Velcade

Darreichungsformen Und Stärken

Zur Injektion: jede Einwegflasche VELCADE enthält 3,5 mg bortezomib als steriles lyophilisiertes weißes bis cremefarbenes Pulver zur Rekonstitution und Entnahme der entsprechenden individuellen patientendosis.

Lagerung Und Handhabung

VELCADE_® (Bortezomib) zur Injektion wird als einzeln kartonierte 10 mL Fläschchen mit 3,5 mg bortezomib als weißer bis cremefarbener Kuchen oder Pulver geliefert.

NDR 63020-049-01
3,5 mg Einwegflasche

Ungeöffnete Fläschchen können bei kontrollierter Raumtemperatur 25 gelagert werden°C (77°F); Ausflüge von 15 bis 30 erlaubt°C (59 zu 86°F). Bewahren Sie in der Originalverpackung auf, um vor Licht zu schützen.

Befolgen Sie die Richtlinien für die Handhabung und Entsorgung von zytotoxischen Arzneimitteln, einschließlich der Verwendung von Handschuhen und anderer Schutzkleidung, um Hautkontakt zu vermeiden₁.

REFERENZEN

1. “OSHA Gefährliche Drogen” (siehe antineoplastische Links einschließlich OSHA Technisches Handbuch). OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

Vertrieben und Vermarktet von: Millennium Pharmaceuticals, Inc. 40 Landsdowne Straße Cambridge, MA 02139. Überarbeitet: Juni 2017

Multiples Myelom

VELCADE_® (bortezomib) ist zur Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom indiziert.

Mantelzelllymphom

VELCADE ist zur Behandlung von Patienten mit mantelzelllymphom indiziert.

wichtige Dosierrichtlinien

VELCADE ist nur zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt. VELCADE sollte auf keinem anderen Weg verabreicht werden.

Da jeder verabreichungsweg eine andere rekonstituierte Konzentration aufweist, ist bei der Berechnung des zu verabreichenden Volumens Vorsicht geboten.

Die empfohlene Anfangsdosis von VELCADE 1.3 mg/m₂. VELCADE kann intravenös in einer Konzentration von 1 mg/mL, oder subkutan in einer Konzentration von 2,5 mg/mL.

VELCADE retreatment kann bei Patienten mit Multiplem Myelom in Betracht gezogen werden, die zuvor auf die Behandlung mit VELCADE angesprochen hatten und mindestens 6 Monate nach Abschluss der VELCADE-Behandlung einen Rückfall erlitten haben. Die Behandlung kann mit der letzten tolerierten Dosis begonnen werden.

Bei intravenöser Verabreichung wird VELCADE als intravenöse Injektion von 3 bis 5 Sekunden bolus verabreicht.

Dosierung bei Zuvor Unbehandeltem Multiplen Myelom

VELCADE wird in Kombination mit oralem melphalan und oralem Prednison für neun 6-wöchige Behandlungszyklen verabreicht, wie in Tabelle 1 gezeigt. In Zyklen 1-4 wird VELCADE zweimal wöchentlich (Tage) verabreicht 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32). In Zyklen 5-9 wird VELCADE einmal wöchentlich verabreicht (Tage 1, 8, 22 und 29). Zwischen aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollten mindestens 72 Stunden vergehen.

Tabelle 1: Dosierungsschema für Patienten mit Zuvor Unbehandeltem Multiplen Myelom

Informationen zu melphalan und Prednison finden Sie in den verschreibungsinformationen des Herstellers.

Dosisänderungen Richtlinien für periphere Neuropathie sind vorgesehen.

Dosierung bei Zuvor Unbehandeltem Mantelzelllymphom

VELCADE (1.3 mg / m₂) wird intravenös in Kombination mit intravenösem rituximab, Cyclophosphamid, doxorubicin und oralem Prednison (VcR-CAP) für sechs 3-wöchige Behandlungszyklen verabreicht, wie in Tabelle 3 gezeigt. VELCADE wird zuerst verabreicht, gefolgt von rituximab. VELCADE wird zweimal wöchentlich für zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen Ruhezeit an den Tagen 12-21. Für Patienten mit einem ansprechen, das zuerst in Zyklus 6 dokumentiert wurde, werden zwei zusätzliche VcR-CAP-Zyklen empfohlen. Zwischen aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollten mindestens 72 Stunden vergehen.

Tabelle 3: Dosierungsschema für Patienten mit Zuvor Unbehandeltem Mantelzelllymphom

Dosisänderungsrichtlinien für VELCADE In Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin Und Prednison

Vor dem ersten Tag jedes Zyklus (außer Zyklus 1):

• die Thrombozytenzahl sollte mindestens 100 x 10₉/L und die absolute neutrophilenzahl (ANC) mindestens 1,5 x 10₉/L
betragen
• Hämoglobin sollte mindestens 8 g/dL (mindestens 4,96 mmol / L) betragen
• Nicht-hämatologische Toxizität sollte sich auf Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben

Unterbrechen Sie die VELCADE-Behandlung zu Beginn hämatologischer oder nicht hämatologischer toxizitäten des Grades 3, ausgenommen Neuropathie. Dosisanpassungen siehe Tabelle 4 unten.

Tabelle 4: Dosisänderungen an den Tagen 4, 8 und 11 während Zyklen der Kombinationstherapie VELCADE, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison

Informationen zu rituximab, Cyclophosphamid, doxorubicin und Prednison finden Sie in den verschreibungsinformationen des Herstellers.

Dosisänderungen bei Rezidivierendem Multiplen Myelom und Rezidivierendem Mantelzelllymphom

VELCADE (1,3 mg/m₂/Dosis) wird zweimal wöchentlich für 2 Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen Ruhezeit (Tage 12-21). Bei längerer Therapie mit mehr als 8 Zyklen kann VELCADE nach dem Standardplan oder bei rezidivierendem multiplen Myelom nach einem Wartungsplan von einmal wöchentlich für 4 Wochen (Tage 1, 8, 15 und 22) verabreicht werden, gefolgt von einer 13-tägigen Ruhezeit (Tage 23 bis 35). Zwischen aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollten mindestens 72 Stunden vergehen.

Patienten mit Multiplem Myelom, die zuvor (allein oder in Kombination) auf die Behandlung mit VELCADE angesprochen haben und mindestens 6 Monate nach Ihrer vorherigen VELCADE-Therapie einen Rückfall erlitten haben, können mit VELCADE in der letzten tolerierten Dosis begonnen werden. Retreated Patienten werden VELCADE zweimal wöchentlich (Tage 1, 4, 8 und 11) alle drei Wochen für maximal 8 Zyklen verabreicht. Zwischen aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollten mindestens 72 Stunden vergehen. VELCADE kann entweder als einzelnes Mittel oder in Kombination mit Dexamethason verabreicht werden.

Die VELCADE-Therapie sollte zu Beginn von nicht-hämatologischen oder hämatologischen toxizitäten des Grades 3 oder des Grades 4 mit Ausnahme der Neuropathie zurückgehalten werden, wie nachstehend erörtert. Sobald die Symptome der Toxizität abgeklungen sind, kann die VELCADE-Therapie in einer um 25% reduzierten Dosis neu initiiert werden (1,3 mg/m₂/Dosis reduziert auf 1 mg/m₂/Dosis; 1 mg/m₂/Dosis reduziert auf 0,7 mg/m₂/Dosis).

Für dosisänderungen Richtlinien für periphere Neuropathie siehe Abschnitt 2.7.

Dosisänderungen bei Peripherer Neuropathie

Bei Patienten mit vorbestehendem oder hohem Risiko für periphere Neuropathie kann ein subkutaner Beginn der VELCADE in Betracht gezogen werden. Patienten mit vorbestehender schwerer Neuropathie sollten erst nach sorgfältiger Risiko-nutzen-Abwägung mit VELCADE behandelt werden.

Patienten, bei denen während der VELCADE-Therapie eine neue oder sich verschlechternde periphere Neuropathie Auftritt, können eine Dosisreduktion und/oder einen weniger dosisintensiven Zeitplan erfordern.

Richtlinien zur änderung der Dosis oder des Zeitplans für Patienten mit VELCADE-bedingten neuropathischen Schmerzen und / oder peripherer Neuropathie siehe Tabelle 5.max. Wenn Toxizität auflöst reinitiate mit areduced Dosis von VELCADE bei 0.7 mg/m₂ - einmal pro Woche.

