Borcade

Multiples Myelom

Borcade^® (Bortezomib) ist zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom indiziert.

Mantelzelllymphom

Borcade ist zur Behandlung von Patienten mit Mantelzelllymphom indiziert.

Wichtige Dosierungsrichtlinien

Borcade ist nur zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt. Borcade sollte auf keinem anderen Weg verabreicht werden.

Da jeder Verabreichungsweg eine andere rekonstituierte Konzentration aufweist, ist bei der Berechnung des zu verabreichenden Volumens Vorsicht geboten.

Die empfohlene Anfangsdosis von Borcade beträgt 1,3 mg / m² Borcade kann intravenös in einer Konzentration von 1 mg / ml oder subkutan in einer Konzentration von 2,5 mg / ml verabreicht werden.

Eine Borcade-Retreatment kann bei Patienten mit multiplem Myelom in Betracht gezogen werden, die zuvor auf die Behandlung mit Borcade angesprochen hatten und die mindestens 6 Monate nach Abschluss der vorherigen Borcade-Behandlung einen Rückfall erlitten haben. Die Behandlung kann mit der letzten tolerierten Dosis begonnen werden.

Bei intravenöser Verabreichung wird Borcade als intravenöse 3 bis 5 Sekunden Bolusinjektion verabreicht.

Dosierung bei zuvor unbehandeltem multiplem Myelom

Borcade wird in Kombination mit oralem Melphalan und oralem Prednison für neun 6-wöchige Behandlungszyklen verabreicht, wie in Tabelle 1 gezeigt. In den Zyklen 1-4 wird Borcade zweimal wöchentlich verabreicht (Tage 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32). In den Zyklen 5-9 wird Borcade einmal wöchentlich (Tage 1, 8, 22 und 29) verabreicht. Zwischen aufeinanderfolgenden Borcade-Dosen sollten mindestens 72 Stunden vergehen.

Tabelle 1: Dosierungsschema für Patienten mit zuvor unbehandeltem multiplem Myelom

Richtlinien zur Dosisänderung für Borcade in Kombination mit Melphalan und Prednison

Vor Beginn eines Therapiezyklus mit Borcade in Kombination mit Melphalan und Prednison:

• Die Thrombozytenzahl sollte mindestens 70 x 10 betragen⁹/ L und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) sollten mindestens 1,0 x 10 betragen⁹/L
• Nicht-hematologische Toxizitäten sollten sich auf Grad 1 oder Grundlinie aufgelöst haben

Tabelle 2: Dosisänderungen während Zyklen der Kombinationstoxizität von Borcade, Melphalan und Prednison-Therapie Toxizität Dosisanpassung oder -verzögerung

Informationen zu Melphalan und Prednison finden Sie in den Verschreibungsinformationen des Herstellers.

Richtlinien für Dosisänderungen für periphere Neuropathie werden bereitgestellt.

Dosierung im zuvor unbehandelten Mantelzell-Lymphom

Borcade (1,3 mg / m²) wird in Kombination mit intravenösem Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und oralem Prednison (VcR-CAP) für sechs dreiwöchige Behandlungszyklen intravenös verabreicht, wie in Tabelle 3 gezeigt. Borcade wird zuerst verabreicht, gefolgt von Rituximab. Borcade wird zwei Wochen lang zweimal wöchentlich verabreicht (Tage 1, 4, 8 und 11), gefolgt von einer 10-tägigen Ruhezeit an den Tagen 12-21. Für Patienten mit einer Reaktion, die erstmals in Zyklus 6 dokumentiert wurde, werden zwei zusätzliche VcR-CAP-Zyklen empfohlen. Zwischen aufeinanderfolgenden Borcade-Dosen sollten mindestens 72 Stunden vergehen.

Tabelle 3: Dosierungsschema für Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzelllymphom

Richtlinien zur Dosisänderung für Borcade in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison

Vor dem ersten Tag jedes Zyklus (außer Zyklus 1):

• Die Thrombozytenzahl sollte mindestens 100 x 10 betragen⁹/ L und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) sollten mindestens 1,5 x 10 betragen⁹/L
• Hämoglobin sollte mindestens 8 g / dl (mindestens 4,96 mmol / l) betragen
• Die nicht hämatologische Toxizität hätte sich auf Grad 1 oder Grundlinie erholen müssen

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Borcade zu Beginn hämatologischer oder nicht hämatologischer Toxizitäten 3. Grades, ausgenommen Neuropathie. Dosisanpassungen finden Sie in Tabelle 4 unten.

Tabelle 4: Dosisänderungen an den Tagen 4, 8 und 11 während der Zyklen der Kombination von Borcade, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison-Therapie

Informationen zu Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison finden Sie in den Verschreibungsinformationen des Herstellers.

Dosierungs- und Dosisänderungen für rezidiviertes multiples Myelom und rezidiviertes Mantelzelllymphom

Borcade (1,3 mg / m²/ Dosis) wird zweimal wöchentlich für 2 Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen Ruhezeit (Tage 12-21). Für eine längere Therapie von mehr als 8 Zyklen kann Borcade nach dem Standardplan oder bei rezidiviertem multiplem Myelom nach einem Wartungsplan von einmal wöchentlich für 4 Wochen (Tage 1, 8, 15 und 22) gefolgt von einem 13- verabreicht werden. Tagesruhezeit (Tage 23 bis 35). Zwischen aufeinanderfolgenden Borcade-Dosen sollten mindestens 72 Stunden vergehen.

Patienten mit multiplem Myelom, die zuvor auf die Behandlung mit Borcade angesprochen haben (entweder allein oder in Kombination) und die mindestens 6 Monate nach ihrer vorherigen Borcade-Therapie einen Rückfall erlitten haben, können bei der letzten tolerierten Dosis mit Borcade begonnen werden. Zurückgestellte Patienten erhalten zweimal wöchentlich (Tage 1, 4, 8 und 11) alle drei Wochen Borcade für maximal 8 Zyklen. Zwischen aufeinanderfolgenden Borcade-Dosen sollten mindestens 72 Stunden vergehen. Borcade kann entweder als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Dexamethason verabreicht werden.

Die Borcade-Therapie sollte zu Beginn nicht hämatologischer oder hämatologischer Toxizitäten 4. Grades ohne Neuropathie zurückgehalten werden, wie nachstehend erläutert. Sobald die Symptome der Toxizität abgeklungen sind, kann die Borcade-Therapie mit einer um 25% reduzierten Dosis (1,3 mg / m) wieder aufgenommen werden²/ Dosis auf 1 mg / m reduziert²/ Dosis; 1 mg / m²/ Dosis auf 0,7 mg / m reduziert²/ Dosis).

