Милатиб

Multiples Myelom

Милатиб _{& Reg;} (Bortezomib) ist zur Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom indiziert.

Mantelzelllymphom

Милатиб ist zur Behandlung von Patienten mit mantelzelllymphom Indiziert.

wichtige Dosierrichtlinien

Милатиб ist nur zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt. Милатиб sollte nicht auf einem anderen Weg verabreicht werden.

Da jeder verabreichungsweg eine andere rekonstituierte Konzentration aufweist, ist bei der Berechnung des zu verabreichenden Volumens Vorsicht geboten.

Die empfohlene Anfangsdosis von Милатиб ist 1.3 mg/m₂. Милатиб kann intravenös in einer Konzentration von 1 mg/ml oder subkutan in einer Konzentration von 2,5 mg/ml verabreicht werden.

Милатиб eine retreatment kann bei Patienten mit Multiplem Myelom in Betracht gezogen werden, die zuvor auf die Behandlung mit милатиб angesprochen hatten und mindestens 6 Monate nach Abschluss der vorherigen treatment-Behandlung einen Rückfall erlitten haben. Die Behandlung kann mit der letzten tolerierten Dosis begonnen werden.

Bei intravenöser Verabreichung wird Милатиб als intravenöse 3-bis 5-Sekunden-Bolusinjektion Verabreicht.

Dosierung bei Zuvor Unbehandeltem Multiplen Myelom

Милатиб wird in Kombination mit oralem Melphalan und oralem Prednison für neun 6-wöchige Behandlungszyklen verabreicht, wie in Tabelle 1 gezeigt. In Zyklen 1-4 wird Милатиб zweimal wöchentlich (Tage) Verabreicht 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32). In Zyklen 5-9 wird Милатиб einmal wöchentlich verabreicht (Tage 1, 8, 22 und 29). Zwischen aufeinanderfolgenden Dosen von Милатиб sollten mindestens 72 Stunden vergehen.

Tabelle 1: Dosierungsschema für Patienten mit Zuvor Unbehandeltem Multiplen Myelom

dosisänderungsrichtlinien für милатиб in Kombination mit Melphalan und Prednison

Vor Beginn eines Therapiezyklus mit Милатиб in Kombination mit Melphalan und Prednison:

• die Thrombozytenzahl sollte mindestens 70 x 10₉/L und die absolute neutrophilenzahl (ANC) mindestens 1 betragen.max.75 x 10₉ / L an einem
  Милатиб dosierungstag (außer Tag 1) zurückhalten милатиб Dosis wenn mehrere doses Dosen in aufeinanderfolgenden Zyklen aufgrund von Toxizität zurückgehalten werden reduzieren Sie die Dose Dosis Um 1 dosisstufe (von 1.3 mg / m₂ bis 1 mg / m₂ oder von 1 mg / m₂ bis 0.7 mg / m₂) Grad 3 oder höher nicht hämatologische toxizitäten hold Therapie Zurückhalten, bis Symptomsof Toxizität zu Grad 1 orbaseline aufgelöst haben. Dann kann Милатиб mit einer Dosisreduktion neu Initiiert werden (von 1.3 mg / m₂ bis 1 mg / m₂ oder von 1 mg / m₂ bis
  0.7 mg/m₂). Für Милатиб-bedingte neuropathische Schmerzen und/oder periphere Neuropathie, halten oder modifizieren милатиб wie in Tabelle 5 beschrieben.

  Informationen zu melphalan und Prednison finden Sie in den verschreibungsinformationen des Herstellers.

  Dosisänderungen Richtlinien für periphere Neuropathie sind vorgesehen.

  Dosierung bei Zuvor Unbehandeltem Mantelzelllymphom

  Милатиб (1.3 mg / m₂) wird intravenös in Kombination mit intravenösem rituximab, Cyclophosphamid, doxorubicin und oralem Prednison (VcR-CAP) für sechs 3-wöchige Behandlungszyklen verabreicht, wie in Tabelle 3 gezeigt. Милатиб wird zuerst verabreicht, gefolgt von Rituximab. Милатиб wird zweimal wöchentlich für zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen Ruhezeit an den Tagen 12-21. Für Patienten mit einem ansprechen, das zuerst in Zyklus 6 dokumentiert wurde, werden zwei zusätzliche VcR-CAP-Zyklen empfohlen. Zwischen aufeinanderfolgenden Dosen von Милатиб sollten mindestens 72 Stunden vergehen.

  Tabelle 3: Dosierungsschema für Patienten mit Zuvor Unbehandeltem Mantelzelllymphom
  

  Zweimal Wöchentlich Милатиб (sechs 3-wöchige Zyklen ) A
  Woche	1	2	3
  милатиб < br / > (1.max.

  Dosisänderungsrichtlinien für Милатиб in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison

  Vor dem ersten Tag jedes Zyklus (außer Zyklus 1):

  • die Thrombozytenzahl sollte mindestens 100 x 10₉/L betragen und die absolute neutrophilenzahl (ANC) sollte mindestens 1,5 x 10₉/L
  • Hämoglobin sollte mindestens 8 g/dL (mindestens 4,96 mmol/L) betragen
  • Nicht hämatologische Toxizität sollte sich auf Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben

  Unterbrechen Милатиб Behandlung zu Beginn von hämatologischen oder nicht hämatologischen toxizitäten des Grades 3, ausgenommen Neuropathie. Dosisanpassungen siehe Tabelle 4 unten.

  Tabelle 4: Dosisänderungen an den Tagen 4, 8 und 11 während Zyklen der Kombinationstherapie Милатиб, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison
  

  Toxizität	dosisänderung oder-Verzögerung
  hämatologische Toxizität
  Grad 3 oder höher Neutropenie, oder eine Thrombozytenzahl nicht bei oder über 25%— 109 / L	hold Therapie für bis zu 2 Wochen Zurückhalten, bis der Patient einen ANC bei oder über 0 hat.75 & Zeiten; 109 / L und eine Thrombozytenzahl bei oder über 25 &Zeiten; 109 / L. wenn sich die Toxizität nach Einbehaltung von Милатиб nicht auflöst, beenden Sie милатиб. wenn die Toxizität so auflöst, dass der patient einen ANC bei oder über 0 hat.75%– 109/L und eine Thrombozytenzahl bei oder über 25 × 109 / L, Милатиб Dosis sollte reduziert werden durch 1 Dosis Ebene (von 1.3 mg / m2 bis 1 mg / m2 oder von 1 mg / m2 bis 0.7 mg / m2)
  Grad 3 oder höher nicht-hämatologische toxizitäten	hold Therapie Zurückhalten, bis die Symptome der Toxizität auf Grad 2 oder besser aufgelöst sind. Dann kann Милатиб mit einer Dosisreduktion neu Initiiert werden (von 1.3 mg / m2 bis 1 mg / m2 oder von 1 mg / m2 bis 0.7 mg/m2). für Милатиб-bedingte neuropathische Schmerzen und/oder periphere Neuropathie, halten oder modifizieren милатиб wie in Tabelle 5 beschrieben.

