Борамилан ФС

Multiples Myelom

Борамилан ФС^® (Bortezomib) ist zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom indiziert.

Mantelzelllymphom

Борамилан ФС ist zur Behandlung von Patienten mit Mantelzelllymphom indiziert.

Wichtige Dosierungsrichtlinien

Борамилан ФС ist nur zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt. Борамилан ФС sollte auf keinem anderen Weg verabreicht werden.

Da jeder Verabreichungsweg eine andere rekonstituierte Konzentration aufweist, ist bei der Berechnung des zu verabreichenden Volumens Vorsicht geboten.

Die empfohlene Anfangsdosis von Борамилан ФС beträgt 1,3 mg / m² Борамилан ФС kann intravenös in einer Konzentration von 1 mg / ml oder subkutan in einer Konzentration von 2,5 mg / ml verabreicht werden.

Борамилан ФС Retreatment kann für Patienten mit multiplem Myelom in Betracht gezogen werden, die zuvor auf die Behandlung mit Борамилан ФС angesprochen hatten und mindestens 6 Monate nach Abschluss der vorherigen Behandlung mit Борамилан ФС einen Rückfall erlitten haben. Die Behandlung kann mit der letzten tolerierten Dosis begonnen werden.

Bei intravenöser Verabreichung wird Борамилан ФС als intravenöse 3- bis 5-Sekunden-Bolusinjektion verabreicht.

Dosierung bei zuvor unbehandeltem multiplem Myelom

Борамилан ФС wird in Kombination mit oralem Melphalan und oralem Prednison für neun 6-wöchige Behandlungszyklen verabreicht, wie in Tabelle 1 gezeigt. In den Zyklen 1-4 wird Борамилан ФС zweimal wöchentlich verabreicht (Tage 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32). In den Zyklen 5-9 wird Борамилан ФС einmal wöchentlich (Tage 1, 8, 22 und 29) verabreicht. Zwischen aufeinanderfolgenden Dosen von Борамилан ФС sollten mindestens 72 Stunden vergehen.

Tabelle 1: Dosierungsschema für Patienten mit zuvor unbehandeltem multiplem Myelom

Richtlinien zur Dosisänderung für Борамилан ФС In Kombination mit Melphalan und Prednison

Vor Beginn eines Therapiezyklus mit Борамилан ФС in Kombination mit Melphalan und Prednison:

• Die Thrombozytenzahl sollte mindestens 70 x 10 betragen⁹/ L und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) sollten mindestens 1,0 x 10 betragen⁹/L
• Nicht-hematologische Toxizitäten sollten sich auf Grad 1 oder Grundlinie aufgelöst haben

Tabelle 2: Dosisänderungen während Kombinationszyklen Борамилан ФС, Modifikation oder Verzögerung der Melphalan- und Prednison-Therapie-Toxizität

Informationen zu Melphalan und Prednison finden Sie in den Verschreibungsinformationen des Herstellers.

Richtlinien für Dosisänderungen für periphere Neuropathie werden bereitgestellt.

Dosierung im zuvor unbehandelten Mantelzell-Lymphom

Борамилан ФС (1,3 mg / m²) wird in Kombination mit intravenösem Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und oralem Prednison (VcR-CAP) für sechs dreiwöchige Behandlungszyklen intravenös verabreicht, wie in Tabelle 3 gezeigt. Борамилан ФС wird zuerst verabreicht, gefolgt von Rituximab. Борамилан ФС wird zwei Wochen lang zweimal wöchentlich verabreicht (Tage 1, 4, 8 und 11), gefolgt von einer 10-tägigen Ruhezeit an den Tagen 12-21. Für Patienten mit einer Reaktion, die erstmals in Zyklus 6 dokumentiert wurde, werden zwei zusätzliche VcR-CAP-Zyklen empfohlen. Zwischen aufeinanderfolgenden Dosen von Борамилан ФС sollten mindestens 72 Stunden vergehen.

Tabelle 3: Dosierungsschema für Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzelllymphom

Richtlinien zur Dosisänderung für Борамилан ФС In Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison

Vor dem ersten Tag jedes Zyklus (außer Zyklus 1):

• Die Thrombozytenzahl sollte mindestens 100 x 10 betragen⁹/ L und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) sollten mindestens 1,5 x 10 betragen⁹/L
• Hämoglobin sollte mindestens 8 g / dl (mindestens 4,96 mmol / l) betragen
• Die nicht hämatologische Toxizität hätte sich auf Grad 1 oder Grundlinie erholen müssen

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Борамилан ФС zu Beginn hämatologischer oder nicht hämatologischer Toxizitäten 3. Grades, ausgenommen Neuropathie. Dosisanpassungen finden Sie in Tabelle 4 unten.

Tabelle 4: Dosisänderungen an den Tagen 4, 8 und 11 während der Kombinationszyklen Борамилан ФС, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison-Therapie

Informationen zu Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison finden Sie in den Verschreibungsinformationen des Herstellers.

Dosierungs- und Dosisänderungen für rezidiviertes multiples Myelom und rezidiviertes Mantelzelllymphom

Борамилан ФС (1,3 mg / m²/ Dosis) wird zweimal wöchentlich für 2 Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen Ruhezeit (Tage 12-21). Für eine längere Therapie von mehr als 8 Zyklen kann Борамилан ФС nach dem Standardplan oder bei rezidiviertem multiplem Myelom nach einem Wartungsplan von einmal wöchentlich für 4 Wochen (Tage 1, 8, 15 und 22) verabreicht werden, gefolgt von a 13 Tage Ruhezeit (Tage 23 bis 35). Zwischen aufeinanderfolgenden Dosen von Борамилан ФС sollten mindestens 72 Stunden vergehen.

Patienten mit multiplem Myelom, die zuvor auf die Behandlung mit Борамилан ФС (entweder allein oder in Kombination) angesprochen haben und die mindestens 6 Monate nach ihrer vorherigen Therapie mit Борамилан ФС einen Rückfall erlitten haben, können mit der letzten tolerierten Dosis mit Борамилан ФС begonnen werden. Zurückgestellte Patienten werden alle drei Wochen für maximal 8 Zyklen zweimal wöchentlich Борамилан ФС (Tage 1, 4, 8 und 11) verabreicht. Zwischen aufeinanderfolgenden Dosen von Борамилан ФС sollten mindestens 72 Stunden vergehen. Борамилан ФС kann entweder als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Dexamethason verabreicht werden.