Richtlinien für Dosisänderungen bei peripherer Neuropathie finden Sie in Abschnitt 2.7.

Dosisänderungen für periphere Neuropathie

Bei Patienten mit bereits bestehender oder hohem Risiko für periphere Neuropathie kann ein subkutaner Beginn von Borcade in Betracht gezogen werden. Patienten mit bereits bestehender schwerer Neuropathie sollten erst nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung mit Borcade behandelt werden.

Patienten, bei denen während der Borcade-Therapie eine neue oder sich verschlechternde periphere Neuropathie auftritt, benötigen möglicherweise eine Dosisabnahme und / oder einen weniger dosisintensiven Zeitplan.

Richtlinien zur Dosis- oder Zeitplanänderung für Patienten mit Borcade-bedingten neuropathischen Schmerzen und / oder peripherer Neuropathie finden Sie in Tabelle 5.

Tabelle 5: Empfohlene Dosisänderung für Borcade-bedingte neuropathische Schmerzen und / oder periphere Sensorik oder motorische Neuropathie

Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung benötigen keine Anpassung der Anfangsdosis und sollten gemäß der empfohlenen Borcade-Dosis behandelt werden. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung sollten mit Borcade in einer reduzierten Dosis von 0,7 mg / m begonnen werden² pro Injektion während des ersten Zyklus und anschließende Dosissteigerung auf 1,0 mg / m² oder weitere Dosisreduktion auf 0,5 mg / m² kann basierend auf der Patiententoleranz betrachtet werden (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Empfohlene Änderung der Anfangsdosis für Borcade bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Verwaltungsvorkehrungen

Die in einer Durchstechflasche enthaltene Arzneimittelmenge (3,5 mg) kann die übliche erforderliche Dosis überschreiten. Bei der Berechnung der Dosis ist Vorsicht geboten, um eine Überdosierung zu verhindern.

Bei subkutaner Verabreichung sollten die Stellen für jede Injektion (Oberschenkel oder Bauch) gedreht werden. Neue Injektionen sollten mindestens einen Zoll von einer alten Stelle entfernt und niemals in Bereiche erfolgen, in denen die Stelle zart, verletzt, erythematös oder verhärtet ist.

Wenn nach subkutaner Verabreichung von Borcade lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, kann eine weniger konzentrierte Borcade-Lösung (1 mg / ml anstelle von 2,5 mg / ml) subkutan verabreicht werden. Alternativ sollte der intravenöse Verabreichungsweg in Betracht gezogen werden.

Borcade ist ein Antineoplastiker. Verfahren für eine ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung sollten in Betracht gezogen werden.

Rekonstitution / Vorbereitung zur intravenösen und subkutanen Verabreichung

Es sollte die richtige aseptische Technik angewendet werden. Nur mit 0,9% Natriumchlorid rekonstituieren. Das rekonstituierte Produkt sollte eine klare und farblose Lösung sein.

Zur Rekonstitution des Produkts für die verschiedenen Verabreichungswege werden unterschiedliche Volumina von 0,9% Natriumchlorid verwendet. Die rekonstituierte Bortezomib-Konzentration zur subkutanen Verabreichung (2,5 mg / ml) ist größer als die rekonstituierte Bortezomib-Konzentration zur intravenösen Verabreichung (1 mg / ml). Da jeder Verabreichungsweg eine andere rekonstituierte Konzentration aufweist, ist bei der Berechnung des zu verabreichenden Volumens Vorsicht geboten.

Für jede 3,5-mg-Einwegfläschchen mit Bortezomib wird das folgende Volumen von 0,9% Natriumchlorid basierend auf dem Verabreichungsweg rekonstituiert (Tabelle 7):

Tabelle 7: Rekonstitutionsvolumina und Endkonzentration zur intravenösen und subkutanen Verabreichung

Die Dosis muss individualisiert werden, um eine Überdosierung zu verhindern. Verwenden Sie nach der Bestimmung der Körperoberfläche (BSA) des Patienten in Quadratmetern die folgenden Gleichungen, um das Gesamtvolumen (ml) der zu verabreichenden rekonstituierten Borcade zu berechnen:

• Intravenöse Verabreichung [1 mg / ml Konzentration]

• Subkutane Verabreichung [2,5 mg / ml Konzentration]

Aufkleber, die den Verabreichungsweg angeben, werden mit jeder Borcade-Durchstechflasche versehen. Diese Aufkleber sollten direkt auf der Spritze von Borcade platziert werden, sobald Borcade vorbereitet ist, um die Praktiker auf den richtigen Verabreichungsweg für Borcade aufmerksam zu machen.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Wenn Verfärbungen oder Partikel beobachtet werden, sollte das rekonstituierte Produkt nicht verwendet werden.

Stabilität: Ungeöffnete Fläschchen von Borcade sind bis zu dem auf der Verpackung angegebenen Datum stabil, wenn sie in der lichtgeschützten Originalverpackung aufbewahrt werden.

Borcade enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Rekonstituiertes Borcade sollte innerhalb von 8 Stunden nach der Herstellung verabreicht werden. Bei bestimmungsgemäßer Rekonstitution kann Borcade bei 25 ° C gelagert werden. Das rekonstituierte Material kann vor der Verabreichung in der Originalflasche und / oder in der Spritze aufbewahrt werden. Das Produkt kann bis zu 8 Stunden in einer Spritze gelagert werden. Die Gesamtlagerzeit für das rekonstituierte Material darf jedoch 8 Stunden nicht überschreiten, wenn es einer normalen Innenbeleuchtung ausgesetzt wird.

Borcade ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit (ohne lokale Reaktionen) gegen Bortezomib, Bor oder Mannit kontraindiziert. Zu den Reaktionen gehörten anaphylaktische Reaktionen.

Borcade ist für die intrathekale Verabreichung kontraindiziert. Bei intrathekaler Verabreichung von Borcade traten tödliche Ereignisse auf.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Periphere Neuropathie

Die Behandlung mit Borcade verursacht eine vorwiegend sensorische periphere Neuropathie. Es wurden jedoch Fälle schwerer sensorischer und motorischer peripherer Neuropathie berichtet. Bei Patienten mit bereits bestehenden Symptomen (Taubheitsgefühl, Schmerzen oder ein brennendes Gefühl in den Füßen oder Händen) und / oder Anzeichen einer peripheren Neuropathie kann es während der Behandlung mit Borcade zu einer Verschlechterung der peripheren Neuropathie (einschließlich ≥ Grad 3) kommen. Die Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie wie Brennen, Hyperästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Beschwerden, neuropathische Schmerzen oder Schwäche überwacht werden. In der Phase-3-Studie mit rezidiviertem multiplem Myelom, in der subkutanes oder intravenöses Borcade verglichen wurde, betrug die Inzidenz der peripheren Neuropathie Grad ≥ 2 24% für subkutane und 39% für intravenöse. Grad ≥ 3 periphere Neuropathie trat bei 6% der Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe auf, verglichen mit 15% in der intravenösen Behandlungsgruppe. Bei Patienten mit bereits bestehender oder hohem Risiko für periphere Neuropathie kann ein subkutaner Beginn von Borcade in Betracht gezogen werden.