  Informationen zu rituximab, Cyclophosphamid, doxorubicin und Prednison finden Sie in den verschreibungsinformationen des Herstellers.

  dosisänderungen Bei rezidivierendem Multiplen Myelom und Rezidivierendem Mantelzelllymphom

  Милатиб (1,3 mg / m ₂ / Dosis) wird zweimal wöchentlich für 2 Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen Ruhezeit (Tage 12-21). Bei längerer Therapie mit mehr als 8 Zyklen kann Милатиб nach dem Standardplan oder bei rezidivierendem multiplen Myelom nach einem Wartungsplan von einmal wöchentlich für 4 Wochen (Tage 1, 8, 15 und 22) verabreicht werden, gefolgt von einer 13-tägigen Ruhezeit (Tage 23 bis 35). Zwischen aufeinanderfolgenden Dosen von Милатиб sollten mindestens 72 Stunden vergehen.

  Patienten mit Multiplem Myelom, die zuvor (entweder allein oder in Kombination) auf die Behandlung mit Милатиб angesprochen haben und mindestens 6 Monate nach Ihrer vorherigen Therapy-Therapie einen Rückfall erlitten haben, können mit Милатиб bei der letzten tolerierten Dosis begonnen werden. Zog sich Patienten verabreicht werden Милатиб zweimal wöchentlich (an den Tagen 1, 4, 8, und 11) alle drei Wochen für maximal 8 Zyklen. Zwischen aufeinanderfolgenden Dosen von Милатиб sollten mindestens 72 Stunden vergehen. Милатиб kann entweder als einzelnes Mittel oder in Kombination mit Dexamethason verabreicht werden.

  Милатиб die Therapie sollte zu Beginn von nicht-hämatologischen oder hämatologischen toxizitäten des Grades 3 oder des Grades 4, ausgenommen Neuropathie, wie unten besprochen, zurückgehalten werden. Sobald die Symptome der Toxizität abgeklungen sind, kann die Therapie in einer um 25% reduzierten Dosis neu initiiert werden (1,3 mg / m ₂ / Dosis reduziert auf 1 mg / m ₂ / Dosis;1 mg/m ₂ / Dosis reduziert auf 0,7 mg/m₂/Dosis).

  Für dosisänderungen Richtlinien für periphere Neuropathie siehe Abschnitt 2.7.

  Dosisänderungen bei Peripherer Neuropathie

  Bei Patienten mit vorbestehendem oder hohem Risiko einer peripheren Neuropathie kann ein subkutaner Beginn in Betracht gezogen werden. Patienten mit vorbestehender schwerer Neuropathie sollten erst nach sorgfältiger Risiko-nutzen-Abwägung mit Милатиб behandelt werden.

  Patienten, bei denen während der Therapie eine neue oder sich verschlechternde periphere Neuropathie Auftritt, können eine Dosisreduktion und/oder einen weniger dosisintensiven Zeitplan Benötigen.

  Richtlinien zur änderung der Dosis oder des Zeitplans für Patienten mit Милатиб-bedingten neuropathischen Schmerzen und/oder peripherer Neuropathie siehe Tabelle 5.max. Wenn die Giftigkeit nachlässt, mit einer reduzierten Dosis von Милатиб bei 0 reinitiate.7 mg/m₂ - einmal pro Woche. Grad 4 (lebensbedrohliche Folgen; dringende intervention angezeigt) Abbruch Милатиб * Einstufung basierend auf NCI common Terminology criteria ctcae V4.0
  * * Instrumental ADL: bezieht sich auf die Zubereitung von Mahlzeiten, Einkaufen für Lebensmittel oder Kleidung, mit Telefon, Verwaltung Geld etc;
  * * * Self care ADL: bezieht sich auf Baden, dressing und ausziehen, Fütterung selbst, mit der Toilette, Einnahme von Medikamenten, und nicht bettlägerig

  Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

  Patienten mit leichter leberfunktionsstörung benötigen keine anfangsdosisanpassung und sollten gemäß der empfohlenen Милатиб-Dosis behandelt werden. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung sollten mit Милатиб in einer reduzierten Dosis von 0 begonnen werden.7 mg / m₂ pro Injektion während des ersten Zyklus und eine anschließende dosiseskalation auf 1.0 mg/m₂ oder eine weitere Dosisreduktion auf 0.5 mg/m₂ können aufgrund der patiententoleranz in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 6).

  Tabelle 6: Empfohlene änderung der Anfangsdosis für Милатиб bei Patienten mit Leberfunktionsstörung < Br/>

  	Bilirubinspiegel	SGOT (AST) - Spiegel	Änderung der Anfangsdosis
  Mild	Kleiner oder gleich 1.0 x ULN	Mehr als ULN	Keine
  	Mehr als 1.0 x −1.5 x ULN	Beliebige	Keine
  Moderate	Mehr als 1.5 x & minus;3 x ULN	Beliebig	Reduce auf 0 Reduzieren.7 mg/m2 im ersten Zyklus. Betrachten Sie die dosiseskalation auf 1.0 mg/m2 oder eine weitere Dosisreduktion auf 0.5 mg/m2 in den nachfolgenden Zyklen basierend auf Patienten-Verträglichkeit.
  Schwere	Mehr als 3 x ULN	Jede
  Abkürzungen: SGOT = serum glutamic oxaloacetic transaminase; AST = Aspartat aminotransferase; ULN = Obere Grenze des normalen Bereichs.

  Vorsichtsmaßnahmen bei der Verabreichung

  Die in einer Durchstechflasche enthaltene arzneimittelmenge (3, 5 mg) kann die erforderliche übliche Dosis überschreiten. Vorsicht ist bei der Berechnung der Dosis geboten, um eine überdosierung zu verhindern.

  Bei subkutaner Verabreichung sollten die stellen für jede Injektion (Oberschenkel oder Bauch) gedreht werden. Neue Injektionen sollten mindestens einen Zoll von einer alten Stelle entfernt und niemals in Bereiche verabreicht werden, in denen die Stelle zart, gequetscht, erythematös oder verhärtet ist.

  Wenn lokale Reaktionen an der Injektionsstelle nach subkutaner Verabreichung von Милатиб auftreten, kann eine Weniger konzentrierte милатиб Lösung (1 mg/ml anstelle von 2,5 mg/Ml) subkutan verabreicht werden. Alternativ sollte der intravenöse verabreichungsweg in Betracht gezogen werden.

  Милатиб ist eine Kautablette. Verfahren für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung sollten berücksichtigt werden.

  Rekonstitution / Zubereitung zur Intravenösen und Subkutanen Verabreichung

  Richtige aseptische Technik sollte verwendet werden. Rekonstituieren Sie nur mit 0,9% Natriumchlorid. Das rekonstituierte Produkt sollte eine klare und farblose Lösung sein.

  Zur Rekonstitution des Produkts für die verschiedenen verabreichungswege werden unterschiedliche Mengen von 0,9% Natriumchlorid verwendet. Die rekonstituierte Konzentration von bortezomib zur subkutanen Verabreichung (2,5 mg/mL) ist größer als die rekonstituierte Konzentration von bortezomib zur intravenösen Verabreichung (1 mg/mL). Da jeder verabreichungsweg eine andere rekonstituierte Konzentration aufweist, ist bei der Berechnung des zu verabreichenden Volumens Vorsicht geboten.