Dosierung Bei Patienten Mit Leberfunktionsstörung

Patienten mit leichter leberfunktionsstörung benötigen keine anfangsdosisanpassung und sollten gemäß der empfohlenen VELCADE-Dosis behandelt werden. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung sollten mit VELCADE in einer reduzierten Dosis von 0 begonnen WERDEN.7 mg / m₂ pro Injektion während des ersten Zyklus und eine anschließende dosiseskalation auf 1.0 mg/m₂ oder eine weitere Dosisreduktion auf 0.5 mg/m₂ können aufgrund der patiententoleranz in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Empfohlene änderung der Anfangsdosis für VELCADE bei Patienten Mit Leberfunktionsstörung

Vorsichtsmaßnahmen für die Verabreichung

Die in einer Durchstechflasche enthaltene arzneimittelmenge (3, 5 mg) kann die erforderliche übliche Dosis überschreiten. Vorsicht ist bei der Berechnung der Dosis geboten, um eine überdosierung zu verhindern.

Bei subkutaner Verabreichung sollten die stellen für jede Injektion (Oberschenkel oder Bauch) gedreht werden. Neue Injektionen sollten mindestens einen Zoll von einer alten Stelle entfernt und niemals in Bereiche verabreicht werden, in denen die Stelle zart, gequetscht, erythematös oder verhärtet ist.

Wenn lokale Reaktionen an der Injektionsstelle nach subkutaner Verabreichung von VELCADE auftreten, kann eine weniger konzentrierte VELCADE-Lösung (1 mg/mL anstelle von 2, 5 mg/mL) subkutan verabreicht werden. Alternativ sollte der intravenöse verabreichungsweg in Betracht gezogen werden.

VELCADE ist eine Kautablette. Verfahren für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung sollten berücksichtigt werden.

Rekonstitution / Zubereitung zur Intravenösen und Subkutanen Verabreichung

Richtige aseptische Technik sollte verwendet werden. Rekonstituieren Sie nur mit 0,9% Natriumchlorid. Das rekonstituierte Produkt sollte eine klare und farblose Lösung sein.

Zur Rekonstitution des Produkts für die verschiedenen verabreichungswege werden unterschiedliche Mengen von 0,9% Natriumchlorid verwendet. Die rekonstituierte Konzentration von bortezomib zur subkutanen Verabreichung (2,5 mg/mL) ist größer als die rekonstituierte Konzentration von bortezomib zur intravenösen Verabreichung (1 mg/mL). Da jeder verabreichungsweg eine andere rekonstituierte Konzentration aufweist, ist bei der Berechnung des zu verabreichenden Volumens Vorsicht geboten.

Für jeden 3.5 mg Einwegflasche bortezomib reconstitute mit dem folgenden Volumen von 0.9% Natriumchlorid basierend auf verabreichungsweg (Tabelle 7):

Tabelle 7: Rekonstitutionsvolumen und Endkonzentration für Intravenöse und Subkutane Verwaltung

Die Dosis muss individualisiert werden, um eine überdosierung zu verhindern. Verwenden Sie nach der Bestimmung der Körperoberfläche (BSA) des Patienten in Quadratmetern die folgenden Gleichungen, um das Gesamtvolumen (mL) der zu verabreichenden rekonstituierten VELCADE zu berechnen:

• Intravenöse Verabreichung [1 mg/mL Konzentration]

• Subkutane Verabreichung [2,5 mg/mL Konzentration]

Aufkleber, die den verabreichungsweg angeben, sind mit jeder VELCADE-Durchstechflasche versehen. Diese Aufkleber sollten direkt auf die Spritze von VELCADE gelegt werden, sobald VELCADE vorbereitet ist, um die Praktiker auf den richtigen verabreichungsweg für VELCADE aufmerksam zu machen.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Wenn Verfärbungen oder Partikel beobachtet werden, sollte das rekonstituierte Produkt nicht verwendet werden.

Stabilität: Ungeöffnete Fläschchen VELCADE sind bis zu dem auf der Verpackung angegebenen Datum stabil, wenn Sie in der Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahrt werden.

VELCADE enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Rekonstituierte VELCADE sollte innerhalb von 8 Stunden nach der Zubereitung verabreicht werden. Wenn VELCADE wie angegeben rekonstituiert wird, kann ES bei 25 gelagert werden°C (77°F). Das rekonstituierte material kann vor der Verabreichung in der Original-Durchstechflasche und/oder der Spritze aufbewahrt werden. Das Produkt kann bis zu 8 Stunden in einer Spritze gelagert werden; die gesamtlagerzeit für das rekonstituierte material darf jedoch 8 Stunden nicht überschreiten, wenn es normaler Innenbeleuchtung ausgesetzt wird.

VELCADE ist bei Patienten mit überempfindlichkeit (ohne lokale Reaktionen) gegen bortezomib, Bor oder mannitol kontraindiziert. Reaktionen haben anaphylaktische Reaktionen eingeschlossen.

VELCADE ist für die intrathekale Verabreichung kontraindiziert. Bei der intrathekalen Verabreichung von VELCADE sind tödliche Ereignisse aufgetreten.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt

VORSICHTSMAßNAHMEN

Periphere Neuropathie

VELCADE Behandlung verursacht eine periphere Neuropathie, die überwiegend sensorisch ist; es wurden jedoch Fälle von schwerer sensorischer und Motorischer peripherer Neuropathie berichtet. Bei Patienten mit bereits bestehenden Symptomen (Taubheit, Schmerzen oder brennen in den Füßen oder Händen) und / oder Anzeichen einer peripheren Neuropathie kann es während der Behandlung mit VELCADE zu einer Verschlechterung der peripheren Neuropathie (einschließlich ≥ Grad 3) kommen. Die Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie wie brennen, Hyperästhesie, hypästhesie, parästhesie, Unwohlsein, neuropathische Schmerzen oder Schwäche überwacht werden. In der Phase-3-rezidivierten multiplen Myelom-Studie, in der VELCADE subkutan mit intravenöser verglichen wurde, Betrug DIE Inzidenz einer peripheren Neuropathie des Grades ≥ 2 24% für subkutane und 39% für intravenöse. Periphere Neuropathie Grad & ge; 3 trat bei 6% der Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe auf, verglichen mit 15% in der intravenösen Behandlungsgruppe. Bei Patienten mit vorbestehendem oder hohem Risiko für periphere Neuropathie kann ein subkutaner Beginn der VELCADE in Betracht gezogen werden.

Patienten, bei denen während der VELCADE-Therapie eine neue oder sich verschlechternde periphere Neuropathie Auftritt, können eine Verringerung der Dosis und/oder einen weniger dosisintensiven Zeitplan erfordern. In der rezidivierten multiplen myelomstudie VELCADE versus Dexamethason phase 3 wurde bei 48% der Patienten mit ≥ peripherer Neuropathie Grad 2 nach Dosisanpassung oder Unterbrechung über eine Verbesserung oder Auflösung der peripheren Neuropathie berichtet. Eine Verbesserung oder Auflösung der peripheren Neuropathie wurde bei 73% der Patienten berichtet, die aufgrund einer Neuropathie des Grades 2 abgesetzt wurden oder in den Phase-2-Studien zu multiplen myelomen eine periphere Neuropathie des Grades 3 aufwiesen. Das langfristige Ergebnis der peripheren Neuropathie wurde beim mantelzelllymphom nicht untersucht.

Hypotonie

Die Inzidenz von Hypotonie (posturale, orthostatische und Hypotonie NOS) Betrug 8%. Diese Ereignisse werden während der gesamten Therapie beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit Synkopen in der Vorgeschichte, Patienten, von denen bekannt ist, dass Sie mit Hypotonie assoziiert sind, und Patienten, die dehydriert sind. Die Behandlung der orthostatischen / posturalen Hypotonie kann die Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten, die Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von mineralocorticoiden und/oder Sympathomimetika umfassen.

kardiale Toxizität

Akute Entwicklung oder Verschlimmerung der kongestiven Herzinsuffizienz und neuer Beginn der verminderten linksventrikulären Ejektionsfraktion sind während der VELCADE-Therapie aufgetreten, einschließlich Berichte bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion. Patienten mit Risikofaktoren für oder bestehende Herzerkrankungen sollten engmaschig überwacht werden. In der rezidivierten multiplen myelomstudie von VELCADE gegen Dexamethason Betrug die Inzidenz einer behandlungsbedingten Herzerkrankung 8% bzw.. Die Inzidenz von Nebenwirkungen, die auf Herzinsuffizienz hindeuten (akutes Lungenödem, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock), Betrug ≤ 1% für jede einzelne Reaktion in der VELCADE-Gruppe. In der Dexamethason-Gruppe Betrug die Inzidenz ≤ 1% für Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz; es wurden keine Reaktionen auf akutes Lungenödem, Lungenödem oder kardiogenen Schock berichtet. Es gab vereinzelte Fälle VON Qt-Intervall-Verlängerung in klinischen Studien; Kausalität wurde nicht nachgewiesen.

