Mirtax ODT

Mirtax ODT (Mirtazapin) Tabletten sind zur Behandlung von Major Depression indiziert.

Die Wirksamkeit von Mirtax ODT bei der Behandlung von Major Depression wurde in 6-wöchigen kontrollierten Studien an ambulanten Patienten nachgewiesen, deren Diagnosen am ehesten dem diagnostischen und statistischen Handbuch für psychische Störungen - 3. Auflage (DSM-III) der Kategorie der Major Depression ( siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).

Eine depressive Episode (DSM-IV) impliziert eine prominente und relativ anhaltende (fast jeden Tag für mindestens 2 Wochen) depressive oder dysphorische Stimmung, die normalerweise die tägliche Funktion beeinträchtigt, und enthält mindestens 5 der folgenden 9 Symptome: depressive Stimmung, Verlust des Interesses an üblichen Aktivitäten, signifikante Veränderung des Gewichts und / oder Appetits, Schlaflosigkeit oder Hypersomnie, psychomotorische Erregung oder Behinderung, erhöhte Ermüdung, Schuldgefühle oder Wertlosigkeit, verlangsamtes Denken oder Konzentrationsstörungen, ein Selbstmordversuch, oder Selbstmordgedanken.

Die Wirksamkeit von Mirtax ODT bei im Krankenhaus depressiven Patienten wurde nicht ausreichend untersucht.

Die Wirksamkeit von Mirtax ODT bei der Aufrechterhaltung eines Ansprechens bei Patienten mit Major Depression für bis zu 40 Wochen nach 8 bis 12 Wochen nach der ersten offenen Behandlung wurde in einer placebocontrollierten Studie nachgewiesen. Dennoch sollte der Arzt, der sich für eine längere Zeit für die Anwendung von Mirtax ODT entscheidet, die langfristige Nützlichkeit des Arzneimittels für den einzelnen Patienten regelmäßig neu bewerten (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).

REMERONSolTab® (Mirtazapin) Oral zerfallende Tabletten sind zur Behandlung von Major Depression indiziert.

Die Wirksamkeit von REMERON®-Tabletten (Mirtazapin) bei der Behandlung von Major Depression wurde in sechswöchigen kontrollierten Studien an ambulanten Patienten festgestellt, deren Diagnosen am ehesten dem diagnostischen und statistischen Handbuch für psychische Störungen - 3. Auflage (DSM-III) -Kategorie von entsprachen Major Depression (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).

Eine depressive Episode (DSM-IV) impliziert eine prominente und relativ anhaltende (fast jeden Tag für mindestens 2 Wochen) depressive oder dysphorische Stimmung, die normalerweise die tägliche Funktion beeinträchtigt, und umfasst mindestens fünf der folgenden neun Symptome: depressive Stimmung, Verlust des Interesses an üblichen Aktivitäten, signifikante Veränderung des Gewichts und / oder Appetits, Schlaflosigkeit oder Hypersomnie, psychomotorische Erregung oder Behinderung, erhöhte Ermüdung, Schuldgefühle oder Wertlosigkeit, verlangsamtes Denken oder Konzentrationsstörungen, ein Selbstmordversuch oder eine Selbstmordgedanken.

Die Wirksamkeit von REMERONSolTab® (Mirtazapin) bei im Krankenhaus depressiven Patienten wurde nicht ausreichend untersucht.

Die Wirksamkeit von REMERON® bei der Aufrechterhaltung eines Ansprechens bei Patienten mit Major Depression für bis zu 40 Wochen nach 8-12 Wochen der ersten offenen Behandlung wurde in einer placebokontrollierten Studie nachgewiesen. Dennoch sollte der Arzt, der sich für eine längere Anwendung von REMERON® entscheidet, die langfristige Nützlichkeit des Arzneimittels für den einzelnen Patienten regelmäßig neu bewerten (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).

Erstbehandlung

Die empfohlene Anfangsdosis für Mirtax ODT-Tabletten (Mirtazapin) beträgt 15 mg / Tag und wird in einer Einzeldosis verabreicht, vorzugsweise abends vor dem Schlafengehen. In den kontrollierten klinischen Studien zur Feststellung der Wirksamkeit von Mirtax ODT bei der Behandlung von Major Depression betrug der effektive Dosisbereich im Allgemeinen 15 bis 45 mg / Tag. Während die Beziehung zwischen Dosis und zufriedenstellendem Ansprechen bei der Behandlung einer Major Depression bei Mirtax ODT nicht ausreichend untersucht wurde, können Patienten, die nicht auf die anfängliche 15-mg-Dosis ansprechen, von Dosiserhöhungen bis zu maximal 45 mg / Tag profitieren. Mirtax ODT hat eine Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 20 bis 40 Stunden; Daher sollten Dosisänderungen nicht in Abständen von weniger als 1 bis 2 Wochen vorgenommen werden, um ausreichend Zeit für die Bewertung der therapeutischen Reaktion auf eine bestimmte Dosis zu haben.

Ältere und Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Die Clearance von Mirtazapin ist bei älteren Patienten und bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung verringert. Folglich sollte sich der verschreibende Arzt darüber im Klaren sein, dass die Mirtazapinspiegel im Plasma in diesen Patientengruppen im Vergleich zu den bei jüngeren Erwachsenen ohne Nieren- oder Leberfunktionsstörung beobachteten Werten erhöht sein können (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).

Wartung / erweiterte Behandlung

Es besteht allgemein Einigkeit darüber, dass akute Episoden von Depressionen eine anhaltende pharmakologische Therapie von mehreren Monaten oder länger erfordern, die über das Ansprechen auf die akute Episode hinausgeht. Die systematische Bewertung von Mirtax ODT-Tabletten (Mirtazapin) hat gezeigt, dass seine Wirksamkeit bei Major Depression für Zeiträume von bis zu 40 Wochen nach 8 bis 12 Wochen Erstbehandlung in einer Dosis von 15 bis 45 mg / Tag erhalten bleibt (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE). Aufgrund dieser begrenzten Daten ist nicht bekannt, ob die für die Erhaltungstherapie erforderliche Mirtax ODT-Dosis mit der Dosis identisch ist, die für eine anfängliche Reaktion erforderlich ist. Die Patienten sollten regelmäßig überprüft werden, um die Notwendigkeit einer Erhaltungsbehandlung und die geeignete Dosis für eine solche Behandlung zu bestimmen.

Wechsel eines Patienten zu oder von einem Monoaminoxidasehemmer (MAOI) zur Behandlung psychiatrischer Störungen

Zwischen dem Absetzen eines MAOI zur Behandlung von psychiatrischen Störungen und dem Beginn der Therapie mit Mirtax ODT-Tabletten (Mirtazapin) sollten mindestens 14 Tage vergehen. Umgekehrt sollten nach dem Absetzen von Mirtax ODT mindestens 14 Tage eingeräumt werden, bevor ein MAOI zur Behandlung von psychiatrischen Störungen gestartet wird (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Verwendung von Mirtax ODT mit anderen MAOs wie Linezolid oder Methylen Blue

Starten Sie Mirtax ODT nicht bei einem Patienten, der mit Linezolid oder intravenösem Methylenblau behandelt wird, da ein erhöhtes Risiko für ein Serotonin-Syndrom besteht. Bei einem Patienten, der eine dringlichere Behandlung einer psychiatrischen Erkrankung benötigt, sollten andere Interventionen, einschließlich Krankenhausaufenthalt, in Betracht gezogen werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

In einigen Fällen kann ein Patient, der bereits eine Therapie mit Mirtax ODT erhält, eine dringende Behandlung mit Linezolid oder intravenösem Methylenblau benötigen. Wenn keine akzeptablen Alternativen zur Behandlung mit Linezolid oder intravenösem Methylenblau verfügbar sind und die potenziellen Vorteile einer Behandlung mit Lineszolid oder intravenösem Methylenblau beurteilt werden, überwiegen die Risiken des Serotonin-Syndroms bei einem bestimmten Patienten, Mirtax ODT sollte sofort gestoppt werden, und linezolid oder intravenös Methylenblau kann verabreicht werden. Der Patient sollte 2 Wochen oder bis 24 Stunden nach der letzten Dosis von Linezolid oder intravenösem Methylenblau auf Symptome des Serotonin-Syndroms überwacht werden, je nachdem, was zuerst eintritt. Die Therapie mit Mirtax ODT kann 24 Stunden nach der letzten Dosis von Linezolid oder intravenösem Methylenblau fortgesetzt werden (siehe WARNHINWEISE).

Das Risiko der Verabreichung von Methylenblau auf nicht intravenösem Weg (wie orale Tabletten oder durch lokale Injektion) oder in intravenösen Dosen von viel weniger als 1 mg / kg mit Mirtax ODT ist unklar. Der Kliniker sollte sich jedoch der Möglichkeit auf sich ziehender Symptome des Serotonin-Syndroms bei einer solchen Anwendung bewusst sein (siehe WARNHINWEISE).

Absetzen der Mirtax ODT-Behandlung

Es wurden Symptome im Zusammenhang mit dem Absetzen oder der Dosisreduktion von Mirtax ODT-Tabletten berichtet. Die Patienten sollten nach Absetzen der Behandlung oder während der Dosisreduktion auf diese und andere Symptome überwacht werden. Wenn möglich, wird eine schrittweise Reduzierung der Dosis über mehrere Wochen anstelle einer plötzlichen Beendigung empfohlen. Wenn nach einer Dosisreduktion oder nach Absetzen der Behandlung unerträgliche Symptome auftreten, sollte die Dosistitration auf der Grundlage des klinischen Ansprechens des Patienten behandelt werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN und NEBENWIRKUNGEN).

Informationen für Patienten

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Einnahme von Mirtax ODT eine leichte Pupillardilatation verursachen kann, die bei anfälligen Personen zu einer Episode eines Winkelschlussglaukoms führen kann. Das bereits bestehende Glaukom ist fast immer ein Offenwinkelglaukom, da das Winkelschlussglaukom bei Diagnose definitiv mit einer Iridektomie behandelt werden kann. Das Offenwinkelglaukom ist kein Risikofaktor für das Winkelschlussglaukom. Patienten möchten möglicherweise untersucht werden, um festzustellen, ob sie anfällig für Winkelschließungen sind und ein prophylaktisches Verfahren haben (z., Iridektomie), wenn sie anfällig sind.

Erstbehandlung

Die empfohlene Anfangsdosis für REMERONSolTab® (Mirtazapin) Oral Disintegration Tablets beträgt 15 mg / Tag und wird in einer Einzeldosis verabreicht, vorzugsweise abends vor dem Schlafengehen. In den kontrollierten klinischen Studien zur Feststellung der Wirksamkeit von REMERON® bei der Behandlung von Major Depression betrug der effektive Dosisbereich im Allgemeinen 15-45 mg / Tag. Während die Beziehung zwischen Dosis und zufriedenstellendem Ansprechen bei der Behandlung einer Major Depression bei REMERON® nicht ausreichend untersucht wurde, können Patienten, die nicht auf die anfängliche Dosis von 15 mg ansprechen, von Dosiserhöhungen von maximal 45 mg / Tag profitieren. REMERON® hat eine Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 20-40 Stunden; Daher sollten Dosisänderungen nicht in Abständen von weniger als ein bis zwei Wochen vorgenommen werden, um ausreichend Zeit für die Bewertung des therapeutischen Ansprechens auf eine bestimmte Dosis zu haben.

Verabreichung von REMERONSolTab® (Mirtazapin) Oral Disintegrationstabletten

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Tablettenblisterpackung mit trockenen Händen zu öffnen und die Tablette auf die Zunge zu legen. Die Tablette sollte unmittelbar nach dem Entfernen aus der Blase verwendet werden. Nach dem Entfernen kann es nicht mehr gelagert werden. REMERONSolTab® (Mirtazapin) Oral zerfallende Tabletten lösen sich schnell auf der Zunge auf und können mit Speichel geschluckt werden. Für die Einnahme der Tablette wird kein Wasser benötigt. Patienten sollten nicht versuchen, die Tablette zu teilen.

