Premid

COLAZAL ist zur Behandlung von leicht bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa bei Patienten ab 5 Jahren indiziert. Sicherheit und Wirksamkeit von COLAZAL über 8 Wochen bei Kindern (im Alter von 5 bis 17 Jahren) und 12 Wochen bei Erwachsenen wurden nicht nachgewiesen.

Erwachsenendosis

Für die Behandlung von aktiver Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten beträgt die übliche Dosis drei 750 mg COLAZAL-Kapseln, die bis zu 8 Wochen lang dreimal täglich (6,75 g pro Tag) eingenommen werden. Einige Patienten in den klinischen Studien für Erwachsene mussten bis zu 12 Wochen lang behandelt werden.

Pädiatrische Dosis

Zur Behandlung der aktiven Colitis ulcerosa bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren beträgt die übliche Dosis entweder:

• drei 750 mg COLAZAL Kapseln dreimal täglich (6,75 g pro Tag) für bis zu 8 Wochen; ODER:
• eine 750 mg COLAZAL Kapsel 3-mal täglich (2,25 g pro Tag) für bis zu 8 Wochen.

Die Anwendung von COLAZAL in der pädiatrischen Bevölkerung über 8 Wochen wurde in klinischen Studien nicht bewertet.

Verwaltungsalternativen

COLAZAL-Kapseln können auch verabreicht werden, indem die Kapsel vorsichtig geöffnet und der Kapselinhalt auf Apfelmus gestreut wird. Das gesamte Medikament / Apfelmus-Gemisch sollte sofort geschluckt werden. Der Inhalt kann bei Bedarf gekaut werden, da der Inhalt von COLAZAL KEINE beschichteten Perlen / Granulate sind. Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Arzneimittel- / Apfelmusmischung für die zukünftige Verwendung aufzubewahren.

Wenn die Kapseln zum Besprühen geöffnet werden, reicht die Farbvariation des Pulvers innerhalb der Kapseln von orange bis gelb und wird aufgrund der Farbvariation des pharmazeutischen Wirkstoffs erwartet.

Bei einigen Patienten, die COLAZAL in Streuform mit der Nahrung verwenden, können Zähne und / oder Zungenflecken auftreten.

Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Salicylate oder einen der Bestandteile von COLAZAL-Kapseln oder Balsalazid-Metaboliten. Überempfindlichkeitsreaktionen können Folgendes umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt: Anaphylaxie, Bronchospasmus und Hautreaktion.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Exazerbationen von Colitis ulcerosa

In den klinischen Studien für Erwachsene berichteten 3 von 259 Patienten über eine Verschlimmerung der Symptome einer Colitis ulcerosa. In den pädiatrischen klinischen Studien berichteten 4 von 68 Patienten über eine Verschlimmerung der Symptome einer Colitis ulcerosa.

Beobachten Sie die Patienten während der Behandlung genau auf eine Verschlechterung dieser Symptome.

Pylorusstenose

Patienten mit Pylorusstenose können eine längere Magenretention von COLAZAL-Kapseln haben.

Renal

Bei Tieren und Patienten, denen andere Mesalaminprodukte verabreicht wurden, wurde eine Nierentoxizität beobachtet. Daher ist bei der Verabreichung von COLAZAL an Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankungen in der Vorgeschichte Vorsicht geboten.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten (Sprague Dawley) war orales (diätetisches) Balsalazid-Dinatrium in Dosen von bis zu 2 g / kg / Tag nicht tumorigen. Für eine 50 kg schwere Person mit durchschnittlicher Höhe entspricht diese Dosis dem 2,4-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf Körperoberflächenbasis. Balsalazid-Dinatrium war im Folgenden nicht genotoxisch in vitro oder In-vivo-Tests: Ames-Test, Chromosomenaberrationstest für menschliche Lymphozyten und Vorwärtsmutationstest für Mauslymphomzellen (L5178Y / TK + / -) oder Maus-Mikronukleus-Test. Es war jedoch genotoxisch in der in vitro Vorwärtsmutationstest für chinesische Hamster-Lungenzellen (CH V79 / HGPRT).