Pulmonale Toxizität

Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung unbekannter ätiologie wie pneumonitis, interstitielle Pneumonie, lungeninfiltration sind bei Patienten aufgetreten, die VELCADE erhalten. Einige dieser Ereignisse waren tödlich.

In einer klinischen Studie starben die ersten beiden Patienten, denen hochdosiertes cytarabin (2g/m₂ pro Tag) durch kontinuierliche infusion mit daunorubicin und VELCADE wegen rezidivierender akuter myeloischer Leukämie verabreicht wurde, früh im Verlauf der Therapie an ARDS.

Es gab Berichte über pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit der Verabreichung von VELCADE in Abwesenheit von linksherzinsuffizienz oder signifikanter Lungenerkrankung.

Bei neuen oder sich verschlechternden kardiopulmonalen Symptomen sollten Sie VELCADE unterbrechen, bis eine sofortige und umfassende diagnostische Bewertung durchgeführt wird.

Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Das posteriore Reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES; früher als Reversibles Posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) bezeichnet) trat bei Patienten auf, die VELCADE erhielten. PRES ist eine seltene, reversible neurologische Erkrankung, die mit Krampfanfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen einhergehen kann. Zur Bestätigung der Diagnose wird eine Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie), verwendet. Bei Patienten, die PRES entwickeln, VELCADE absetzen. Die Sicherheit der neuinitiierung der VELCADE-Therapie bei Patienten, bei denen zuvor PRES aufgetreten ist, ist nicht bekannt.

Gastrointestinale Toxizität

Die Behandlung mit VELCADE kann übelkeit, Durchfall, Verstopfung und Erbrechen verursachen, die manchmal antiemetische und antidiarrhoische Medikamente erfordern. Ileus auftreten kann. Flüssigkeits-und elektrolytersatz sollten verabreicht werden, um Austrocknung zu verhindern. Unterbrechen Sie VELCADE für schwere Symptome.

Thrombozytopenie/Neutropenie

VELCADE ist mit Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert, die einem zyklischen Muster Folgen, wobei nadirs nach der letzten Dosis jedes Zyklus auftreten und sich typischerweise vor Beginn des nachfolgenden Zyklus erholen. Das zyklische Muster von Blutplättchen und Neutrophilen nimmt ab und die Genesung bleibt in den Studien zum multiplen Myelom und zum mantelzelllymphom konsistent, ohne dass in den untersuchten behandlungsschemata kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie nachgewiesen werden können.

Überwachen Sie während der Behandlung mit VELCADE Häufig das vollständige Blutbild (CBC). Messen Sie die Thrombozytenzahl vor jeder Velcade-Dosis. Passen Sie Dosis/Zeitplan für Thrombozytopenie an. Gastrointestinale und intrazerebrale Blutungen sind während der Thrombozytopenie in Verbindung mit VELCADE aufgetreten. Unterstützung bei Transfusionen und unterstützender Pflege gemäß veröffentlichten Richtlinien.

In der einzelwirksamen, rezidivierten multiplen myelomstudie von VELCADE im Vergleich zu Dexamethason Betrug die gemessene mittlere Thrombozytenzahl nadir ungefähr 40% des Ausgangswertes. Der Schweregrad der Thrombozytopenie im Zusammenhang mit der Thrombozytenzahl der Vorbehandlung ist in Tabelle 8 dargestellt. Die Inzidenz von Blutungen (≥ Grad 3) war 2% auf dem VELCADE arm und war < 1%, in der Dexamethason-arm.max

In der kombinationsstudie von VELCADE mit rituximab, Cyclophosphamid, doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) bei zuvor unbehandelten Patienten mit mantelzelllymphomen Betrug die Inzidenz von Thrombozytopenie (≥ Grad 4) 32% gegenüber 1% für den arm rituximab, Cyclophosphamid, doxorubicin, Vincristin und Prednison (r-CHOP), wie in Tabelle 12 gezeigt. Die Inzidenz von blutungsereignissen (≥ Grad 3) Betrug 1% im VcR-CAP-arm (3 Patienten) und war < 1% im R-CHOP arm (1 patient).

Thrombozytentransfusionen wurden 23% der Patienten im VcR-CAP-arm und 3% der Patienten im rchop-arm verabreicht.

Die Inzidenz von Neutropenie (≥ Grad 4) Betrug 70% im VcR-CAP-arm und 52% im r-CHOP-arm. Die Inzidenz von fieberhafter Neutropenie (≥ Grad 4) Betrug 5% im VcR-CAP-arm und 6% im r-CHOP-arm. Die Unterstützung des myeloischen Wachstumsfaktors wurde im VcR-CAP-arm zu 78% und im rchop-arm zu 61% bereitgestellt.

Tumor-Lyse-Syndrom

Tumor-Lyse-Syndrom wurde mit VELCADE-Therapie berichtet. Patienten mit einem Risiko für ein tumorlysesyndrom sind Patienten mit hoher tumorbelastung vor der Behandlung. Überwachen Sie die Patienten genau und treffen Sie geeignete Vorsichtsmaßnahmen.

Lebertoxizität

Fälle von akutem Leberversagen wurden bei Patienten berichtet, die mehrere begleitmedikamente erhielten und schwere Grunderkrankungen hatten. Andere berichtete leberreaktionen umfassen hepatitis, Anstieg der Leberenzyme und Hyperbilirubinämie. Unterbrechen Sie die VELCADE-Therapie, um die Reversibilität zu beurteilen. Es gibt begrenzte re-challenge-Informationen bei diesen Patienten.

Embryo-Fetale Toxizität

Basierend auf dem Wirkmechanismus und den befunden bei Tieren kann VELCADE bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Bortezomib, das Kaninchen während der Organogenese in einer Dosis verabreicht wurde, die ungefähr dem 0, 5-fachen der klinischen Dosis von 1, 3 mg/m₂ entspricht, verursachte einen Verlust nach der implantation und eine verringerte Anzahl lebender Föten.

Frauen mit fortpflanzungspotenzial sollten vermeiden, Schwanger zu werden, während Sie mit VELCADE behandelt werden. Beraten Sie Frauen und Männer des fortpflanzungspotentials, dass Sie während der Behandlung mit VELCADE und für 2 Monate nach der Behandlung eine Empfängnisverhütung anwenden müssen. Wenn VELCADE während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit VELCADE Schwanger wird, sollte die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden nicht mit bortezomib durchgeführt.

Bortezomib zeigte clastogene Aktivität (strukturelle chromosomenaberrationen) im in vitro chromosomenaberrationstest mit chinesischen hamster-eierstockzellen. Bortezomib war nicht genotoxisch, wenn es im in vitro mutagenitätstest (Ames-test) und in vivo mikronukleustest in Mäusen getestet wurde.

Fruchtbarkeitsstudien mit bortezomib wurden nicht durchgeführt, aber die Bewertung von fortpflanzungsgewebe wurde in den Allgemeinen toxizitätsstudien durchgeführt. In der 6-monatigen rattentoxizitätsstudie wurden degenerative Wirkungen im Eierstock bei Dosen von 0,3 mg/m₂ (ein Viertel der empfohlenen klinischen Dosis) beobachtet, und degenerative Veränderungen in den Hoden traten bei 1,2 mg/m₂auf.

Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Aufgrund seines Wirkmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann VELCADE bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Es gibt keine Studien mit der Anwendung von VELCADE bei schwangeren Frauen, um arzneimittelassoziierte Risiken zu informieren. Bortezomib verursachte eine Embryo-fetale Letalität bei Kaninchen in Dosen, die unter der klinischen Dosis Lagen. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für den Fötus.