Ältere und Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Die Clearance von Mirtazapin ist bei älteren Patienten und bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung verringert. Folglich sollte sich der verschreibende Arzt darüber im Klaren sein, dass die Mirtazapinspiegel im Plasma in diesen Patientengruppen im Vergleich zu den bei jüngeren Erwachsenen ohne Nieren- oder Leberfunktionsstörung beobachteten Werten erhöht sein können (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).

Wartung / erweiterte Behandlung

Es besteht allgemein Einigkeit darüber, dass akute Episoden von Depressionen eine anhaltende pharmakologische Therapie von mehreren Monaten oder länger erfordern, die über das Ansprechen auf die akute Episode hinausgeht. Die systematische Bewertung von REMERON® (Mirtazapin) hat gezeigt, dass seine Wirksamkeit bei Major Depression nach 8-12 Wochen Erstbehandlung in einer Dosis von 15-45 mg / Tag über einen Zeitraum von bis zu 40 Wochen aufrechterhalten wird (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE). Aufgrund dieser begrenzten Daten ist nicht bekannt, ob die für die Erhaltungstherapie benötigte REMERON®-Dosis mit der Dosis identisch ist, die für eine anfängliche Reaktion erforderlich ist. Die Patienten sollten regelmäßig überprüft werden, um die Notwendigkeit einer Erhaltungsbehandlung und die geeignete Dosis für eine solche Behandlung zu bestimmen.

Wechseln von Patienten zu oder von einem Monoaminoxidasehemmer

Zwischen dem Absetzen eines MAOI und dem Beginn der Therapie mit REMERONSolTab® (Mirtazapin) Oral Disintegrationstabletten sollten mindestens 14 Tage vergehen. Zusätzlich sollten mindestens 14 Tage nach dem Absetzen von REMERONSolTab® (Mirtazapin) vor dem Starten eines MAOI zugelassen werden

Hypersensitivity

Mirtax ODT (mirtazapine) Tablets are contraindicated in patients with a known hypersensitivity to mirtazapine or to any of the excipients.

Monoamine Oxidase Inhibitors

The use of monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) intended to treat psychiatric disorders with Mirtax ODT Tablets or within 14 days of stopping treatment with Mirtax ODT is contraindicated because of an increased risk of serotonin syndrome. The use of Mirtax ODT within 14 days of stopping an MAOI intended to treat psychiatric disorders is also contraindicated (see WARNINGS and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Starting Mirtax ODT in a patient who is being treated with MAOIs such as linezolid or intravenous methylene blue is also contraindicated because of an increased risk of serotonin syndrome (see WARNINGS and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets are contraindicated in patients with a known hypersensitivity to mirtazapine.

WARNINGS

Clinical Worsening And Suicide Risk

Patients with major depressive disorder (MDD), both adult and pediatric, may experience worsening of their depression and/or the emergence of suicidal ideation and behavior (suicidality) or unusual changes in behavior, whether or not they are taking antidepressant medications, and this risk may persist until significant remission occurs. Suicide is a known risk of depression and certain other psychiatric disorders, and these disorders themselves are the strongest predictors of suicide. There has been a long-standing concern, however, that antidepressants may have a role in inducing worsening of depression and the emergence of suicidality in certain patients during the early phases of treatment. Pooled analyses of short-term placebo-controlled trials of antidepressant drugs (SSRIs and others) showed that these drugs increase the risk of suicidal thinking and behavior (suicidality) in children, adolescents, and young adults (ages 18 - 24) with major depressive disorder (MDD) and other psychiatric disorders. Short-term studies did not show an increase in the risk of suicidality with antidepressants compared to placebo in adults beyond age 24; there was a reduction in risk with antidepressants compared to placebo in adults aged 65 and older.

The pooled analyses of placebo-controlled trials in children and adolescents with MDD, obsessive compulsive disorder (OCD), or other psychiatric disorders included a total of 24 short-term trials of 9 antidepressant drugs in over 4400 patients. The pooled analyses of placebo-controlled trials in adults with MDD or other psychiatric disorders included a total of 295 short-term trials (median duration of 2 months) of 11 antidepressant drugs in over 77,000 patients. There was considerable variation in risk of suicidality among drugs, but a tendency toward an increase in the younger patients for almost all drugs studied. There were differences in absolute risk of suicidality across different indications, with the highest incidence in MDD. The risk differences (drug vs. placebo), however, were relatively stable within age strata and across indications. These risk differences (drug-placebo difference in the number of cases of suicidality per 1000 patients treated) are provided in Table 1.

Table 1

No suicides occurred in any of the pediatric trials. There were suicides in the adult trials, but the number was not sufficient to reach any conclusion about drug effect on suicide.

It is unknown whether the suicidality risk extends to longer-term use, i.e., beyond several months. However, there is substantial evidence from placebo-controlled maintenance trials in adults with depression that the use of antidepressants can delay the recurrence of depression.

All patients being treated with antidepressants for any indication should be monitored appropriately and observed closely for clinical worsening, suicidality, and unusual changes in behavior, especially during the initial few months of a course of drug therapy, or at times of dose changes, either increases or decreases.

The following symptoms, anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, and mania, have been reported in adult and pediatric patients being treated with antidepressants for major depressive disorder as well as for other indications, both psychiatric and nonpsychiatric. Although a causal link between the emergence of such symptoms and either the worsening of depression and/or the emergence of suicidal impulses has not been established, there is concern that such symptoms may represent precursors to emerging suicidality.

Consideration should be given to changing the therapeutic regimen, including possibly discontinuing the medication, in patients whose depression is persistently worse, or who are experiencing emergent suicidality or symptoms that might be precursors to worsening depression or suicidality, especially if these symptoms are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient's presenting symptoms.

Families and caregivers of patients being treated with antidepressants for major depressive disorder or other indications, both psychiatric and nonpsychiatric, should be alerted about the need to monitor patients for the emergence of agitation, irritability, unusual changes in behavior, and the other symptoms described above, as well as the emergence of suicidality, and to report such symptoms immediately to health care providers. Such monitoring should include daily observation by families and caregivers. Prescriptions for Mirtax ODT (mirtazapine) Tablets should be written for the smallest quantity of tablets consistent with good patient management, in order to reduce the risk of overdose.

Screening Patients For Bipolar Disorder

A major depressive episode may be the initial presentation of bipolar disorder. It is generally believed (though not established in controlled trials) that treating such an episode with an antidepressant alone may increase the likelihood of precipitation of a mixed/manic episode in patients at risk for bipolar disorder. Whether any of the symptoms described above represent such a conversion is unknown. However, prior to initiating treatment with an antidepressant, patients with depressive symptoms should be adequately screened to determine if they are at risk for bipolar disorder; such screening should include a detailed psychiatric history, including a family history of suicide, bipolar disorder, and depression. It should be noted that Mirtax ODT (mirtazapine) Tablets are not approved for use in treating bipolar depression.

Agranulocytosis

In premarketing clinical trials, 2 (1 with Sjögren's Syndrome) out of 2796 patients treated with Mirtax ODT (mirtazapine) Tablets developed agranulocytosis [absolute neutrophil count (ANC) < 500/mm³ with associated signs and symptoms , e.g., fever, infection, etc.] and a third patient developed severe neutropenia (ANC < 500/mm³ without any associated symptoms). For these 3 patients, onset of severe neutropenia was detected on days 61, 9, and 14 of treatment, respectively. All 3 patients recovered after Mirtax ODT was s topped. These 3 cases yield a crude incidence of severe neutropenia (with or without associated infection) of approximately 1.1 per thousand patients exposed, with a very wide 95% confidence interval, i.e., 2.2 cases per 10,000 to 3.1 cases per 1000. If a patient develops a sore throat, fever, stomatitis, or other signs of infection, along with a low WBC count, treatment with Mirtax ODT should be discontinued and the patient should be closely monitored.

Serotonin Syndrome

The development of a potentially life-threatening serotonin syndrome has been reported with SNRIs and SSRIs, including Mirtax ODT, alone but particularly with concomitant use of other serotonergic drugs (including triptans, tricyclic antidepressants, fentanyl, lithium, tramadol, tryptophan, buspirone, and St. John's wort), and with drugs that impair metabolism of serotonin (in particular, MAOIs, both those intended to treat psychiatric disorders and also others, such as linezolid and intravenous methylene blue).

Serotonin syndrome symptoms may include mental status changes (e.g., agitation, hallucinations, delirium, and coma), autonomic instability (e.g., tachycardia, labile blood pressure, dizziness, diaphoresis, flushing, hyperthermia), neuromuscular symptoms (e.g., tremor, rigidity, myoclonus, hyperreflexia, incoordination), seizures, and/or gastrointestinal symptoms (e.g., nausea, vomiting, diarrhea). Patients should be monitored for the emergence of serotonin syndrome.

The concomitant use of Mirtax ODT with MAOIs intended to treat psychiatric disorders is contraindicated. Mirtax ODT should also not be started in a patient who is being treated with MAOIs such as linezolid or intravenous methylene blue. All reports with methylene blue that provided information on the route of administration involved intravenous administration in the dose range of 1 mg/kg to 8 mg/kg. No reports involved the administration of methylene blue by other routes (such as oral tablets or local tissue injection) or at lower doses. There may be circumstances when it is necessary to initiate treatment with an MAOI such as linezolid or intravenous methylene blue in a patient taking Mirtax ODT. Mirtax ODT should be discontinued before initiating treatment with the MAOI (see CONTRAINDICATIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

If concomitant use of Mirtax ODT with other serotonergic drugs, including triptans, tricyclic antidepressants, fentanyl, lithium, tramadol, buspirone, tryptophan, and St. John's wort, is clinically warranted, be aware of a potential increased risk for serotonin syndrome, particularly during treatment initiation and dose increases.

Treatment with Mirtax ODT and any concomitant serotonergic agents should be discontinued immediately if the above events occur and supportive symptomatic treatment should be initiated.

Angle-Closure Glaucoma

The pupillary dilation that occurs following use of many antidepressant drugs including Mirtax ODT may trigger an angle-closure attack in a patient with anatomically narrow angles who does not have a patent iridectomy.

QT Prolongation And Torsades de Pointes

The effect of Mirtax ODT (mirtazapine) on QTc interval was assessed in a clinical randomized trial with placebo and positive (moxifloxacin) controls involving 54 healthy volunteers using exposure response analysis. This trial showed a positive relationship between mirtazapine concentrations and prolongation of the QTc interval. However, the degree of QT prolongation observed with both 45 mg (therapeutic) and 75 mg (supratherapeutic) doses of mirtazapine was not at a level generally considered to be clinically meaningful. During the postmarketing use of mirtazapine, cases of QT prolongation, Torsades de Pointes, ventricular tachycardia, and sudden death, have been reported (see ADVERSE REACTIONS). The majority of reports occurred in association with overdose or in patients with other risk factors for QT prolongation, including concomitant use of QTc-prolonging medicines (see DRUG INTERACTIONS and OVERDOSE sections). Caution should be exercised when Mirtax ODT is prescribed in patients with known cardiovascular disease or family history of QT prolongation, and in concomitant use with other medicinal products thought to prolong the QTc interval.

PRECAUTIONS

General

Discontinuation Symptoms

There have been reports of adverse reactions upon the discontinuation of Mirtax ODT (mirtazapine) Tablets (particularly when abrupt), including but not limited to the following: dizziness, abnormal dreams, sensory disturbances (including paresthesia and electric shock sensations), agitation, anxiety, fatigue, confusion, headache, tremor, nausea, vomiting, and sweating, or other symptoms which may be of clinical significance. The majority of the reported cases are mild and self-limiting. Even though these have been reported as adverse reactions, it should be realized that these symptoms may be related to underlying disease.

