Colazide

Colazid

Balsalazid

COLAZAL ist indiziert zur Behandlung von leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa bei Patienten ab 5 Jahren. Sicherheit und Wirksamkeit von COLAZAL über 8 Wochen bei Kindern (5-17 Jahre) und 12 Wochen bei Erwachsenen wurden nicht nachgewiesen.

Erwachsene Dosis

Zur Behandlung der aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten beträgt die übliche Dosis drei 750 mg COLAZAL-Kapseln, die dreimal täglich (6,75 g pro Tag) für bis zu 8 Wochen eingenommen werden. Einige Patienten in den klinischen Studien mit Erwachsenen benötigten eine Behandlung von bis zu 12 Wochen.

Pädiatrische Dosis

Zur Behandlung der aktiven Colitis ulcerosa bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren beträgt die übliche Dosis ENTWEDER:

• drei 750 mg COLAZAL Kapseln 3-mal täglich (6.75 g pro Tag) für bis zu 8 Wochen, ODER:
• eine 750 mg COLAZAL Kapsel 3 mal täglich (2,25 g pro Tag) für bis zu 8 Wochen.

Die Anwendung von COLAZAL in der pädiatrischen Population seit mehr als 8 Wochen wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Administration Alternativen

COLAZAL-Kapseln können auch verabreicht werden, indem die Kapsel vorsichtig geöffnet und der Kapselinhalt auf Apfelmus bestreut wird. Das gesamte Arzneimittel / Apfelmus-Gemisch sollte sofort geschluckt werden, der Inhalt kann bei Bedarf gekaut werden, da der Inhalt von COLAZAL NICHT mit Perlen/Granulaten überzogen ist. Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Arzneimittel/Apfelmus-Mischung für die zukünftige Verwendung aufzubewahren.

Wenn die Kapseln zum Bestreuen geöffnet werden, reicht die Farbvariation des Pulvers in den Kapseln von orange bis gelb und wird aufgrund der Farbvariation des pharmazeutischen Wirkstoffs erwartet.

Zähne und / oder Zungenfärbungen können bei einigen Patienten auftreten, die COLAZAL in flüssiger Form mit Lebensmitteln verwenden.

Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Salicylate oder einen der Bestandteile von COLAZAL-Kapseln oder Balsalazidmetaboliten. Überempfindlichkeitsreaktionen können Folgendes umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt: Anaphylaxie, Bronchospasmus und Hautreaktion.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Exazerbationen Der Colitis Ulcerosa

In den klinischen Studien mit Erwachsenen berichteten 3 von 259 Patienten über eine Verschlimmerung der Symptome einer Colitis ulcerosa. In den pädiatrischen klinischen Studien berichteten 4 von 68 Patienten über eine Verschlimmerung der Symptome einer Colitis ulcerosa.

Beobachten Sie die Patienten genau auf eine Verschlechterung dieser Symptome während der Behandlung.

Pylorusstenose

Patienten mit Pylorusstenose können eine verlängerte Magenretention von COLAZAL-Kapseln haben.

Nierenfunktion

Nierentoxizität wurde bei Tieren und Patienten beobachtet, denen andere Mesalaminprodukte verabreicht wurden. Daher ist Vorsicht geboten, wenn COLAZAL Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankungen in der Vorgeschichte verabreicht wird.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

In einer 24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten (Sprague Dawley) war orales (diätetisches) Balsalazid-Dinatrium in Dosen bis zu 2 g/kg/Tag nicht tumorgen. Für eine 50-kg-Person mit durchschnittlicher Körpergröße entspricht diese Dosis dem 2,4-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf Körperoberflächenbasis. Balsalazid-Dinatrium war im Folgenden nicht genotoxisch in-vitro - - oder In-vivo-Tests: Ames-Test, humaner Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest und Maus-Lymphom-Zelle (L5178Y/TK/ -) Vorwärtsmutationstest oder Maus-Mikronukleustest. Es war jedoch genotoxisch in der in-vitro - - Chinesische hamster lungenzelle (CH V79 / HGPRT) vorwärts mutation test.