Patienten, bei denen während der Borcade-Therapie eine neue oder sich verschlechternde periphere Neuropathie auftritt, benötigen möglicherweise eine Dosisabnahme und / oder einen weniger dosisintensiven Zeitplan. In der Phase-3-Studie mit Borcade versus Dexamethason wurde über eine Verbesserung oder Auflösung der peripheren Neuropathie bei 48% der Patienten mit ≥ peripherer Neuropathie Grad 2 nach Dosisanpassung oder Unterbrechung berichtet. Eine Verbesserung oder Auflösung der peripheren Neuropathie wurde bei 73% der Patienten berichtet, die aufgrund einer Neuropathie 2. Grades abbrachen oder in Phase-2-Studien mit multiplem Myelom eine periphere Neuropathie ≥ Grad 3 hatten. Das langfristige Ergebnis einer peripheren Neuropathie wurde beim Mantelzelllymphom nicht untersucht.

Hypotonie

Die Inzidenz von Hypotonie (posturales, orthostatisches und Hypotonie-NOS) betrug 8%. Diese Ereignisse werden während der gesamten Therapie beobachtet. Bei der Behandlung von Patienten mit Synkopen in der Vorgeschichte, Patienten, von denen bekannt ist, dass sie mit Hypotonie assoziiert sind, und dehydrierten Patienten ist Vorsicht geboten. Das Management der orthostatischen / posturalen Hypotonie kann die Anpassung blutdrucksenkender Medikamente, die Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Mineralocorticoiden und / oder Sympathomimetika umfassen.

Herztoxizität

Während der Borcade-Therapie trat eine akute Entwicklung oder Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz und ein neuer Beginn einer verringerten linksventrikulären Ejektionsfraktion auf, einschließlich Berichten bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktion. Patienten mit Risikofaktoren oder bestehenden Herzerkrankungen sollten engmaschig überwacht werden. In der rezidivierten multiplen Myelomstudie von Borcade gegen Dexamethason betrug die Inzidenz behandlungsbedingter Herzerkrankungen in den Borcade- bzw. Dexamethason-Gruppen 8% bzw. 5%. Die Inzidenz von Nebenwirkungen, die auf Herzinsuffizienz hinweisen (akutes Lungenödem, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock), betrug ≤ 1% für jede einzelne Reaktion in der Borcade-Gruppe. In der Dexamethason-Gruppe betrug die Inzidenz ≤ 1% für Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz; Es wurden keine Reaktionen auf akutes Lungenödem, Lungenödem oder kardiogenen Schock gemeldet. In klinischen Studien gab es vereinzelte Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls. Kausalität wurde nicht festgestellt.

Lungentoxizität

Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung unbekannter Ätiologie wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie und Lungeninfiltration traten bei Patienten auf, die Borcade erhielten. Einige dieser Ereignisse waren tödlich.

In einer klinischen Studie erhielten die ersten beiden Patienten hochdosiertes Cytarabin (2 g / m)² pro Tag) durch kontinuierliche Infusion mit Daunorubicin und Borcade bei rezidivierter akuter myeloischer Leukämie starb zu Beginn der Therapie an ARDS.

Es gab Berichte über pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit der Verabreichung von Borcade ohne linksgerichtete Herzinsuffizienz oder signifikante Lungenerkrankung.

Bei neuen oder sich verschlimmernden kardiopulmonalen Symptomen sollten Sie Borcade unterbrechen, bis eine sofortige und umfassende diagnostische Bewertung durchgeführt wird.

Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)

Bei Patienten, die Borcade erhielten, trat ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES; früher als reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) bezeichnet) auf. PRES ist eine seltene, reversible neurologische Störung, die mit Anfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrung, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen auftreten kann. Zur Bestätigung der Diagnose wird die Gehirnbildgebung, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie), verwendet. Unterbrechen Sie bei Patienten, die PRES entwickeln, Borcade. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Borcade-Therapie bei Patienten, bei denen zuvor PRES aufgetreten ist, ist nicht bekannt.

Gastrointestinale Toxizität

Die Behandlung mit Borcade kann Übelkeit, Durchfall, Verstopfung und Erbrechen verursachen, die manchmal die Verwendung von Antiemetik- und Antidiarrheal-Medikamenten erfordern. Ileus kann auftreten. Um Dehydration zu verhindern, sollte ein Flüssigkeits- und Elektrolytersatz verabreicht werden. Unterbrechen Sie Borcade bei schweren Symptomen.

Thrombozytopenie / Neutropenie

Borcade ist mit Thrombozytopenie und Neutropenie verbunden, die einem zyklischen Muster folgen, wobei Nadire nach der letzten Dosis jedes Zyklus auftreten und sich typischerweise vor Beginn des nachfolgenden Zyklus erholen. Das zyklische Muster von Thrombozyten- und Neutrophilenabnahmen und -wiederherstellungen bleibt in den Studien zum multiplen Myelom und Mantelzelllymphom konsistent, ohne dass in den untersuchten Behandlungsschemata Hinweise auf kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie vorliegen.

Überwachen Sie während der Behandlung mit Borcade häufig das vollständige Blutbild (CBC). Messen Sie die Thrombozytenzahl vor jeder Borcade-Dosis. Dosis / Zeitplan für Thrombozytopenie anpassen. Während der Thrombozytopenie in Verbindung mit Borcade traten gastrointestinale und intrazerebrale Blutungen auf. Unterstützung bei Transfusionen und unterstützender Pflege gemäß veröffentlichten Richtlinien.

In der rezidivierten multiple Myelomstudie mit einem Agenten von Borcade gegen Dexamethason betrug die gemessene mittlere Thrombozytenzahl Nadir ungefähr 40% des Ausgangswerts. Der Schweregrad der Thrombozytopenie im Zusammenhang mit der Anzahl der Vorbehandlungsplättchen ist in Tabelle 8 gezeigt. Die Inzidenz von Blutungen (≥ Grad 3) betrug 2% am Borcade-Arm und <1% im Dexamethason-Arm.