Patients currently taking Mirtax ODT should NOT discontinue treatment abruptly, due to risk of discontinuation symptoms. At the time that a medical decision is made to discontinue treatment with Mirtax ODT, a gradual reduction in the dose, rather than an abrupt cessation, is recommended.

Akathisia/Psychomotor Restlessness

The use of antidepressants has been associated with the development of akathisia, characterized by a subjectively unpleasant or distressing restlessness and need to move, often accompanied by an inability to sit or stand still. This is most likely to occur within the first few weeks of treatment. In patients who develop these symptoms, increasing the dose may be detrimental.

Hyponatremia

Hyponatremia has been reported very rarely with the use of mirtazapine. Caution should be exercised in patients at risk, such as elderly patients or patients concomitantly treated with medications known to cause hyponatremia.

Somnolence

In US controlled studies, somnolence was reported in 54% of patients treated with Mirtax ODT (mirtazapine) Tablets, compared to 18% for placebo and 60% for amitriptyline. In these studies, somnolence resulted in discontinuation for 10.4% of Mirtax ODT-treated patients, compared to 2.2% for placebo. It is unclear whether or not tolerance develops to the somnolent effects of Mirtax ODT. Because of the potentially significant effects of Mirtax ODT on impairment of performance, patients should be cautioned about engaging in activities requiring alertness until they have been able to assess the drug's effect on their own psychomotor performance (see PATIENT INFORMATION).

Dizziness

In US controlled studies, dizziness was reported in 7% of patients treated with Mirtax ODT, compared to 3% for placebo and 14% for amitriptyline. It is unclear whether or not tolerance develops to the dizziness observed in association with the use of Mirtax ODT.

Increased Appetite/Weight Gain

In US controlled studies, appetite increase was reported in 17% of patients treated with Mirtax ODT, compared to 2% for placebo and 6% for amitriptyline. In these same trials, weight gain of ≥ 7% of body weight was reported in 7.5% of patients treated with mirtazapine, compared to 0% for placebo and 5.9% for amitriptyline. In a pool of premarketing US studies, including many patients for long-term, openlabel treatment, 8% of patients receiving Mirtax ODT discontinued for weight gain. In an 8-week-long pediatric clinical trial of doses between 15 to 45 mg/day, 49% of Mirtax ODT-treated patients had a weight gain of at least 7%, compared to 5.7% of placebo-treated patients (see PRECAUTIONS: Pediatric Use).

Cholesterol/Triglycerides

In US controlled studies, nonfasting cholesterol increases to ≥ 20% above the upper limits of normal were observed in 15% of patients treated with Mirtax ODT, compared to 7% for placebo and 8% for amitriptyline. In these same studies, nonfasting triglyceride increases to ≥ 500 mg/dL were observed in 6% of patients treated with mirtazapine, compared to 3% for placebo and 3% for amitriptyline.

Transaminase Elevations

Clinically significant ALT (SGPT) elevations ( ≥ 3 times the upper limit of the normal range) were observed in 2.0% (8/424) of patients exposed to Mirtax ODT in a pool of short-term US controlled trials, compared to 0.3% (1/328) of placebo patients and 2.0% (3/181) of amitriptyline patients. Most of these patients with ALT increases did not develop signs or symptoms associated with compromised liver function. While some patients were discontinued for the ALT increases, in other cases, the enzyme levels returned to normal despite continued Mirtax ODT treatment. Mirtax ODT should be used with caution in patients with impaired hepatic function (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Activation Of Mania/Hypomania

Mania/hypomania occurred in approximately 0.2% (3/1299 patients) of Mirtax ODT-treated patients in US studies. Although the incidence of mania/hypomania was very low during treatment with mirtazapine, it should be used carefully in patients with a history of mania/hypomania.

Seizure

In premarketing clinical trials, only 1 seizure was reported among the 2796 US and non-US patients treated with Mirtax ODT. However, no controlled studies have been carried out in patients with a history of seizures. Therefore, care should be exercised when mirtazapine is used in these patients.

Use In Patients With Concomitant Illness

Clinical experience with Mirtax ODT in patients with concomitant systemic illness is limited. Accordingly, care is advisable in prescribing mirtazapine for patients with diseases or conditions that affect metabolism or hemodynamic responses.

Mirtax ODT has not been systematically evaluated or used to any appreciable extent in patients with a recent history of myocardial infarction or other significant heart disease. Mirtax ODT was associated with significant orthostatic hypotension in early clinical pharmacology trials with normal volunteers. Orthostatic hypotension was infrequently observed in clinical trials with depressed patients. Mirtax ODT should be used with caution in patients with known cardiovascular or cerebrovascular disease that could be exacerbated by hypotension (history of myocardial infarction, angina, or ischemic stroke) and conditions that would predispose patients to hypotension (dehydration, hypovolemia, and treatment with antihypertensive medication).

Mirtazapine clearance is decreased in patients with moderate [glomerular filtration rate (GFR)=11 - 39 mL/min/1.73 m²] and severe [GFR < 10 mL/min/1.73 m²] renal impairment, and also in patients with hepatic impairment. Caution is indicated in administering Mirtax ODT to such patients (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Information For Patients

Prescribers or other health professionals should inform patients, their families, and their caregivers about the benefits and risks associated with treatment with Mirtax ODT (mirtazapine) Tablets and should counsel them in its appropriate use. A patient Medication Guide about “Antidepressant Medicines, Depression and other Serious Mental Illnesses, and Suicidal Thoughts or Actions” is available for Mirtax ODT. The prescriber or health professional should instruct patients, their families, and their caregivers to read the Medication Guide and should assist them in understanding its contents. Patients should be given the opportunity to discuss the contents of the Medication Guide and to obtain answers to any questions they may have. The complete text of the Medication Guide is reprinted at the end of this document.

Patients should be advised of the following issues and asked to alert their prescriber if these occur while taking Mirtax ODT.

Clinical Worsening And Suicide Risk

Patients, their families, and their caregivers should be encouraged to be alert to the emergence of anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, mania, other unusual changes in behavior, worsening of depression, and suicidal ideation, especially early during antidepressant treatment and when the dose is adjusted up or down. Families and caregivers of patients should be advised to look for the emergence of such symptoms on a day-to-day basis, since changes may be abrupt. Such symptoms should be reported to the patient's prescriber or health professional, especially if they are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient's presenting symptoms. Symptoms such as these may be associated with an increased risk for suicidal thinking and behavior and indicate a need for very close monitoring and possibly changes in the medication.

Agranulocytosis

Patients who are to receive Mirtax ODT should be warned about the risk of developing agranulocytosis. Patients should be advised to contact their physician if they experience any indication of infection such as fever, chills, sore throat, mucous membrane ulceration, or other possible signs of infection. Particular attention should be paid to any flu-like complaints or other symptoms that might suggest infection.

Interference With Cognitive And Motor Performance

Completing Course Of Therapy

While patients may notice improvement with Mirtax ODT therapy in 1 to 4 weeks, they should be advised to continue therapy as directed.

Concomitant Medication

Patients should be advised to inform their physician if they are taking, or intend to take, any prescription or over-the-counter drugs, since there is a potential for Mirtax ODT to interact with other drugs.

Patients should be made aware of a potential increased risk for serotonin syndrome if concomitant use of Mirtax ODT with other serotonergic drugs, including triptans, tricyclic antidepressants, fentanyl, lithium, tramadol, buspirone, tryptophan, and St. John's wort, is clinically warranted, particularly during treatment initiation and dose increases.

Alcohol

The impairment of cognitive and motor skills produced by Mirtax ODT has been shown to be additive with those produced by alcohol. Accordingly, patients should be advised to avoid alcohol while taking mirtazapine.

Pregnancy

Patients should be advised to notify their physician if they become pregnant or intend to become pregnant during Mirtax ODT therapy.

Nursing

Patients should be advised to notify their physician if they are breastfeeding an infant.

Laboratory Tests

There are no routine laboratory tests recommended.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Carcinogenesis

Carcinogenicity studies were conducted with mirtazapine given in the diet at doses of 2, 20, and 200 mg/kg/day to mice and 2, 20, and 60 mg/kg/day to rats. The highest doses used are approximately 20 and 12 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 45 mg/day on an mg/m² basis in mice and rats, respectively. There was an increased incidence of hepatocellular adenoma and carcinoma in male mice at the high dose. In rats, there was an increase in hepatocellular adenoma in females at the mid and high doses and in hepatocellular tumors and thyroid follicular adenoma/cystadenoma and carcinoma in males at the high dose. The data suggest that the above effects could possibly be mediated by nongenotoxic mechanisms, the relevance of which to humans is not known.

The doses used in the mouse study may not have been high enough to fully characterize the carcinogenic potential of Mirtax ODT (mirtazapine) Tablets.

Mutagenesis

Mirtazapine was not mutagenic or clastogenic and did not induce general DNA damage as determined in several genotoxicity tests: Ames test, in vitro gene mutation assay in Chinese hamster V 79 cells, in vitro sister chromatid exchange assay in cultured rabbit lymphocytes, in vivo bone marrow micronucleus test in rats, and unscheduled DNA synthesis assay in HeLa cells.

Impairment Of Fertility

In a fertility study in rats, mirtazapine was given at doses up to 100 mg/kg [20 times the maximum recommended human dose (MRHD) on an mg/m basis]. Mating and conception were not affected by the drug, but estrous cycling was disrupted at doses that were 3 or more times the MRHD, and preimplantation losses occurred at 20 times the MRHD.

Pregnancy

Teratogenic Effects

Pregnancy Category C

Reproduction studies in pregnant rats and rabbits at doses up to 100 mg/kg and 40 mg/kg, respectively [20 and 17 times the maximum recommended human dose (MRHD) on an mg/m² basis, respectively], have revealed no evidence of teratogenic effects. However, in rats, there was an increase in postimplantation losses in dams treated with mirtazapine. There was an increase in pup deaths during the first 3 days of lactation and a decrease in pup birth weights. The cause of these deaths is not known. The effects occurred at doses that were 20 times the MRHD, but not at 3 times the MRHD, on an mg/m² basis. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, this drug should be used during pregnancy only if clearly needed.

Nursing Mothers

Because some Mirtax ODT may be excreted into breast milk, caution should be exercised when Mirtax ODT (mirtazapine) Tablets are administered to nursing women.

Pediatric Use

Safety and effectiveness in the pediatric population have not been established (see BOXED WARNING and WARNINGS: Clinical Worsening and Suicide Risk). Two placebo-controlled trials in 258 pediatric patients with MDD have been conducted with Mirtax ODT (mirtazapine) Tablets, and the data were not sufficient to support a claim for use in pediatric patients. Anyone considering the use of Mirtax ODT in a child or adolescent must balance the potential risks with the clinical need.

In an 8-week-long pediatric clinical trial of doses between 15 to 45 mg/day, 49% of Mirtax ODT-treated patients had a weight gain of at least 7%, compared to 5.7% of placebo-treated patients. The mean increase in weight was 4 kg (2 kg SD) for Mirtax ODT-treated patients versus 1 kg (2 kg SD) for placebo-treated patients (see PRECAUTIONS: Increased Appetite/Weight Gain).