Die Therapie mit Борамилан ФС sollte zu Beginn nicht-hematologischer oder hämatologischer Toxizitäten 4. Grades ohne Neuropathie zurückgehalten werden, wie nachstehend erläutert. Sobald die Symptome der Toxizität abgeklungen sind, kann die Therapie mit 25% reduzierter Dosis (1,3 mg / m) wieder aufgenommen werden²/ Dosis auf 1 mg / m reduziert²/ Dosis; 1 mg / m²/ Dosis auf 0,7 mg / m reduziert²/ Dosis).

Richtlinien für Dosisänderungen bei peripherer Neuropathie finden Sie in Abschnitt 2.7.

Dosisänderungen für periphere Neuropathie

Ein subkutanes Starten von Борамилан ФС kann bei Patienten mit bereits bestehender oder hohem Risiko für periphere Neuropathie in Betracht gezogen werden. Patienten mit bereits bestehender schwerer Neuropathie sollten erst nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung mit Борамилан ФС behandelt werden.

Patienten, bei denen während der Therapie mit Борамилан ФС eine neue oder sich verschlechternde periphere Neuropathie auftritt, benötigen möglicherweise eine Abnahme der Dosis und / oder einen weniger dosisintensiven Zeitplan.

Richtlinien zur Dosis- oder Zeitplanänderung für Patienten mit Борамилан ФС-bedingten neuropathischen Schmerzen und / oder peripherer Neuropathie siehe Tabelle 5.

Tabelle 5: Empfohlene Dosisänderung für Борамилан ФС verwandte neuropathische Schmerzen und / oder periphere Sensorik oder motorische Neuropathie

Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung benötigen keine Anpassung der Anfangsdosis und sollten gemäß der empfohlenen Dosis Борамилан ФС behandelt werden. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung sollten mit Борамилан ФС in einer reduzierten Dosis von 0,7 mg / m begonnen werden² pro Injektion während des ersten Zyklus und anschließende Dosissteigerung auf 1,0 mg / m² oder weitere Dosisreduktion auf 0,5 mg / m² kann basierend auf der Patiententoleranz betrachtet werden (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Empfohlene Änderung der Anfangsdosis für Борамилан ФС bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Verwaltungsvorkehrungen

Die in einer Durchstechflasche enthaltene Arzneimittelmenge (3,5 mg) kann die übliche erforderliche Dosis überschreiten. Bei der Berechnung der Dosis ist Vorsicht geboten, um eine Überdosierung zu verhindern.

Bei subkutaner Verabreichung sollten die Stellen für jede Injektion (Oberschenkel oder Bauch) gedreht werden. Neue Injektionen sollten mindestens einen Zoll von einer alten Stelle entfernt und niemals in Bereiche erfolgen, in denen die Stelle zart, verletzt, erythematös oder verhärtet ist.

Wenn nach subkutaner Verabreichung von Борамилан ФС lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, kann eine weniger konzentrierte Борамилан ФС-Lösung (1 mg / ml anstelle von 2,5 mg / ml) subkutan verabreicht werden. Alternativ sollte der intravenöse Verabreichungsweg in Betracht gezogen werden.

Борамилан ФС ist ein Antineoplastiker. Verfahren für eine ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung sollten in Betracht gezogen werden.

Rekonstitution / Vorbereitung zur intravenösen und subkutanen Verabreichung

Es sollte die richtige aseptische Technik angewendet werden. Nur mit 0,9% Natriumchlorid rekonstituieren. Das rekonstituierte Produkt sollte eine klare und farblose Lösung sein.

Zur Rekonstitution des Produkts für die verschiedenen Verabreichungswege werden unterschiedliche Volumina von 0,9% Natriumchlorid verwendet. Die rekonstituierte Bortezomib-Konzentration zur subkutanen Verabreichung (2,5 mg / ml) ist größer als die rekonstituierte Bortezomib-Konzentration zur intravenösen Verabreichung (1 mg / ml). Da jeder Verabreichungsweg eine andere rekonstituierte Konzentration aufweist, ist bei der Berechnung des zu verabreichenden Volumens Vorsicht geboten.

Für jede 3,5-mg-Einwegfläschchen mit Bortezomib wird das folgende Volumen von 0,9% Natriumchlorid basierend auf dem Verabreichungsweg rekonstituiert (Tabelle 7):

Tabelle 7: Rekonstitutionsvolumina und Endkonzentration zur intravenösen und subkutanen Verabreichung

Die Dosis muss individualisiert werden, um eine Überdosierung zu verhindern. Verwenden Sie nach der Bestimmung der Körperoberfläche (BSA) des Patienten in Quadratmetern die folgenden Gleichungen, um das Gesamtvolumen (ml) der zu verabreichenden rekonstituierten Борамилан ФС zu berechnen:

• Intravenöse Verabreichung [1 mg / ml Konzentration]

• Subkutane Verabreichung [2,5 mg / ml Konzentration]

Aufkleber, die den Verabreichungsweg angeben, werden mit jeder Durchstechflasche Борамилан ФС geliefert. Diese Aufkleber sollten direkt auf der Spritze von Борамилан ФС platziert werden, sobald Борамилан ФС bereit ist, die Praktiker auf den richtigen Verabreichungsweg für Борамилан ФС aufmerksam zu machen.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Wenn Verfärbungen oder Partikel beobachtet werden, sollte das rekonstituierte Produkt nicht verwendet werden.

Stabilität: Ungeöffnete Fläschchen mit Борамилан ФС sind bis zu dem auf der Verpackung angegebenen Datum stabil, wenn sie in der lichtgeschützten Originalverpackung aufbewahrt werden.

Борамилан ФС enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Rekonstituierte Борамилан ФС sollten innerhalb von 8 Stunden nach der Herstellung verabreicht werden. Bei der Rekonstitution wie angegeben kann Борамилан ФС bei 25 ° C (77 ° F) gelagert werden. Das rekonstituierte Material kann vor der Verabreichung in der Originalflasche und / oder in der Spritze aufbewahrt werden. Das Produkt kann bis zu 8 Stunden in einer Spritze gelagert werden. Die Gesamtlagerzeit für das rekonstituierte Material darf jedoch 8 Stunden nicht überschreiten, wenn es einer normalen Innenbeleuchtung ausgesetzt wird.