4-Aminobenzoyl-s-alanin, ein Metabolit von Balsalazid-Dinatrium, war im Ames-Test und im Vorwärtsmutationstest der Maus-Lymphomzelle (L5178Y / TK + / -) nicht genotoxisch, war jedoch im Chromosomenaberrationstest des menschlichen Lymphozyten positiv. N-Acetyl-4-aminobenzoyl-ß-alanin, ein konjugierter Metabolit von Balsalazid-Dinatrium, war im Ames-Test, im Vorwärtsmutationstest der Maus-Lymphomzelle (L5178Y / TK + / -) oder im Chromosomenaberrationstest des menschlichen Lymphozyten nicht genotoxisch. Es wurde festgestellt, dass Balsalazid-Dinatrium in oralen Dosen von bis zu 2 g / kg / Tag, 2,4-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche, keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und die Reproduktionsleistung bei Ratten hat.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie B

Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 2 g / kg / Tag durchgeführt, 2,4- und 4,7-fache empfohlene menschliche Dosis basierend auf der Körperoberfläche für Ratte und Kaninchen, beziehungsweise, und enthüllte keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus durch Balsalazid-Dinatrium. Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte dieses Medikament während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Balsalazid-Dinatrium in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn einer stillenden Frau COLAZAL verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Die Anwendung von COLAZAL bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren zur Behandlung von leicht bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa wird unterstützt durch:

• Extrapolation von Ergebnissen aus klinischen Studien, die die Zulassung von COLAZAL für Erwachsene unterstützten.
• eine klinische Studie mit 68 Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren, in der zwei Dosen COLAZAL (6,75 g / Tag und 2,25 g / Tag) verglichen wurden
• eine pharmakokinetische Studie, die an einer Untergruppe der pädiatrischen Studienpopulation durchgeführt wurde..

Basierend auf den begrenzten verfügbaren Daten kann die Dosierung entweder mit 6,75 oder 2,25 g / Tag eingeleitet werden.

Sicherheit und Wirksamkeit von COLAZAL bei pädiatrischen Patienten unter 5 Jahren wurden nicht nachgewiesen.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Colitis ulcerosa bei Erwachsenen

Während der klinischen Entwicklung wurden 259 erwachsene Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa in 4 kontrollierten Studien 6,75 g / Tag COLAZAL ausgesetzt.

In den 4 kontrollierten klinischen Studien berichteten Patienten, die eine COLAZAL-Dosis von 6,75 g / Tag erhielten, am häufigsten über die folgenden Nebenwirkungen: Kopfschmerzen (8%), Bauchschmerzen (6%), Durchfall (5%), Übelkeit (5%), Erbrechen ( 4%), Atemwegsinfektion (4%) und Arthralgie (4%). Der Entzug aus der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen war bei Patienten unter COLAZAL und Placebo vergleichbar.

Nebenwirkungen, die von 1% oder mehr der Patienten gemeldet wurden, die an den 4 gut kontrollierten Phase-3-Studien teilgenommen haben, werden nach Behandlungsgruppen dargestellt (Tabelle 1).

Die Anzahl der Placebo-Patienten (35) ist jedoch für gültige Vergleiche zu gering. Einige Nebenwirkungen wie Bauchschmerzen, Müdigkeit und Übelkeit wurden bei Frauen häufiger berichtet als bei Männern. Bauchschmerzen, Rektalblutungen und Anämie können Teil des klinischen Auftretens von Colitis ulcerosa sein.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei ≥ 1% der erwachsenen KOLAZALpatienten in kontrollierten Studien auftreten *

Pädiatrische Ulzerative Kolitis

In einer klinischen Studie bei 68 pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren mit leicht bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa, die 8 Wochen lang 6,75 g / Tag oder 2,25 g / Tag COLAZAL erhielten, Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (15%) Bauchschmerzen oben (13%) Bauchschmerzen (12%) Erbrechen (10%) Durchfall (9%) Colitis ulcerative (6%) Nasopharyngitis (6%) und Pyrexie (6%).

Ein Patient, der COLAZAL 6,75 g / Tag erhielt, und 3 Patienten, die COLAZAL 2,25 g / Tag erhielten, brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab. Zusätzlich wurden 2 Patienten in jeder Dosisgruppe wegen mangelnder Wirksamkeit abgesetzt.

Nebenwirkungen, über die 3% oder mehr der pädiatrischen Patienten in beiden Behandlungsgruppen in der Phase-3-Studie berichtet haben, sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Behandlungsfördernde Nebenwirkungen, die von ≥ 3% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen in einer kontrollierten Studie mit 68 pädiatrischen Patienten gemeldet wurden

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Balsalazid nach der Zulassung in der klinischen Praxis festgestellt:

Myokarditis, Perikarditis, Vaskulitis, Juckreiz, Pleuraerguss, Lungenentzündung (mit und ohne Eosinophilie), Alveolitis, Nierenversagen, interstitielle Nephritis, Pankreatitis und Alopezie.

Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen. Diese Nebenwirkungen wurden aufgrund einer Kombination aus Schweregrad, Häufigkeit der Berichterstattung oder potenziellem Kausalzusammenhang mit Balsalazid für die Aufnahme ausgewählt.