Tabelle 8: Schweregrad der Thrombozytopenie im Zusammenhang mit der Anzahl der vorbehandelten Thrombozyten in der rezidivierten multiplen Myelomstudie von Borcade gegen Dexamethason

In der Kombinationsstudie von Borcade mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) bei zuvor unbehandelten Patienten mit Mantelzelllymphomen betrug die Inzidenz von Thrombozytopenie (≥ Grad 4) 32% gegenüber 1% für Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin (. Die Inzidenz von Blutungsereignissen (≥ Grad 3) betrug 1% im VcR-CAP-Arm (3 Patienten) und <1% im R-CHOP-Arm (1 Patient).

Thrombozyten-Transfusionen wurden 23% der Patienten im VcR-CAP-Arm und 3% der Patienten im RCHOP-Arm verabreicht.

Die Inzidenz von Neutropenie (≥ Grad 4) betrug 70% im VcR-CAP-Arm und 52% im R-CHOP-Arm. Die Inzidenz fieberhafter Neutropenie (≥ Grad 4) betrug 5% im VcR-CAP-Arm und 6% im R-CHOP-Arm. Die Unterstützung des myeloischen Wachstumsfaktors wurde im VcR-CAP-Arm mit einer Rate von 78% und im RCHOP-Arm mit 61% bereitgestellt.

Tumorlysesyndrom

Bei Borcade-Therapie wurde über das Tumorlysesyndrom berichtet. Patienten mit einem Risiko für ein Tumorlysesyndrom sind Patienten mit hoher Tumorbelastung vor der Behandlung. Überwachen Sie die Patienten genau und treffen Sie geeignete Vorsichtsmaßnahmen.

Lebertoxizität

Fälle von akutem Leberversagen wurden bei Patienten berichtet, die mehrere Begleitmedikamente mit schwerwiegenden Grunderkrankungen erhielten. Andere berichtete Leberreaktionen umfassen Hepatitis, Erhöhungen der Leberenzyme und Hyperbilirubinämie. Unterbrechen Sie die Borcade-Therapie, um die Reversibilität zu beurteilen. Bei diesen Patienten gibt es nur begrenzte Informationen zur erneuten Herausforderung.

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und den Befunden bei Tieren kann Borcade bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Bortezomib, das Kaninchen während der Organogenese in einer Dosis verabreicht wurde, die ungefähr das 0,5-fache der klinischen Dosis von 1,3 mg / m beträgt² basierend auf der Körperoberfläche verursachte nach der Implantation Verlust und eine verringerte Anzahl lebender Feten.

Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten es vermeiden, schwanger zu werden, während sie mit Borcade behandelt werden. Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential darauf hinweisen, dass sie während der Behandlung mit Borcade und 2 Monate nach der Behandlung Verhütungsmittel anwenden müssen. Wenn Borcade während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Borcade-Behandlung schwanger wird, sollte die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden mit Bortezomib nicht durchgeführt.

Bortezomib zeigte eine klastogene Aktivität (strukturelle chromosomale Aberrationen) in der in vitro Chromosomenaberrationstest unter Verwendung von Eierstockzellen des chinesischen Hamsters. Bortezomib war beim Testen in der nicht genotoxisch in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test) und in vivo Mikronukleus-Assay bei Mäusen.

Fruchtbarkeitsstudien mit Bortezomib wurden nicht durchgeführt, aber in den allgemeinen Toxizitätsstudien wurde eine Bewertung des Fortpflanzungsgewebes durchgeführt. In der 6-monatigen Rattentoxizitätsstudie wurden degenerative Wirkungen im Eierstock bei Dosen ≥ 0,3 mg / m beobachtet² (ein Viertel der empfohlenen klinischen Dosis) und degenerative Veränderungen der Hoden traten bei 1,2 mg / m auf².

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann Borcade bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Es gibt keine Studien zur Anwendung von Borcade bei schwangeren Frauen, um drogenbedingte Risiken zu informieren. Bortezomib verursachte bei Kaninchen eine embryo-fetale Letalität in Dosen, die unter der klinischen Dosis lagen. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für den Fötus.

Unerwünschte Ergebnisse in der Schwangerschaft treten unabhängig von der Gesundheit der Mutter oder der Verwendung von Medikamenten auf. Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

Bortezomib war in nichtklinischen Entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen bei der höchsten getesteten Dosis (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m) nicht teratogen² bei der Ratte und 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² beim Kaninchen) bei Verabreichung während der Organogenese. Diese Dosierungen betragen ungefähr das 0,5-fache der klinischen Dosis von 1,3 mg / m² basierend auf der Körperoberfläche.

Bortezomib verursachte bei Kaninchen eine embryo-fetale Letalität in Dosen, die unter der klinischen Dosis lagen (ungefähr das 0,5-fache der klinischen Dosis von 1,3 mg / m)² basierend auf der Körperoberfläche). Schwangere Kaninchen, denen während der Organogenese Bortezomib in einer Dosis von 0,05 mg / kg (0,6 mg / m) verabreicht wurde²) erlebte einen signifikanten Verlust nach der Implantation und eine verringerte Anzahl lebender Feten. Lebende Feten aus diesen Würfen zeigten auch eine signifikante Abnahme des fetalen Gewichts.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Bortezomib oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind oder zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und das Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen aus Borcade unbekannt ist, empfehlen stillende Frauen, während der Behandlung mit Borcade und für 2 Monate nach der Behandlung nicht zu stillen.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann Borcade bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen.

Schwangerschaftstests

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen mit Fortpflanzungspotential, bevor Sie mit der Borcade-Behandlung beginnen.

Empfängnisverhütung

Weisen Sie Patienten mit Fortpflanzungspotential darauf hin, während der Behandlung mit Borcade und mindestens 2 Monate nach der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Unfruchtbarkeit

Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und den Befunden bei Tieren kann Borcade entweder die männliche oder die weibliche Fruchtbarkeit beeinflussen.

Pädiatrische Anwendung

Die Wirksamkeit von Borcade bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter akuter lymphoblastischer Leukämie vor B (ALL) wurde nicht nachgewiesen.