Борамилан ФС ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit (ohne lokale Reaktionen) gegen Bortezomib, Bor oder Mannit kontraindiziert. Zu den Reaktionen gehörten anaphylaktische Reaktionen.

Борамилан ФС ist für die intrathekale Verabreichung kontraindiziert. Bei intrathekaler Verabreichung von Борамилан ФС traten tödliche Ereignisse auf.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Periphere Neuropathie

Die Behandlung mit Борамилан ФС verursacht eine vorwiegend sensorische periphere Neuropathie. Es wurden jedoch Fälle schwerer sensorischer und motorischer peripherer Neuropathie berichtet. Bei Patienten mit bereits bestehenden Symptomen (Taubheitsgefühl, Schmerzen oder ein brennendes Gefühl in den Füßen oder Händen) und / oder Anzeichen einer peripheren Neuropathie kann es während der Behandlung mit Борамилан ФС zu einer Verschlechterung der peripheren Neuropathie (einschließlich ≥ Grad 3) kommen. Die Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie wie Brennen, Hyperästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Beschwerden, neuropathische Schmerzen oder Schwäche überwacht werden. In der Phase-3-Studie mit rezidiviertem multiplem Myelom, in der Борамилан ФС subkutan oder intravenös verglichen wurde, betrug die Inzidenz von peripherer Neuropathie Grad ≥ 2 24% für subkutane und 39% für intravenöse. Grad ≥ 3 periphere Neuropathie trat bei 6% der Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe auf, verglichen mit 15% in der intravenösen Behandlungsgruppe. Ein subkutanes Starten von Борамилан ФС kann bei Patienten mit bereits bestehender oder hohem Risiko für periphere Neuropathie in Betracht gezogen werden.

Patienten, bei denen während der Therapie mit Борамилан ФС eine neue oder sich verschlechternde periphere Neuropathie auftritt, benötigen möglicherweise eine Abnahme der Dosis und / oder einen weniger dosisintensiven Zeitplan. In der rezidivierten multiple Myelomstudie Борамилан ФС gegen Dexamethason Phase 3 wurde bei 48% der Patienten mit ≥ peripherer Neuropathie 2 nach Dosisanpassung oder Unterbrechung über eine Verbesserung oder Auflösung der peripheren Neuropathie berichtet. Eine Verbesserung oder Auflösung der peripheren Neuropathie wurde bei 73% der Patienten berichtet, die aufgrund einer Neuropathie 2. Grades abbrachen oder in Phase-2-Studien mit multiplem Myelom eine periphere Neuropathie ≥ Grad 3 hatten. Das langfristige Ergebnis einer peripheren Neuropathie wurde beim Mantelzelllymphom nicht untersucht.

Hypotonie

Die Inzidenz von Hypotonie (posturales, orthostatisches und Hypotonie-NOS) betrug 8%. Diese Ereignisse werden während der gesamten Therapie beobachtet. Bei der Behandlung von Patienten mit Synkopen in der Vorgeschichte, Patienten, von denen bekannt ist, dass sie mit Hypotonie assoziiert sind, und dehydrierten Patienten ist Vorsicht geboten. Das Management der orthostatischen / posturalen Hypotonie kann die Anpassung blutdrucksenkender Medikamente, die Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Mineralocorticoiden und / oder Sympathomimetika umfassen.

Herztoxizität

Während der Therapie von Борамилан ФС sind akute Entwicklungen oder Exazerbationen der Herzinsuffizienz und ein neuer Beginn einer verringerten linksventrikulären Ejektionsfraktion aufgetreten, einschließlich Berichten bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktion. Patienten mit Risikofaktoren oder bestehenden Herzerkrankungen sollten engmaschig überwacht werden. In der rezidivierten multiplen Myelomstudie von Борамилан ФС gegen Dexamethason betrug die Inzidenz behandlungsbedingter Herzerkrankungen in den Gruppen Борамилан ФС bzw. Dexamethason 8% bzw. 5%. Die Inzidenz von Nebenwirkungen, die auf Herzinsuffizienz hinweisen (akutes Lungenödem, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock), betrug ≤ 1% für jede einzelne Reaktion in der Gruppe Борамилан ФС. In der Dexamethason-Gruppe betrug die Inzidenz ≤ 1% für Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz; Es wurden keine Reaktionen auf akutes Lungenödem, Lungenödem oder kardiogenen Schock gemeldet. In klinischen Studien gab es vereinzelte Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls. Kausalität wurde nicht festgestellt.

Lungentoxizität

Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung unbekannter Ätiologie wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie und Lungeninfiltration traten bei Patienten auf, die Борамилан ФС erhielten. Einige dieser Ereignisse waren tödlich.

In einer klinischen Studie erhielten die ersten beiden Patienten hochdosiertes Cytarabin (2 g / m)² pro Tag) durch kontinuierliche Infusion mit Daunorubicin und Борамилан ФС für rezidivierte akute myeloische Leukämie starb zu Beginn der Therapie an ARDS.

Es gab Berichte über pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit der Verabreichung von Борамилан ФС ohne linksgerichtete Herzinsuffizienz oder signifikante Lungenerkrankung.

Bei neuen oder sich verschlimmernden kardiopulmonalen Symptomen sollten Sie eine Unterbrechung von Борамилан ФС in Betracht ziehen, bis eine sofortige und umfassende diagnostische Bewertung durchgeführt wird.

Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)

Bei Patienten, die Борамилан ФС erhielten, trat ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES; früher als reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom) auf. PRES ist eine seltene, reversible neurologische Störung, die mit Anfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrung, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen auftreten kann. Zur Bestätigung der Diagnose wird die Gehirnbildgebung, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie), verwendet. Bei Patienten, die PRES entwickeln, brechen Sie Борамилан ФС ab. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Therapie mit Борамилан ФС bei Patienten, bei denen zuvor PRES aufgetreten war, ist nicht bekannt.

Gastrointestinale Toxizität

Die Behandlung mit Борамилан ФС kann Übelkeit, Durchfall, Verstopfung und Erbrechen verursachen, die manchmal die Verwendung von Antiemetik- und Antidiarrheal-Medikamenten erfordern. Ileus kann auftreten. Um Dehydration zu verhindern, sollte ein Flüssigkeits- und Elektrolytersatz verabreicht werden. Unterbrechen Sie Борамилан ФС bei schweren Symptomen.

