL-Programm setzten 0,3% der Patienten mit etoricoxib und 2,7% der Patienten mit diclofenac aufgrund von leberbedingten Nebenwirkungen ab. Die rate pro hundert patientenjahre Betrug 0,22 bei etoricoxib und 1,84 bei diclofenac (p-Wert war <0,001 für etoricoxib vs. diclofenac). Die meisten leberschädigenden Erfahrungen im MEDAL-Programm waren jedoch nicht schwerwiegend.

Zusätzliche Thrombotische Kardiovaskuläre Sicherheitsdaten

In klinischen Studien mit Ausnahme der Studien des MEDAL-Programms wurden etwa 3.100 Patienten 12 Wochen oder länger mit etoricoxib >60 mg täglich behandelt. Es gab keinen erkennbaren Unterschied in der rate der bestätigten schweren thrombotischen kardiovaskulären Ereignisse zwischen Patienten, die etoricoxib >60 mg, placebo oder nicht-naproxen-NSAIDs erhielten. Die rate dieser Ereignisse war jedoch bei Patienten, die etoricoxib erhielten, höher als bei Patienten, die naproxen 500 mg zweimal täglich erhielten. Der Unterschied in der thrombozytenaggregationshemmenden Aktivität zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAIDs und selektiven COX-2-Hemmern kann bei Patienten mit thromboembolischem Risiko von klinischer Bedeutung sein. Selektive COX-2-Inhibitoren reduzieren die Bildung von systemischem (und damit möglicherweise endothelialem) prostacyclin, ohne thrombozytenthromboxan zu beeinflussen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen wurde nicht nachgewiesen.

Zusätzliche Magen-Darm-Sicherheitsdaten

In zwei 12-wöchigen doppelblinden endoskopiestudien war die kumulative Inzidenz von gastroduodenalen Ulzerationen bei Patienten, die mit etoricoxib 120 mg einmal täglich behandelt wurden, signifikant niedriger als bei Patienten, die entweder mit Naproxen 500 mg zweimal täglich oder Ibuprofen 800 mg dreimal täglich behandelt wurden. Etoricoxib hatte eine höhere Inzidenz von Ulzerationen im Vergleich zu placebo.

Nierenfunktionsstudie bei Älteren Menschen

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte parallelgruppenstudie untersuchte die Auswirkungen einer 15-tägigen Behandlung mit etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg bid), naproxen (500 mg bid) und placebo auf natriumausscheidung im Urin, Blutdruck und andere nierenfunktionsparameter bei Probanden im Alter von 60 bis 85 Jahren bei einer natriumdiät von 200 mEq/Tag. Etoricoxib, celecoxib und naproxen hatten ähnliche Auswirkungen auf die natriumausscheidung im Urin während der 2-wöchigen Behandlung. Alle aktiven Komparatoren zeigten einen Anstieg gegenüber placebo in Bezug auf den systolischen Blutdruck; etoricoxib war jedoch mit einem statistisch signifikanten Anstieg am Tag 14 im Vergleich zu celecoxib und naproxen assoziiert (mittlere änderung gegenüber dem Ausgangswert für den systolischen Blutdruck: etoricoxib 7.7 mmHg, celecoxib 2.4 mmHg, naproxen 3.6 mmHg).

Absorption

Oral verabreichtes etoricoxib wird gut resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 100%. Nach 120 mg einmal täglicher Dosierung im stationären Zustand wurde die maximale Plasmakonzentration (geometrischer Mittelwert C_max = 3,6 µg/ml) etwa 1 Stunde (T_max) nach Verabreichung an nüchterne Erwachsene beobachtet. Die geometrische mittlere Fläche unter der Kurve (AUC_0-24hr) Betrug 37,8 µg-hr/ml. Die Pharmakokinetik von etoricoxib ist linear über den klinischen Dosisbereich.

Die Dosierung mit Nahrungsmitteln (eine fettreiche Mahlzeit) hatte keinen Einfluss auf das Ausmaß der Resorption von etoricoxib nach Verabreichung einer 120-mg-Dosis. Die Absorptionsrate wurde beeinflusst, was zu einer 36% igen Abnahme von C_max und einer Zunahme von T_max um 2 Stunden führte. Diese Daten werden nicht als klinisch signifikant angesehen. In klinischen Studien wurde etoricoxib ohne Rücksicht auf die Nahrungsaufnahme verabreicht.

Verteilung

Etoricoxib ist zu ungefähr 92% an menschliches Plasmaprotein über den Konzentrationsbereich von 0,05 bis 5 µg/ml gebunden. Das Verteilungsvolumen im steady state (V_dss) Betrug beim Menschen etwa 1,20 l.

Etoricoxib durchquert die Plazenta bei Ratten und Kaninchen und die Blut-Hirn-Schranke bei Ratten.

Biotransformation

Etoricoxib wird weitgehend metabolisiert mit <1% einer Dosis, die im Urin als mutterdroge gewonnen wurde. Der Hauptweg des Stoffwechsels zur Bildung des 6' - hydroxymethylderivats wird durch CYP-Enzyme katalysiert. CYP3A4 scheint zum Metabolismus von etoricoxib in vivobeizutragen. in vitro Studien zeigen, dass CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 und CYP2C19 auch den hauptstoffwechselweg katalysieren können, aber Ihre quantitativen Rollen in vivo wurden nicht untersucht.

Fünf Metaboliten wurden beim Menschen identifiziert. Der hauptmetabolit ist das 6' - carbonsäurederivat von etoricoxib, das durch weitere oxidation des 6'-hydroxymethylderivats gebildet wird. Diese hauptmetaboliten zeigen entweder keine messbare Aktivität oder sind als COX-2-Inhibitoren nur schwach aktiv. Keiner dieser Metaboliten hemmt COX-1.