4-Aminobenzoyl-s-alanin, ein Metabolit von Balsalazid-Dinatrium, war im Ames-Test und im Vorwärtsmutationstest der Mauslymphomzelle (L5178Y/TK/ -) nicht genotoxisch, im chromosomalen Aberrationstest der menschlichen Lymphozyten jedoch positiv. N-Acetyl-4-aminobenzoyl-ß-alanin, ein konjugierter Metabolit von Balsalazid-Dinatrium, war im Ames-Test, im Vorwärtsmutationstest der Mauslymphomzelle (L5178Y/TK/ -) oder im chromosomalen Aberrationstest der menschlichen Lymphozyten nicht genotoxisch. Balsalazid Dinatrium in oralen Dosen bis zu 2 g / kg / Tag, 2.es wurde festgestellt, dass die 4-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und die Fortpflanzungsleistung bei Ratten hat

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie B

Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 2 g/kg/Tag, dem 2,4-und 4,7-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche für Ratte und Kaninchen, durchgeführt und zeigten keine Anzeichen für eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus aufgrund von Balsalazid Dinatrium. Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da Tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte dieses Medikament nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Balsalazid Dinatrium in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten, wenn COLAZAL einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Verwendung

Die Anwendung von COLAZAL bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren zur Behandlung von leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa wird unterstützt durch:

• extrapolation der Ergebnisse aus klinischen Studien, die die Zulassung von COLAZAL für Erwachsene unterstützten.
• eine klinische Studie mit 68 Patienten im Alter von 5-17 Jahren, in der zwei Dosen COLAZAL (6,75 g/Tag und 2,25 g/Tag) verglichen wurden, und
• eine pharmakokinetische Studie durchgeführt, die auf einer Teilmenge der pädiatrischen Studie in der Bevölkerung..

Aufgrund der begrenzten verfügbaren Daten kann die Dosierung entweder mit 6,75 oder 2,25 g / Tag eingeleitet werden.

Sicherheit und Wirksamkeit von COLAZAL bei pädiatrischen Patienten unter 5 Jahren wurden nicht nachgewiesen.

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Erwachsene Colitis Ulcerosa

Während der klinischen Entwicklung wurden 259 erwachsene Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa in 4 kontrollierten Studien 6,75 g/Tag COLAZAL ausgesetzt.

In den 4 kontrollierten klinischen Studien berichteten Patienten, die eine COLAZAL-Dosis von 6,75 g/Tag erhielten, am häufigsten über folgende Nebenwirkungen: Kopfschmerzen (8%), Bauchschmerzen (6%), Durchfall (5%), Übelkeit (5%), Erbrechen (4%), Atemwegsinfektion (4%) und Arthralgie (4%). Der Entzug der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen war bei Patienten unter COLAZAL und Placebo vergleichbar.

Nebenwirkungen, die von 1% oder mehr der Patienten berichtet wurden, die an den 4 gut kontrollierten Phase-3-Studien teilgenommen haben, werden nach Behandlungsgruppe dargestellt (Tabelle 1).

Die Zahl der Placebo-Patienten (35) ist jedoch zu gering für valide Vergleiche. Einige Nebenwirkungen wie Bauchschmerzen, Müdigkeit und Übelkeit wurden bei Frauen häufiger berichtet als bei Männern. Bauchschmerzen, rektale Blutungen und Anämie können Teil der klinischen Darstellung von Colitis ulcerosa sein.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei ≥ 1% der erwachsenen COLAZAL-Patienten in kontrollierten Studien auftreten*

Pädiatrische Colitis Ulcerosa

In einer klinischen Studie an 68 pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren mit leicht bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa, die 8 Wochen lang 6,75 g/Tag oder 2,25 g/Tag COLAZAL erhielten, wurden am häufigsten über Kopfschmerzen (15%), Bauchschmerzen berichtet oberer (13%), Bauchschmerzen (12%), Erbrechen (10%), Durchfall (9%), Colitis ulcerosa (6%), Nasopharyngitis (6%) und Pyrexie (6%).

Ein Patient, der COLAZAL 6,75 g/Tag erhielt, und 3 Patienten, die COLAZAL 2,25 g/ Tag erhielten, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Darüber hinaus wurden 2 Patienten in jeder Dosisgruppe wegen mangelnder Wirksamkeit abgesetzt.

Nebenwirkungen, die von 3% oder mehr der pädiatrischen Patienten in beiden Behandlungsgruppen in der Phase-3-Studie berichtet wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: treatment-Emergente Nebenwirkungen, die von ≥ 3% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen in einer kontrollierten Studie mit 68 pädiatrischen Patienten berichtet wurden

Postmarketing-Erfahrung

Bei der Anwendung von Balsalazid nach der Zulassung in der klinischen Praxis wurden folgende Nebenwirkungen festgestellt:

myokarditis, Perikarditis, Vaskulitis, Pruritus, Pleuraerguss, Lungenentzündung (mit und ohne Eosinophilie), Alveolitis, Nierenversagen, interstitielle Nephritis, Pankreatitis und Alopezie.

Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen. Diese Nebenwirkungen wurden aufgrund einer Kombination aus Ernsthaftigkeit, Häufigkeit der Berichterstattung oder einem potenziellen kausalen Zusammenhang mit Balsalazid für die Aufnahme ausgewählt.