Thrombozytopenie / Neutropenie

Борамилан ФС ist mit Thrombozytopenie und Neutropenie verbunden, die einem zyklischen Muster folgen, wobei Nadire nach der letzten Dosis jedes Zyklus auftreten und sich typischerweise vor Beginn des nachfolgenden Zyklus erholen. Das zyklische Muster von Thrombozyten- und Neutrophilenabnahmen und -wiederherstellungen bleibt in den Studien zum multiplen Myelom und Mantelzelllymphom konsistent, ohne dass in den untersuchten Behandlungsschemata Hinweise auf kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie vorliegen.

Überwachen Sie das vollständige Blutbild (CBC) häufig während der Behandlung mit Борамилан ФС. Messen Sie die Thrombozytenzahl vor jeder Dosis von Борамилан ФС. Dosis / Zeitplan für Thrombozytopenie anpassen. Gastrointestinale und intrazerebrale Blutungen traten während der Thrombozytopenie in Verbindung mit Борамилан ФС auf. Unterstützung bei Transfusionen und unterstützender Pflege gemäß veröffentlichten Richtlinien.

In der nachgefallenen multiple Myelomstudie mit einem Agenten von Борамилан ФС gegen Dexamethason betrug die gemessene mittlere Thrombozytenzahl Nadir ungefähr 40% des Ausgangswerts. Der Schweregrad der Thrombozytopenie im Zusammenhang mit der Anzahl der Vorbehandlungsplättchen ist in Tabelle 8 gezeigt. Die Inzidenz von Blutungen (≥ Grad 3) betrug 2% am Arm Борамилан ФС und <1% im Dexamethasonarm.

Tabelle 8: Schweregrad der Thrombozytopenie im Zusammenhang mit der Anzahl der vorbehandelten Thrombozyten in der rezidivierten multiplen Myelomstudie von Борамилан ФС gegen Dexamethason

In der Kombinationsstudie von Борамилан ФС mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) bei zuvor unbehandelten Patienten mit Mantelzelllymphomen betrug die Inzidenz von Thrombozytopenie (≥ Grad 4) 32% gegenüber 1% für Rituximab, Cyclubhosphamid, Dox. Die Inzidenz von Blutungsereignissen (≥ Grad 3) betrug 1% im VcR-CAP-Arm (3 Patienten) und <1% im R-CHOP-Arm (1 Patient).

Thrombozyten-Transfusionen wurden 23% der Patienten im VcR-CAP-Arm und 3% der Patienten im RCHOP-Arm verabreicht.

Die Inzidenz von Neutropenie (≥ Grad 4) betrug 70% im VcR-CAP-Arm und 52% im R-CHOP-Arm. Die Inzidenz fieberhafter Neutropenie (≥ Grad 4) betrug 5% im VcR-CAP-Arm und 6% im R-CHOP-Arm. Die Unterstützung des myeloischen Wachstumsfaktors wurde im VcR-CAP-Arm mit einer Rate von 78% und im RCHOP-Arm mit 61% bereitgestellt.

Tumorlysesyndrom

Bei der Therapie mit Борамилан ФС wurde über das Tumorlysesyndrom berichtet. Patienten mit einem Risiko für ein Tumorlysesyndrom sind Patienten mit hoher Tumorbelastung vor der Behandlung. Überwachen Sie die Patienten genau und treffen Sie geeignete Vorsichtsmaßnahmen.

Lebertoxizität

Fälle von akutem Leberversagen wurden bei Patienten berichtet, die mehrere Begleitmedikamente mit schwerwiegenden Grunderkrankungen erhielten. Andere berichtete Leberreaktionen umfassen Hepatitis, Erhöhungen der Leberenzyme und Hyperbilirubinämie. Unterbrechen Sie die Therapie Борамилан ФС, um die Reversibilität zu beurteilen. Bei diesen Patienten gibt es nur begrenzte Informationen zur erneuten Herausforderung.

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und den Befunden bei Tieren kann Борамилан ФС bei Verabreichung an eine schwangere Frau fötalen Schaden anrichten. Bortezomib, das Kaninchen während der Organogenese in einer Dosis verabreicht wurde, die ungefähr das 0,5-fache der klinischen Dosis von 1,3 mg / m beträgt² basierend auf der Körperoberfläche verursachte nach der Implantation Verlust und eine verringerte Anzahl lebender Feten.

Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten es vermeiden, schwanger zu werden, während sie mit Борамилан ФС behandelt werden. Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential darauf hinweisen, dass sie während der Behandlung mit Борамилан ФС und 2 Monate nach der Behandlung Verhütungsmittel anwenden müssen. Wenn Борамилан ФС während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung Борамилан ФС schwanger wird, sollte die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden mit Bortezomib nicht durchgeführt.

Bortezomib zeigte eine klastogene Aktivität (strukturelle chromosomale Aberrationen) in der in vitro Chromosomenaberrationstest unter Verwendung von Eierstockzellen des chinesischen Hamsters. Bortezomib war beim Testen in der nicht genotoxisch in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test) und in vivo Mikronukleus-Assay bei Mäusen.

Fruchtbarkeitsstudien mit Bortezomib wurden nicht durchgeführt, aber in den allgemeinen Toxizitätsstudien wurde eine Bewertung des Fortpflanzungsgewebes durchgeführt. In der 6-monatigen Rattentoxizitätsstudie wurden degenerative Wirkungen im Eierstock bei Dosen ≥ 0,3 mg / m beobachtet² (ein Viertel der empfohlenen klinischen Dosis) und degenerative Veränderungen der Hoden traten bei 1,2 mg / m auf².

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann Борамилан ФС bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Es gibt keine Studien zur Anwendung von Борамилан ФС bei schwangeren Frauen, um drogenassoziierte Risiken zu informieren. Bortezomib verursachte bei Kaninchen eine embryo-fetale Letalität in Dosen, die unter der klinischen Dosis lagen. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für den Fötus.

Unerwünschte Ergebnisse in der Schwangerschaft treten unabhängig von der Gesundheit der Mutter oder der Verwendung von Medikamenten auf. Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

Bortezomib war in nichtklinischen Entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen bei der höchsten getesteten Dosis (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m) nicht teratogen² bei der Ratte und 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² beim Kaninchen) bei Verabreichung während der Organogenese. Diese Dosierungen betragen ungefähr das 0,5-fache der klinischen Dosis von 1,3 mg / m² basierend auf der Körperoberfläche.