Leber

Postmarketing-Nebenwirkungen der Hepatotoxizität wurden für Produkte berichtet, die Mesalamin enthalten (oder zu diesem metabolisiert werden), einschließlich erhöhter Leberfunktionstests (SGOT / AST, SGPT / ALT, GGT, LDH, alkalische Phosphatase, Bilirubin), Gelbsucht, cholestatischer Gelbsucht, Leberzirrhose, hepatozelluläres Versagen einschließlich Lebernekrose. Einige dieser Fälle waren tödlich; In klinischen Studien von COLAZAL wurden jedoch keine mit diesen Nebenwirkungen verbundenen Todesfälle gemeldet. Ein Fall eines Kawasaki-ähnlichen Syndroms, der Veränderungen der Leberfunktion beinhaltete, wurde ebenfalls berichtet, diese Nebenwirkung wurde jedoch in klinischen COLAZAL-Studien nicht berichtet.

Bei COLAZAL ist kein Fall einer Überdosierung aufgetreten. Es wird berichtet, dass ein 3-jähriger Junge 2 g eines anderen Mesalaminprodukts aufgenommen hat. Er wurde ohne Nebenwirkungen mit Ipecac und Aktivkohle behandelt.

Wenn bei COLAZAL eine Überdosierung auftritt, sollte die Behandlung unter besonderer Berücksichtigung der Korrektur von Elektrolytanomalien unterstützend sein.

COLAZAL-Kapseln enthalten ein Pulver aus Balsalazid-Dinatrium, das in Säure unlöslich ist und als intaktes Prodrug in den Dickdarm abgegeben werden soll. Beim Erreichen des Dickdarms spalten bakterielle Azoreduktasen die Verbindung, um 5-ASA, den therapeutisch aktiven Teil des Moleküls, und 4-Aminobenzoyl-ß-alanin freizusetzen. Die 5-ASA wird weiter metabolisiert, um N-Acetyl-5-aminosalicylsäure (N-Ac-5-ASA), einen zweiten Schlüsselmetaboliten, zu ergeben.

Absorption

Die Plasmapharmakokinetik von Balsalazid und seinen Schlüsselmetaboliten aus einer Crossover-Studie an gesunden Probanden ist in Tabelle 3 zusammengefasst. In dieser Studie wurde gesunden Probanden eine orale Einzeldosis von 2,25 g COLAZAL als intakte Kapseln (3 x 750 mg) unter Fastenbedingungen, als intakte Kapseln (3 x 750 mg) nach einer fettreichen Mahlzeit und ohne Kapsel (3 x) verabreicht 750 mg) als Streusel auf Apfelmus.

Tabelle 3: Plasma-Pharmakokinetik für Balsalazid- und Schlüsselmetaboliten (5 - ASA und N-Ac-5-ASA) mit Verabreichung von COLAZAL nach einer schnellen, fettreichen Mahlzeit und Arzneimittelinhalten, die auf Applesauce (Mittelwert ± SD) gespritzt sind

Unter allen drei verabreichten Bedingungen (Fasten, gefüttert mit fettreichem Essen, auf Apfelmus gestreut) wurde eine relativ geringe systemische Exposition beobachtet, die die variable, aber minimale Absorption von Balsalazid-Dinatrium und seinen Metaboliten widerspiegelt. Die Daten zeigen, dass sowohl Cmax als auch AUClast niedriger waren, während tmax im Vergleich zu nüchternen Bedingungen unter gefütterter (fettreiche Mahlzeit) deutlich verlängert wurde. Darüber hinaus legen die Daten nahe, dass die Dosierung von Balsalazid-Dinatrium als Streusel oder als Kapsel sehr variable, aber relativ ähnliche mittlere pharmakokinetische Parameterwerte liefert. Es kann nicht darauf hingewiesen werden, wie die systemischen Expositionsunterschiede von Balsalazid und seinen Metaboliten in dieser Studie die klinische Wirksamkeit unter verschiedenen Dosierungsbedingungen vorhersagen könnten (d. H., gefastet, mit fettreicher Mahlzeit gefüttert oder auf Apfelmus gestreut), da die klinische Wirksamkeit nach Verabreichung von Balsalazid-Dinatrium hauptsächlich auf die lokalen Auswirkungen von 5-ASA auf die Dickdarmschleimhaut zurückzuführen ist.

In einer separaten Studie an erwachsenen Patienten mit Colitis ulcerosa, wer erhielt Balsalazid, 1,5 g zweimal täglich, für über 1 Jahr, systemische Arzneimittelexposition, basierend auf mittleren AUC-Werten, war bis zu 60 mal größer (0,008 μg • h / ml bis 0,480 μg • h / ml) im Vergleich zu dem bei gesunden Probanden, die die gleiche Dosis erhielten.

Verteilung

Die Bindung von Balsalazid an menschliche Plasmaproteine betrug ≥ 99%.

Stoffwechsel

Die Produkte der Azoreduktion dieser Verbindung, 5-ASA und 4-Aminobenzoyl-ß-alanin, und ihre N-acetylierten Metaboliten wurden in Plasma, Urin und Kot identifiziert.