Geriatric Use

Approximately 190 elderly individuals ( ≥ 65 years of age) participated in clinical studies with Mirtax ODT (mirtazapine) Tablets. This drug is known to be substantially excreted by the kidney (75%), and the risk of decreased clearance of this drug is greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection. Sedating drugs may cause confusion and over-sedation in the elderly. No unusual adverse age-related phenomena were identified in this group. Pharmacokinetic studies revealed a decreased clearance in the elderly. Caution is indicated in administering Mirtax ODT to elderly patients (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

WARNINGS

Clinical Worsening and Suicide Risk

Patients with major depressive disorder (MDD), both adult and pediatric, may experience worsening of their depression and/or the emergence of suicidal ideation and behavior (suicidality) or unusual changes in behavior, whether or not they are taking antidepressant medications, and this risk may persist until significant remission occurs. Suicide is a known risk of depression and certain other psychiatric disorders, and these disorders themselves are the strongest predictors of suicide. There has been a long-standing concern, however, that antidepressants may have a role in inducing worsening of depression and the emergence of suicidality in certain patients during the early phases of treatment. Pooled analyses of short- term placebo-controlled trials of antidepressant drugs (SSRIs and others) showed that these drugs increase the risk of suicidal thinking and behavior (suicidality) in children, adolescents, and young adults (ages 18- 24) with major depressive disorder (MDD) and other psychiatric disorders. Short-term studies did not show an increase in the risk of suicidality with antidepressants compared to placebo in adults beyond age 24; there was a reduction with antidepressants compared to placebo in adults aged 65 and older.

The pooled analyses of placebo-controlled trials in children and adolescents with MDD, obsessive compulsive disorder (OCD), or other psychiatric disorders included a total of 24 short-term trials of 9 antidepressant drugs in over 4400 patients. The pooled analyses of placebo-controlled trials in adults with MDD or other psychiatric disorders included a total of 295 short-term trials (median duration of 2 months) of 11 antidepressant drugs in over 77,000 patients. There was considerable variation in risk of suicidality among drugs, but a tendency toward an increase in the younger patients for almost all drugs studied. There were differences in absolute risk of suicidality across different indications, with the highest incidence in MDD. The risk differences (drug vs placebo), however, were relatively stable within age strata and across indications. These risk differences (drug-placebo difference in the number of cases of suicidality per 1000 patients treated) are provided in Table 1.

Table 1

No suicides occurred in any of the pediatric trials. There were suicides in the adult trials, but the number was not sufficient to reach any conclusion about drug effect on suicide.

It is unknown whether the suicidality risk extends to longer-term use, i.e., beyond several months. However, there is substantial evidence from placebo-controlled maintenance trials in adults with depression that the use of antidepressants can delay the recurrence of depression.

All patients being treated with antidepressants for any indication should be monitored appropriately and observed closely for clinical worsening, suicidality, and unusual changes in behavior, especially during the initial few months of a course of drug therapy, or at times of dose changes, either increases or decreases.

The following symptoms, anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, and mania, have been reported in adult and pediatric patients being treated with antidepressants for major depressive disorder as well as for other indications, both psychiatric and nonpsychiatric. Although a causal link between the emergence of such symptoms and either the worsening of depression and/or the emergence of suicidal impulses has not been established, there is concern that such symptoms may represent precursors to emerging suicidality.

Families and caregivers of patients being treated with antidepressants for major depressive disorder or other indications, both psychiatric and nonpsychiatric, should be alerted about the need to monitor patients for the emergence of agitation, irritability, unusual changes in behavior, and the other symptoms described above, as well as the emergence of suicidality, and to report such symptoms immediately to healthcare providers. Such monitoring should include daily observation by families and caregivers. Prescriptions for REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets should be written for the smallest quantity of tablets consistent with good patient management, in order to reduce the risk of overdose.

Screening Patients for Bipolar Disorder: A major depressive episode may be the initial presentation of bipolar disorder. It is generally believed (though not established in controlled trials) that treating such an episode with an antidepressant alone may increase the likelihood of precipitation of a mixed/manic episode in patients at risk for bipolar disorder. Whether any of the symptoms described above represent such a conversion is unknown. However, prior to initiating treatment with an antidepressant, patients with depressive symptoms should be adequately screened to determine if they are at risk for bipolar disorder; such screening should include a detailed psychiatric history, including a family history of suicide, bipolar disorder, and depression. It should be noted that REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets are not approved for use in treating bipolar depression.

Agranulocytosis

In premarketing clinical trials, two (one with Sjogren's Syndrome) out of 2796 patients treated with REMERON® (mirtazapine) Tablets developed agranulocytosis [absolute neutrophil count (ANC) < 500/mm³ with associated signs and symptoms, e.g., fever, infection, etc.] and a third patient developed severe neutropenia (ANC < 500/mm³ without any associated symptoms). For these three patients, onset of severe neutropenia was detected on days 61, 9, and 14 of treatment, respectively. All three patients recovered after REMERON® was stopped. These three cases yield a crude incidence of severe neutropenia (with or without associated infection) of approximately 1.1 per thousand patients exposed, with a very wide 95% confidence interval, i.e., 2.2 cases per 10,000 to 3.1 cases per 1000. If a patient develops a sore throat, fever, stomatitis or other signs of infection, along with a low WBC count, treatment with REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets should be discontinued and the patient should be closely monitored.

MAO Inhibitors

In patients receiving other drugs for major depressive disorder in combination with a monoamine oxidase inhibitor (MAOI) and in patients who have recently discontinued a drug for major depressive disorder and then are started on an MAOI, there have been reports of serious, and sometimes fatal reactions, including nausea, vomiting, flushing, dizziness, tremor, myoclonus, rigidity, diaphoresis, hyperthermia, autonomic instability with rapid fluctuations of vital signs, seizures, and mental status changes ranging from agitation to coma. Although there are no human data pertinent to such an interaction with REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets, it is recommended that REMERONSolTab® (mirtazapine) not be used in combination with an MAOI, or within 14 days of initiating or discontinuing therapy with an MAOI.

PRECAUTIONS

General

Somnolence

In US controlled studies, somnolence was reported in 54% of patients treated with REMERON® (mirtazapine) Tablets, compared to 18% for placebo and 60% for amitriptyline. In these studies, somnolence resulted in discontinuation for 10.4% of REMERON®-treated patients, compared to 2.2% for placebo. It is unclear whether or not tolerance develops to the somnolent effects of REMERON®. Because of REMERON®'s potentially significant effects on impairment of performance, patients should be cautioned about engaging in activities requiring alertness until they have been able to assess the drug's effect on their own psychomotor performance (see Information for Patients).

Dizziness

In US controlled studies, dizziness was reported in 7% of patients treated with REMERON®, compared to 3% for placebo and 14% for amitriptyline. It is unclear whether or not tolerance develops to the dizziness observed in association with the use of REMERON®.

Increased Appetite/Weight Gain

In US controlled studies, appetite increase was reported in 17% of patients treated with REMERON®, compared to 2% for placebo and 6% for amitriptyline. In these same trials, weight gain of ≥ 7% of body weight was reported in 7.5% of patients treated with mirtazapine, compared to 0% for placebo and 5.9% for amitriptyline. In a pool of premarketing US studies, including many patients for long-term, open-label treatment, 8% of patients receiving REMERON® discontinued for weight gain. In an 8-week long

pediatric clinical trial of doses between 15-45 mg/day, 49% of REMERON®-treated patients had a weight gain of at least 7%, compared to 5.7% of placebo-treated patients (see PRECAUTIONS: Pediatric Use).

Cholesterol/Triglycerides

In US controlled studies, nonfasting cholesterol increases to ≥ 20% above the upper limits of normal were observed in 15% of patients treated with REMERON®, compared to 7% for placebo and 8% for amitriptyline. In these same studies, nonfasting triglyceride increases to ≥ 500 mg/dL were observed in 6% of patients treated with mirtazapine, compared to 3% for placebo and 3% for amitriptyline.

Transaminase Elevations

Clinically significant ALT (SGPT) elevations ( ≥ 3 times the upper limit of the normal range) were observed in 2.0% (8/424) of patients exposed to REMERON® in a pool of short-term US controlled trials, compared to 0.3% (1/328) of placebo patients and 2.0% (3/181) of amitriptyline patients. Most of these patients with ALT increases did not develop signs or symptoms associated with compromised liver function. While some patients were discontinued for the ALT increases, in other cases, the enzyme levels returned to normal despite continued REMERON® treatment. REMERONSolTab® (mirtazapine) should be used with caution in patients with impaired hepatic function (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Activation of Mania/Hypomania

Mania/hypomania occurred in approximately 0.2% (3/1299 patients) of REMERON®-treated patients in US studies. Although the incidence of mania/hypomania was very low during treatment with mirtazapine, it should be used carefully in patients with a history of mania/hypomania.

Seizure

In premarketing clinical trials, only one seizure was reported among the 2796 US and non-US patients treated with REMERON®. However, no controlled studies have been carried out in patients with a history of seizures. Therefore, care should be exercised when mirtazapine is used in these patients.

Use in Patients with Concomitant Illness

Clinical experience with REMERONSolTab® (mirtazapine) in patients with concomitant systemic illness is limited. Accordingly, care is advisable in prescribing mirtazapine for patients with diseases or conditions that affect metabolism or hemodynamic responses.

REMERONSolTab® (mirtazapine) has not been systematically evaluated or used to any appreciable extent in patients with a recent history of myocardial infarction or other significant heart disease. REMERON® was associated with significant orthostatic hypotension in early clinical pharmacology trials with normal volunteers. Orthostatic hypotension was infrequently observed in clinical trials with depressed patients. REMERONSolTab® (mirtazapine) should be used with caution in patients with known cardiovascular or cerebrovascular disease that could be exacerbated by hypotension (history of myocardial infarction, angina, or ischemic stroke) and conditions that would predispose patients to hypotension (dehydration, hypovolemia, and treatment with antihypertensive medication).

Mirtazapine clearance is decreased in patients with moderate [glomerular filtration rate (GFR) = 11-39 mL/min/1.73 m²] and severe [GFR < 10 mL/min/1.73 m²] renal impairment, and also in patients with hepatic impairment. Caution is indicated in administering REMERONSolTab® (mirtazapine) to such patients (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Information for Patients

Prescribers or other health professionals should inform patients, their families, and their caregivers about the benefits and risks associated with treatment with REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets and should counsel them in its appropriate use. A patient Medication Guide about “Antidepressant Medicines, Depression and other Serious Mental Illnesses, and Suicidal Thoughts or Actions” is available for REMERONSolTab® (mirtazapine). The prescriber or health professional should instruct patients, their families, and their caregivers to read the Medication Guide and should assist them in understanding its contents. Patients should be given the opportunity to discuss the contents of the Medication Guide and to obtain answers to any questions they may have. The complete text of the Medication Guide is reprinted at the end of this document.

Patients should be advised of the following issues and asked to alert their prescriber if these occur while taking REMERONSolTab® (mirtazapine).

Clinical Worsening and Suicide Risk

Agranulocytosis

Patients who are to receive REMERONSolTab® (mirtazapine) should be warned about the risk of developing agranulocytosis. Patients should be advised to contact their physician if they experience any indication of infection such as fever, chills, sore throat, mucous membrane ulceration or other possible signs of infection. Particular attention should be paid to any flu-like complaints or other symptoms that might suggest infection.

Interference with Cognitive and Motor Performance

REMERONSolTab® (mirtazapine) may impair judgement, thinking, and particularly, motor skills, because of its prominent sedative effect. The drowsiness associated with mirtazapine use may impair a patient's ability to drive, use machines or perform tasks that require alertness. Thus, patients should be cautioned about engaging in hazardous activities until they are reasonably certain that REMERONSolTab® (mirtazapine) therapy does not adversely affect their ability to engage in such activities.

Completing Course of Therapy

While patients may notice improvement with REMERONSolTab® (mirtazapine) therapy in 1-4 weeks, they should be advised to continue therapy as directed.

Concomitant Medication

Patients should be advised to inform their physician if they are taking, or intend to take, any prescription or over-the-counter drugs since there is a potential for REMERONSolTab® (mirtazapine) to interact with other drugs.

Alcohol

The impairment of cognitive and motor skills produced by REMERON® has been shown to be additive with those produced by alcohol. Accordingly, patients should be advised to avoid alcohol while taking any dosage form of mirtazapine.