Bortezomib verursachte bei Kaninchen eine embryo-fetale Letalität in Dosen, die unter der klinischen Dosis lagen (ungefähr das 0,5-fache der klinischen Dosis von 1,3 mg / m)² basierend auf der Körperoberfläche). Schwangere Kaninchen, denen während der Organogenese Bortezomib in einer Dosis von 0,05 mg / kg (0,6 mg / m) verabreicht wurde²) erlebte einen signifikanten Verlust nach der Implantation und eine verringerte Anzahl lebender Feten. Lebende Feten aus diesen Würfen zeigten auch eine signifikante Abnahme des fetalen Gewichts.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Bortezomib oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind oder zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und das Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen aus Борамилан ФС unbekannt ist, empfehlen stillende Frauen, während der Behandlung mit Борамилан ФС und 2 Monate nach der Behandlung nicht zu stillen.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann Борамилан ФС bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten.

Schwangerschaftstests

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen mit Fortpflanzungspotential, bevor Sie mit der Behandlung mit Борамилан ФС beginnen.

Empfängnisverhütung

Weisen Sie Patienten mit Fortpflanzungspotential darauf hin, während der Behandlung mit Борамилан ФС und mindestens 2 Monate nach der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Unfruchtbarkeit

Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und den Befunden bei Tieren kann Борамилан ФС Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit haben.

Pädiatrische Anwendung

Die Wirksamkeit von Борамилан ФС bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter akuter lymphoblastischer Leukämie vor B (ALL) wurde nicht nachgewiesen.

Die Aktivität und Sicherheit von Борамилан ФС in Kombination mit einer intensiven Reinduktionschemotherapie wurde bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit lymphoiden Malignitäten bewertet (Pre-B-Zelle ALLE 77%, 16% mit T-Zelle ALL, und 7% lymphoblastisches T-Zell-Lymphom (LL) Alle fielen innerhalb von 36 Monaten nach der Erstdiagnose in einem einarmigen Multicenter zurück, nicht randomisierte kooperative Gruppenstudie. Ein wirksames multiagentes Reinduktionschemotherapie-Regime wurde in 3 Blöcken verabreicht. Block 1 umfasste Vincristin, Prednison, Doxorubicin und Pegaspargase; Block 2 enthielt Cyclophosphamid, Etoposid und Methotrexat; Block 3 enthielt hochdosiertes Cytosinarabinosid und Asparaginase. Борамилан ФС wurde in einer Dosis von 1,3 mg / m verabreicht² als intravenöse Bolusinjektion an den Tagen 1, 4, 8 und 11 von Block 1 und den Tagen 1, 4 und 8 von Block 2. Es wurden 140 Patienten mit ALL oder LL eingeschlossen und auf Sicherheit untersucht. Das Durchschnittsalter betrug 10 Jahre (Bereich 1 bis 26), 57% waren männlich, 70% waren weiß, 14% waren schwarz, 4% waren Asiaten, 2% waren Indianer / Alaska-Ureinwohner, 1% waren Pazifikinsulaner.

Die Aktivität wurde in einer vorab festgelegten Teilmenge der ersten 60 auswertbaren Patienten bewertet, die mit Pre-B ALL ≤ 21 Jahren in die Studie aufgenommen wurden, und fiel <36 Monate nach der Diagnose zurück. Die vollständige Remissionsrate (CR) am Tag 36 wurde mit der bei einer historischen Kontrollgruppe von Patienten verglichen, die die identische Rückgrattherapie ohne Борамилан ФС erhalten hatten. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Zugabe von Борамилан ФС Auswirkungen auf die CR-Rate hatte.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken beobachtet, als einem Chemotherapie-Backbone-Regime Борамилан ФС hinzugefügt wurde, verglichen mit einer historischen Kontrollgruppe, in der das Backbone-Regime ohne Борамилан ФС verabreicht wurde.

Die BSA-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten war ähnlich wie bei Erwachsenen.

Geriatrische Anwendung

Von den 669 Patienten, die an der rezidivierten multiple Myelomstudie teilnahmen, waren 245 (37%) 65 Jahre oder älter: 125 (38%) am Arm Борамилан ФС und 120 (36%) am Dexamethasonarm. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten und die mittlere Ansprechdauer für Patienten ≥ 65 waren bei Борамилан ФС länger als bei Dexamethason [5,5 Moversus 4,3 Mo und 8,0 Mo gegenüber 4,9 Mo]. Auf dem Arm Борамилан ФС zeigten 40% (n = 46) der auswertbaren Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren eine Reaktion (CR + PR) gegenüber 18% (n = 21) am Dexamethasonarm. Die Inzidenz von Ereignissen der Klassen 3 und 4 betrug 64%, 78% und 75% bei Patienten mit 40, 51-64 bzw. ≥ 65 Jahren.

Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren Patienten beobachtet, die Борамилан ФС erhielten. Eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Борамилан ФС wird nicht durch den Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusst. Daher sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassungen von Борамилан ФС erforderlich. Da die Dialyse die Konzentrationen von Борамилан ФС verringern kann, sollte Борамилан ФС nach dem Dialyseverfahren verabreicht werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Exposition von Bortezomib ist bei Patienten mit mittelschwerer (Bilirubin ≥ 1,5 - 3x ULN) und schwerer (Bilirubin> 3 x ULN) Leberfunktionsstörung erhöht. Die Anfangsdosis sollte bei diesen Patienten reduziert werden.

Patienten mit Diabetes

Während klinischer Studien wurden Hypoglykämie und Hyperglykämie bei Diabetikern berichtet, die orale Hypoglykämika erhielten. Patienten mit oralen Antidiabetika, die eine Behandlung mit Борамилан ФС erhalten, müssen möglicherweise ihren Blutzuckerspiegel genau überwachen und die Dosis ihrer Antidiabetika anpassen.

The following adverse reactions are also discussed in other sections of the labeling:

• Peripheral Neuropathy
• Hypotension
• Cardiac Toxicity
• Pulmonary Toxicity
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)
• Gastrointestinal Toxicity
• Thrombocytopenia/Neutropenia
• Tumor Lysis Syndrome
• Hepatic Toxicity

Clinical Trials Safety Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.

Summary Of Clinical Trial In Patients With Previously Untreated Multiple Myeloma

Table 9 describes safety data from 340 patients with previously untreated multiple myeloma who received Борамилан ФС (1.3 mg/m²) administered intravenously in combination with melphalan (9 mg/m²) and prednisone (60 mg/m²) in a prospective randomized study.