Unerwünschte Ergebnisse in der Schwangerschaft treten unabhängig von der Gesundheit der Mutter oder der Verwendung von Medikamenten auf. Das geschätzte hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw.

Daten

Tierdaten

Bortezomib war in nichtklinischen entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen bei der höchsten getesteten Dosis (0,075 mg/kg; 0,5 mg/m₂ bei der Ratte und 0,05 mg/kg; 0,6 mg/m₂ beim Kaninchen) bei Verabreichung während der Organogenese nicht teratogen. Diese Dosierungen sind etwa 0,5-fachen der klinischen Dosis von 1,3 mg/m₂, basierend auf der Körperoberfläche.

Bortezomib verursachte eine Embryo-fetale Letalität bei Kaninchen in Dosen, die unter der klinischen Dosis Lagen (ungefähr das 0,5-fache der klinischen Dosis von 1,3 mg/m₂ basierend auf der Körperoberfläche). Schwangere Kaninchen gegeben bortezomib während der Organogenese in einer Dosis von 0,05 mg/kg (0,6 mg/m₂) bedeutendes post-implantation-Verlust und verminderte Anzahl lebender Feten. Lebende Föten aus diesen Würfen zeigten auch eine signifikante Abnahme des fetalen Gewichts.

Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von bortezomib oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, die Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden und das Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen aus VELCADE unbekannt ist, raten stillende Frauen, während der Behandlung mit VELCADE und 2 Monate nach der Behandlung nicht zu stillen.

Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential

Aufgrund seines Wirkmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann VELCADE bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen.

Schwangerschaftstest

Überprüfen Sie den schwangerschaftsstatus von Frauen mit fortpflanzungspotenzial vor Beginn der VELCADE-Behandlung.

Empfängnisverhütung

Beraten Sie Patienten mit fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit VELCADE und mindestens 2 Monate nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Unfruchtbarkeit

Basierend auf dem Wirkmechanismus und den befunden bei Tieren kann VELCADE Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit haben.

Pädiatrische Anwendung

Die Wirksamkeit von VELCADE bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierender akuter lymphoblastischer Prä-B-Leukämie (ALL) wurde nicht nachgewiesen.

Die Aktivität und Sicherheit von VELCADE in Kombination mit einer intensiven reinduktionschemotherapie wurde bei pädiatrischen und Jungen Erwachsenen Patienten mit lymphatischen Malignomen (Prä-B-Zelle ALLE 77%, 16% mit T-Zelle ALLE und 7% T-Zell-lymphoblastisches Lymphom (LL)) untersucht, die alle innerhalb von 36 Monaten nach der Erstdiagnose in einer einarmigen multizentrischen, nicht randomisierten kooperativen gruppenstudie. Ein wirksames reinduktions-multiagenten-chemotherapieschema wurde in 3 Blöcken verabreicht. Block 1 umfasste Vincristin, Prednison, doxorubicin und pegaspargase; block 2 umfasste Cyclophosphamid, Etoposid und Methotrexat; block 3 umfasste hochdosiertes Cytosin-arabinosid und asparaginase. VELCADE wurde in einer Dosis von 1 verabreicht.3 mg / m₂ als intravenöse Bolusinjektion an den Tagen 1, 4, 8 und 11 von block 1 und den Tagen 1, 4 und 8 von block 2. Es wurden 140 Patienten mit ALL or LL eingeschrieben und auf Sicherheit untersucht. Das Durchschnittsalter Betrug 10 Jahre( Bereich 1 bis 26), 57% waren Männlich, 70% waren weiß, 14% waren schwarz, 4% waren Asiatisch, 2% waren Indianer / Alaska-Ureinwohner, 1% waren pazifische Insulaner.

Die Aktivität wurde in einer vordefinierten Teilmenge der ersten 60 auswertbaren Patienten ausgewertet, die an der Studie mit pre-B ALL ≤ 21 Jahre und Rückfall < 36 Monate nach der Diagnose. Die komplette remission (CR) - rate an Tag 36 war im Vergleich zu, dass in einer historischen Kontrolle Gruppe von Patienten, die erhalten hatte, der identisch backbone-Therapie ohne VELCADE. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Zugabe von VELCADE Auswirkungen auf die CR-rate hatte.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken beobachtet, als VELCADE zu einem chemotherapeutischen rückgratregime Hinzugefügt wurde, verglichen mit einer historischen Kontrollgruppe, in der das rückgratregime ohne VELCADE verabreicht wurde.

Die BSA-normalisierte clearance von bortezomib bei pädiatrischen Patienten war ähnlich wie bei Erwachsenen.

Geriatrische Anwendung

Von den 669 Patienten, die an der rezidivierten multiplen myelomstudie Teilnahmen, waren 245 (37%) 65 Jahre oder älter: 125 (38%) am VELCADE-arm und 120 (36%) am Dexamethason-arm. Mediane Zeit bis zum Fortschreiten und Mediane Dauer der Reaktion für Patienten ≥ 65 waren länger auf VELCADE im Vergleich zu Dexamethason [5.5 moversus 4.3 mo, und 8.0 mo versus 4.9 mo, respectively]. Am VELCADE-arm zeigten 40% (n=46) der auswertbaren Patienten im Alter von ≥ 65 ein ansprechen (CR+PR) gegenüber 18% (n=21) am Dexamethason-arm. Der Inzidenz von Grad 3 Und 4 Ereignisse war 64%, 78% und 75% für VELCADE Patienten ≤ 50, 51-64 und ≥ 65 Jahre alt, beziehungsweise.

Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten im Alter von 65 und jüngeren Patienten beobachtet empfangen von VELCADE; eine größere Sensibilität einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Patienten Mit Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von VELCADE wird nicht durch den Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusst. Daher sind dosisanpassungen von VELCADE bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Da die Dialyse die VELCADE-Konzentrationen verringern kann, sollte VELCADE nach dem dialyseverfahren verabreicht werden.

Patienten Mit Leberfunktionsstörung

Die Exposition von bortezomib ist bei Patienten mit mäßigem (bilirubin & ge; 1.5 – 3x ULN) und schwere (bilirubin > 3 x ULN) leberfunktionsstörung. Die Anfangsdosis sollte bei diesen Patienten reduziert werden.

Patienten Mit Diabetes

Während klinischer Studien wurden Hypoglykämie und Hyperglykämie bei Diabetikern berichtet, die orale Hypoglykämie erhielten. Patienten mit oralen Antidiabetika, die eine VELCADE-Behandlung erhalten, müssen möglicherweise Ihren Blutzuckerspiegel genau überwachen und die Dosis Ihrer Antidiabetika anpassen.

Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen werden auch in anderen Abschnitten der Kennzeichnung diskutiert:

• Periphere Neuropathie
• Hypotonie
• Kardiale Toxizität
• Pulmonale Toxizität
• Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• Gastrointestinale Toxizität
• Thrombozytopenie/Neutropenie
• Tumor-Lyse-Syndrom
• Lebertoxizität

klinische Studien Sicherheitserfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.

Zusammenfassung der Klinischen Studie bei Patienten mit zuvor Unbehandeltem Multiplen Myelom

Tabelle 9 beschreibt Sicherheitsdaten von 340 Patienten mit zuvor unbehandeltem Multiplem Myelom, die VELCADE (1,3 mg/m₂) intravenös in Kombination mit melphalan (9 mg/m₂) und Prednison (60 mg/m₂) in einer prospektiven randomisierten Studie erhielten.

Das Sicherheitsprofil von VELCADE in Kombination mit melphalan/Prednison stimmt mit den bekannten sicherheitsprofilen von VELCADE und melphalan/Prednison überein.max

Die unten und in Tabelle 10 beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber VELCADE (n=331) oder Dexamethason (n=332) in einer Studie mit Patienten mit rezidivierendem Multiplem Myelom wider. VELCADE wurde intravenös in Dosen von 1.3 mg/m₂ zweimal wöchentlich für 2 von 3 Wochen (21-Tage-Zyklus). Nach acht 21-Tage-Zyklen setzten die Patienten die Therapie für drei 35-Tage-Zyklen nach einem wöchentlichen Zeitplan Fort. Die Behandlungsdauer Betrug bis zu 11 Zyklen (9 Monate) mit einer mittleren Dauer von 6 Zyklen (4.1 Monate). Für die Aufnahme in die Studie müssen die Patienten eine messbare Erkrankung und 1 bis 3 Vorherige Therapien gehabt haben. Es gab keine Obere Altersgrenze für die Einreise. Die Kreatinin-clearance könnte so niedrig wie 20 mL/min und der bilirubinspiegel so hoch wie 1 sein.5 mal die Obere Grenze der normalen. Die gesamthäufigkeit der Nebenwirkungen war bei Männern und Frauen sowie bei Patienten ähnlich < 65 und ≥ 65 Jahre Alter. Die meisten Patienten waren kaukasier.