Die Aktivität und Sicherheit von Borcade in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie zur erneuten Induktion wurde bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit lymphoiden Malignitäten bewertet (Pre-B-Zelle ALLE 77%, 16% mit T-Zelle ALL, und 7% lymphoblastisches T-Zell-Lymphom (LL) Alle fielen innerhalb von 36 Monaten nach der Erstdiagnose in einem einarmigen Multicenter zurück, nicht randomisierte kooperative Gruppenstudie. Ein wirksames multiagentes Reinduktionschemotherapie-Regime wurde in 3 Blöcken verabreicht. Block 1 umfasste Vincristin, Prednison, Doxorubicin und Pegaspargase; Block 2 enthielt Cyclophosphamid, Etoposid und Methotrexat; Block 3 enthielt hochdosiertes Cytosinarabinosid und Asparaginase. Borcade wurde in einer Dosis von 1,3 mg / m verabreicht² als intravenöse Bolusinjektion an den Tagen 1, 4, 8 und 11 von Block 1 und den Tagen 1, 4 und 8 von Block 2. Es wurden 140 Patienten mit ALL oder LL eingeschlossen und auf Sicherheit untersucht. Das Durchschnittsalter betrug 10 Jahre (Bereich 1 bis 26), 57% waren männlich, 70% waren weiß, 14% waren schwarz, 4% waren Asiaten, 2% waren Indianer / Alaska-Ureinwohner, 1% waren Pazifikinsulaner.

Die Aktivität wurde in einer vorab festgelegten Teilmenge der ersten 60 auswertbaren Patienten bewertet, die mit Pre-B ALL ≤ 21 Jahren in die Studie aufgenommen wurden, und fiel <36 Monate nach der Diagnose zurück. Die vollständige Remissionsrate (CR) am Tag 36 wurde mit der bei einer historischen Kontrollgruppe von Patienten verglichen, die ohne Borcade die identische Rückgrattherapie erhalten hatten. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Hinzufügung von Borcade Auswirkungen auf die CR-Rate hatte.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken beobachtet, wenn Borcade zu einem Chemotherapie-Backbone-Regime hinzugefügt wurde, verglichen mit einer historischen Kontrollgruppe, in der das Backbone-Regime ohne Borcade verabreicht wurde.

Die BSA-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten war ähnlich wie bei Erwachsenen.

Geriatrische Anwendung

Von den 669 Patienten, die an der rezidivierten multiple Myelomstudie teilnahmen, waren 245 (37%) 65 Jahre oder älter: 125 (38%) am Borcade-Arm und 120 (36%) am Dexamethason-Arm. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten und die mittlere Ansprechdauer bei Patienten ≥ 65 waren bei Borcade länger als bei Dexamethason [5,5 Moversus 4,3 Mo und 8,0 Mo gegenüber 4,9 Mo]. Am Borcade-Arm zeigten 40% (n = 46) der auswertbaren Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren eine Reaktion (CR + PR) gegenüber 18% (n = 21) am Dexamethason-Arm. Die Inzidenz von Ereignissen 3. und 4. Grades betrug 64%, 78% und 75% bei Borcade-Patienten ≤ 50, 51-64 bzw. ≥ 65 Jahre.

Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten ≥ 65 Jahren und jüngeren Patienten, die Borcade erhielten, beobachtet. Eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Borcade wird durch den Grad der Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst. Daher sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassungen von Borcade erforderlich. Da die Dialyse die Borcade-Konzentrationen verringern kann, sollte Borcade nach dem Dialyseverfahren verabreicht werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Exposition von Bortezomib ist bei Patienten mit mittelschwerer (Bilirubin ≥ 1,5 - 3x ULN) und schwerer (Bilirubin> 3 x ULN) Leberfunktionsstörung erhöht. Die Anfangsdosis sollte bei diesen Patienten reduziert werden.

Patienten mit Diabetes

Während klinischer Studien wurden Hypoglykämie und Hyperglykämie bei Diabetikern berichtet, die orale Hypoglykämika erhielten. Patienten mit oralen Antidiabetika, die eine Borcade-Behandlung erhalten, müssen möglicherweise ihren Blutzuckerspiegel genau überwachen und die Dosis ihrer Antidiabetika anpassen.

Die folgenden Nebenwirkungen werden auch in anderen Abschnitten der Kennzeichnung erörtert:

• Periphere Neuropathie
• Hypotonie
• Herztoxizität
• Lungentoxizität
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)
• Gastrointestinale Toxizität
• Thrombozytopenie / Neutropenie
• Tumorlysesyndrom
• Lebertoxizität

Sicherheitserfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Zusammenfassung der klinischen Studie bei Patienten mit zuvor nicht behandeltem multiplem Myelom

Tabelle 9 beschreibt Sicherheitsdaten von 340 Patienten mit zuvor unbehandeltem multiplem Myelom, die Borcade (1,3 mg / m) erhielten²) intravenös in Kombination mit Melphalan (9 mg / m) verabreicht²) und Prednison (60 mg / m²) in einer prospektiven randomisierten Studie.

Das Sicherheitsprofil von Borcade in Kombination mit Melphalan / Prednison stimmt mit den bekannten Sicherheitsprofilen von Borcade und Melphalan / Prednison überein.

Tabelle 9: Häufig gemeldete Nebenwirkungen (≥ 10% im Borcade-, Melphalan- und Prednison-Arm) mit der Intensität der Klassen 3 und ≥ 4 in der zuvor nicht behandelten multipler Myelomstudie

Rückfall-Myelom Randomisierte Untersuchung von Borcade gegen Dexamethason

Die nachstehend und in Tabelle 10 beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Borcade (n = 331) oder Dexamethason (n = 332) in einer Studie an Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom wider. Borcade wurde intravenös in Dosen von 1,3 mg / m verabreicht² zweimal wöchentlich für 2 von 3 Wochen (21-Tage-Zyklus). Nach acht 21-Tage-Zyklen setzten die Patienten die Therapie für drei 35-Tage-Zyklen wöchentlich fort. Die Behandlungsdauer betrug bis zu 11 Zyklen (9 Monate) mit einer mittleren Dauer von 6 Zyklen (4,1 Monate). Für die Aufnahme in die Studie müssen die Patienten messbare Krankheiten und 1 bis 3 vorherige Therapien gehabt haben. Es gab keine obere Altersgrenze für die Einreise. Die Kreatinin-Clearance kann nur 20 ml / min und die Bilirubin-Spiegel das 1,5-fache der Obergrenze des Normalwerts betragen. Die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen war bei Männern und Frauen sowie bei Patienten <65 und ≥ 65 Jahre ähnlich. Die meisten Patienten waren Kaukasier.