Phenylketonurics

Phenylketonuric patients should be informed that REMERONSolTab® (mirtazapine) contains phenylalanine 2.6 mg per 15 mg tablet, 5.2 mg per 30 mg tablet, and 7.8 mg per 45 mg tablet.

Pregnancy

Patients should be advised to notify their physician if they become pregnant or intend to become pregnant during REMERONSolTab® (mirtazapine) therapy.

Nursing

Patients should be advised to notify their physician if they are breast-feeding an infant.

Laboratory Tests

There are no routine laboratory tests recommended.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Carcinogenesis

Carcinogenicity studies were conducted with mirtazapine given in the diet at doses of 2, 20, and 200 mg/kg/day to mice and 2, 20, and 60 mg/kg/day to rats. The highest doses used are approximately 20 and 12 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 45 mg/day on a mg/m² basis in mice and rats, respectively. There was an increased incidence of hepatocellular adenoma and carcinoma in male mice at the high dose. In rats, there was an increase in hepatocellular adenoma in females at the mid and high doses and in hepatocellular tumors and thyroid follicular adenoma/cystadenoma and carcinoma in males at the high dose. The data suggest that the above effects could possibly be mediated by non- genotoxic mechanisms, the relevance of which to humans is not known.

The doses used in the mouse study may not have been high enough to fully characterize the carcinogenic potential of REMERON® (mirtazapine) Tablets.

Mutagenesis

Mirtazapine was not mutagenic or clastogenic and did not induce general DNA damage as determined in several genotoxicity tests: Ames test, in vitro gene mutation assay in Chinese hamster V 79 cells, in vitro sister chromatid exchange assay in cultured rabbit lymphocytes, in vivo bone marrow micronucleus test in rats, and unscheduled DNA synthesis assay in HeLa cells.

Impairment of Fertility

In a fertility study in rats, mirtazapine was given at doses up to 100 mg/kg [20 times the maximum recommended human dose (MRHD) on a mg/m² basis]. Mating and conception were not affected by the drug, but estrous cycling was disrupted at doses that were 3 or more times the MRHD and pre- implantation losses occurred at 20 times the MRHD.

Pregnancy

Teratogenic Effects - Pregnancy Category C

Reproduction studies in pregnant rats and rabbits at doses up to 100 mg/kg and 40 mg/kg, respectively [20 and 17 times the maximum recommended human dose (MRHD) on a mg/m² basis, respectively], have revealed no evidence of teratogenic effects. However, in rats, there was an increase in post-implantation losses in dams treated with mirtazapine. There was an increase in pup deaths during the first 3 days of lactation and a decrease in pup birth weights. The cause of these deaths is not known. The effects occurred at doses that were 20 times the MRHD, but not at 3 times the MRHD, on a mg/m² basis. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, this drug should be used during pregnancy only if clearly needed.

Nursing Mothers

It is not known whether mirtazapine is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, caution should be exercised when REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets are administered to nursing women.

Pediatric Use

Safety and effectiveness in the pediatric population have not been established (see BOX WARNING and WARNINGS — Clinical Worsening and Suicide Risk). Two placebo-controlled trials in 258 pediatric patients with MDD have been conducted with REMERON® (mirtazapine) Tablets, and the data were not sufficient to support a claim for use in pediatric patients. Anyone considering the use of REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets in a child or adolescent must balance the potential risks with the clinical need.

In an 8-week long pediatric clinical trial of doses between 15-45 mg/day, 49% of REMERON®-treated patients had a weight gain of at least 7%, compared to 5.7% of placebo-treated patients. The mean increase in weight was 4 kg (2 kg SD) for REMERON®-treated patients versus 1 kg (2 kg SD) for placebo-treated patients (see PRECAUTIONS — Increased Appetite/Weight Gain).

Geriatric Use

Approximately 190 elderly individuals ( ≥ 65 years of age) participated in clinical studies with REMERON® (mirtazapine) Tablets. This drug is known to be substantially excreted by the kidney (75%), and the risk of decreased clearance of this drug is greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection. Sedating drugs may cause confusion and over-sedation in the elderly. No unusual adverse age- related phenomena were identified in this group. Pharmacokinetic studies revealed a decreased clearance in the elderly. Caution is indicated in administering REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets to elderly patients (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Information for Patients

Read the Medication Guide that comes with you or your family member's antidepressant medicine. This Medication Guide is only about the risk of suicidal thoughts and actions with antidepressant medicines. Talk to your, or your family member's healthcare provider about:

• all risks and benefits of treatment with antidepressant medicines
• all treatment choices for depression or other serious mental illness

What is the most important information I should know about antidepressant medicines, depression and other serious mental illnesses, and suicidal thoughts or actions?

1. Antidepressant medicines may increase suicidal thoughts or actions in some children, teenagers, and young adults within the first few months of treatment.
2. Depression and other serious mental illnesses are the most important causes of suicidal thoughts and actions. Some people may have a particularly high risk of having suicidal thoughts or actions. These include people who have (or have a family history of) bipolar illness (also called manic-depressive illness) or suicidal thoughts or actions.
3. How can I watch for and try to prevent suicidal thoughts and actions in myself or a family member?
   • Pay close attention to any changes, especially sudden changes, in mood, behaviors, thoughts, or feelings. This is very important when an antidepressant medicine is started or when the dose is changed.
   • Call the healthcare provider right away to report new or sudden changes in mood, behavior, thoughts, or feelings.
   • Keep all follow-up visits with the healthcare provider as scheduled. Call the healthcare provider between visits as needed, especially if you have concerns about symptoms.

Call a healthcare provider right away if you or your family member has any of the following symptoms, especially if they are new, worse, or worry you:

• thoughts about suicide or dying
• attempts to commit suicide
• new or worse depression
• new or worse anxiety
• feeling very agitated or restless
• panic attacks
• trouble sleeping (insomnia)
• new or worse irritability
• acting aggressive, being angry, or violent
• acting on dangerous impulses
• an extreme increase in activity and talking (mania)
• other unusual changes in behavior or mood

What else do I need to know about antidepressant medicines?

• Never stop an antidepressant medicine without first talking to a healthcare provider. Stopping an antidepressant medicine suddenly can cause other symptoms.
• Antidepressants are medicines used to treat depression and other illnesses. It is important to discuss all the risks of treating depression and also the risks of not treating it. Patients and their families or other caregivers should discuss all treatment choices with the healthcare provider, not just the use of antidepressants.
• Antidepressant medicines have other side effects. Talk to the healthcare provider about the side effects of the medicine prescribed for you or your family member.
• Antidepressant medicines can interact with other medicines. Know all of the medicines that you or your family member takes. Keep a list of all medicines to show the healthcare provider. Do not start new medicines without first checking with your healthcare provider.
• Not all antidepressant medicines prescribed for children are FDA approved for use in children. Talk to your child's healthcare provider for more information.

Im Zusammenhang mit dem Absetzen der Behandlung

Ungefähr 16% der 453 Patienten, die Mirtax ODT-Tabletten (Mirtazapin) in 6-wöchigen kontrollierten klinischen Studien in den USA erhielten, brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Erfahrungen ab, verglichen mit 7% der 361 mit Placebo behandelten Patienten in diesen Studien. Die häufigsten Ereignisse (≥ 1%), die mit dem Absetzen verbunden sind und als arzneimittelbedingt angesehen werden (d. H.Die Ereignisse, die mit einem mindestens doppelt so hohen Abbrecher verbunden sind wie Placebo), sind in Tabelle 2 enthalten.

Tabelle 2: Häufige unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Absetzen der Behandlung in 6-Wochen-US-Mirtax-ODT-Studien

Häufig beobachtete unerwünschte Ereignisse in von den USA kontrollierten klinischen Studien

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von Mirtax ODT-Tabletten (Mirtazapin) (Inzidenz von 5% oder mehr), die bei mit Placebo behandelten Patienten nicht in einer äquivalenten Inzidenz beobachtet wurden (Mirtax ODT-Inzidenz mindestens doppelt so hoch wie bei Placebo), sind aufgeführt in Tabelle 3.

Tabelle 3: Häufige behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von Mirtax ODT in US-Prozessen mit 6 Wochen

Unerwünschte Ereignisse treten bei einer Inzidenz von 1% oder mehr bei mit Mirtax ODT behandelten Patienten auf

In Tabelle 4 sind unerwünschte Ereignisse aufgeführt, die bei einer Inzidenz von 1% oder mehr auftraten und mehr waren häufig als in der Placebogruppe bei mit Mirtax ODT (Mirtazapin) Tabletten behandelten Patienten, die an placebokontrollierten Kurzzeitstudien in den USA teilnahmen, in denen Patienten in einem Bereich von 5 bis 60 mg / Tag dosiert wurden. Diese Tabelle zeigt den Prozentsatz der Patienten in jeder Gruppe, die zu einem bestimmten Zeitpunkt während ihrer Behandlung mindestens eine Episode eines Ereignisses hatten. Gemeldete unerwünschte Ereignisse wurden unter Verwendung einer standardmäßigen COSTART-basierten Wörterbuchterminologie klassifiziert.

Der verschreibende Arzt sollte sich darüber im Klaren sein, dass diese Zahlen nicht zur Vorhersage der Inzidenz von Nebenwirkungen im Verlauf der üblichen medizinischen Praxis verwendet werden können, wenn sich die Patienteneigenschaften und andere Faktoren von denen unterscheiden, die in den klinischen Studien vorherrschten. Ebenso können die genannten Häufigkeiten nicht mit Zahlen verglichen werden, die aus anderen Untersuchungen mit unterschiedlichen Behandlungen, Verwendungen und Prüfärzten stammen. Die zitierten Zahlen bieten dem verschreibenden Arzt jedoch eine Grundlage für die Schätzung des relativen Beitrags von Arzneimittel- und Nichtmedikamentenfaktoren zur Inzidenzrate von Nebenwirkungen in der untersuchten Bevölkerung.

Tabelle 4: Inzidenz unerwünschter klinischer Erfahrungen * (≥ 1%) in kurzfristigen US-kontrollierten Studien

EKG-Änderungen

Die Elektrokardiogramme für 338 Patienten, die Mirtax ODT-Tabletten (Mirtazapin) erhielten, und 261 Patienten, die in 6-wöchigen, placebokontrollierten Studien Placebo erhielten, wurden analysiert. Eine Verlängerung der QTc ≥ 500 ms wurde bei mit Mirtazapin behandelten Patienten nicht beobachtet; Die mittlere Veränderung der QTc betrug +1,6 ms für Mirtazapin und - 3,1 ms für Placebo. Mirtazapin war mit einem mittleren Anstieg der Herzfrequenz um 3,4 Schläge pro Minute verbunden, verglichen mit 0,8 Schlägen pro Minute bei Placebo. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist unbekannt.

Die Wirkung von Mirtax ODT (Mirtazapin) auf das QTc-Intervall wurde in einer klinischen randomisierten Studie mit Placebo und positiven (Moxifloxacin) Kontrollen mit 54 gesunden Probanden unter Verwendung einer Expositionsreaktionsanalyse bewertet. Diese Studie zeigte eine positive Beziehung zwischen den Mirtazapinkonzentrationen und der Verlängerung des QTc-Intervalls. Der Grad der QT-Verlängerung, der sowohl bei 45 mg (therapeutisch) als auch bei 75 mg (supratherapeutisch) Dosen von Mirtazapin beobachtet wurde, lag jedoch nicht auf einem Niveau, das allgemein als klinisch bedeutsam angesehen wurde.