The safety profile of Борамилан ФС in combination with melphalan/prednisone is consistent with the known safety profiles of both Борамилан ФС and melphalan/prednisone.

Table 9: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10% in the Борамилан ФС, Melphalan and Prednisone arm) with Grades 3 and ≥ 4 Intensity in the Previously Untreated Multiple Myeloma Study

Relapsed Multiple Myeloma Randomized Study Of Борамилан ФС Versus Dexamethasone

The safety data described below and in Table 10 reflect exposure to either Борамилан ФС (n=331) or dexamethasone (n=332) in a study of patients with relapsed multiple myeloma. Борамилан ФС was administered intravenously at doses of 1.3 mg/m² twice weekly for 2 out of 3 weeks (21-day cycle). After eight 21-day cycles patients continued therapy for three 35-day cycles on a weekly schedule. Duration of treatment was up to 11 cycles (9 months) with a median duration of 6 cycles (4.1 months). For inclusion in the trial, patients must have had measurable disease and 1 to 3 prior therapies. There was no upper age limit for entry. Creatinine clearance could be as low as 20 mL/min and bilirubin levels as high as 1.5 times the upper limit of normal. The overall frequency of adverse reactions was similar in men and women, and in patients < 65 and ≥ 65 years of age. Most patients were Caucasian.

Among the 331 Борамилан ФС-treated patients, the most commonly reported (> 20%) adverse reactions overall were nausea (52%), diarrhea (52%), fatigue (39%), peripheral neuropathies (35%), thrombocytopenia (33%), constipation (30%), vomiting (29%), and anorexia (21%). The most commonly reported (> 20%) adverse reaction reported among the 332 patients in the dexamethasone group was fatigue (25%). Eight percent (8%) of patients in the Борамилан ФС-treated arm experienced a Grade 4 adverse reaction; the most common reactions were thrombocytopenia (4%) and neutropenia (2%). Nine percent (9%) of dexamethasone-treated patients experienced a Grade 4 adverse reaction. All individual dexamethasone-related Grade 4 adverse reactions were less than 1%.

Serious Adverse Reactions And Adverse Reactions Leading To Treatment Discontinuation In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of Борамилан ФС Versus Dexamethasone

Serious adverse reactions are defined as any reaction that results in death, is life-threatening, requires hospitalization or prolongs a current hospitalization, results in a significant disability, or is deemed to be an important medical event. A total of 80 (24%) patients from the Борамилан ФС treatment arm experienced a serious adverse reaction during the study, as did 83 (25%) dexamethasone-treated patients. The most commonly reported serious adverse reactions in the Борамилан ФС treatment arm were diarrhea (3%), dehydration, herpes zoster, pyrexia, nausea, vomiting, dyspnea, and thrombocytopenia (2% each). In the dexamethasone treatment group, the most commonly reported serious adverse reactions were pneumonia (4%), hyperglycemia (3%), pyrexia, and psychotic disorder (2% each).

A total of 145 patients, including 84 (25%) of 331 patients in the Борамилан ФС treatment group and 61 (18%) of 332 patients in the dexamethasone treatment group were discontinued from treatment due to adverse reactions. Among the 331 Борамилан ФС treated patients, the most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation was peripheral neuropathy (8%). Among the 332 patients in the dexamethasone group, the most commonly reported adverse reactions leading to treatment discontinuation were psychotic disorder and hyperglycemia (2% each).

Four deaths were considered to be Борамилан ФС-related in this relapsed multiple myeloma study: 1 case each of cardiogenic shock, respiratory insufficiency, congestive heart failure and cardiac arrest. Four deaths were considered dexamethasone-related: 2 cases of sepsis, 1 case of bacterial meningitis, and 1 case of sudden death at home.

Most Commonly Reported Adverse Reactions In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of Борамилан ФС Versus Dexamethasone

The most common adverse reactions from the relapsed multiple myeloma study are shown in Table 10. All adverse reactions with incidence ≥ 10% in the Борамилан ФС arm are included.

Table 10: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10% in Борамилан ФС arm), with Grades 3 and 4 Intensity in the Relapsed Multiple Myeloma Study of Борамилан ФС versus Dexamethasone (N=663)

Safety Experience From The Phase 2 Open-Label Extension Study In Relapsed Multiple Myeloma

In the phase 2 extension study of 63 patients, no new cumulative or new long-term toxicities were observed with prolonged Борамилан ФС treatment. These patients were treated for a total of 5.3 to 23 months, including time on Борамилан ФС in the prior Борамилан ФС study.

Safety Experience From The Phase 3 Open-Label Study Of Борамилан ФС Subcutaneous Versus Intravenous In Relapsed Multiple Myeloma

The safety and efficacy of Борамилан ФС administered subcutaneously were evaluated in one Phase 3 study at the recommended dose of 1.3 mg/m². This was a randomized, comparative study of Борамилан ФС subcutaneous versus intravenous in 222 patients with relapsed multiple myeloma. The safety data described below and in Table 11 reflect exposure to either Борамилан ФС subcutaneous (n=147) or Борамилан ФС intravenous (n=74).

Table 11: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10%), with Grade 3 and ≥ 4 Intensity in theRelapsed Multiple Myeloma Study (N=221) of Борамилан ФС Subcutaneous versus Intravenous

In general, safety data were similar for the subcutaneous and intravenous treatment groups. Differences were observed in the rates of some Grade ≥ 3 adverse reactions. Differences of ≥ 5% were reported in neuralgia (3% subcutaneous versus 9% intravenous), peripheral neuropathies (6% subcutaneous versus 15% intravenous), neutropenia (13% subcutaneous versus 18% intravenous), and thrombocytopenia (8% subcutaneous versus 16% intravenous).

A local reaction was reported in 6% of patients in the subcutaneous group, mostly redness. Only 2 (1%) patients were reported as having severe reactions, 1 case of pruritus and 1 case of redness. Local reactions led to reduction in injection concentration in one patient and drug discontinuation in one patient. Local reactions resolved in a median of 6 days.

Dose reductions occurred due to adverse reactions in 31% of patients in the subcutaneous treatment group compared with 43% of the intravenously-treated patients. The most common adverse reactions leading to a dose reduction included peripheral sensory neuropathy (17% in the subcutaneous treatment group compared with 31% in the intravenous treatment group); and neuralgia (11% in the subcutaneous treatment group compared with 19% in the intravenous treatment group).