Unter den 331 mit Borcade behandelten Patienten waren insgesamt Übelkeit (52%), Durchfall (52%), Müdigkeit (39%), periphere Neuropathien (35%) und Thrombozytopenie (33%) am häufigsten berichtete Nebenwirkungen (> 20%) %), Verstopfung (30%), Erbrechen (29%) und Anorexie (1. Die am häufigsten berichtete (> 20%) Nebenwirkung bei den 332 Patienten in der Dexamethasongruppe war Müdigkeit (25%). Acht Prozent (8%) der Patienten im mit Borcade behandelten Arm zeigten eine Nebenwirkung vom Grad 4; Die häufigsten Reaktionen waren Thrombozytopenie (4%) und Neutropenie (2%). Neun Prozent (9%) der mit Dexamethason behandelten Patienten zeigten eine Nebenwirkung vom Grad 4. Alle einzelnen Dexamethason-bedingten Nebenwirkungen 4. Grades betrugen weniger als 1%.

Schwerwiegende Nebenwirkungen und unerwünschte Reaktionen, die zum Absetzen der Behandlung führen, in der rezidivierten multiplen Myelomstudie von Borcade versus Dexamethason

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind definiert als jede Reaktion, die zum Tod führt, lebensbedrohlich ist, einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder einen aktuellen Krankenhausaufenthalt verlängert, zu einer erheblichen Behinderung führt oder als wichtiges medizinisches Ereignis angesehen wird. Insgesamt 80 (24%) Patienten aus dem Borcade-Behandlungsarm zeigten während der Studie eine schwerwiegende Nebenwirkung, ebenso wie 83 (25%) mit Dexamethason behandelte Patienten. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen im Borcade-Behandlungsarm waren Durchfall (3%), Dehydration, Herpes zoster, Pyrexie, Übelkeit, Erbrechen, Atemnot und Thrombozytopenie (jeweils 2%). In der Dexamethason-Behandlungsgruppe waren Lungenentzündung (4%), Hyperglykämie (3%), Pyrexie und psychotische Störung (jeweils 2%) die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen.

Insgesamt 145 Patienten, darunter 84 (25%) von 331 Patienten in der Borcade-Behandlungsgruppe und 61 (18%) von 332 Patienten in der Dexamethason-Behandlungsgruppe, wurden aufgrund von Nebenwirkungen von der Behandlung abgebrochen. Unter den 331 mit Borcade behandelten Patienten war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum Absetzen führte, die periphere Neuropathie (8%). Unter den 332 Patienten in der Dexamethason-Gruppe waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, psychotische Störungen und Hyperglykämie (jeweils 2%).

In dieser rezidivierten multiplen Myelomstudie wurden vier Todesfälle als Borcade-bedingt angesehen: jeweils 1 Fall von kardiogenem Schock, Ateminsuffizienz, Herzinsuffizienz und Herzstillstand. Vier Todesfälle wurden als Dexamethason-bedingt angesehen: 2 Fälle von Sepsis, 1 Fall von bakterieller Meningitis und 1 Fall eines plötzlichen Todes zu Hause.

Am häufigsten gemeldete unerwünschte Reaktionen in der rezidivierten multiplen Myelomstudie von Borcade gegen Dexamethason

Die häufigsten Nebenwirkungen der rezidivierten multiplen Myelomstudie sind in Tabelle 10 gezeigt. Alle Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von ≥ 10% im Borcade-Arm sind enthalten.

Tabelle 10: Häufig gemeldete unerwünschte Reaktionen (≥ 10% im Borcade-Arm) mit Intensität der Klassen 3 und 4 in der rezidivierten multiplen Myelomstudie von Borcade gegen Dexamethason (N = 663)

Sicherheitserfahrung aus der offenen Verlängerungsstudie der Phase 2 bei rezidiviertem multiplem Myelom

In der Phase-2-Extensionsstudie an 63 Patienten wurden bei längerer Borcade-Behandlung keine neuen kumulativen oder neuen Langzeittoxizitäten beobachtet. Diese Patienten wurden insgesamt 5,3 bis 23 Monate behandelt, einschließlich der Zeit auf Borcade in der vorherigen Borcade-Studie.

Sicherheitserfahrung aus der offenen Phase-3-Studie über subkutanen und intravenösen Borcade-Versus bei rezidiviertem multiplem Myelom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Borcade wurde in einer Phase-3-Studie in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg / m bewertet² Dies war eine randomisierte, vergleichende Studie von Borcade subkutan gegen intravenös bei 222 Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom. Die nachstehend und in Tabelle 11 beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber subkutanem Borcade (n = 147) oder intravenösem Borcade (n = 74) wider.

Tabelle 11: Häufig gemeldete Nebenwirkungen (≥ 10%) mit einer Intensität von Grad 3 und ≥ 4 in der Studie über das rezidivierte multiple Myelom (N = 221) von Borcade Subkutan gegenüber Intravenös

Im Allgemeinen waren die Sicherheitsdaten für die subkutanen und intravenösen Behandlungsgruppen ähnlich. Unterschiede wurden bei den Raten einiger Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 beobachtet. Unterschiede von ≥ 5% wurden bei Neuralgie (3% subkutan gegenüber 9% intravenös), peripheren Neuropathien (6% subkutan gegenüber 15% intravenös), Neutropenie (13% subkutan gegenüber 18% intravenös) und Thrombozytopenie (8% subkutan gegenüber 16% intravenös) berichtet ).

Eine lokale Reaktion wurde bei 6% der Patienten in der subkutanen Gruppe berichtet, hauptsächlich Rötung. Es wurde berichtet, dass nur 2 (1%) Patienten schwere Reaktionen hatten, 1 Fall von Juckreiz und 1 Fall von Rötung. Lokale Reaktionen führten bei einem Patienten zu einer Verringerung der Injektionskonzentration und bei einem Patienten zum Absetzen des Arzneimittels. Lokale Reaktionen lösten sich im Median von 6 Tagen auf.

Dosisreduktionen traten bei 31% der Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe aufgrund von Nebenwirkungen auf, verglichen mit 43% der intravenös behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (17% in der subkutanen Behandlungsgruppe im Vergleich zu 31% in der intravenösen Behandlungsgruppe); und Neuralgie (11% in der subkutanen Behandlungsgruppe im Vergleich zu 19% in der intravenösen Behandlungsgruppe).

Schwerwiegende Nebenwirkungen und unerwünschte Reaktionen, die zum Absetzen der Behandlung führen In der rezidivierten multiplen Myelomstudie von Borcade Subkutan versus Intravenous

Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war für die subkutane Behandlungsgruppe (20%) und die intravenöse Behandlungsgruppe (19%) ähnlich. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen im subkutanen Behandlungsarm waren Lungenentzündung und Pyrexie (jeweils 2%). In der intravenösen Behandlungsgruppe waren Lungenentzündung, Durchfall und periphere sensorische Neuropathie (jeweils 3%) die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen.