Leberfunktion

Postmarketing Nebenwirkungen von Hepatotoxizität wurden für Produkte berichtet, die Mesalamin enthalten (oder metabolisiert werden), einschließlich erhöhter Leberfunktionstests (SGOT/AST, SGPT/ALT, GGT, LDH, alkalische Phosphatase, Bilirubin), Gelbsucht, cholestatische Gelbsucht, Zirrhose, hepatozelluläre Schädigung einschließlich Lebernekrose und Leberversagen. Einige dieser Fälle waren tödlich, jedoch wurden in klinischen Studien mit COLAZAL keine Todesfälle im Zusammenhang mit diesen Nebenwirkungen berichtet. Ein Fall eines Kawasaki-ähnlichen Syndroms, das Leberfunktionsveränderungen beinhaltete, wurde ebenfalls berichtet, Diese Nebenwirkungen wurden jedoch in klinischen Studien mit COLAZAL nicht berichtet

Bei COLAZAL ist kein Fall einer Überdosierung aufgetreten. Es wird berichtet, dass ein 3-jähriger Junge 2 g eines anderen Mesalaminprodukts eingenommen hat. Er wurde mit Ipecac und Aktivkohle ohne Nebenwirkungen behandelt.

Wenn eine Überdosierung mit COLAZAL auftritt, sollte die Behandlung unterstützend sein, mit besonderem Augenmerk auf die Korrektur von Elektrolytanomalien.

COLAZAL-Kapseln enthalten ein Pulver aus Balsalazid-Dinatrium, das in Säure unlöslich ist und als intaktes Prodrug an den Dickdarm abgegeben werden soll. Beim Erreichen des Dickdarms spalten bakterielle Azoreduktasen die Verbindung, um 5-ASS, den therapeutisch aktiven Teil des Moleküls, und 4-Aminobenzoyl-ß-Alanin freizusetzen. Das 5-ASS wird weiter metabolisiert, um N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure (N-Ac-5-ASS), einen zweiten Schlüsselmetaboliten, zu erhalten.

Absorption

Die Plasmapharmakokinetik von Balsalazid und seinen wichtigsten Metaboliten aus einer Crossover-Studie an gesunden Probanden ist in Tabelle 3 zusammengefasst. In dieser Studie wurde gesunden Probanden eine orale Einzeldosis von 2, 25 g COLAZAL als intakte Kapseln (3 x 750 mg) unter Fasten, als intakte Kapseln (3 x 750 mg) nach einer fettreichen Mahlzeit und als unverkapselte (3 x 750 mg) verabreicht mg) als Streusel auf Apfelmus.

Tabelle 3: Plasmapharmakokinetik für Balsalazid und Schlüsselmetaboliten (5-ASS und N-Ac-5-ASS) mit Verabreichung von COLAZAL nach einer schnellen, fettreichen Mahlzeit und Arzneimittelgehalt auf Apfelmus bestreut (Mittelwert ± SD)

Eine relativ geringe systemische Exposition wurde unter allen drei verabreichten Bedingungen beobachtet (Fasten, gefüttert mit fettreicher Mahlzeit, bestreut mit Apfelmus), was die variable, aber minimale Absorption von Balsalazid-Dinatrium und seinen Metaboliten widerspiegelt. Die Daten zeigen, dass sowohl Cmax als auch AUClast niedriger waren, während Tmax unter fed (fettreiche Mahlzeit) im Vergleich zu Fasten deutlich verlängert wurde. Darüber hinaus legen die Daten nahe, dass die Dosierung von Balsalazid dinatrium als Medikament oder als Kapsel sehr variable, aber relativ ähnliche mittlere pharmakokinetische Parameterwerte liefert. Es kann nicht gefolgert werden, wie die systemischen Expositionsunterschiede von Balsalazid und seinen Metaboliten in dieser Studie die klinische Wirksamkeit unter verschiedenen Dosierungsbedingungen vorhersagen könnten (i.e., gefastet, mit fettreicher Mahlzeit gefüttert oder auf Apfelmus bestreut), da die klinische Wirksamkeit nach der Verabreichung von Balsalazid Dinatrium vermutlich hauptsächlich auf die lokalen Auswirkungen von 5-ASS auf die Darmschleimhaut zurückzuführen ist

In einer separaten Studie an erwachsenen Patienten mit Colitis ulcerosa, die über 1 Jahr lang zweimal täglich 1, 5 g Balsalazid erhielten, war die systemische Arzneimittelexposition basierend auf den mittleren AUC-Werten bis zu 60-mal höher (0, 008 µg•hr/ml bis 0, 480 µg•hr/ml) im Vergleich zu der bei gesunden Probanden, die die gleiche Dosis erhielten.

Verteilung

Die Bindung von Balsalazid an menschliche Plasmaproteine betrug ≥ 99%.