  Für jedes 3,5 mg einwegfläschchen Bortezomib rekonstituieren mit dem folgenden Volumen von 0,9% Natriumchlorid basierend auf dem verabreichungsweg (Tabelle 7):

  Tabelle 7: rekonstitutionsvolumina und Endkonzentration für die intravenöse und subkutane Verabreichung
  

  Die Dosis muss individualisiert werden, um eine überdosierung zu verhindern. Nach der Bestimmung der patientenkörperoberfläche (BSA) in Quadratmetern berechnen Sie mit den folgenden Gleichungen das Gesamtvolumen (mL) des zu verabreichenden rekonstituierten Милатиб:

  • intravenöse Verabreichung[1 mg / Ml Konzentration]

  verabreichungsweg	Bortezomib (mg/Fläschchen)	Verdünnungsmittel (0,9% Natriumchlorid)	Final Bortezomib-Konzentration (mg/ml)
  intravenös	3,5 mg	3,5 mg	1 mg/Ml
  subkutan	3,5 Mg	1,4 ml	2,5 mg/ml

  Dose Dosis (mg/m2) x Patient BSA (m 2 ) 1 mg ml

  =Gesamt милатиб zu verabreichendes Volumen (ml)

  • subkutane Verabreichung [2,5 mg / ml Konzentration]

  Dose Dosis (mg/m2) x Patient BSA (m 2 ) 2,5 mg ml

  =Gesamt Volume zu verabreichendes Volumen (ml)

  Aufkleber, die den verabreichungsweg angeben, werden mit jedem vial Fläschchen versehen. Diese Aufkleber sollten direkt auf die Spritze von Милатиб gelegt werden, sobald Милатиб Vorbereitet ist, um die Praktiker auf den richtigen Verabreichungsweg für милатиб aufmerksam zu machen.

  Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Wenn Verfärbungen oder Partikel beobachtet werden, sollte das rekonstituierte Produkt nicht verwendet werden.

  Stabilität: Ungeöffnete Durchstechflaschen von Милатиб sind bis zu dem auf der Verpackung angegebenen Datum Stabil, wenn Sie in der lichtgeschützten Originalverpackung aufbewahrt werden.

  Милатиб enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Rekonstituiertes Милатиб sollte innerhalb von 8 Stunden nach der Zubereitung Verabreicht werden. Wenn rekonstituiert wie angegeben, Милатиб kann bei 25 gespeichert werden°C (77°F). Das rekonstituierte material kann vor der Verabreichung in der Original-Durchstechflasche und/oder der Spritze aufbewahrt werden. Das Produkt kann bis zu 8 Stunden in einer Spritze gelagert werden; die gesamtlagerzeit für das rekonstituierte material darf jedoch 8 Stunden nicht überschreiten, wenn es normaler Innenbeleuchtung ausgesetzt wird.

Милатиб ist bei Patienten mit überempfindlichkeit (ohne lokale Reaktionen) gegen Bortezomib, Bor oder Mannitol Kontraindiziert. Reaktionen haben anaphylaktische Reaktionen eingeschlossen.

Милатиб ist für die intrathekale Verabreichung Kontraindiziert. Bei der intrathekalen Verabreichung von Милатиб sind tödliche Ereignisse aufgetreten.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt

VORSICHTSMAßNAHMEN

Periphere Neuropathie

Милатиб Behandlung verursacht eine periphere Neuropathie, die überwiegend sensorisch ist; es wurde jedoch über Fälle schwerer sensorischer und Motorischer peripherer Neuropathie berichtet. Patienten mit vorbestehenden Symptomen (Taubheit, Schmerzen oder brennen in den Füßen oder Händen) und / oder Anzeichen einer peripheren Neuropathie können während der Behandlung mit Милатиб eine Verschlechterung der peripheren Neuropathie (einschließlich ≥ Grad 3) erfahren. Die Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie wie brennen, Hyperästhesie, hypästhesie, parästhesie, Unwohlsein, neuropathische Schmerzen oder Schwäche überwacht werden. In der Phase-3-rezidivierten multiple-Myelom-Studie, in der Милатиб subkutan versus Intravenös verglichen wurde, Betrug die Inzidenz einer peripheren Neuropathie des Grades ≥ 2 24% für subkutan und 39% für intravenös. Periphere Neuropathie Grad & ge; 3 trat bei 6% der Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe auf, verglichen mit 15% in der intravenösen Behandlungsgruppe. Bei Patienten mit vorbestehendem oder hohem Risiko für periphere Neuropathie kann ein subkutaner Beginn in Betracht gezogen Werden.

Patienten, bei denen während der Therapie eine neue oder sich verschlechternde periphere Neuropathie Auftritt, können eine Verringerung der Dosis und/oder einen weniger dosisintensiven Zeitplan Erfordern. In der Phase versus Dexamethason Phase 3 rezidivierten multiplen myelomstudie wurde bei 48% der Patienten mit ≥ Grad 2 peripherer Neuropathie Nach Dosisanpassung oder Unterbrechung über eine Verbesserung oder Auflösung der peripheren Neuropathie berichtet. Eine Verbesserung oder Auflösung der peripheren Neuropathie wurde bei 73% der Patienten berichtet, die aufgrund einer Neuropathie des Grades 2 abgesetzt wurden oder in den Phase-2-Studien zu multiplen myelomen eine periphere Neuropathie des Grades 3 aufwiesen. Das langfristige Ergebnis der peripheren Neuropathie wurde beim mantelzelllymphom nicht untersucht.

Hypotonie

Die Inzidenz von Hypotonie (posturale, orthostatische und Hypotonie NOS) Betrug 8%. Diese Ereignisse werden während der gesamten Therapie beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit Synkopen in der Vorgeschichte, Patienten, von denen bekannt ist, dass Sie mit Hypotonie assoziiert sind, und Patienten, die dehydriert sind. Die Behandlung der orthostatischen / posturalen Hypotonie kann die Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten, die Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von mineralocorticoiden und/oder Sympathomimetika umfassen.

Herztoxizität

Akute Entwicklung oder Verschlimmerung der kongestiven Herzinsuffizienz und neuer Beginn einer verminderten linksventrikulären Ejektionsfraktion sind während der Therapie aufgetreten Милатиб Therapie, einschließlich Berichte bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion. Patienten mit Risikofaktoren für oder bestehende Herzerkrankungen sollten engmaschig überwacht werden. In der rezidivierten multiplen myelomstudie von Милатиб gegenüber Dexamethason Betrug die Inzidenz einer behandlungsbedingten Herzerkrankung 8%Bzw.. Die Inzidenz von Nebenwirkungen, die auf Herzinsuffizienz hindeuten (akutes Lungenödem, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock), Betrug ≤ 1% für jede einzelne Reaktion in der Милатиб-Gruppe. In der Dexamethason-Gruppe Betrug die Inzidenz ≤ 1% für Herzinsuffizienz und kongestive Herzinsuffizienz; es wurden keine Reaktionen von akutem Lungenödem, Lungenödem oder kardiogenem Schock berichtet. Es gab vereinzelte Fälle VON Qt-Intervall-Verlängerung in klinischen Studien; Kausalität wurde nicht nachgewiesen.