Unter den 331 mit VELCADE behandelten Patienten wurde am häufigsten (> 20%) Nebenwirkungen insgesamt waren übelkeit (52%), Durchfall (52%), Müdigkeit (39%), periphere Neuropathien (35%), Thrombozytopenie( 33%), Verstopfung (30%), Erbrechen (29%) und Anorexie (21%). Die am häufigsten gemeldeten (> 20%) Nebenwirkungen, die unter den 332 Patienten in der Dexamethason-Gruppe berichtet wurden, waren Müdigkeit (25%). Acht Prozent (8%) der Patienten im mit VELCADE behandelten arm zeigten eine Nebenwirkungen des Grades 4; die häufigsten Reaktionen waren Thrombozytopenie (4%) und Neutropenie (2%). Neun Prozent (9%) der mit Dexamethason behandelten Patienten hatten eine Nebenwirkungen des Grades 4. Alle individuellen Dexamethason-bezogenen Nebenwirkungen des Grades 4 waren weniger als 1%.

Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung in der Rezidivierten Multiplen Myelomstudie von VELCADE im Vergleich zu Dexamethason Führen

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind definiert als jede Reaktion, die zum Tod führt, lebensbedrohlich ist, einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder einen aktuellen Krankenhausaufenthalt verlängert, zu einer erheblichen Behinderung führt oder als wichtiges medizinisches Ereignis gilt. Insgesamt 80 (24%) Patienten aus dem VELCADE-behandlungsarm hatten während der Studie eine schwerwiegende Nebenwirkung, ebenso 83 (25%) mit Dexamethason behandelte Patienten. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen im VELCADE-behandlungsarm waren Durchfall (3%), dehydration, herpes zoster, Pyrexie, übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe und Thrombozytopenie (jeweils 2% ). In der Dexamethason-Behandlungsgruppe waren Lungenentzündung (4%), Hyperglykämie (3%), Pyrexie und psychotische Störungen (jeweils 2%) die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen).

Insgesamt 145 Patienten, darunter 84 (25%) von 331 Patienten in der VELCADE-Behandlungsgruppe und 61 (18%) von 332 Patienten in der Dexamethason-Behandlungsgruppe, wurden aufgrund von Nebenwirkungen von der Behandlung abgebrochen. Unter den 331 mit VELCADE behandelten Patienten war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum absetzen führte, die periphere Neuropathie (8%). Unter den 332 Patienten in der Dexamethason-Gruppe waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum absetzen der Behandlung führten, psychotische Störungen und Hyperglykämie (jeweils 2%).

Vier Todesfälle wurden in dieser rezidivierten multiplen myelomstudie als VELCADE-bedingt angesehen: jeweils 1 Fall kardiogener Schock, Ateminsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz und Herzstillstand. Vier Todesfälle wurden als Dexamethason-verwandt angesehen: 2 Fälle von sepsis, 1 Fall von bakterieller meningitis und 1 Fall von plötzlichem Tod zu Hause.

Am Häufigsten Berichtete Nebenwirkungen In der Rezidivierten Multiplen Myelomstudie von VELCADE Gegen Dexamethason

Die häufigsten Nebenwirkungen aus der rezidivierten multiplen myelomstudie sind in Tabelle 10 dargestellt. Alle Nebenwirkungen mit Inzidenz ≥ 10% im VELCADE arm sind enthalten.max

In der Phase-2-verlängerungsstudie an 63 Patienten wurden bei längerer VELCADE-Behandlung keine neuen kumulativen oder neuen langzeittoxizitäten beobachtet. Diese Patienten wurden insgesamt 5,3 bis 23 Monate lang behandelt, einschließlich der Zeit auf VELCADE in der vorherigen VELCADE-Studie.

Sicherheit-Erfahrungen Aus Der Phase 3 Open-Label-Studie Von VELCADE Subkutan Versus Intravenös In Rezidiviertem Multiplen Myelom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von VELCADE, das subkutan verabreicht WURDE, wurde in einer Phase-3-Studie in der empfohlenen Dosis von 1 bewertet.3 mg/m₂. Dies war eine randomisierte, vergleichende Studie von VELCADE subkutan versus intravenös bei 222 Patienten mit rezidivierendem multiplen Myelom. Die unten und in Tabelle 11 beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber VELCADE subkutan (n=147) oder VELCADE intravenös (n=74) wider).max

Im Allgemeinen waren die Sicherheitsdaten für die subkutane und intravenöse Behandlungsgruppe ähnlich. Unterschiede waren beobachtet in den raten einiger Grade & ge; 3 Nebenwirkungen. Unterschiede von ≥ 5% wurden bei Neuralgien berichtet (3% subkutan versus 9% intravenös), periphere Neuropathien (6% subkutan versus 15% intravenös), Neutropenie (13% subkutan versus 18% intravenös) und Thrombozytopenie (8% subkutan versus 16% intravenös).

Eine lokale Reaktion wurde bei 6% der Patienten in der subkutanen Gruppe, meist Rötung, berichtet. Es wurde berichtet, dass nur 2 (1%) Patienten schwere Reaktionen, 1 Fall von pruritus und 1 Fall von Rötung hatten. Lokale Reaktionen führten zu einer Verringerung der injektionskonzentration bei einem Patienten und zum absetzen des Arzneimittels bei einem Patienten. Lokale Reaktionen gelöst in einem median von 6 Tagen.

Dosisreduktionen traten aufgrund von Nebenwirkungen bei 31% der Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe auf, verglichen mit 43% der intravenös behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (17% in der subkutanen Behandlungsgruppe im Vergleich zu 31% in der intravenösen Behandlungsgruppe); und Neuralgie (11% in der subkutanen Behandlungsgruppe im Vergleich zu 19% in der intravenösen Behandlungsgruppe).

Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung in der Rezidivierten Multiplen Myelomstudie von VELCADE Subkutan Versus Intravenös Führen

Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war für die subkutane Behandlungsgruppe (20%) und die intravenöse Behandlungsgruppe (19%) ähnlich. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen im subkutanen behandlungsarm waren Lungenentzündung und Pyrexie (jeweils 2%). In der intravenösen Behandlungsgruppe waren Lungenentzündung, Durchfall und periphere sensorische Neuropathie (jeweils 3%) die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen.

In der subkutanen Behandlungsgruppe setzten 27 Patienten (18%) die studienbehandlung aufgrund einer Nebenwirkung ab, verglichen mit 17 Patienten (23%) in der intravenösen Behandlungsgruppe. Unter den 147 subkutan behandelten Patienten waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum absetzen führten, periphere sensorische Neuropathie (5%) und Neuralgie (5%). Unter den 74 Patienten in der intravenösen Behandlungsgruppe waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum absetzen der Behandlung führten, periphere sensorische Neuropathie (9%) und Neuralgie (9%).

Zwei Patienten (1%) in der subkutanen Behandlungsgruppe und 1 (1%) in der intravenösen Behandlungsgruppe starben aufgrund einer Nebenwirkungen während der Behandlung. In der subkutanen Gruppe waren die Todesursachen ein Fall von Lungenentzündung und ein Fall von plötzlichem Tod. In der intravenösen Gruppe war die Todesursache eine koronararterieninsuffizienz.

Sicherheitserfahrung aus der Klinischen Studie bei Patienten mit Zuvor Unbehandeltem Mantelzelllymphom

Tabelle 12 beschreibt Sicherheitsdaten von 240 Patienten mit zuvor unbehandeltem mantelzelllymphom, die VELCADE (1,3 mg/m₂) intravenös in Kombination mit rituximab (375 mg/m₂), Cyclophosphamid (750 mg/m₂), doxorubicin (50 mg/m₂) und Prednison (100 mg/m₂) erhielten.sup>) (VCR-Cap) in einer prospektiven randomisierten Studie.