Andere unerwünschte Ereignisse, die während der Premarketing-Bewertung von Mirtax ODT beobachtet wurden

Während der Premarketing-Bewertung wurden 2796 Patienten in klinischen Studien mehrere Dosen Mirtax ODT-Tabletten (Mirtazapin) verabreicht. Die Bedingungen und die Dauer der Exposition gegenüber Mirtazapin waren sehr unterschiedlich und umfassten (in überlappenden Kategorien) offene und doppelblinde Studien, unkontrollierte und kontrollierte Studien, stationäre und ambulante Studien, Studien mit fester Dosis und Titration. Nicht in Richtung Ereignisse im Zusammenhang mit dieser Exposition wurden von klinischen Prüfärzten unter Verwendung einer Terminologie ihrer Wahl aufgezeichnet. Folglich ist es nicht möglich, eine aussagekräftige Schätzung des Anteils von Personen mit unerwünschten Ereignissen abzugeben, ohne zuvor ähnliche Arten von ungünstigen Ereignissen in eine geringere Anzahl standardisierter Ereigniskategorien einzustufen.

In den folgenden Tabellen wurden gemeldete unerwünschte Ereignisse anhand einer standardmäßigen COSTART-basierten Wörterbuchterminologie klassifiziert. Die dargestellten Frequenzen, daher, repräsentieren den Anteil der 2796 Patienten, die mehreren Dosen von Mirtax ODT ausgesetzt waren und bei denen während der Einnahme von Mirtax ODT mindestens einmal ein Ereignis des genannten Typs auftraten. Alle gemeldeten Ereignisse sind enthalten, mit Ausnahme der bereits in Tabelle 4 aufgeführten, Diese nachteiligen Erfahrungen werden unter COSTART-Begriffen zusammengefasst, die entweder zu allgemein oder übermäßig spezifisch sind, um nicht informativ zu sein, und jene Ereignisse, für die eine Drogenursache sehr weit entfernt war.

Es ist wichtig zu betonen, dass die gemeldeten Ereignisse zwar während der Behandlung mit Mirtax ODT auftraten, jedoch nicht unbedingt dadurch verursacht wurden.

Ereignisse werden nach Körpersystemen weiter kategorisiert und in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit gemäß den folgenden Definitionen aufgelistet: häufig unerwünschte Ereignisse sind solche, die 1 oder mehr Mal bei mindestens 1/100 Patienten auftreten selten unerwünschte Ereignisse sind solche, die bei 1/100 bis 1/1000 Patienten auftreten; selten Ereignisse treten bei weniger als 1/1000 Patienten auf. In dieser Auflistung werden nur die Ereignisse angezeigt, die nicht bereits in Tabelle 4 aufgeführt sind. Ereignisse von großer klinischer Bedeutung werden auch in den Abschnitten WARNUNG und VORSICHTSMASSNAHMEN beschrieben.

Körper als Ganzes: häufig: Unwohlsein, Bauchschmerzen, akutes Abdomensyndrom; selten: Schüttelfrost, Fieber, Gesichtsödem, Geschwür, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Nackensteifigkeit, Nackenschmerzen, vergrößerter Bauch; selten: Cellulitis, Brustschmerzen substernal.

Herz-Kreislauf-System: häufig: Bluthochdruck, Vasodilatation; selten: Angina pectoris, Myokardinfarkt, Bradykardie, ventrikuläre Extrasystolen, Synkope, Migräne, Hypotonie; selten: Vorhofrhythmie, Bigeminie, Gefäßkopfschmerz, Lungenembolie, zerebrale Ischämie, Kardiomegalie, Phlebitis, linkes Herzversagen.

Verdauungssystem: häufig: Erbrechen, Magersucht; selten: Aufstoßen, Glossitis, Cholezystitis, Übelkeit und Erbrechen, Zahnfleischblutung, Stomatitis, Kolitis, Leberfunktionstests abnormal; selten: Zungenverfärbung, ulzerative Stomatitis, Speicheldrüsenvergrößerung, erhöhte Speichelflussbildung, Darmverschluss, Pankreatitis, aphthäre Stomatitis, Leberzirrhose, Gastritis, Gastroenteritis, orale Moniliasis, Zungenödem.

Endokrines System: selten: Kropf, Hypothyreose.

Hämisches und Lymphsystem: selten: Lymphadenopathie, Leukopenie, Petechie, Anämie, Thrombozytopenie, Lymphozytose, Panzytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: häufig: Durst; selten: Dehydration, Gewichtsverlust; selten: Gicht, SGOT erhöht, Heilung abnormal, saure Phosphatase erhöht, SGPT erhöht, Diabetes mellitus, Hyponatriämie.

Bewegungsapparat: häufig: Myasthenie, Arthralgie; selten: Arthritis, Tenosynovitis; selten: pathologische Fraktur, Osteoporosefraktur, Knochenschmerzen, Myositis, Sehnenruptur, Arthrose, Bursitis.

Nervensystem: häufig: Hypästhesie, Apathie, Depression, Hypokinesie, Schwindel, Zucken, Unruhe, Angst, Amnesie, Hyperkinesie, Parästhesie; selten: Ataxie, Delir, Wahnvorstellungen, Depersonalisierung, Dyskinesie, extrapyramidales Syndrom, erhöhte Libido, Koordinationsstörungen, Dysarthrie, Halluzinationen, manische Reaktionen, Neurose, Dystonie, erhöhte Feindseligkeit, erhöhte Reflexe, emotionale Labilität, Euphorie, paranoide Reaktion; selten: Aphasie, Nystagmus, Akathisie (psychomotorische Unruhe), Stupor, Demenz, Diplopie, Drogenabhängigkeit, Lähmung, Grand-Mal-Krampf, Hypotonie, Myoklonus, psychotische Depression, Entzugssyndrom, Serotonin-Syndrom.

Atmungssystem: häufig: Husten erhöht, Sinusitis; selten: Nasenbluten, Bronchitis, Asthma, Lungenentzündung; selten: Erstickung, Laryngitis, Pneumothorax, Schluckauf.

Haut und Gliedmaßen: häufig: Juckreiz, Hautausschlag; selten: Akne, pefoliative Dermatitis, trockene Haut, Herpes simplex, Alopezie; selten: Urtikaria, Herpes zoster, Hauthypertrophie, Seborrhoe, Hautgeschwür.

Besondere Sinne: selten: Augenschmerzen, Anomalie der Unterbringung, Bindehautentzündung, Taubheit, Keratokonjunktivitis, Tränenstörung, Winkelschlussglaukom, Hyperakusis, Ohrenschmerzen; selten: Blepharitis, teilweise vorübergehende Taubheit, Mittelohrentzündung, Geschmacksverlust, Parosmie.

Urogenitalsystem: häufig: Harnwegsinfektion; selten: Nierenrechnung, Blasenentzündung, Dysurie, Harninkontinenz, Harnverhaltung, Vaginitis, Hämaturie, Brustschmerzen, Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Leukorrhoe, Impotenz; selten: Polyurie, Urethritis, Metrorrhagie, Menorrhagie, abnorme Ejakulation, Brustverstopfung, Brustvergrößerung, Harndrang.

Andere unerwünschte Ereignisse, die während der Postmarketing-Bewertung von Mirtax ODT beobachtet wurden

Unerwünschte Ereignisse, die seit der Markteinführung gemeldet wurden und zeitlich (aber nicht unbedingt kausal) mit der Mirtazapin-Therapie zusammenhängen, umfassen Fälle der ventrikulären Arrhythmie Torsades de Pointes. In den meisten Fällen waren jedoch Begleitmedikamente beteiligt. Fälle von schweren Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, bullöser Dermatitis, Erythema multiforme und toxischer epidermaler Nekrolyse, wurden ebenfalls berichtet. Erhöhte Kreatinkinase-Blutspiegel und Rhabdomyolyse wurden ebenfalls berichtet.

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

Kontrollierte Substanzklasse

Mirtax ODT (Mirtazapin) Tabletten sind keine kontrollierte Substanz.

Physische und psychologische Abhängigkeit

Mirtax ODT (Mirtazapin) Tabletten wurden bei Tieren oder Menschen nicht systematisch auf ihr Potenzial für Missbrauch, Toleranz oder körperliche Abhängigkeit untersucht. Während die klinischen Studien keine Tendenz zu einem arzneimittelsuchenden Verhalten zeigten, waren diese Beobachtungen nicht systematisch und es ist aufgrund dieser begrenzten Erfahrung nicht möglich vorherzusagen, inwieweit ein ZNS-aktives Arzneimittel missbraucht, umgeleitet und umgeleitet wird / oder missbraucht, sobald vermarktet. Folglich sollten Patienten sorgfältig auf die Vorgeschichte des Drogenmissbrauchs untersucht werden, und solche Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von Missbrauch oder Missbrauch durch Mirtax ODT untersucht werden (z., Entwicklung der Toleranz, Erhöhung der Dosis, drogensuchendes Verhalten).

Im Zusammenhang mit dem Absetzen der Behandlung

Ungefähr 16 Prozent der 453 Patienten, die REMERON® (Mirtazapin) -Tabletten in 6-wöchigen kontrollierten klinischen Studien in den USA erhielten, brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Erfahrungen ab, verglichen mit 7 Prozent der 361 mit Placebo behandelten Patienten in diesen Studien. Die häufigsten Ereignisse (≥ 1%), die mit dem Absetzen verbunden sind und als arzneimittelbedingt angesehen werden (d. H.Zu den Ereignissen im Zusammenhang mit einem Schulabbruch mit einer mindestens doppelten Rate als Placebo gehörten:

Häufige unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Absetzen der Behandlung in 6-Wochen-US-REMERON®-Studien

Häufig beobachtete unerwünschte Ereignisse in von den USA kontrollierten klinischen Studien

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von REMERON®-Tabletten (REMERON®-Inzidenz) (Inzidenz von 5% oder mehr), die bei mit Placebo behandelten Patienten nicht in einer äquivalenten Inzidenz beobachtet wurden (REMERON®-Inzidenz mindestens doppelt so hoch wie bei Placebo), waren:

Häufige behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von REMERON® in 6-Wochen-US-Versuchen

Unerwünschte Ereignisse treten bei einer Inzidenz von 1% oder mehr bei mit REMERON® behandelten Patienten auf

In der folgenden Tabelle sind unerwünschte Ereignisse aufgeführt, die bei einer Inzidenz von 1% oder mehr auftraten und bei REMERON® (Mirtazapin) -Tabletten-behandelten Patienten, die an placebokontrollierten Kurzzeitstudien in den USA teilnahmen, häufiger als in der Placebogruppe waren Patienten wurden in einem Bereich von 5-60 mg / Tag dosiert. Diese Tabelle zeigt den Prozentsatz der Patienten in jeder Gruppe, die zu einem bestimmten Zeitpunkt während ihrer Behandlung mindestens eine Episode eines Ereignisses hatten. Gemeldete unerwünschte Ereignisse wurden unter Verwendung einer standardmäßigen COSTART-basierten Wörterbuchterminologie klassifiziert.

Der verschreibende Arzt sollte sich darüber im Klaren sein, dass diese Zahlen nicht zur Vorhersage der Inzidenz von Nebenwirkungen im Verlauf der üblichen medizinischen Praxis verwendet werden können, wenn sich die Patienteneigenschaften und andere Faktoren von denen unterscheiden, die in den klinischen Studien vorherrschten. Ebenso können die genannten Häufigkeiten nicht mit Zahlen verglichen werden, die aus anderen Untersuchungen mit unterschiedlichen Behandlungen, Verwendungen und Prüfärzten stammen. Die zitierten Zahlen bieten dem verschreibenden Arzt jedoch eine Grundlage für die Schätzung des relativen Beitrags von Arzneimittel- und Nicht-Arzneimittelfaktoren zur Inzidenzrate von Nebenwirkungen in der untersuchten Bevölkerung.