Serious Adverse Reactions And Adverse Reactions Leading To Treatment Discontinuation In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of Борамилан ФС Subcutaneous Versus Intravenous

The incidence of serious adverse reactions was similar for the subcutaneous treatment group (20%) and the intravenous treatment group (19%). The most commonly reported serious adverse reactions in the subcutaneous treatment arm were pneumonia and pyrexia (2% each). In the intravenous treatment group, the most commonly reported serious adverse reactions were pneumonia, diarrhea, and peripheral sensory neuropathy (3% each).

In the subcutaneous treatment group, 27 patients (18%) discontinued study treatment due to an adverse reaction compared with 17 patients (23%) in the intravenous treatment group. Among the 147 subcutaneously-treated patients, the most commonly reported adverse reactions leading to discontinuation were peripheral sensory neuropathy (5%) and neuralgia (5%). Among the 74 patients in the intravenous treatment group, the most commonly reported adverse reactions leading to treatment discontinuation were peripheral sensory neuropathy (9%) and neuralgia (9%).

Two patients (1%) in the subcutaneous treatment group and 1 (1%) patient in the intravenous treatment group died due to an adverse reaction during treatment. In the subcutaneous group the causes of death were one case of pneumonia and one case of sudden death. In the intravenous group the cause of death was coronary artery insufficiency.

Safety Experience From The Clinical Trial In Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma

Table 12 describes safety data from 240 patients with previously untreated mantle cell lymphoma who received Борамилан ФС (1.3 mg/m²) administered intravenously in combination with rituximab (375 mg/m²), cyclophosphamide (750 mg/m²), doxorubicin (50 mg/m²), and prednisone (100 mg/m²) (VcR-CAP) in a prospective randomized study.

Infections were reported for 31% of patients in the VcR-CAP arm and 23% of the patients in the comparator (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone [R-CHOP]) arm, including the predominant preferred term of pneumonia (VcR-CAP 8% versus R-CHOP 5%).

Table 12: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 5%) with Grades 3 and ≥ 4 Intensity in the Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma Study

n (%)

n (%)

The incidence of herpes zoster reactivation was 4.6% in the VcR-CAP arm and 0.8% in the R-CHOP arm. Antiviral prophylaxis was mandated by protocol amendment.

The incidences of Grade ≥ 3 bleeding events were similar between the 2 arms (3 patients in the VcR-CAP arm and 1 patient in the R-CHOP arm). All of the Grade ≥ 3 bleeding events resolved without sequelae in the VcR-CAP arm.

Adverse reactions leading to discontinuation occurred in 8% of patients in VcR-CAP group and 6% of patients in R-CHOP group. In the VcR-CAP group, the most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation was peripheral sensory neuropathy (1%; 3 patients). The most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation in the R-CHOP group was febrile neutropenia (< 1%; 2 patients).

Integrated Summary Of Safety (Relapsed Multiple Myeloma And Relapsed Mantle Cell Lymphoma)

Safety data from phase 2 and 3 studies of single agent Борамилан ФС 1.3 mg/m²/dose twice weekly for 2 weeks followed by a 10-day rest period in 1163 patients with previously-treated multiple myeloma (N=1008) and previously-treated mantle cell lymphoma (N=155) were integrated and tabulated. This analysis does not include data from the Phase 3 Open-Label Study of Борамилан ФС subcutaneous versus intravenous in relapsed multiple myeloma. In the integrated studies, the safety profile of Борамилан ФС was similar in patients with multiple myeloma and mantle cell lymphoma.

In the integrated analysis, the most commonly reported (> 20%) adverse reactions were nausea (49%), diarrhea (46%), asthenic conditions including fatigue (41%) and weakness (11%), peripheral neuropathies (38%), thrombocytopenia (32%), vomiting (28%), constipation (25%), and pyrexia (21%). Eleven percent (11%) of patients experienced at least 1 episode of ≥ Grade 4 toxicity, most commonly thrombocytopenia (4%) and neutropenia (2%).

In the Phase 2 relapsed multiple myeloma clinical trials of Борамилан ФС administered intravenously, local skin irritation was reported in 5% of patients, but extravasation of Борамилан ФС was not associated with tissue damage.

Serious Adverse Reactions and Adverse Reactions Leading to Treatment Discontinuation in the Integrated Summary of Safety

A total of 26% of patients experienced a serious adverse reaction during the studies. The most commonly reported serious adver

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung von Борамилан ФС bekannt. Beim Menschen wurden tödliche Folgen nach Verabreichung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen therapeutischen Dosis berichtet, die mit dem akuten Auftreten einer symptomatischen Hypotonie (5.2) und Thrombozytopenie (5.7) verbunden waren. Im Falle einer Überdosierung sollten die Vitalfunktionen des Patienten überwacht und eine angemessene unterstützende Behandlung durchgeführt werden.

Studien an Affen und Hunden zeigten, dass intravenöse Bortezomib-Dosen nur das Zweifache der empfohlenen klinischen Dosis auf mg / m betragen² Basis war mit einem Anstieg der Herzfrequenz, einem Rückgang der Kontraktilität, Hypotonie und Tod verbunden. In Hundestudien wurde bei Dosen, die zum Tod führten, ein leichter Anstieg des korrigierten QT-Intervalls beobachtet. Bei Affen Dosen von 3,0 mg / m² und mehr (ungefähr das Doppelte der empfohlenen klinischen Dosis) führte zu einer Hypotonie, die 1 Stunde nach der Verabreichung begann, wobei das Fortschreiten des Todes 12 bis 14 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels erfolgte.

Nach zweimal wöchentlicher Verabreichung von 1 mg / m² und 1,3 mg / m² Bortezomib-Dosen (n = 12 pro Dosisstufe), die maximale Hemmung der 20S-Proteasomenaktivität (relativ zum Ausgangswert) im Vollblut, wurde 5 Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels beobachtet. Eine vergleichbare maximale Hemmung der 20S-Proteasomenaktivität wurde zwischen 1 und 1,3 mg / m beobachtet² Dosen. Die maximale Hemmung lag zwischen 70% und 84% und zwischen 73% und 83% für 1 mg / m² und 1,3 mg / m² Dosierungsschemata.