Pulmonale Toxizität

Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung unbekannter ätiologie wie pneumonitis, interstitielle Pneumonie, lungeninfiltration sind bei Patienten aufgetreten, die Милатиб erhalten. Einige dieser Ereignisse waren tödlich.

In einer klinischen Studie starben die ersten beiden Patienten, denen hochdosiertes cytarabin (2g/m₂ pro Tag) durch kontinuierliche infusion mit daunorubicin und Милатиб bei rezidivierender akuter Myeloischer Leukämie verabreicht wurde, früh im Verlauf der Therapie an Ards.

Es gab Berichte über pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit der Verabreichung von Милатиб in Abwesenheit von Linksherzinsuffizienz oder signifikanter Lungenerkrankung.

Bei neuen oder sich verschlechternden kardiopulmonalen Symptomen sollten Sie Милатиб unterbrechen, bis eine sofortige und umfassende Diagnostische Bewertung durchgeführt wird.

Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Das posteriore Reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES; früher als Reversibles Posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) bezeichnet) trat bei Patienten auf, die Милатиб erhielten. PRES ist eine seltene, reversible neurologische Erkrankung, die mit Krampfanfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen einhergehen kann. Zur Bestätigung der Diagnose wird eine Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie), verwendet. Bei Patienten, die PRES entwickeln, brechen Sie Милатиб ab. Die Sicherheit einer Reinickendorfer Therapie bei Patienten mit Pres Ist nicht bekannt.

Gastrointestinale Toxizität

Милатиб die Behandlung kann übelkeit, Durchfall, Verstopfung und Erbrechen verursachen, die manchmal die Verwendung von antiemetischen und antidiarrhoischen Medikamenten erfordern. Ileus auftreten kann. Flüssigkeits-und elektrolytersatz sollten verabreicht werden, um Austrocknung zu verhindern. Interrupt Милатиб für schwere Symptome.

Thrombozytopenie/Neutropenie

Милатиб ist mit Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert, die einem zyklischen Muster Folgen, wobei nadirs nach der letzten Dosis jedes Zyklus auftreten und sich typischerweise vor Beginn des nachfolgenden Zyklus erholen. Das zyklische Muster von Blutplättchen und Neutrophilen nimmt ab und die Genesung bleibt in den Studien zum multiplen Myelom und zum mantelzelllymphom konsistent, ohne dass in den untersuchten behandlungsschemata kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie nachgewiesen werden können.

Überwachen Sie während der Behandlung mit Милатиб Häufig das vollständige Blutbild (CBC). Messen Sie die Thrombozytenzahl vor jeder Dosis von Милатиб. Passen Sie Dosis/Zeitplan für Thrombozytopenie an. Gastrointestinale und intrazerebrale Blutungen sind während der Thrombozytopenie in Verbindung mit Милатиб aufgetreten. Unterstützung bei Transfusionen und unterstützender Pflege gemäß veröffentlichten Richtlinien.

In der einzelwirksamen, rezidivierten multiplen myelomstudie von Милатиб gegenüber Dexamethason Betrug die gemessene mittlere Thrombozytenzahl Nadir ungefähr 40% des Ausgangswertes. Der Schweregrad der Thrombozytopenie im Zusammenhang mit der Thrombozytenzahl der Vorbehandlung ist in Tabelle 8 dargestellt. Die Inzidenz von Blutungen (≥ Grad 3) Betrug 2% am Милатиб arm und war < 1%, in der Dexamethason-arm.max

In der kombinationsstudie von Милатиб mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VCR-Cap) bei Zuvor unbehandelten Patienten MIT mantelzelllymphomen Betrug die Inzidenz von Thrombozytopenie (≥ Grad 4) 32% gegenüber 1% für den arm Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin Und Prednison (r-Chop), wie in TABELLE 12 gezeigt. Die Inzidenz von blutungsereignissen (≥ Grad 3) Betrug 1% im VcR-CAP-arm (3 Patienten) und war < 1% im R-CHOP arm (1 patient).

Thrombozytentransfusionen wurden 23% der Patienten im VcR-CAP-arm und 3% der Patienten im rchop-arm verabreicht.

Die Inzidenz von Neutropenie (≥ Grad 4) Betrug 70% im VcR-CAP-arm und 52% im r-CHOP-arm. Die Inzidenz von fieberhafter Neutropenie (≥ Grad 4) Betrug 5% im VcR-CAP-arm und 6% im r-CHOP-arm. Die Unterstützung des myeloischen Wachstumsfaktors wurde im VcR-CAP-arm zu 78% und im rchop-arm zu 61% bereitgestellt.

Tumor-Lyse-Syndrom

Tumor-Lyse-Syndrom wurde mit Милатиб Therapie berichtet. Patienten mit einem Risiko für ein tumorlysesyndrom sind Patienten mit hoher tumorbelastung vor der Behandlung. Überwachen Sie die Patienten genau und treffen Sie geeignete Vorsichtsmaßnahmen.

Lebertoxizität

Fälle von akutem Leberversagen wurden bei Patienten berichtet, die mehrere begleitmedikamente erhielten und schwere Grunderkrankungen hatten. Andere berichtete leberreaktionen umfassen hepatitis, Anstieg der Leberenzyme und Hyperbilirubinämie. Interrupt Милатиб Therapie zur Beurteilung der Reversibilität. Es gibt begrenzte re-challenge-Informationen bei diesen Patienten.

Embryo-Fetale Toxizität

Basierend auf dem Wirkmechanismus und den befunden bei Tieren kann Милатиб bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden Verursachen. Bortezomib, das Kaninchen während der Organogenese in einer Dosis verabreicht wurde, die ungefähr dem 0, 5-fachen der klinischen Dosis von 1, 3 mg/m₂ entspricht, verursachte einen Verlust nach der implantation und eine verringerte Anzahl lebender Föten.

Frauen mit fortpflanzungspotenzial sollten vermeiden, Schwanger zu werden, während Sie mit Милатиб behandelt werden. Beraten Sie Frauen und Männer des fortpflanzungspotentials, dass Sie während der Behandlung mit Милатиб und für 2 Monate nach der Behandlung eine Empfängnisverhütung anwenden müssen. Wenn Милатиб während der Schwangerschaft Angewendet wird oder wenn die Patientin während der милатиб-Behandlung Schwanger wird, sollte die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus Informiert werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden nicht mit bortezomib durchgeführt.

Bortezomib zeigte clastogene Aktivität (strukturelle chromosomenaberrationen) im in vitro chromosomenaberrationstest mit chinesischen hamster-eierstockzellen. Bortezomib war nicht genotoxisch, wenn es im in vitro mutagenitätstest (Ames-test) und in vivo mikronukleustest in Mäusen getestet wurde.

Fruchtbarkeitsstudien mit bortezomib wurden nicht durchgeführt, aber die Bewertung von fortpflanzungsgewebe wurde in den Allgemeinen toxizitätsstudien durchgeführt. In der 6-monatigen rattentoxizitätsstudie wurden degenerative Wirkungen im Eierstock bei Dosen von 0,3 mg/m₂ (ein Viertel der empfohlenen klinischen Dosis) beobachtet, und degenerative Veränderungen in den Hoden traten bei 1,2 mg/m₂auf.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Aufgrund seines Wirkmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann Милатиб bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden Verursachen. Es gibt keine Studien mit der Verwendung von Милатиб bei schwangeren Frauen, um drogenbedingte Risiken zu Informieren. Bortezomib verursachte eine Embryo-fetale Letalität bei Kaninchen in Dosen, die unter der klinischen Dosis Lagen. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für den Fötus.