Infektionen wurden für 31% der Patienten im VcR-CAP-arm und 23% der Patienten im Komparator (rituximab, Cyclophosphamid, doxorubicin, Vincristin und Prednison [r-CHOP]) arm berichtet, einschließlich der vorherrschenden bevorzugten Dauer der Lungenentzündung (VcR-CAP 8% gegenüber R-CHOP 5%).max.
_a Repräsentiert periphere Neuropathien auf Hohem Niveau.

Die Inzidenz der herpes-zoster-Reaktivierung Betrug 4,6% im VCR-CAP-arm und 0,8% im R-CHOP-arm. Die antivirale Prophylaxe wurde durch protokolländerung vorgeschrieben.

Die Inzidenz von blutungsereignissen des Grades & ge; 3 war zwischen den beiden Armen ähnlich (3 Patienten im VcR-CAP-arm und 1 patient im r-CHOP-arm). Alle blutungsereignisse der Klasse & ge; 3 wurden ohne Folgen im VCR-CAP-arm gelöst.

Nebenwirkungen, die zum absetzen führten, traten bei 8% der Patienten in der VcR-CAP-Gruppe und 6% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe auf. In der VcR-CAP-Gruppe war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum absetzen führte, die periphere sensorische Neuropathie (1%; 3 Patienten). Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum absetzen in der R-CHOP-Gruppe führte, war febrile Neutropenie (< 1%; 2 Patienten).

Integrierte Zusammenfassung der Sicherheit (Rezidiviertes Multiples Myelom Und Rezidiviertes Mantelzelllymphom)

Sicherheitsdaten aus phase-2-und phase-3-Studien mit einzelwirkstoff VELCADE 1.3 mg / m₂ / Dosis zweimal wöchentlich für 2 Wochen, gefolgt von einer 10-tägigen Ruhezeit bei 1163 Patienten mit zuvor behandeltem Multiplem Myelom (N=1008) und zuvor behandeltem mantelzelllymphom (N=155) wurden integriert und tabelliert. Diese Analyse enthält keine Daten aus der Offenen Phase-3-Studie von VELCADE subkutan versus intravenös bei rezidivierendem Multiplem Myelom. In den integrierten Studien war das Sicherheitsprofil von VELCADE bei Patienten mit Multiplem Myelom und mantelzelllymphom ähnlich.

In der integrierten Analyse, werden die am häufigsten gemeldeten (> 20%) Nebenwirkungen waren übelkeit (49%), Durchfall (46%), asthenische Zustände einschließlich Müdigkeit (41%) und Schwäche (11%), periphere Neuropathien (38%), Thrombozytopenie (32%), Erbrechen (28%), Verstopfung (25%) und Pyrexie (21%). Elf Prozent (11%) der Patienten erlebten mindestens 1 episode von ≥ Grad 4 Toxizität, am häufigsten Thrombozytopenie (4%) und Neutropenie (2%).

In den Phase-2-rezidivierten klinischen Studien mit Multiplem Myelom mit intravenöser Verabreichung von VELCADE wurde bei 5% der Patienten über lokale Hautreizungen berichtet, eine extravasation von VELCADE war jedoch nicht mit Gewebeschäden verbunden.

Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung Führen, in der Integrierten Zusammenfassung der Sicherheit

Insgesamt hatten 26% der Patienten während der Studien eine schwerwiegende Nebenwirkung. M

Risikoübersicht

Aufgrund seines Wirkmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann VELCADE bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Es gibt keine Studien mit der Anwendung von VELCADE bei schwangeren Frauen, um arzneimittelassoziierte Risiken zu informieren. Bortezomib verursachte eine Embryo-fetale Letalität bei Kaninchen in Dosen, die unter der klinischen Dosis Lagen. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für den Fötus.

Unerwünschte Ergebnisse in der Schwangerschaft treten unabhängig von der Gesundheit der Mutter oder der Verwendung von Medikamenten auf. Das geschätzte hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw.

Daten

Tierdaten

Bortezomib war in nichtklinischen entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen bei der höchsten getesteten Dosis (0,075 mg/kg; 0,5 mg/m₂ bei der Ratte und 0,05 mg/kg; 0,6 mg/m₂ beim Kaninchen) bei Verabreichung während der Organogenese nicht teratogen. Diese Dosierungen sind etwa 0,5-fachen der klinischen Dosis von 1,3 mg/m₂, basierend auf der Körperoberfläche.

Bortezomib verursachte eine Embryo-fetale Letalität bei Kaninchen in Dosen, die unter der klinischen Dosis Lagen (ungefähr das 0,5-fache der klinischen Dosis von 1,3 mg/m₂ basierend auf der Körperoberfläche). Schwangere Kaninchen gegeben bortezomib während der Organogenese in einer Dosis von 0,05 mg/kg (0,6 mg/m₂) bedeutendes post-implantation-Verlust und verminderte Anzahl lebender Feten. Lebende Föten aus diesen Würfen zeigten auch eine signifikante Abnahme des fetalen Gewichts.

Die folgenden Nebenwirkungen werden auch in anderen Abschnitten der Kennzeichnung diskutiert:

• Periphere Neuropathie
• Hypotonie
• Kardiale Toxizität
• Pulmonale Toxizität
• Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• Gastrointestinale Toxizität
• Thrombozytopenie/Neutropenie
• Tumor-Lyse-Syndrom
• Lebertoxizität

klinische Studien Sicherheitserfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.

Zusammenfassung der Klinischen Studie bei Patienten mit zuvor Unbehandeltem Multiplen Myelom

Tabelle 9 beschreibt Sicherheitsdaten von 340 Patienten mit zuvor unbehandeltem Multiplem Myelom, die VELCADE (1,3 mg/m₂) intravenös in Kombination mit melphalan (9 mg/m₂) und Prednison (60 mg/m₂) in einer prospektiven randomisierten Studie erhielten.

Das Sicherheitsprofil von VELCADE in Kombination mit melphalan/Prednison stimmt mit den bekannten sicherheitsprofilen von VELCADE und melphalan/Prednison überein.max

Die unten und in Tabelle 10 beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber VELCADE (n=331) oder Dexamethason (n=332) in einer Studie mit Patienten mit rezidivierendem Multiplem Myelom wider. VELCADE wurde intravenös in Dosen von 1.3 mg/m₂ zweimal wöchentlich für 2 von 3 Wochen (21-Tage-Zyklus). Nach acht 21-Tage-Zyklen setzten die Patienten die Therapie für drei 35-Tage-Zyklen nach einem wöchentlichen Zeitplan Fort. Die Behandlungsdauer Betrug bis zu 11 Zyklen (9 Monate) mit einer mittleren Dauer von 6 Zyklen (4.1 Monate). Für die Aufnahme in die Studie müssen die Patienten eine messbare Erkrankung und 1 bis 3 Vorherige Therapien gehabt haben. Es gab keine Obere Altersgrenze für die Einreise. Die Kreatinin-clearance könnte so niedrig wie 20 mL/min und der bilirubinspiegel so hoch wie 1 sein.5 mal die Obere Grenze der normalen. Die gesamthäufigkeit der Nebenwirkungen war bei Männern und Frauen sowie bei Patienten ähnlich < 65 und ≥ 65 Jahre Alter. Die meisten Patienten waren kaukasier.

Unter den 331 mit VELCADE behandelten Patienten wurde am häufigsten (> 20%) Nebenwirkungen insgesamt waren übelkeit (52%), Durchfall (52%), Müdigkeit (39%), periphere Neuropathien (35%), Thrombozytopenie( 33%), Verstopfung (30%), Erbrechen (29%) und Anorexie (21%). Die am häufigsten gemeldeten (> 20%) Nebenwirkungen, die unter den 332 Patienten in der Dexamethason-Gruppe berichtet wurden, waren Müdigkeit (25%). Acht Prozent (8%) der Patienten im mit VELCADE behandelten arm zeigten eine Nebenwirkungen des Grades 4; die häufigsten Reaktionen waren Thrombozytopenie (4%) und Neutropenie (2%). Neun Prozent (9%) der mit Dexamethason behandelten Patienten hatten eine Nebenwirkungen des Grades 4. Alle individuellen Dexamethason-bezogenen Nebenwirkungen des Grades 4 waren weniger als 1%.

Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung in der Rezidivierten Multiplen Myelomstudie von VELCADE im Vergleich zu Dexamethason Führen

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind definiert als jede Reaktion, die zum Tod führt, lebensbedrohlich ist, einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder einen aktuellen Krankenhausaufenthalt verlängert, zu einer erheblichen Behinderung führt oder als wichtiges medizinisches Ereignis gilt. Insgesamt 80 (24%) Patienten aus dem VELCADE-behandlungsarm hatten während der Studie eine schwerwiegende Nebenwirkung, ebenso 83 (25%) mit Dexamethason behandelte Patienten. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen im VELCADE-behandlungsarm waren Durchfall (3%), dehydration, herpes zoster, Pyrexie, übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe und Thrombozytopenie (jeweils 2% ). In der Dexamethason-Behandlungsgruppe waren Lungenentzündung (4%), Hyperglykämie (3%), Pyrexie und psychotische Störungen (jeweils 2%) die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen).

Insgesamt 145 Patienten, darunter 84 (25%) von 331 Patienten in der VELCADE-Behandlungsgruppe und 61 (18%) von 332 Patienten in der Dexamethason-Behandlungsgruppe, wurden aufgrund von Nebenwirkungen von der Behandlung abgebrochen. Unter den 331 mit VELCADE behandelten Patienten war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum absetzen führte, die periphere Neuropathie (8%). Unter den 332 Patienten in der Dexamethason-Gruppe waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum absetzen der Behandlung führten, psychotische Störungen und Hyperglykämie (jeweils 2%).

Vier Todesfälle wurden in dieser rezidivierten multiplen myelomstudie als VELCADE-bedingt angesehen: jeweils 1 Fall kardiogener Schock, Ateminsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz und Herzstillstand. Vier Todesfälle wurden als Dexamethason-verwandt angesehen: 2 Fälle von sepsis, 1 Fall von bakterieller meningitis und 1 Fall von plötzlichem Tod zu Hause.

Am Häufigsten Berichtete Nebenwirkungen In der Rezidivierten Multiplen Myelomstudie von VELCADE Gegen Dexamethason

Die häufigsten Nebenwirkungen aus der rezidivierten multiplen myelomstudie sind in Tabelle 10 dargestellt. Alle Nebenwirkungen mit Inzidenz ≥ 10% im VELCADE arm sind enthalten.max

In der Phase-2-verlängerungsstudie an 63 Patienten wurden bei längerer VELCADE-Behandlung keine neuen kumulativen oder neuen langzeittoxizitäten beobachtet. Diese Patienten wurden insgesamt 5,3 bis 23 Monate lang behandelt, einschließlich der Zeit auf VELCADE in der vorherigen VELCADE-Studie.

Sicherheit-Erfahrungen Aus Der Phase 3 Open-Label-Studie Von VELCADE Subkutan Versus Intravenös In Rezidiviertem Multiplen Myelom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von VELCADE, das subkutan verabreicht WURDE, wurde in einer Phase-3-Studie in der empfohlenen Dosis von 1 bewertet.3 mg/m₂. Dies war eine randomisierte, vergleichende Studie von VELCADE subkutan versus intravenös bei 222 Patienten mit rezidivierendem multiplen Myelom. Die unten und in Tabelle 11 beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber VELCADE subkutan (n=147) oder VELCADE intravenös (n=74) wider).max

Im Allgemeinen waren die Sicherheitsdaten für die subkutane und intravenöse Behandlungsgruppe ähnlich. Unterschiede waren beobachtet in den raten einiger Grade & ge; 3 Nebenwirkungen. Unterschiede von ≥ 5% wurden bei Neuralgien berichtet (3% subkutan versus 9% intravenös), periphere Neuropathien (6% subkutan versus 15% intravenös), Neutropenie (13% subkutan versus 18% intravenös) und Thrombozytopenie (8% subkutan versus 16% intravenös).

Eine lokale Reaktion wurde bei 6% der Patienten in der subkutanen Gruppe, meist Rötung, berichtet. Es wurde berichtet, dass nur 2 (1%) Patienten schwere Reaktionen, 1 Fall von pruritus und 1 Fall von Rötung hatten. Lokale Reaktionen führten zu einer Verringerung der injektionskonzentration bei einem Patienten und zum absetzen des Arzneimittels bei einem Patienten. Lokale Reaktionen gelöst in einem median von 6 Tagen.

Dosisreduktionen traten aufgrund von Nebenwirkungen bei 31% der Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe auf, verglichen mit 43% der intravenös behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (17% in der subkutanen Behandlungsgruppe im Vergleich zu 31% in der intravenösen Behandlungsgruppe); und Neuralgie (11% in der subkutanen Behandlungsgruppe im Vergleich zu 19% in der intravenösen Behandlungsgruppe).

Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung in der Rezidivierten Multiplen Myelomstudie von VELCADE Subkutan Versus Intravenös Führen

Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war für die subkutane Behandlungsgruppe (20%) und die intravenöse Behandlungsgruppe (19%) ähnlich. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen im subkutanen behandlungsarm waren Lungenentzündung und Pyrexie (jeweils 2%). In der intravenösen Behandlungsgruppe waren Lungenentzündung, Durchfall und periphere sensorische Neuropathie (jeweils 3%) die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen.

In der subkutanen Behandlungsgruppe setzten 27 Patienten (18%) die studienbehandlung aufgrund einer Nebenwirkung ab, verglichen mit 17 Patienten (23%) in der intravenösen Behandlungsgruppe. Unter den 147 subkutan behandelten Patienten waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum absetzen führten, periphere sensorische Neuropathie (5%) und Neuralgie (5%). Unter den 74 Patienten in der intravenösen Behandlungsgruppe waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum absetzen der Behandlung führten, periphere sensorische Neuropathie (9%) und Neuralgie (9%).

Zwei Patienten (1%) in der subkutanen Behandlungsgruppe und 1 (1%) in der intravenösen Behandlungsgruppe starben aufgrund einer Nebenwirkungen während der Behandlung. In der subkutanen Gruppe waren die Todesursachen ein Fall von Lungenentzündung und ein Fall von plötzlichem Tod. In der intravenösen Gruppe war die Todesursache eine koronararterieninsuffizienz.

Sicherheitserfahrung aus der Klinischen Studie bei Patienten mit Zuvor Unbehandeltem Mantelzelllymphom

Tabelle 12 beschreibt Sicherheitsdaten von 240 Patienten mit zuvor unbehandeltem mantelzelllymphom, die VELCADE (1,3 mg/m₂) intravenös in Kombination mit rituximab (375 mg/m₂), Cyclophosphamid (750 mg/m₂), doxorubicin (50 mg/m₂) und Prednison (100 mg/m₂) erhielten.sup>) (VCR-Cap) in einer prospektiven randomisierten Studie.

Infektionen wurden für 31% der Patienten im VcR-CAP-arm und 23% der Patienten im Komparator (rituximab, Cyclophosphamid, doxorubicin, Vincristin und Prednison [r-CHOP]) arm berichtet, einschließlich der vorherrschenden bevorzugten Dauer der Lungenentzündung (VcR-CAP 8% gegenüber R-CHOP 5%).max.
_a Repräsentiert periphere Neuropathien auf Hohem Niveau.

Die Inzidenz der herpes-zoster-Reaktivierung Betrug 4,6% im VCR-CAP-arm und 0,8% im R-CHOP-arm. Die antivirale Prophylaxe wurde durch protokolländerung vorgeschrieben.

Die Inzidenz von blutungsereignissen des Grades & ge; 3 war zwischen den beiden Armen ähnlich (3 Patienten im VcR-CAP-arm und 1 patient im r-CHOP-arm). Alle blutungsereignisse der Klasse & ge; 3 wurden ohne Folgen im VCR-CAP-arm gelöst.

Nebenwirkungen, die zum absetzen führten, traten bei 8% der Patienten in der VcR-CAP-Gruppe und 6% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe auf. In der VcR-CAP-Gruppe war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum absetzen führte, die periphere sensorische Neuropathie (1%; 3 Patienten). Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum absetzen in der R-CHOP-Gruppe führte, war febrile Neutropenie (< 1%; 2 Patienten).