INCIDENCE OF ADVERSE CLINICAL EXPERIENCES¹ (≥ 1%) IN KURZFRISTIGEN US-KONTROLLIERTEN STUDIEN

¹Ereignisse, die von mindestens 1% der mit REMERON® behandelten Patienten gemeldet wurden, sind enthalten, mit Ausnahme der folgenden Ereignisse, bei denen Placebo ≥ REMERON® inzidenz war: Kopfschmerzen, Infektion, Schmerzen, Brustschmerzen, Herzklopfen, Tachykardie, posturale Hypotonie, Übelkeit, Dyspepsie, Durchfall, Blähungen, Schlaflosigkeit, Nervosität, Libido nahm ab, Hypertonie, Pharyngitis, Rhinitis, schwitzen, Amblyopie, Tinnitus, Geschmacksperversion.

EKG-Änderungen

Die Elektrokardiogramme für 338 Patienten, die REMERON®-Tabletten (Mirtazapin) erhielten, und 261 Patienten, die in 6-wöchigen, placebokontrollierten Studien Placebo erhielten, wurden analysiert. Eine Verlängerung der QTc ≥ 500 ms wurde bei mit Mirtazapin behandelten Patienten nicht beobachtet; Die mittlere Veränderung der QTc betrug +1,6 ms für Mirtazapin und -3,1 ms für Placebo. Mirtazapin war mit einem mittleren Anstieg der Herzfrequenz um 3,4 Schläge pro Minute verbunden, verglichen mit 0,8 Schlägen pro Minute bei Placebo. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist unbekannt.

Andere unerwünschte Ereignisse, die während der Premarketing-Bewertung von REMERON® beobachtet wurden

Während der Premarketing-Bewertung wurden 2796 Patienten in klinischen Studien mehrere Dosen REMERON®-Tabletten (Mirtazapin) verabreicht. Die Bedingungen und die Dauer der Exposition gegenüber Mirtazapin waren sehr unterschiedlich und umfassten (in überlappenden Kategorien) offene und doppelblinde Studien, unkontrollierte und kontrollierte Studien, stationäre und ambulante Studien, Studien mit fester Dosis und Titration. Nicht in Richtung Ereignisse im Zusammenhang mit dieser Exposition wurden von klinischen Prüfärzten unter Verwendung einer Terminologie ihrer Wahl aufgezeichnet. Folglich ist es nicht möglich, eine aussagekräftige Schätzung des Anteils von Personen mit unerwünschten Ereignissen abzugeben, ohne zuvor ähnliche Arten von ungünstigen Ereignissen in eine geringere Anzahl standardisierter Ereigniskategorien einzustufen.

In den folgenden Tabellen wurden gemeldete unerwünschte Ereignisse anhand einer standardmäßigen COSTART-basierten Wörterbuchterminologie klassifiziert. Die dargestellten Häufigkeiten stellen daher den Anteil der 2796 Patienten dar, die mehreren Dosen von REMERON® ausgesetzt waren und bei denen bei der Einnahme von REMERON® mindestens einmal ein Ereignis des genannten Typs auftrat. Alle gemeldeten Ereignisse sind enthalten, mit Ausnahme derjenigen, die bereits in der vorherigen Tabelle aufgeführt sind, der unter COSTART-Begriffen subsumierten unerwünschten Erfahrungen, die entweder zu allgemein oder übermäßig spezifisch sind, um nicht informativ zu sein, und der Ereignisse, für die eine Arzneimittelursache sehr weit entfernt war.

Es ist wichtig zu betonen, dass die gemeldeten Ereignisse zwar während der Behandlung mit REMERON® auftraten, jedoch nicht unbedingt dadurch verursacht wurden.

Ereignisse werden nach Körpersystemen weiter kategorisiert und in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit gemäß den folgenden Definitionen aufgeführt: Häufige unerwünschte Ereignisse treten bei mindestens 1/100 Patienten ein oder mehrere Male auf; seltene unerwünschte Ereignisse treten bei 1/100 bis 1/1000 Patienten auf; seltene Ereignisse treten bei weniger als 1/1000 Patienten auf. In dieser Auflistung werden nur die Ereignisse angezeigt, die noch nicht in der vorherigen Tabelle aufgeführt sind. Ereignisse von großer klinischer Bedeutung werden auch in der beschrieben WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitte.

Körper als Ganzes: häufig: Unwohlsein, Bauchschmerzen, akutes Abdomensyndrom; selten: Schüttelfrost, Fieber, Gesichtsödem, Geschwür, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Nackensteifigkeit, Nackenschmerzen, vergrößerter Bauch; selten: Cellulitis, Brustschmerzen substernal.

Herz-Kreislauf-System: häufig: Bluthochdruck, Vasodilatation; selten: Angina pectoris, Myokardinfarkt, Bradykardie, ventrikuläre Extrasystolen, Synkope, Migräne, Hypotonie; selten: atriale Arrhythmie, Bigeminie, Gefäßkopfschmerz, Lungenembolie, zerebrale Ischämie, Kardiomegalie, Phlebitis, linkes Herzversagen.

Verdauungssystem: häufig: Erbrechen, Magersucht; selten: Aufstoßen, Glossitis, Cholezystitis, Übelkeit und Erbrechen, Zahnfleischblutung, Stomatitis, Kolitis, Leberfunktionstests abnormal; selten: Zungenverfärbung, ulzerative Stomatitis, Speicheldrüsenvergrößerung, erhöhte Speichelflussbildung, Darmverschluss, Pankreatitis, aphthöse Stomatitis, Leberzirrhose, Gastritis, Gastroenteritis, orale Moniliasis, Zungenödem.

Endokrines System: selten: Kropf, Hypothyreose.

Hämisches und Lymphsystem: selten: Lymphadenopathie, Leukopenie, Petechie, Anämie, Thrombozytopenie, Lymphozytose, Panzytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: häufig: Durst; selten: Dehydration, Gewichtsverlust; selten: Gicht, SGOT erhöht, Heilung abnormal, saure Phosphatase erhöht, SGPT erhöht, Diabetes mellitus.

Bewegungsapparat: häufig: Myasthenie, Arthralgie; selten: Arthritis, Tenosynovitis; selten: pathologische Fraktur, Osteoporosefraktur, Knochenschmerzen, Myositis, Sehnenruptur, Arthose, Schleimbeutelentzündung.

Nervensystem: häufig: Hypästhesie, Apathie, Depression, Hypokinesie, Schwindel, Zucken, Unruhe, Angst, Amnesie, Hyperkinesie, Parästhesie; selten: Ataxie, Delir, Wahnvorstellungen, Depersonalisierung, Dyskinesie, extrapyramidales Syndrom, erhöhte Libido, Koordinationsstörungen, Dysarthrie, Halluzinationen, manische Reaktionen, Neurosen, Dystonie, erhöhte Feindseligkeit, erhöhte Reflexe, emotionale Labilität, Euphorie, paranoide Reaktion; selten: Aphasie, Nystagmus, Akathisie, Stupor, Demenz, Diplopie, Drogenabhängigkeit, Lähmung, Grand-Mal-Krampf, Hypotonie, Myoklonus, psychotische Depression, Entzugssyndrom.

Atmungssystem: häufig: Husten erhöht, Sinusitis; selten: Nasenbluten, Bronchitis, Asthma, Lungenentzündung; selten: Erstickung, Kehlkopfentzündung, Pneumothorax, Schluckauf.

Haut und Gliedmaßen: häufig: Juckreiz, Hautausschlag; selten: Akne, pefoliative Dermatitis, trockene Haut, Herpes simplex, Alopezie; selten: Urtikaria, Herpes zoster, Hauthypertrophie, Seborrhoe, Hautgeschwür.

Besondere Sinne: selten: Augenschmerzen, Anomalie der Unterbringung, Bindehautentzündung, Taubheit, Keratokonjunktivitis, Tränenstörung, Glaukom, Hyperakusis, Ohrenschmerzen; selten: Blepharitis, teilweise vorübergehende Taubheit, Mittelohrentzündung, Geschmacksverlust, Parosmie.

Urogenitalsystem: häufig: Harnwegsinfektion; selten: Nierenkalkül, Blasenentzündung, Dysurie, Harninkontinenz, Harnverhaltung, Vaginitis, Hämaturie, Brustschmerzen, Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Leukorrhoe, Impotenz; selten: Polyurie, Urethritis, Metrorrhagie, Menorrhagie, abnorme Ejakulation, Brustverstopfung, Brustvergrößerung, Harndrang.

Andere unerwünschte Ereignisse, die während der Postmarketing-Bewertung von REMERON® beobachtet wurden

Unerwünschte Ereignisse, die seit der Markteinführung gemeldet wurden und zeitlich (aber nicht unbedingt kausal) mit der Mirtazapin-Therapie zusammenhängen, umfassen vier Fälle der ventrikulären Arrhythmie Torsades de Pointes. In drei der vier Fälle waren jedoch Begleitmedikamente beteiligt. Alle Patienten erholten sich.

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

Kontrollierte Substanzklasse

REMERONSolTab® (Mirtazapin) Oral zerfallende Tabletten sind keine kontrollierte Substanz.

Physische und psychologische Abhängigkeit

REMERONSolTab® (Mirtazapin) Oral Disintegrierende Tabletten wurden bei Tieren oder Menschen nicht systematisch auf ihr Potenzial für Missbrauch, Toleranz oder körperliche Abhängigkeit untersucht. Während die klinischen Studien keine Tendenz zu einem arzneimittelsuchenden Verhalten zeigten, waren diese Beobachtungen nicht systematisch und es ist aufgrund dieser begrenzten Erfahrung nicht möglich vorherzusagen, inwieweit ein ZNS-aktives Arzneimittel missbraucht, umgeleitet und umgeleitet wird / oder missbraucht, sobald vermarktet. Folglich sollten Patienten sorgfältig auf die Vorgeschichte des Drogenmissbrauchs untersucht werden, und solche Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von REMERONSolTab® (Mirtazapin) -Missbrauch oder -missbrauch (z., Entwicklung der Toleranz, Erhöhung der Dosis, drogensuchendes Verhalten).

Menschliche Erfahrung

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen von Mirtax ODT-Tabletten (Mirtazapin) vor. In klinischen Studien vor dem Inverkehrbringen gab es 8 Berichte über eine Überdosierung von Mirtax ODT allein oder in Kombination mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen. Der einzige Tod bei Überdosierung während der Einnahme von Mirtax ODT wurde in einer klinischen Studie außerhalb der USA in Kombination mit Amitriptylin und Chlorprothixen berichtet. Basierend auf den Plasmaspiegeln betrug die Mirtax ODT-Dosis 30 bis 45 mg, während die Plasmaspiegel von Amitriptylin und Chlorprothixen toxisch waren. Alle anderen Fälle von Überdosierung vor dem Inverkehrbringen führten zu einer vollständigen Genesung. Anzeichen und Symptome, die im Zusammenhang mit einer Überdosierung gemeldet wurden, waren Desorientierung, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen und Tachykardie. Es gab keine Berichte über EKG-Anomalien, Koma oder Krämpfe nach Überdosierung mit Mirtax ODT allein.

Basierend auf Postmarketing-Berichten besteht jedoch die Möglichkeit schwerwiegenderer Ergebnisse (einschließlich Todesfälle) bei Dosierungen, die viel höher sind als die therapeutische Dosis, insbesondere bei gemischten Überdosierungen. In diesen Fällen wurden auch über QT-Verlängerungen und Torsades de Pointes berichtet (siehe Drogeninteraktionen und NEBENWIRKUNGEN Abschnitte).

Überdosierungsmanagement

Die Behandlung sollte aus den allgemeinen Maßnahmen bestehen, die bei der Behandlung einer Überdosierung mit einem bei der Behandlung einer Major Depression wirksamen Medikament angewendet werden. Stellen Sie eine angemessene Atemwege, Sauerstoffversorgung und Belüftung sicher. Überwachen Sie EKG-Parameter (einschließlich Herzrhythmus) und Vitalfunktionen. Allgemeine unterstützende und symptomatische Maßnahmen werden ebenfalls empfohlen. Die Induktion von Erbrechen wird nicht empfohlen. Bei Bedarf kann eine Magenspülung mit einem orogastrischen Rohr mit großem Bohrung und angemessenem Atemwegsschutz angezeigt werden, wenn sie kurz nach der Einnahme oder bei symptomatischen Patienten durchgeführt wird. Aktivkohle sollte verabreicht werden. Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Zwangsdiurese, Dialyse, Hämoperfusion oder Austauschtransfusion bei der Behandlung von Mirtazapin-Überdosierung vor. Es sind keine spezifischen Gegenmittel gegen Mirtazapin bekannt.