Unerwünschte Ergebnisse in der Schwangerschaft treten unabhängig von der Gesundheit der Mutter oder der Verwendung von Medikamenten auf. Das geschätzte hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw.

Daten

Tierdaten

Bortezomib war in nichtklinischen entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen bei der höchsten getesteten Dosis (0,075 mg/kg; 0,5 mg/m₂ bei der Ratte und 0,05 mg/kg; 0,6 mg/m₂ beim Kaninchen) bei Verabreichung während der Organogenese nicht teratogen. Diese Dosierungen sind etwa 0,5-fachen der klinischen Dosis von 1,3 mg/m₂, basierend auf der Körperoberfläche.

Bortezomib verursachte eine Embryo-fetale Letalität bei Kaninchen in Dosen, die unter der klinischen Dosis Lagen (ungefähr das 0,5-fache der klinischen Dosis von 1,3 mg/m₂ basierend auf der Körperoberfläche). Schwangere Kaninchen gegeben bortezomib während der Organogenese in einer Dosis von 0,05 mg/kg (0,6 mg/m₂) bedeutendes post-implantation-Verlust und verminderte Anzahl lebender Feten. Lebende Föten aus diesen Würfen zeigten auch eine signifikante Abnahme des fetalen Gewichts.

Laktation

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von bortezomib oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, die Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden und das Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen aus Милатиб unbekannt ist, raten stillende Frauen, während der Behandlung mit милатиб und 2 Monate nach der Behandlung nicht zu stillen.

Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential

Aufgrund seines Wirkmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann Милатиб bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden Verursachen.

Schwangerschaftstest

Überprüfen Sie den schwangerschaftsstatus von Frauen mit fortpflanzungspotenzial vor Beginn der Behandlung.

Empfängnisverhütung

Beraten Sie Patienten mit fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit Милатиб und mindestens 2 Monate nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Unfruchtbarkeit

Basierend auf dem Wirkmechanismus und den befunden bei Tieren kann Милатиб sich auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit Auswirken.

Pädiatrische Anwendung

Die Wirksamkeit von Милатиб bei pädiatrischen Patienten mit Rezidivierender akuter lymphoblastischer Prä-B-Leukämie (all) wurde nicht nachgewiesen.

Die Aktivität und Sicherheit von Милатиб in Kombination mit einer intensiven Reinduktionschemotherapie wurde bei pädiatrischen und Jungen Erwachsenen Patienten mit lymphoiden Malignomen (Prä-B-Zell-all 77%, 16% mit T-Zell-all und 7% T-Zell-lymphoblastisches Lymphom (ll)) untersucht, DIE alle innerhalb von 36 Monaten nach der Erstdiagnose in einer einarmigen multizentrischen, nicht randomisierten kooperativen gruppenstudie. Ein wirksames reinduktions-multiagenten-chemotherapieschema wurde in 3 Blöcken verabreicht. Block 1 umfasste Vincristin, Prednison, doxorubicin und pegaspargase; block 2 umfasste Cyclophosphamid, Etoposid und Methotrexat; block 3 umfasste hochdosiertes Cytosin-arabinosid und asparaginase. Милатиб wurde in einer Dosis von 1 verabreicht.3 mg / m₂ als intravenöse Bolusinjektion an den Tagen 1, 4, 8 und 11 von block 1 und den Tagen 1, 4 und 8 von block 2. Es wurden 140 Patienten mit ALL or LL eingeschrieben und auf Sicherheit untersucht. Das Durchschnittsalter Betrug 10 Jahre( Bereich 1 bis 26), 57% waren Männlich, 70% waren weiß, 14% waren schwarz, 4% waren Asiatisch, 2% waren Indianer / Alaska-Ureinwohner, 1% waren pazifische Insulaner.

Die Aktivität wurde in einer vordefinierten Teilmenge der ersten 60 auswertbaren Patienten ausgewertet, die an der Studie mit pre-B ALL ≤ 21 Jahre und Rückfall < 36 Monate nach der Diagnose. Die komplette remission (CR) - rate an Tag 36 war im Vergleich zu, dass in einer historischen Kontrolle Gruppe von Patienten, die erhalten hatte, der identisch backbone-Therapie ohne Милатиб. Es gebe keine Hinweise darauf, dass die Hinzufügung von Милатиб Auswirkungen auf die CR-rate Habe.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken beobachtet, als Милатиб zu einem Chemotherapie-Rückgrat-Regime Hinzugefügt wurde, verglichen mit einer historischen Kontrollgruppe, in der das Rückgrat-Regime ohne милатиб verabreicht wurde.

Die BSA-normalisierte clearance von bortezomib bei pädiatrischen Patienten war ähnlich wie bei Erwachsenen.

Geriatrische Anwendung

Von den 669 Patienten, die an der rezidivierten multiplen myelomstudie Teilnahmen, waren 245 (37%) 65 Jahre oder älter: 125 (38%) am Милатиб-arm und 120 (36%) am Dexamethason-arm. Mediane Zeit bis zum Fortschreiten und Mediane Dauer der Reaktion für Patienten ≥ 65 waren länger auf Милатиб im Vergleich zu Dexamethason [5.5 moversus 4.3 Mo, und 8.0 Mo versus 4.9 Mo, respectively]. Am Милатиб-arm zeigten 40% (N=46) der auswertbaren Patienten im Alter von ≥ 65 ein ansprechen (CR+PR) gegenüber 18% (N=21) am Dexamethason-arm. Die Inzidenz von Ereignissen des Grades 3 und 4 Betrug 64%, 78% und 75% für Милатиб Patienten &Le; 50, 51-64 und ≥ 65 Jahre alt.

Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten im Alter von 65 und jüngeren Patienten beobachtet, die Милатиб erhielten; eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann Jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Милатиб wird nicht durch den Grad der Nierenfunktionsstörung Beeinflusst. Daher sind dosisanpassungen von Милатиб bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht Erforderlich. Da die Dialyse die Милатиб-Konzentrationen verringern kann, sollte Милатиб nach dem dialyseverfahren Verabreicht werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Exposition von bortezomib ist bei Patienten mit mäßigem (bilirubin & ge; 1.5 – 3x ULN) und schwere (bilirubin > 3 x ULN) leberfunktionsstörung. Die Anfangsdosis sollte bei diesen Patienten reduziert werden.

Patienten Mit Diabetes

Während klinischer Studien wurden Hypoglykämie und Hyperglykämie bei Diabetikern berichtet, die orale Hypoglykämie erhielten. Patienten mit oralen Antidiabetika, die eine Милатиб-Behandlung erhalten, müssen möglicherweise Ihren Blutzuckerspiegel genau Überwachen und die Dosis Ihrer Antidiabetika anpassen.

Die folgenden Nebenwirkungen werden auch in anderen Abschnitten der Kennzeichnung diskutiert:

• Periphere Neuropathie
• Hypotonie
• Kardiale Toxizität
• Pulmonale Toxizität
• Posterior Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• Gastrointestinale Toxizität
• Thrombozytopenie/Neutropenie
• Tumorlysesyndrom
• Lebertoxizität

klinische Studien sicherheitserfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.