Beseitigung

Nach Verabreichung einer einzelnen 25 mg radioaktiv markierten intravenösen etoricoxib-Dosis an gesunde Probanden wurden 70% der Radioaktivität im Urin und 20% im Stuhl, hauptsächlich als Metaboliten, wiederhergestellt. Weniger als 2% wurden als unverändertes Medikament zurückgewonnen.

Elimination von etoricoxib erfolgt fast ausschließlich durch den Stoffwechsel, gefolgt von der renalen Ausscheidung. Steady-state-Konzentrationen von etoricoxib werden innerhalb von sieben Tagen nach einmaliger täglicher Verabreichung von 120 mg mit einem akkumulationsverhältnis von ungefähr 2 erreicht, was einer Halbwertszeit von ungefähr 22 Stunden entspricht. Die plasmaclearance nach einer intravenösen 25-mg-Dosis wird auf etwa 50 ml/min geschätzt.

Merkmale bei Patienten

Ältere Patienten: die Pharmakokinetik bei älteren Menschen (65 Jahre und älter) ist ähnlich wie bei Jungen.

Geschlecht: die Pharmakokinetik von etoricoxib ist zwischen Männern und Frauen ähnlich.

leberfunktionsstörung: Patienten mit leichter leberfunktionsstörung (Child-Pugh-score 5-6), denen etoricoxib 60 mg einmal täglich verabreicht wurde, hatten eine um etwa 16% höhere mittlere AUC im Vergleich zu gesunden Probanden, denen dasselbe Regime verabreicht wurde. Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung (Child-Pugh-score 7-9) verabreichten etoricoxib 60 mg jeden zweiten Tag hatten eine ähnliche mittlere AUC wie die gesunden Probanden, denen etoricoxib 60 mg einmal täglich verabreicht wurde; etoricoxib 30 mg einmal täglich wurde in dieser population nicht untersucht. Es liegen keine klinischen oder pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung vor (Child-Pugh-score >10).

Nierenfunktionsstörung: die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von etoricoxib 120 mg bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz und Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium unter Hämodialyse Unterschied sich nicht signifikant von denen bei gesunden Probanden. Die Hämodialyse trug vernachlässigbar zur elimination bei (Dialyse-clearance ca. 50 ml/min).

Pädiatrische Patienten: Die Pharmakokinetik von etoricoxib bei pädiatrischen Patienten (<12 Jahre alt) wurden nicht untersucht.

In einer pharmakokinetischen Studie (n=16) bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren) die Pharmakokinetik bei Jugendlichen mit einem Gewicht von 40 bis 60 kg gegeben etoricoxib 60 mg einmal täglich und Jugendliche > 60 kg, die etoricoxib 90 mg einmal täglich erhielten, ähnelten der Pharmakokinetik bei Erwachsenen, die etoricoxib 90 mg einmal täglich erhielten. Sicherheit und Wirksamkeit von etoricoxib bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

In präklinischen Studien wurde nachgewiesen, dass etoricoxib nicht genotoxisch ist. Etoricoxib war bei Mäusen nicht krebserregend. Ratten entwickelten hepatozelluläre und schilddrüsenfollikelzelladenome bei >2-fache der täglichen menschlichen Dosis [90 mg] basierend auf systemischer Exposition bei täglicher Dosierung für ungefähr zwei Jahre. Hepatozelluläre und schilddrüsenfollikuläre zelladenome, die bei Ratten beobachtet werden, gelten als Folge eines rattenspezifischen Mechanismus, der mit der Induktion von hepatischen CYP-Enzymen zusammenhängt. Es wurde nicht gezeigt, dass Etoricoxib beim Menschen eine hepatische CYP3A-enzyminduktion verursacht.

Bei der Ratte erhöhte sich die gastrointestinale Toxizität von etoricoxib mit Dosis und Expositionszeit. In der 14-wöchigen toxizitätsstudie verursachte etoricoxib Magen-Darm-Geschwüre bei Expositionen, die größer waren als die beim Menschen bei der therapeutischen Dosis. In der 53 - und 106-wöchigen toxizitätsstudie wurden gastrointestinale Geschwüre auch bei Expositionen beobachtet, die mit denen vergleichbar waren, die beim Menschen in der therapeutischen Dosis beobachtet wurden. Bei Hunden wurden Nieren-und Magen-Darm-Anomalien bei hohen Expositionen beobachtet.

Etoricoxib war in Studien zur reproduktionstoxizität, die an Ratten mit 15 mg/kg/Tag durchgeführt wurden, nicht teratogen (dies entspricht ungefähr dem 1,5-fachen der täglichen menschlichen Dosis [90 mg] basierend auf systemischer Exposition). Bei Kaninchen wurde ein behandlungsbedingter Anstieg kardiovaskulärer Missbildungen bei expositionsniveaus unterhalb der klinischen Exposition bei der täglichen menschlichen Dosis (90 mg) beobachtet. Es wurden jedoch keine behandlungsbedingten äußeren oder skelettalen fetalen Fehlbildungen beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen gab es einen dosisabhängigen Anstieg des postimplantationsverlusts bei Expositionen, die größer oder gleich dem 1,5-fachen der menschlichen Exposition waren.

Etoricoxib wird in der Milch laktierender Ratten in etwa zweifachen Konzentrationen in plasma ausgeschieden. Es gab eine Abnahme des Körpergewichts der Welpen nach Exposition der Welpen gegenüber Milch aus Dämmen, die etoricoxib während der Stillzeit verabreicht wurden.

Nicht anwendbar.

Keine besonderen Anforderungen.

unbenutztes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.