Beseitigung

Nach einmaliger Verabreichung von 2,25 g COLAZAL (drei 750 mg Kapseln) unter Fastenbedingungen bei gesunden Probanden betrug die mittlere Harnwiederherstellung von Balsalazid, 5-ASA und N-Ac-5-ASA 0,20%, 0,22% bzw. 10,2%.

In einer Mehrfachdosisstudie an gesunden Probanden, die 10 Tage lang zweimal täglich (3 g / Tag) eine COLAZAL-Dosis von zwei 750-mg-Kapseln erhielten, betrug die mittlere Harnwiederherstellung von Balsalazid, 5-ASA und N-Ac-5-ASA 0,1 %, 0% bzw. 11,3%. Während dieser Studie erhielten die Probanden ihre Morgendosis 0,5 Stunden nach der Fütterung einer Standardmahlzeit, und die Probanden erhielten ihre Abenddosis 2 Stunden nach der Fütterung einer Standardmahlzeit.

In einer Studie mit 10 gesunden Probanden wurden 65% einer einzelnen 2,25-Gramm-Dosis von COLAZAL als 5-ASA, 4-Aminobenzoyl-ß-alanin und die N-acetylierten Metaboliten im Kot zurückgewonnen, während <1% der Dosis wurde als Ausgangsverbindung zurückgewonnen.

In einer Studie, in der die Disposition von Balsalazid bei Patienten untersucht wurde, die mehr als 1 Jahr täglich 3-6 g COLAZAL einnahmen und sich in Remission von Colitis ulcerosa befanden, wurde weniger als 1% einer oralen Dosis als intaktes Balsalazid im Urin gewonnen . Weniger als 4% der Dosis wurden als 5-ASA zurückgewonnen, während im Urin praktisch kein 4-Aminobenzoyl-ß-alanin nachgewiesen wurde. Die mittlere Harnwiederherstellung von N-Ac-5-ASA und N-Acetyl-4-aminobenzoyl-s-alanin umfasste <16% bzw. <12% der Balsalaziddosis. In dieser Population wurden keine Stuhlwiederherstellungsstudien durchgeführt.

Pädiatrische Bevölkerung

In Studien an pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer aktiver Colitis ulcerosa, die 8 Wochen lang dreimal täglich (6,75 g / Tag) drei 750 mg COLAZAL-Kapseln erhielten, wurde innerhalb von 2 Wochen ein stationärer Zustand erreicht, wie bei erwachsenen Patienten beobachtet. Ebenso war die Pharmakokinetik von Balsalazid, 5-ASA und N-Ac-5-ASA durch eine sehr große Variabilität zwischen Patienten gekennzeichnet, die auch der bei erwachsenen Patienten ähnelt.

Die Pro-Drogen-Einheit, Balsalazid, schien dosisunabhängig zu sein (d. H.Die dosislineare Kinetik bei Kindern und die systemischen Expositionsparameter (Cmax und AUC0-8) nahmen nach 6,75 g / Tag gegenüber 2,25 g / Tag-Dosen fast dosisproportional zu. Die absolute Größe dieser Expositionsparameter war jedoch im Vergleich zu Erwachsenen größer. Die bei pädiatrischen Patienten beobachteten Cmax und AUC0-8 waren 26% und 102% höher als die bei erwachsenen Patienten beobachteten bei einer Dosierung von 6,75 g / Tag. Im Gegensatz dazu nahmen die systemischen Expositionsparameter für die aktiven Metaboliten 5-ASA und N-Ac-5-ASA bei pädiatrischen Patienten nach der Dosis von 6,75 g / Tag gegenüber der Dosis von 2,25 g / Tag weniger als dosisproportional zu. Zusätzlich wurde die Größe dieser Expositionsparameter für beide Metaboliten im Vergleich zu Erwachsenen verringert. Für den Metaboliten von Sicherheitsbedenken aus systemischer Expositionsperspektive, 5-ASA, waren Cmax und AUC0-8, die bei pädiatrischen Patienten beobachtet wurden, 67% und 64% niedriger als diejenigen, die bei erwachsenen Patienten mit einer Dosierung von 6,75 g / Tag beobachtet wurden. Ebenso waren bei N-Ac-5-ASA die bei pädiatrischen Patienten beobachteten Cmax und AUC0-8 um 68% und 55% niedriger als bei erwachsenen Patienten mit einer Dosierung von 6,75 g / Tag.

Alle pharmakokinetischen Studien mit COLAZAL sind durch eine große Variabilität der Plasmaconzentrations-Zeit-Profile für Balsalazid und seine Metaboliten gekennzeichnet, sodass Halbwertszeitschätzungen dieser Analyten unbestimmt sind.