Zusammenfassung der Klinischen Studie bei Patienten Mit zuvor Unbehandeltem Multiplen Myelom

Tabelle 9 beschreibt Sicherheitsdaten von 340 Patienten mit zuvor unbehandeltem Multiplem Myelom, die Милатиб (1,3 mg/m₂) intravenös in Kombination mit Melphalan (9 mg/m₂) und Prednison (60 mg/m₂) in einer prospektiven randomisierten Studie erhielten.

Das Sicherheitsprofil von Милатиб in Kombination mit Melphalan/Prednison stimmt mit den bekannten sicherheitsprofilen von милатиб und Melphalan/Prednison überein.max

Die unten und in Tabelle 10 beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Милатиб (N=331) oder Dexamethason (N=332) in einer Studie mit Patienten mit rezidivierendem Multiplem Myelom wider. Милатиб wurde intravenös in Dosen von 1 verabreicht.3 mg/m₂ zweimal wöchentlich für 2 von 3 Wochen (21-Tage-Zyklus). Nach acht 21-Tage-Zyklen setzten die Patienten die Therapie für drei 35-Tage-Zyklen nach einem wöchentlichen Zeitplan Fort. Die Behandlungsdauer Betrug bis zu 11 Zyklen (9 Monate) mit einer mittleren Dauer von 6 Zyklen (4.1 Monate). Für die Aufnahme in die Studie müssen die Patienten eine messbare Erkrankung und 1 bis 3 Vorherige Therapien gehabt haben. Es gab keine Obere Altersgrenze für die Einreise. Die Kreatinin-clearance könnte so niedrig wie 20 mL/min und der bilirubinspiegel so hoch wie 1 sein.5 mal die Obere Grenze der normalen. Die gesamthäufigkeit der Nebenwirkungen war bei Männern und Frauen sowie bei Patienten ähnlich < 65 und ≥ 65 Jahre. Die meisten Patienten waren kaukasier.

Unter den 331 Милатиб-behandelten Patienten wurde Am häufigsten (> 20%) Nebenwirkungen insgesamt waren übelkeit (52%), Durchfall (52%), Müdigkeit (39%), periphere Neuropathien (35%), Thrombozytopenie( 33%), Verstopfung (30%), Erbrechen (29%) und Anorexie (21%). Die am häufigsten gemeldeten (> 20%) Nebenwirkungen, die unter den 332 Patienten in der Dexamethason-Gruppe berichtet wurden, waren Müdigkeit (25%). Acht Prozent (8%) der Patienten im Милатиб-behandelten arm hatten eine Nebenwirkungen des Grades 4; die häufigsten Reaktionen waren Thrombozytopenie (4%) und Neutropenie (2%). Neun Prozent (9%) der mit Dexamethason behandelten Patienten hatten eine Nebenwirkungen des Grades 4. Alle individuellen Dexamethason-bezogenen Nebenwirkungen des Grades 4 waren weniger als 1%.

Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung in der Rezidivierten Multiplen Myelomstudie von Милатиб gegenüber Dexamethason Führen

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind definiert als jede Reaktion, die zum Tod führt, lebensbedrohlich ist, einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder einen aktuellen Krankenhausaufenthalt verlängert, zu einer erheblichen Behinderung führt oder als wichtiges medizinisches Ereignis gilt. Insgesamt 80 (24%) Patienten aus dem Милатиб-behandlungsarm hatten während der Studie eine schwerwiegende Nebenwirkung, ebenso 83 (25%) mit Dexamethason behandelte Patienten. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen im arm-behandlungsarm waren Durchfall (3%), Dehydration, Herpes zoster, Pyrexie, übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe und Thrombozytopenie (jeweils 2% ). In der Dexamethason-Behandlungsgruppe waren Lungenentzündung (4%), Hyperglykämie (3%), Pyrexie und psychotische Störungen (jeweils 2%) die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen).

Insgesamt 145 Patienten, darunter 84 (25%) von 331 Patienten in der Милатиб-Behandlungsgruppe und 61 (18%) von 332 Patienten in der Dexamethason-Behandlungsgruppe, wurden aufgrund von Nebenwirkungen von der Behandlung abgebrochen. Unter den 331 Милатиб behandelten Patienten war die am Häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum absetzen führte, periphere Neuropathie (8%). Unter den 332 Patienten in der Dexamethason-Gruppe waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum absetzen der Behandlung führten, psychotische Störungen und Hyperglykämie (jeweils 2%).

Vier Todesfälle wurden in dieser rezidivierten multiple-Myelom-Studie als Милатиб-Bedingt angesehen: jeweils 1 Fall von kardiogenem Schock, Ateminsuffizienz, kongestiver Herzinsuffizienz und Herzstillstand. Vier Todesfälle wurden als Dexamethason-verwandt angesehen: 2 Fälle von sepsis, 1 Fall von bakterieller meningitis und 1 Fall von plötzlichem Tod zu Hause.

am Häufigsten Berichtete Nebenwirkungen In der Rezidivierten Multiplen Myelomstudie von Милатиб versus Dexamethason

Die häufigsten Nebenwirkungen aus der rezidivierten multiplen myelomstudie sind in Tabelle 10 dargestellt. Alle Nebenwirkungen mit Inzidenz & ge; 10% im arm arm sind Enthalten.max

In der Phase-2-verlängerungsstudie mit 63 Patienten wurden bei längerer Behandlung keine neuen kumulativen oder neuen langzeittoxikationen beobachtet. Diese Patienten wurden insgesamt 5,3 bis 23 Monate lang behandelt, einschließlich der Zeit auf Милатиб in der vorherigen Study-Studie.

Sicherheit-Erfahrungen Aus Der Phase 3 Open-Label-Studie Von Милатиб Subkutan Versus Intravenös In Rezidiviertem Multiplen Myelom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von subcut, das subkutan verabreicht wurde, wurden in einer Phase-3-Studie in der empfohlenen Dosis von 1 Bewertet.3 mg/m₂. Dies war eine randomisierte, vergleichende Studie von Милатиб subkutan versus Intravenös bei 222 Patienten mit rezidivierendem multiplen Myelom. Die unten und in Tabelle 11 beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Милатиб subkutan (N=147) oder милатиб intravenös (N=74) wider).max

Im Allgemeinen waren die Sicherheitsdaten für die subkutane und intravenöse Behandlungsgruppe ähnlich. Unterschiede waren in der Höhe von einigen Grad ≥ 3 Nebenwirkungen. Unterschiede von & ge; 5% wurden bei Neuralgien (3% subkutan versus 9% intravenös), peripheren Neuropathien (6% subkutan versus 15% intravenös), Neutropenie (13% subkutan versus 18% intravenös) und Thrombozytopenie (8% subkutan versus 16% intravenös) berichtet.

Eine lokale Reaktion wurde bei 6% der Patienten in der subkutanen Gruppe, meist Rötung, berichtet. Es wurde berichtet, dass nur 2 (1%) Patienten schwere Reaktionen, 1 Fall von pruritus und 1 Fall von Rötung hatten. Lokale Reaktionen führten zu einer Verringerung der injektionskonzentration bei einem Patienten und zum absetzen des Arzneimittels bei einem Patienten. Lokale Reaktionen gelöst in einem median von 6 Tagen.