In der subkutanen Behandlungsgruppe brachen 27 Patienten (18%) die Studienbehandlung aufgrund einer Nebenwirkung ab, verglichen mit 17 Patienten (23%) in der intravenösen Behandlungsgruppe. Unter den 147 subkutan behandelten Patienten waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, periphere sensorische Neuropathie (5%) und Neuralgie (5%). Unter den 74 Patienten in der intravenösen Behandlungsgruppe waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, die periphere sensorische Neuropathie (9%) und die Neuralgie (9%).

Zwei Patienten (1%) in der subkutanen Behandlungsgruppe und 1 (1%) Patient in der intravenösen Behandlungsgruppe starben aufgrund einer Nebenwirkung während der Behandlung. In der subkutanen Gruppe waren die Todesursachen ein Fall von Lungenentzündung und ein Fall von plötzlichem Tod. In der intravenösen Gruppe war die Todesursache eine Koronararterieninsuffizienz.

Sicherheitserfahrung aus der klinischen Studie bei Patienten mit zuvor nicht behandeltem Mantelzelllymphom

Tabelle 12 beschreibt Sicherheitsdaten von 240 Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzelllymphom, die Borcade erhielten (1,3 mg / m)²) intravenös in Kombination mit Rituximab (375 mg / m) verabreicht²), Cyclophosphamid (750 mg / m²), Doxorubicin (50 mg / m²) und Prednison (100 mg / m²) (VcR-CAP) in einer prospektiven randomisierten Studie.

Infektionen wurden bei 31% der Patienten im VcR-CAP-Arm und 23% der Patienten im Vergleich (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison [R-CHOP]) gemeldet, einschließlich des vorherrschenden bevorzugten Begriffs der Lungenentzündung (VcR-CAP 8% gegenüber R-CHOP 5%).

Tabelle 12: Häufig gemeldete Nebenwirkungen (≥ 5%) mit Grad 3 und ≥ 4 Intensität in der zuvor unbehandelten Mantle-Zell-Lymphom-Studie

n (%)

n (%)

Die Inzidenz der Herpes-Zoster-Reaktivierung betrug 4,6% im VcR-CAP-Arm und 0,8% im R-CHOP-Arm. Die antivirale Prophylaxe wurde durch Protokolländerung vorgeschrieben.

Die Inzidenzen von Blutungen vom Grad ≥ 3 waren zwischen den beiden Armen ähnlich (3 Patienten im VcR-CAP-Arm und 1 Patient im R-CHOP-Arm). Alle Blutungsereignisse vom Grad ≥ 3 lösten sich ohne Folgen im VcR-CAP-Arm auf.

Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, traten bei 8% der Patienten in der VcR-CAP-Gruppe und bei 6% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe auf. In der VcR-CAP-Gruppe war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum Absetzen führte, die periphere sensorische Neuropathie (1%; 3 Patienten). Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum Absetzen in der R-CHOP-Gruppe führte, war fieberhafte Neutropenie (<1%; 2 Patienten).

Integrierte Zusammenfassung der Sicherheit (rückgefallenes multiples Myelom und rezidiviertes Mantelzell-Lymphom)

Sicherheitsdaten aus Phase-2- und 3-Studien mit Einzelwirkstoff Borcade 1,3 mg / m²/ Dosis zweimal wöchentlich für 2 Wochen, gefolgt von einer 10-tägigen Ruhezeit bei 1163 Patienten mit zuvor behandeltem multiplem Myelom (N = 1008) und zuvor behandeltem Mantelzelllymphom (N = 155), wurden integriert und tabellarisch behandelt. Diese Analyse enthält keine Daten aus der offenen Phase-3-Studie zu subkutanem oder intravenösem Borcade-Myelom mit rezidiviertem multiplem Myelom. In den integrierten Studien war das Sicherheitsprofil von Borcade bei Patienten mit multiplem Myelom und Mantelzelllymphom ähnlich.

In der integrierten Analyse waren Übelkeit (49%), Durchfall (46%), asthenische Zustände einschließlich Müdigkeit (41%) und Schwäche (11%) sowie periphere Neuropathien (38%) am häufigsten berichtete Nebenwirkungen. Thrombozytopenie (32%), Erbrechen (28%), Verstopfung (25%),. Elf Prozent (11%) der Patienten hatten mindestens 1 Episode von ≥ Toxizität 4. Grades, am häufigsten Thrombozytopenie (4%) und Neutropenie (2%).

In den Phase-2-Rückfallstudien mit multiplem Myelom wurden klinische Studien mit Borcade intravenös verabreicht, bei 5% der Patienten wurde über lokale Hautreizungen berichtet, aber eine Extravasation von Borcade war nicht mit Gewebeschäden verbunden.

Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führen, in der integrierten Zusammenfassung der Sicherheit

Insgesamt 26% der Patienten zeigten während der Studien eine schwerwiegende Nebenwirkung. Der am häufigsten gemeldete ernsthafte Werber

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung von Borcade bekannt. Beim Menschen wurden tödliche Folgen nach Verabreichung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen therapeutischen Dosis berichtet, die mit dem akuten Auftreten einer symptomatischen Hypotonie (5.2) und Thrombozytopenie (5.7) verbunden waren. Im Falle einer Überdosierung sollten die Vitalfunktionen des Patienten überwacht und eine angemessene unterstützende Behandlung durchgeführt werden.

Studien an Affen und Hunden zeigten, dass intravenöse Bortezomib-Dosen nur das Zweifache der empfohlenen klinischen Dosis auf mg / m betragen² Basis war mit einem Anstieg der Herzfrequenz, einem Rückgang der Kontraktilität, Hypotonie und Tod verbunden. In Hundestudien wurde bei Dosen, die zum Tod führten, ein leichter Anstieg des korrigierten QT-Intervalls beobachtet. Bei Affen Dosen von 3,0 mg / m² und mehr (ungefähr das Doppelte der empfohlenen klinischen Dosis) führte zu einer Hypotonie, die 1 Stunde nach der Verabreichung begann, wobei das Fortschreiten des Todes 12 bis 14 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels erfolgte.

Nach zweimal wöchentlicher Verabreichung von 1 mg / m² und 1,3 mg / m² Bortezomib-Dosen (n = 12 pro Dosisstufe), die maximale Hemmung der 20S-Proteasomenaktivität (relativ zum Ausgangswert) im Vollblut, wurde 5 Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels beobachtet. Eine vergleichbare maximale Hemmung der 20S-Proteasomenaktivität wurde zwischen 1 und 1,3 mg / m beobachtet² Dosen. Die maximale Hemmung lag zwischen 70% und 84% und zwischen 73% und 83% für 1 mg / m² und 1,3 mg / m² Dosierungsschemata.