Berücksichtigen Sie bei der Verwaltung von Überdosierungen die Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Arzneimittel. Der Arzt sollte erwägen, sich an ein Giftnotrufzentrum zu wenden, um weitere Informationen zur Behandlung einer Überdosierung zu erhalten. Telefonnummern für zertifizierte Giftnotrufzentralen sind in den Ärzten aufgeführt Schreibtischreferenz (PDR).

Menschliche Erfahrung

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von REMERONSolTab® (Mirtazapin) Oral Disintegrationstabletten vor. In klinischen Studien vor dem Inverkehrbringen gab es acht Berichte über eine Überdosierung von REMERON® allein oder in Kombination mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen. Der einzige Tod bei Überdosierung während der Einnahme von REMERON® wurde in einer klinischen Studie außerhalb der USA in Kombination mit Amitriptylin und Chlorprothixen berichtet. Basierend auf den Plasmaspiegeln betrug die eingenommene REMERON®-Dosis 30-45 mg, während die Plasmaspiegel von Amitriptylin und Chlorprothixen toxisch waren. Alle anderen Fälle von Überdosierung vor dem Inverkehrbringen führten zu einer vollständigen Genesung. Anzeichen und Symptome, die im Zusammenhang mit einer Überdosierung gemeldet wurden, waren Desorientierung, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen und Tachykardie. Es gab keine Berichte über EKG-Anomalien, Koma oder Krämpfe nach einer Überdosierung mit REMERON® allein.

Überdosierungsmanagement

Die Behandlung sollte aus den allgemeinen Maßnahmen bestehen, die bei der Behandlung einer Überdosierung mit einem bei der Behandlung einer Major Depression wirksamen Medikament angewendet werden. Stellen Sie eine angemessene Atemwege, Sauerstoffversorgung und Belüftung sicher. Überwachen Sie den Herzrhythmus und die Vitalfunktionen. Allgemeine unterstützende und symptomatische Maßnahmen werden ebenfalls empfohlen. Die Induktion von Erbrechen wird nicht empfohlen. Bei Bedarf kann eine Magenspülung mit einem orogastrischen Rohr mit großem Bohrung und angemessenem Atemwegsschutz angezeigt werden, wenn sie kurz nach der Einnahme oder bei symptomatischen Patienten durchgeführt wird. Aufgrund des raschen Zerfalls von REMERONSolTab® (Mirtazapin) Oral Zerfallstabletten treten Pillenfragmente möglicherweise nicht in mit Lavage erhaltenen Mageninhalten auf.

Aktivkohle sollte verabreicht werden. Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Zwangsdiurese, Dialyse, Hämoperfusion oder Austauschtransfusion bei der Behandlung von Mirtazapin-Überdosierung vor. Es sind keine spezifischen Gegenmittel gegen Mirtazapin bekannt.

Berücksichtigen Sie bei der Verwaltung von Überdosierungen die Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Arzneimittel. Der Arzt sollte erwägen, sich an ein Giftnotrufzentrum zu wenden, um weitere Informationen zur Behandlung einer Überdosierung zu erhalten. Telefonnummern für zertifizierte Giftnotrufzentralen sind in der aufgeführt Physicians 'Desk Reference (PDR).

Der Wirkungsmechanismus von Mirtax ODT-Tabletten (Mirtazapin) ist wie bei anderen Arzneimitteln, die bei der Behandlung von Major Depression wirksam sind, unbekannt.

In präklinischen Studien gesammelte Erkenntnisse legen nahe, dass Mirtazapin die zentrale noradrenerge und serotonerge Aktivität verbessert. Diese Studien haben gezeigt, dass Mirtazapin als Antagonist bei zentralen präsynaptischen α2 - adrenergen hemmenden Autoresezeptoren und Heterorezeptoren wirkt, eine Wirkung, die postuliert wird, um zu einer Zunahme der zentralen noradrenergen und serotonergen Aktivität zu führen.

Mirtazapin ist ein starker Antagonist von 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoren. Mirtazapin hat keine signifikante Affinität zu den 5-HT1A- und 5-HT1B-Rezeptoren.

Mirtazapin ist ein starker Antagonist von Histamin (H1) -Rezeptoren, eine Eigenschaft, die seine herausragenden sedativen Wirkungen erklären kann.

Mirtazapin ist ein moderater peripherer α-adrenerger Antagonist, eine Eigenschaft, die die gelegentliche orthostatische Hypotonie erklären kann, die im Zusammenhang mit ihrer Verwendung berichtet wird.

Mirtazapin ist ein mäßiger Antagonist an muskarinischen Rezeptoren, eine Eigenschaft, die die relativ geringe Inzidenz anticholinerger Nebenwirkungen erklären kann, die mit seiner Verwendung verbunden sind.

Der Wirkungsmechanismus von REMERONSolTab® (Mirtazapin) Oral Disintegrationstabletten ist wie bei anderen Arzneimitteln, die bei der Behandlung von Major Depression wirksam sind, unbekannt.

In präklinischen Studien gesammelte Erkenntnisse legen nahe, dass Mirtazapin die zentrale noradrenerge und serotonerge Aktivität verbessert. Diese Studien haben gezeigt, dass Mirtazapin als Antagonist bei adrenergen α2-Hemmautorezeptoren und Heterorezeptoren wirkt, eine Wirkung, die postuliert wird, um zu einer Zunahme der zentralen noradrenergen und serotonergen Aktivität zu führen.

Mirtazapin ist ein starker Antagonist von 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoren. Mirtazapin hat keine signifikante Affinität zum 5-HT_1A und 5-HT_1B Rezeptoren.

Mirtazapin ist ein starker Antagonist von Histamin (H1) -Rezeptoren, eine Eigenschaft, die seine herausragenden sedativen Wirkungen erklären kann.

Mirtazapin ist ein moderater peripherer α1-adrenerger Antagonist, eine Eigenschaft, die die gelegentliche orthostatische Hypotonie erklären kann, die im Zusammenhang mit ihrer Verwendung berichtet wird.

Mirtazapin ist ein mäßiger Antagonist an muskarinischen Rezeptoren, eine Eigenschaft, die die relativ geringe Inzidenz anticholinerger Nebenwirkungen erklären kann, die mit seiner Verwendung verbunden sind.

Race

There have been no clinical studies to evaluate the effect of race on the pharmacokinetics of Mirtax ODT.

Renal Insufficiency

The disposition of mirtazapine was studied in patients with varying degrees of renal function. Elimination of mirtazapine is correlated with creatinine clearance. Total body clearance of mirtazapine was reduced approximately 30% in patients with moderate (Clcr=11 - 39 mL/min/1.73 m²) and approximately 50% in patients with severe (Clcr= < 10 mL/min/1.73 m²) renal impairment when compared to normal subjects. Caution is indicated in administering Mirtax ODT to patients with compromised renal function (see PRECAUTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Hepatic Insufficiency

Following a single 15-mg oral dose of Mirtax ODT, the oral clearance of mirtazapine was decreased by approximately 30% in hepatically impaired patients compared to subjects with normal hepatic function. Caution is indicated in administering Mirtax ODT to patients with compromised hepatic function (see PRECAUTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Clinical Trials Showing Effectiveness

The efficacy of Mirtax ODT (mirtazapine) Tablets as a treatment for major depressive disorder was established in 4 placebo-controlled, 6-week trials in adult outpatients meeting DSM-III criteria for major depressive disorder. Patients were titrated with mirtazapine from a dose range of 5 mg up to 35 mg/day. Overall, these studies demonstrated mirtazapine to be superior to placebo on at least 3 of the following 4 measures: 21-Item Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) total score; HDRS Depressed Mood Item; CGI Severity score; and Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Superiority of mirtazapine over placebo was also found for certain factors of the HDRS, including anxiety/somatization factor and sleep disturbance factor. The mean mirtazapine dose for patients who completed these 4 studies ranged from 21 to 32 mg/day. A fifth study of similar design utilized a higher dose (up to 50 mg) per day and also showed effectiveness.

Examination of age and gender subsets of the population did not reveal any differential responsiveness on the basis of these subgroupings.

In a longer-term study, patients meeting (DSM-IV) criteria for major depressive disorder who had responded during an initial 8 to 12 weeks of acute treatment on Mirtax ODT were randomized to continuation of Mirtax ODT or placebo for up to 40 weeks of observation for relapse. Response during the open phase was defined as having achieved a HAM-D 17 total score of ≤ 8 and a CGI-Improvement score of 1 or 2 at 2 consecutive visits beginning with week 6 of the 8 to 12 weeks in the open-label phase of the study. Relapse during the double-blind phase was determined by the individual investigators. Patients receiving continued Mirtax ODT treatment experienced significantly lower relapse rates over the subsequent 40 weeks compared to those receiving placebo. This pattern was demonstrated in both male and female patients.

Race

There have been no clinical studies to evaluate the effect of race on the pharmacokinetics of REMERONSolTab® (mirtazapine).

Renal Insufficiency

The disposition of mirtazapine was studied in patients with varying degrees of renal function. Elimination of mirtazapine is correlated with creatinine clearance. Total body clearance of mirtazapine was reduced approximately 30% in patients with moderate (Clcr = 11-39 mL/min/1.73 m²) and approximately 50% in patients with severe (Clcr = < 10 mL/min/1.73 m²) renal impairment when compared to normal subjects. Caution is indicated in administering REMERONSolTab® (mirtazapine) to patients with compromised renal function (see PRECAUTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Hepatic Insufficiency

Following a single 15 mg oral dose of REMERON®, the oral clearance of mirtazapine was decreased by approximately 30% in hepatically impaired patients compared to subjects with normal hepatic function. Caution is indicated in administering REMERONSolTab® (mirtazapine) to patients with compromised hepatic function (see PRECAUTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Clinical Trials Showing Effectiveness

The efficacy of REMERON® (mirtazapine) Tablets as a treatment for major depressive disorder was established in four placebo-controlled, 6-week trials in adult outpatients meeting DSM-III criteria for major depressive disorder. Patients were titrated with mirtazapine from a dose range of 5 mg up to 35 mg/day. Overall, these studies demonstrated mirtazapine to be superior to placebo on at least three of the following four measures: 21-Item Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) total score; HDRS Depressed Mood Item; CGI Severity score; and Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Superiority of mirtazapine over placebo was also found for certain factors of the HDRS, including anxiety/somatization factor and sleep disturbance factor. The mean mirtazapine dose for patients who completed these four studies ranged from 21-32 mg/day. A fifth study of similar design utilized a higher dose (up to 50 mg) per day and also showed effectiveness.

Examination of age and gender subsets of the population did not reveal any differential responsiveness on the basis of these subgroupings.

In a longer-term study, patients meeting (DSM-IV) criteria for major depressive disorder who had responded during an initial 8-12 weeks of acute treatment on REMERON® were randomized to continuation of REMERON® or placebo for up to 40 weeks of observation for relapse. Response during the open phase was defined as having achieved a HAM-D 17 total score of ≤ 8 and a CGI-Improvement score of 1 or 2 at two consecutive visits beginning with week 6 of the 8-12 weeks in the open-label phase of the study. Relapse during the double-blind phase was determined by the individual investigators. Patients receiving continued REMERON® treatment experienced significantly lower relapse rates over the subsequent 40 weeks compared to those receiving placebo. This pattern was demonstrated in both male and female patients.