Stoffwechsel

Die Produkte der Azoreduktion dieser Verbindung, 5-ASS und 4-Aminobenzoyl-ß-alanin, und ihre N-acetylierten Metaboliten wurden in Plasma, Urin und Kot identifiziert.

Beseitigung

Nach einmaliger Verabreichung von 2,25 g COLAZAL (drei 750 mg Kapseln) unter Nüchternbedingungen bei gesunden Probanden betrug die mittlere Erholung von Balsalazid, 5-ASS und N-Ac-5-ASS im Urin 0,20%, 0,22% bzw.

In einer Mehrfachdosisstudie an gesunden Probanden, die 10 Tage lang zweimal täglich (3 g/Tag) eine COLAZAL-Dosis von zwei 750-mg-Kapseln erhielten, betrug die mittlere Erholung von Balsalazid, 5-ASS und N-Ac-5-ASS im Urin 0.1%, 0% und 11.3%. Während dieser Studie erhielten die Probanden ihre Morgendosis 0, 5 Stunden nach einer Standardmahlzeit und die Probanden ihre Abenddosis 2 Stunden nach einer Standardmahlzeit.

In einer Studie mit 10 gesunden Freiwilligen wurden 65% einer einzelnen 2,25-Gramm-Dosis von COLAZAL als 5-ASS, 4-Aminobenzoyl-ß-Alanin und die N-acetylierten Metaboliten im Kot gewonnen, während < 1% der Dosis als Stammverbindung gewonnen wurden.

In einer Studie, die die Disposition von Balsalazid bei Patienten untersuchte, die mehr als 1 Jahr lang 3-6 g COLAZAL täglich einnahmen und sich in Remission von Colitis ulcerosa befanden, wurden weniger als 1% einer oralen Dosis als intaktes Balsalazid im Urin gewonnen. Weniger als 4% der Dosis wurden als 5-ASS gewonnen, während praktisch kein 4-Aminobenzoyl-ß-Alanin im Urin nachgewiesen wurde. Die mittlere Harn-Erholung von N-Ac-5-ASS und N-Acetyl-4-Aminobenzoyl-s-Alanin umfasste < 16% bzw. < 12% der Balsalazid-Dosis. In dieser Population wurden keine fäkalen Genesungsstudien durchgeführt.

Pädiatrische Bevölkerung

In Studien mit pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer aktiver Colitis ulcerosa, die drei 750 mg COLAZAL-Kapseln dreimal täglich (6,75 g/Tag) über einen Zeitraum von 8 Wochen erhielten, wurde ein Steady State innerhalb von 2 Wochen erreicht, wie bei erwachsenen Patienten beobachtet. Ebenso war die Pharmakokinetik von Balsalazid, 5-ASS und N-Ac-5-ASS durch eine sehr große Interpatientenvariabilität gekennzeichnet, die auch der bei erwachsenen Patienten ähnlich ist.

Das Pro-Drogen-Moiety, Balsalazid, schien dosisunabhängig zu zeigen (i.e., dosis-lineare) Kinetik bei Kindern, und die systemischen Expositionsparameter (Cmax und AUC0-8) nahmen nach dem 6 fast dosisproportional zu.75 g / Tag gegen die 2.25 g/Tag in Dosen. Die absolute Größe dieser Expositionsparameter war jedoch im Vergleich zu Erwachsenen größer. Die bei pädiatrischen Patienten beobachteten Cmax und AUC0-8 waren 26% und 102% größer als die bei erwachsenen Patienten beobachteten 6.75 g/ Tag Dosierung. Im Gegensatz dazu erhöhten sich die systemischen Expositionsparameter für die aktiven Metaboliten, 5-ASS und N-Ac-5-ASS, bei pädiatrischen Patienten in einer weniger als dosisproportionalen Weise nach dem 6.75 g / Tag Dosis gegenüber der 2.25 g/Tag-Dosis. Zusätzlich wurde die Größe dieser Expositionsparameter für beide Metaboliten im Vergleich zu Erwachsenen verringert. Für den Metaboliten der wichtigsten Sicherheitsbedenken aus systemischer Expositionsperspektive waren 5-ASS, Cmax und AUC0-8, die bei pädiatrischen Patienten beobachtet wurden, 67% und 64% niedriger als bei erwachsenen Patienten bei der 6.75 g/Tag Dosierung. Ebenso waren für N-Ac-5-ASS die bei pädiatrischen Patienten beobachteten Cmax und AUC0-8 68% und 55% niedriger als bei erwachsenen Patienten bei der 6.75 g/Tag Dosierung

Alle pharmakokinetischen Studien mit COLAZAL zeichnen sich durch eine große Variabilität der Plasmakonzentration gegenüber den Zeitprofilen für Balsalazid und seine Metaboliten aus, so dass Halbwertsschätzungen dieser Analyten unbestimmt sind.