Nach intravenöser Verabreichung von 1 mg / m² und 1,3 mg / m² Dosen für 24 Patienten mit multiplem Myelom (n = 12 pro Dosisstufe), die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von Bortezomib (Cmax) nach der ersten Dosis (Tag 1) betrugen 57 bzw. 112 ng / ml. In nachfolgenden Dosen lagen die mittleren maximal beobachteten Plasmakonzentrationen bei zweimal wöchentlicher Verabreichung zwischen 67 und 106 ng / ml für 1 mg / m² Dosis und 89 bis 120 ng / ml für 1,3 mg / m² Dosis. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Bortezomib bei Mehrfachdosierung lag zwischen 40 und 193 Stunden nach 1 mg / m² Dosis und 76 bis 108 Stunden nach 1,3 mg / m² Dosis. Die mittlere Gesamtkörperfreigabe betrug 102 und 112 l / h nach der ersten Dosis für Dosen von 1 mg / m² und 1,3 mg / m²und lag nach nachfolgenden Dosen für Dosen von 1 bzw. 1,3 mg / m zwischen 15 und 32 l / h², beziehungsweise.

Nach einer intravenösen Bolus- oder subkutanen Injektion von 1,3 mg / m² Dosis für Patienten (n = 14 für intravenöse, n = 17 für subkutane) mit multiplem Myelom, die systemische Gesamtexposition nach Verabreichung der Wiederholungsdosis (AUClast) war äquivalent für die subkutane und intravenöse Verabreichung. Die Cmax nach subkutaner Verabreichung (20,4 ng / ml) war niedriger als intravenös (223 ng / ml). Das geometrische mittlere Verhältnis von AUClast betrug 0,99 und 90% -Konfidenzintervalle betrugen 80,18% -122,80%.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Bortezomib lag zwischen ungefähr 498 und 1884 l / m² nach einmaliger oder wiederholter Verabreichung von 1 mg / m² oder 1,3 mg / m² an Patienten mit multiplem Myelom. Dies deutet darauf hin, dass sich Bortezomib weit verbreitet in peripheren Geweben verteilt. Die Bindung von Bortezomib an menschliche Plasmaproteine betrug durchschnittlich 83% über den Konzentrationsbereich von 100 bis 1000 ng / ml

Stoffwechsel

In vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen und humanen cDNA-exprimierten Cytochrom P450-Isozymen zeigen, dass Bortezomib hauptsächlich oxidativ über die Cytochrom P450-Enzyme 3A4, 2C19 und 1A2 metabolisiert wird. Der Bortezomib-Metabolismus durch CYP 2D6- und 2C9-Enzyme ist gering. Der Hauptstoffwechselweg ist die Deboronation zu 2 deboronierten Metaboliten, die anschließend zu mehreren Metaboliten hydroxyliert werden. Deboronierte Bortezomib-Metaboliten sind als 26S-Proteasomhemmer inaktiv. Gepoolte Plasmadaten von 8 Patienten 10 Minuten und 30 Minuten nach der Dosierung zeigen, dass die Plasmaspiegel der Metaboliten im Vergleich zum Ausgangsarzneimittel niedrig sind.

Beseitigung

Die Wege zur Elimination von Bortezomib wurden beim Menschen nicht charakterisiert.

Alter

Analyse der Daten nach der ersten Dosis von Zyklus 1 (Tag 1) bei 39 Patienten mit multiplem Myelom, die intravenöse Dosen von 1 mg / m erhalten hatten²und 1,3 mg / m² zeigte, dass sowohl dosisnormalisierte AUC als auch Cmax bei jüngeren Patienten tendenziell geringer sind. Patienten <65 Jahre (n = 26) hatten etwa 25% weniger mittlere dosisnormalisierte AUC und Cmax als Patienten ≥ 65 Jahre (n = 13).

Geschlecht

Die mittleren dosisnormalisierten AUC- und Cmax-Werte waren zwischen männlichen (n = 22) und weiblichen (n = 17) Patienten nach der ersten Dosis von Zyklus 1 für 1 und 1,3 mg / m vergleichbar² Dosen.

Rennen

Die Auswirkung der Rasse auf die Exposition gegenüber Bortezomib konnte nicht bewertet werden, da die meisten Patienten Kaukasier waren.

Leberfunktionsstörung

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung (Definition der Leberfunktionsstörung siehe Tabelle 6) auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde bei 60 Krebspatienten in Bortezomib-Dosen im Bereich von 0,5 bis 1,3 mg / m bewertet² Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion veränderte eine leichte Leberfunktionsstörung die dosisnormalisierte Bortezomib-AUC nicht. Die dosisnormalisierten mittleren AUC-Werte waren jedoch bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung um etwa 60% erhöht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen, und diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Nierenfunktionsstörung

Eine pharmakokinetische Studie wurde bei Patienten mit unterschiedlich starker Nierenfunktionsstörung durchgeführt, die gemäß ihren Kreatinin-Clearance-Werten (CrCl) in die folgenden Gruppen eingeteilt wurden: Normal (CrCl ≥ 60 ml / min / 1,73 m)², N = 12), Mild (CrCl = 40-59 ml / min / 1,73 m², N = 10), mäßig (CrCl = 20-39 ml / min / 1,73 m², N = 9) und Schwer (CrCl <20 ml / min / 1,73 m², N = 3). Eine Gruppe von Dialysepatienten, denen nach der Dialyse eine Dosis verabreicht wurde, wurde ebenfalls in die Studie einbezogen (N = 8). Den Patienten wurden intravenöse Dosen von 0,7 bis 1,3 mg / m verabreicht² zweimal wöchentlich Bortezomib. Die Exposition von Bortezomib (dosisnormalisierte AUC und Cmax) war in allen Gruppen vergleichbar.

Pädiatrisch

Sehen Verwendung in bestimmten Populationen.

Cytochrom P450

Bortezomib ist ein schlechter Inhibitor des menschlichen Lebermikrosoms Cytochrom P450 1A2, 2C9, 2D6 und 3A4 mit IC₅₀ Werte von> 30 μm (> 11,5 μg / ml). Bortezomib kann die 2C19-Aktivität hemmen (IC₅₀ = 18 μM, 6,9 μg / ml) und erhöhen die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate für dieses Enzym sind. Bortezomib induzierte die Aktivitäten von Cytochrom P450 3A4 und 1A2 in primären kultivierten menschlichen Hepatozyten nicht.