Dosisreduktionen traten aufgrund von Nebenwirkungen bei 31% der Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe auf, verglichen mit 43% der intravenös behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (17% in der subkutanen Behandlungsgruppe im Vergleich zu 31% in der intravenösen Behandlungsgruppe); und Neuralgie (11% in der subkutanen Behandlungsgruppe im Vergleich zu 19% in der intravenösen Behandlungsgruppe).

Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung In der Rezidivierten Multiplen Myelomstudie von Милатиб subkutan versus intravenös führen

Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war für die subkutane Behandlungsgruppe (20%) und die intravenöse Behandlungsgruppe (19%) ähnlich. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen im subkutanen behandlungsarm waren Lungenentzündung und Pyrexie (jeweils 2%). In der intravenösen Behandlungsgruppe waren Lungenentzündung, Durchfall und periphere sensorische Neuropathie (jeweils 3%) die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen.

In der subkutanen Behandlungsgruppe setzten 27 Patienten (18%) die studienbehandlung aufgrund einer Nebenwirkung ab, verglichen mit 17 Patienten (23%) in der intravenösen Behandlungsgruppe. Unter den 147 subkutan behandelten Patienten waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum absetzen führten, periphere sensorische Neuropathie (5%) und Neuralgie (5%). Unter den 74 Patienten in der intravenösen Behandlungsgruppe waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum absetzen der Behandlung führten, periphere sensorische Neuropathie (9%) und Neuralgie (9%).

Zwei Patienten (1%) in der subkutanen Behandlungsgruppe und 1 (1%) in der intravenösen Behandlungsgruppe starben aufgrund einer Nebenwirkungen während der Behandlung. In der subkutanen Gruppe waren die Todesursachen ein Fall von Lungenentzündung und ein Fall von plötzlichem Tod. In der intravenösen Gruppe war die Todesursache eine koronararterieninsuffizienz.

Sicherheitserfahrung aus der Klinischen Studie bei Patienten mit Zuvor Unbehandeltem Mantelzelllymphom

Tabelle 12 beschreibt Sicherheitsdaten von 240 Patienten mit zuvor unbehandeltem mantelzelllymphom, die Милатиб (1,3 mg/m₂) intravenös in Kombination mit Rituximab (375 mg/m₂), Cyclophosphamid (750 mg/m₂), Doxorubicin (50 mg/m₂) und Prednison (100 mg/m₂) erhielten.>) (VCR-Cap) in einer prospektiven randomisierten Studie.

Infektionen wurden für 31% der Patienten im VcR-CAP-arm und 23% der Patienten im Komparator (rituximab, Cyclophosphamid, doxorubicin, Vincristin und Prednison [r-CHOP]) arm berichtet, einschließlich der vorherrschenden bevorzugten Dauer der Lungenentzündung (VcR-CAP 8% gegenüber R-CHOP 5%).max.
_a Repräsentiert periphere Neuropathien auf Hohem Niveau NEC

Die Inzidenz der herpes-zoster-Reaktivierung Betrug 4,6% im VCR-CAP-arm und 0,8% im R-CHOP-arm. Die antivirale Prophylaxe wurde durch protokolländerung vorgeschrieben.

Die Inzidenz von blutungsereignissen des Grades & ge; 3 war zwischen den beiden Armen ähnlich (3 Patienten im VcR-CAP-arm und 1 patient im r-CHOP-arm). Alle blutungsereignisse der Klasse & ge; 3 wurden ohne Folgen im VCR-CAP-arm gelöst.

Nebenwirkungen, die zum absetzen führten, traten bei 8% der Patienten in der VcR-CAP-Gruppe und 6% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe auf. In der VcR-CAP-Gruppe war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum absetzen führte, die periphere sensorische Neuropathie (1%; 3 Patienten). Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum absetzen in der R-CHOP-Gruppe führte, war febrile Neutropenie (< 1%; 2 Patienten).

Integrierte Zusammenfassung der Sicherheit (rezidiviertes Multiples Myelom Und Rezidiviertes Mantelzelllymphom)

Sicherheitsdaten aus phase-2 und-3-Studien von einzelnen Agenten Милатиб 1,3 mg/m₂/Dosis zweimal wöchentlich für 2 Wochen, gefolgt von einer 10-tägigen Ruhephase in 1163 Patienten mit zuvor behandeltem Multiplem Myelom (N=1008) und vorbehandelter mantelzell-Lymphom (N=155) wurden integriert und tabellarisch dargestellt. Diese Analyse enthält keine Daten aus der Offenen Phase-3-Studie von Милатиб subkutan versus Intravenös bei rezidivierendem Multiplem Myelom. In den integrierten Studien war das Sicherheitsprofil von Милатиб bei Patienten mit Multiplem Myelom und mantelzelllymphom Ähnlich.

In der integrierten Analyse, werden die am häufigsten gemeldeten (> 20%) Nebenwirkungen waren übelkeit (49%), Durchfall (46%), asthenische Zustände einschließlich Müdigkeit (41%) und Schwäche (11%), periphere Neuropathien (38%), Thrombozytopenie (32%), Erbrechen (28%), Verstopfung (25%) und Pyrexie (21%). Elf Prozent (11%) der Patienten erlebten mindestens 1 episode von ≥ Grad 4 Toxizität, am häufigsten Thrombozytopenie (4%) und Neutropenie (2%).

In den Phase-2-rezidivierten klinischen Studien mit multiplen myelomen mit Милатиб, die intravenös verabreicht wurden, wurde bei 5% der Patienten über lokale Hautreizungen berichtet, eine Extravasation von милатиб war jedoch nicht mit Gewebeschäden verbunden.

Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung Führen, in der Integrierten Zusammenfassung der Sicherheit

Insgesamt hatten 26% der Patienten während der Studien eine schwerwiegende Nebenwirkung. Die am häufigsten berichteten schweren adverb

Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen eine überdosierung bekannt. Beim Menschen wurden tödliche Ergebnisse nach Verabreichung von mehr als dem doppelten der empfohlenen therapeutischen Dosis berichtet, die mit dem akuten Beginn einer symptomatischen Hypotonie (5.2) und Thrombozytopenie (5.7) einhergingen. Im Falle einer überdosierung, der patient’s Vitalzeichen sollten überwacht und entsprechende unterstützende Pflege gegeben werden.

Studien an Affen und Hunden zeigten, dass intravenöse Bortezomib-Dosen bis zum 2-fachen der empfohlenen klinischen Dosis auf mg / m₂ - basis mit einem Anstieg der Herzfrequenz, einer Abnahme der Kontraktilität, einer Hypotonie und dem Tod einhergingen. In hundestudien wurde ein leichter Anstieg des korrigierten QT-Intervalls bei Dosen beobachtet, was zum Tod führte. Bei Affen führten Dosen von 3, 0 mg/m₂ und mehr (ungefähr das doppelte der empfohlenen klinischen Dosis) ab 1 Stunde nach der Verabreichung zu einer Hypotonie mit Fortschreiten zum Tod in 12 bis 14 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels.