Nach intravenöser Verabreichung von 1 mg / m² und 1,3 mg / m² Dosen für 24 Patienten mit multiplem Myelom (n = 12 pro Dosisstufe), die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von Bortezomib (Cmax) nach der ersten Dosis (Tag 1) betrugen 57 bzw. 112 ng / ml. In nachfolgenden Dosen lagen die mittleren maximal beobachteten Plasmakonzentrationen bei zweimal wöchentlicher Verabreichung zwischen 67 und 106 ng / ml für 1 mg / m² Dosis und 89 bis 120 ng / ml für 1,3 mg / m² Dosis. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Bortezomib bei Mehrfachdosierung lag zwischen 40 und 193 Stunden nach 1 mg / m² Dosis und 76 bis 108 Stunden nach 1,3 mg / m² Dosis. Die mittlere Gesamtkörperfreigabe betrug 102 und 112 l / h nach der ersten Dosis für Dosen von 1 mg / m² und 1,3 mg / m²und lag nach nachfolgenden Dosen für Dosen von 1 bzw. 1,3 mg / m zwischen 15 und 32 l / h², beziehungsweise.

Nach einer intravenösen Bolus- oder subkutanen Injektion von 1,3 mg / m² Dosis für Patienten (n = 14 für intravenöse, n = 17 für subkutane) mit multiplem Myelom, die systemische Gesamtexposition nach Verabreichung der Wiederholungsdosis (AUClast) war äquivalent für die subkutane und intravenöse Verabreichung. Die Cmax nach subkutaner Verabreichung (20,4 ng / ml) war niedriger als intravenös (223 ng / ml). Das geometrische mittlere Verhältnis von AUClast betrug 0,99 und 90% -Konfidenzintervalle betrugen 80,18% -122,80%.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Bortezomib lag zwischen ungefähr 498 und 1884 l / m² nach einmaliger oder wiederholter Verabreichung von 1 mg / m² oder 1,3 mg / m² an Patienten mit multiplem Myelom. Dies deutet darauf hin, dass sich Bortezomib weit verbreitet in peripheren Geweben verteilt. Die Bindung von Bortezomib an menschliche Plasmaproteine betrug durchschnittlich 83% über den Konzentrationsbereich von 100 bis 1000 ng / ml

Stoffwechsel

In vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen und humanen cDNA-exprimierten Cytochrom P450-Isozymen zeigen, dass Bortezomib hauptsächlich oxidativ über die Cytochrom P450-Enzyme 3A4, 2C19 und 1A2 metabolisiert wird. Der Bortezomib-Metabolismus durch CYP 2D6- und 2C9-Enzyme ist gering. Der Hauptstoffwechselweg ist die Deboronation zu 2 deboronierten Metaboliten, die anschließend zu mehreren Metaboliten hydroxyliert werden. Deboronierte Bortezomib-Metaboliten sind als 26S-Proteasomhemmer inaktiv. Gepoolte Plasmadaten von 8 Patienten 10 Minuten und 30 Minuten nach der Dosierung zeigen, dass die Plasmaspiegel der Metaboliten im Vergleich zum Ausgangsarzneimittel niedrig sind.

Beseitigung

Die Wege zur Elimination von Bortezomib wurden beim Menschen nicht charakterisiert.

Alter

Analyse der Daten nach der ersten Dosis von Zyklus 1 (Tag 1) bei 39 Patienten mit multiplem Myelom, die intravenöse Dosen von 1 mg / m erhalten hatten²und 1,3 mg / m² zeigte, dass sowohl dosisnormalisierte AUC als auch Cmax bei jüngeren Patienten tendenziell geringer sind. Patienten <65 Jahre (n = 26) hatten etwa 25% weniger mittlere dosisnormalisierte AUC und Cmax als Patienten ≥ 65 Jahre (n = 13).

Geschlecht

Die mittleren dosisnormalisierten AUC- und Cmax-Werte waren zwischen männlichen (n = 22) und weiblichen (n = 17) Patienten nach der ersten Dosis von Zyklus 1 für 1 und 1,3 mg / m vergleichbar² Dosen.

Rennen

Die Auswirkung der Rasse auf die Exposition gegenüber Bortezomib konnte nicht bewertet werden, da die meisten Patienten Kaukasier waren.

Leberfunktionsstörung

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung (Definition der Leberfunktionsstörung siehe Tabelle 6) auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde bei 60 Krebspatienten in Bortezomib-Dosen im Bereich von 0,5 bis 1,3 mg / m bewertet² Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion veränderte eine leichte Leberfunktionsstörung die dosisnormalisierte Bortezomib-AUC nicht. Die dosisnormalisierten mittleren AUC-Werte waren jedoch bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung um etwa 60% erhöht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen, und diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Nierenfunktionsstörung

Eine pharmakokinetische Studie wurde bei Patienten mit unterschiedlich starker Nierenfunktionsstörung durchgeführt, die gemäß ihren Kreatinin-Clearance-Werten (CrCl) in die folgenden Gruppen eingeteilt wurden: Normal (CrCl ≥ 60 ml / min / 1,73 m)², N = 12), Mild (CrCl = 40-59 ml / min / 1,73 m², N = 10), mäßig (CrCl = 20-39 ml / min / 1,73 m², N = 9) und Schwer (CrCl <20 ml / min / 1,73 m², N = 3). Eine Gruppe von Dialysepatienten, denen nach der Dialyse eine Dosis verabreicht wurde, wurde ebenfalls in die Studie einbezogen (N = 8). Den Patienten wurden intravenöse Dosen von 0,7 bis 1,3 mg / m verabreicht² zweimal wöchentlich Bortezomib. Die Exposition von Bortezomib (dosisnormalisierte AUC und Cmax) war in allen Gruppen vergleichbar.

Pädiatrisch

Sehen Verwendung in bestimmten Populationen.

Cytochrom P450

Bortezomib ist ein schlechter Inhibitor des menschlichen Lebermikrosoms Cytochrom P450 1A2, 2C9, 2D6 und 3A4 mit IC₅₀ Werte von> 30 μm (> 11,5 μg / ml). Bortezomib kann die 2C19-Aktivität hemmen (IC₅₀ = 18 μM, 6,9 μg / ml) und erhöhen die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate für dieses Enzym sind. Bortezomib induzierte die Aktivitäten von Cytochrom P450 3A4 und 1A2 in primären kultivierten menschlichen Hepatozyten nicht.