Nach zweimal wöchentlicher Verabreichung von 1 mg / m₂ und 1,3 mg/m₂ Bortezomib-Dosen (n=12 pro dosisstufe) wurde die maximale Hemmung der proteasomaktivität von 20S (relativ zum Ausgangswert) im Vollblut 5 Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels beobachtet. Vergleichbare maximale Hemmung von 20S Proteasom-Aktivität beobachtet wurde, zwischen 1 und 1,3 mg/m₂ Dosen. Die maximale Hemmung reichte von 70% bis 84% und von 73% bis 83% für die dosisschemata 1 mg/m₂ und 1,3 mg/m₂.

Nach intravenöser Gabe von 1 mg/m₂ und 1.3 mg/m₂ Dosen bei 24 Patienten mit Multiplem Myelom (n=12 pro dosisstufe) Betrug die mittlere maximale Plasmakonzentration von bortezomib (Cmax) nach der ersten Dosis (Tag 1) 57 bzw.. In nachfolgenden Dosen reichten bei zweimal wöchentlicher Verabreichung die mittleren maximal beobachteten Plasmakonzentrationen von 67 bis 106 ng / mL für die 1 mg/m₂ - Dosis und 89 bis 120 ng/mL für die 1.3 mg/m₂ Dosis. Die mittlere eliminationshalbwertszeit von bortezomib bei mehrfachdosierung lag zwischen 40 und 60 Stunden nach der 1 mg/m₂ - Dosis und 76 bis 108 Stunden nach der 1.3 mg/m₂ Dosis. Die mittlere gesamtkörperfreigabe Betrug 102 und 112 L / h nach der ersten Dosis für Dosen von 1 mg / m₂ und 1.3 mg / m₂ und reichten von 15 bis 32 L/h nach nachfolgenden Dosen für Dosen von 1 und 1.3 mg/m₂ bzw..

Nach einer intravenösen bolus-oder subkutanen Injektion einer 1, 3 mg / m₂ - Dosis an Patienten (n = 14 für intravenös, n = 17 für subkutan) mit Multiplem Myelom war die gesamte systemische Exposition nach wiederholter dosisabgabe (AUClast) äquivalent für subkutane und intravenöse Verabreichung. Die Cmax nach subkutaner Verabreichung (20,4 ng/mL) war niedriger als intravenös (223 ng/mL). Das geometrische mittelverhältnis von AUClast Betrug 0,99 und 90% Konfidenzintervalle waren 80,18% -122,80%.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von bortezomib reichte von etwa 498 bis 1884 L / m₂ nach einmaliger oder wiederholter Verabreichung von 1 mg/m₂ oder 1,3 mg/m₂ an Patienten mit Multiplem Myelom. Dies deutet darauf hin, dass sich bortezomib weit auf periphere Gewebe verteilt. Die Bindung von bortezomib an menschliche Plasmaproteine Betrug durchschnittlich 83% über den Konzentrationsbereich von 100 bis 1000 ng / mL.

Stoffwechsel

in vitro Studien mit menschlichen lebermikrosomen und humanen cDNA-exprimierten Cytochrom-P450-isozymen zeigen, dass bortezomib primär oxidativ über Cytochrom-P450-Enzyme 3A4, 2C19 und 1A2 metabolisiert wird. Bortezomib-Metabolismus durch CYP 2D6 und 2C9 Enzyme ist gering. Der hauptstoffwechselweg ist die deboronierung zur Bildung von 2 deboronierten Metaboliten, die anschließend zu mehreren Metaboliten hydroxyliert werden. Deboronierte Bortezomib-Metaboliten sind als 26s-Proteasom-Inhibitoren inaktiv. Gepoolte plasmadaten von 8 Patienten nach 10 min und 30 min nach der Dosierung zeigen, dass die Plasmaspiegel von Metaboliten im Vergleich zum mutterarzneimittel niedrig sind.

Beseitigung

Die eliminationswege von bortezomib wurden beim Menschen nicht charakterisiert.

Alter

Analysen von Daten nach der ersten Dosis von Zyklus 1 (Tag 1) bei 39 multiplen Myelompatienten, die intravenöse Dosen von 1 mg/m₂und 1,3 mg/m₂ erhalten hatten, zeigten, dass sowohl die dosisnormalisierte AUC als auch die Cmax bei jüngeren Patienten tendenziell geringer sind. Patienten < 65 Jahre (n=26) hatten etwa 25% niedrigere mittlere Dosis-normalisierte AUC und Cmax als die ≥ 65 Jahre (n=13).

Geschlecht

Mittlere Dosis-normalisierte AUC - und Cmax-Werte waren nach der ersten Dosis von Zyklus 1 für die Dosen 1 und 1, 3 mg/m₂ zwischen männlichen (n=22) und weiblichen (n=17) Patienten vergleichbar.

Rennen

Der Effekt der Rasse auf die Exposition gegenüber bortezomib konnte nicht bewertet werden, da die meisten der Patienten waren kaukasier.

Leberfunktionsstörung

Die Wirkung einer leberfunktionsstörung (siehe Tabelle 6 zur definition einer leberfunktionsstörung) auf die Pharmakokinetik von bortezomib wurde bei 60 Krebspatienten in Bortezomib-Dosen im Bereich von 0.5 zu 1.3 mg/m₂. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion veränderte eine leichte leberfunktionsstörung die Dosis-normalisierte bortezomib AUC nicht. Die dosisnormalisierten mittleren AUC-Werte waren jedoch bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung um etwa 60% erhöht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen, und diese Patienten sollten genau überwacht werden.

Nierenfunktionsstörung

Eine pharmakokinetische Studie wurde bei Patienten mit verschiedenen Niereninsuffizienz durchgeführt, die nach Ihren Kreatinin-clearance-Werten (CrCl) in die folgenden Gruppen eingeteilt wurden: Normal (CrCl ≥60 mL / min / 1.73 m₂, N=12), Leicht (CrCl=40-59 mL/min/1.73 m₂, N=10), Mäßig (CrCl=20-39 mL/min/1.73 m₂, N=9) und Schwerer (CrCl < 20 mL/min/1.73 m₂, N=3). Eine Gruppe von Dialysepatienten, die nach der Dialyse dosiert wurden, wurde ebenfalls in die Studie einbezogen (N=8). Den Patienten wurden intravenöse Dosen von 0 verabreicht.7 zu 1.3 mg/m₂ von bortezomib zweimal wöchentlich. Die Exposition von bortezomib (dosisnormalisierte AUC und Cmax) war in allen Gruppen vergleichbar.

Kinder

Siehe Verwendung In Bestimmten Populationen.

Cytochrom P450

Bortezomib ist ein schlechter inhibitor des menschlichen lebermikrosom-Cytochrom P450 1A2, 2C9, 2D6 und 3A4 mit IC₅₀ - Werten von > 30μM (> 11.5μg/mL). Bortezomib kann die 2c19-Aktivität hemmen (IC₅₀ = 18 μM, 6,9 μg / mL) und die Exposition gegenüber Arzneimitteln erhöhen, die Substrate für dieses Enzym sind. Bortezomib induzierte nicht die Aktivitäten von Cytochrom P450 3A4 und 1A2 in primär kultivierten menschlichen Hepatozyten.