Integrierte Zusammenfassung der Sicherheit (Rezidiviertes Multiples Myelom Und Rezidiviertes Mantelzelllymphom)

Sicherheitsdaten aus phase-2-und phase-3-Studien mit einzelwirkstoff VELCADE 1.3 mg / m₂ / Dosis zweimal wöchentlich für 2 Wochen, gefolgt von einer 10-tägigen Ruhezeit bei 1163 Patienten mit zuvor behandeltem Multiplem Myelom (N=1008) und zuvor behandeltem mantelzelllymphom (N=155) wurden integriert und tabelliert. Diese Analyse enthält keine Daten aus der Offenen Phase-3-Studie von VELCADE subkutan versus intravenös bei rezidivierendem Multiplem Myelom. In den integrierten Studien war das Sicherheitsprofil von VELCADE bei Patienten mit Multiplem Myelom und mantelzelllymphom ähnlich.

In der integrierten Analyse, werden die am häufigsten gemeldeten (> 20%) Nebenwirkungen waren übelkeit (49%), Durchfall (46%), asthenische Zustände einschließlich Müdigkeit (41%) und Schwäche (11%), periphere Neuropathien (38%), Thrombozytopenie (32%), Erbrechen (28%), Verstopfung (25%) und Pyrexie (21%). Elf Prozent (11%) der Patienten erlebten mindestens 1 episode von ≥ Grad 4 Toxizität, am häufigsten Thrombozytopenie (4%) und Neutropenie (2%).

In den Phase-2-rezidivierten klinischen Studien mit Multiplem Myelom mit intravenöser Verabreichung von VELCADE wurde bei 5% der Patienten über lokale Hautreizungen berichtet, eine extravasation von VELCADE war jedoch nicht mit Gewebeschäden verbunden.

Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung Führen, in der Integrierten Zusammenfassung der Sicherheit

Insgesamt hatten 26% der Patienten während der Studien eine schwerwiegende Nebenwirkung. Die am häufigsten berichteten schweren adverb

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für eine überdosierung von VELCADE bekannt. Beim Menschen wurden tödliche Ergebnisse nach Verabreichung von mehr als dem doppelten der empfohlenen therapeutischen Dosis berichtet, die mit dem akuten Beginn einer symptomatischen Hypotonie (5.2) und Thrombozytopenie (5.7) einhergingen. Im Falle einer überdosierung, der patient’s Vitalzeichen sollten überwacht und entsprechende unterstützende Pflege gegeben werden.

Studien an Affen und Hunden zeigten, dass intravenöse Bortezomib-Dosen bis zum 2-fachen der empfohlenen klinischen Dosis auf mg / m₂ - basis mit einem Anstieg der Herzfrequenz, einer Abnahme der Kontraktilität, einer Hypotonie und dem Tod einhergingen. In hundestudien wurde ein leichter Anstieg des korrigierten QT-Intervalls bei Dosen beobachtet, was zum Tod führte. Bei Affen führten Dosen von 3, 0 mg/m₂ und mehr (ungefähr das doppelte der empfohlenen klinischen Dosis) ab 1 Stunde nach der Verabreichung zu einer Hypotonie mit Fortschreiten zum Tod in 12 bis 14 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels.

Nach zweimal wöchentlicher Verabreichung von 1 mg / m₂ und 1,3 mg/m₂ Bortezomib-Dosen (n=12 pro dosisstufe) wurde die maximale Hemmung der proteasomaktivität von 20S (relativ zum Ausgangswert) im Vollblut 5 Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels beobachtet. Vergleichbare maximale Hemmung von 20S Proteasom-Aktivität beobachtet wurde, zwischen 1 und 1,3 mg/m₂ Dosen. Die maximale Hemmung reichte von 70% bis 84% und von 73% bis 83% für die dosisschemata 1 mg/m₂ und 1,3 mg/m₂.

Nach intravenöser Gabe von 1 mg/m₂ und 1.3 mg/m₂ Dosen bei 24 Patienten mit Multiplem Myelom (n=12 pro dosisstufe) Betrug die mittlere maximale Plasmakonzentration von bortezomib (Cmax) nach der ersten Dosis (Tag 1) 57 bzw.. In nachfolgenden Dosen reichten bei zweimal wöchentlicher Verabreichung die mittleren maximal beobachteten Plasmakonzentrationen von 67 bis 106 ng / mL für die 1 mg/m₂ - Dosis und 89 bis 120 ng/mL für die 1.3 mg/m₂ Dosis. Die mittlere eliminationshalbwertszeit von bortezomib bei mehrfachdosierung lag zwischen 40 und 60 Stunden nach der 1 mg/m₂ - Dosis und 76 bis 108 Stunden nach der 1.3 mg/m₂ Dosis. Die mittlere gesamtkörperfreigabe Betrug 102 und 112 L / h nach der ersten Dosis für Dosen von 1 mg / m₂ und 1.3 mg / m₂ und reichten von 15 bis 32 L/h nach nachfolgenden Dosen für Dosen von 1 und 1.3 mg/m₂ bzw..

Nach einer intravenösen bolus-oder subkutanen Injektion einer 1, 3 mg / m₂ - Dosis an Patienten (n = 14 für intravenös, n = 17 für subkutan) mit Multiplem Myelom war die gesamte systemische Exposition nach wiederholter dosisabgabe (AUClast) äquivalent für subkutane und intravenöse Verabreichung. Die Cmax nach subkutaner Verabreichung (20,4 ng/mL) war niedriger als intravenös (223 ng/mL). Das geometrische mittelverhältnis von AUClast Betrug 0,99 und 90% Konfidenzintervalle waren 80,18% -122,80%.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von bortezomib reichte von etwa 498 bis 1884 L / m₂ nach einmaliger oder wiederholter Verabreichung von 1 mg/m₂ oder 1,3 mg/m₂ an Patienten mit Multiplem Myelom. Dies deutet darauf hin, dass sich bortezomib weit auf periphere Gewebe verteilt. Die Bindung von bortezomib an menschliche Plasmaproteine Betrug durchschnittlich 83% über den Konzentrationsbereich von 100 bis 1000 ng / mL.

Stoffwechsel

in vitro Studien mit menschlichen lebermikrosomen und humanen cDNA-exprimierten Cytochrom-P450-isozymen zeigen, dass bortezomib primär oxidativ über Cytochrom-P450-Enzyme 3A4, 2C19 und 1A2 metabolisiert wird. Bortezomib-Metabolismus durch CYP 2D6 und 2C9 Enzyme ist gering. Der hauptstoffwechselweg ist die deboronierung zur Bildung von 2 deboronierten Metaboliten, die anschließend zu mehreren Metaboliten hydroxyliert werden. Deboronierte Bortezomib-Metaboliten sind als 26s-Proteasom-Inhibitoren inaktiv. Gepoolte plasmadaten von 8 Patienten nach 10 min und 30 min nach der Dosierung zeigen, dass die Plasmaspiegel von Metaboliten im Vergleich zum mutterarzneimittel niedrig sind.

Beseitigung

Die eliminationswege von bortezomib wurden beim Menschen nicht charakterisiert.

Alter

Analysen von Daten nach der ersten Dosis von Zyklus 1 (Tag 1) bei 39 multiplen Myelompatienten, die intravenöse Dosen von 1 mg/m₂und 1,3 mg/m₂ erhalten hatten, zeigten, dass sowohl die dosisnormalisierte AUC als auch die Cmax bei jüngeren Patienten tendenziell geringer sind. Patienten < 65 Jahre (n=26) hatten etwa 25% niedrigere mittlere Dosis-normalisierte AUC und Cmax als die ≥ 65 Jahre (n=13).

Geschlecht

Mittlere Dosis-normalisierte AUC - und Cmax-Werte waren nach der ersten Dosis von Zyklus 1 für die Dosen 1 und 1, 3 mg/m₂ zwischen männlichen (n=22) und weiblichen (n=17) Patienten vergleichbar.

Rennen

Der Effekt der Rasse auf die Exposition gegenüber bortezomib konnte nicht bewertet werden, da die meisten der Patienten waren kaukasier.

Leberfunktionsstörung

Die Wirkung einer leberfunktionsstörung (siehe Tabelle 6 zur definition einer leberfunktionsstörung) auf die Pharmakokinetik von bortezomib wurde bei 60 Krebspatienten in Bortezomib-Dosen im Bereich von 0.5 zu 1.3 mg/m₂. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion veränderte eine leichte leberfunktionsstörung die Dosis-normalisierte bortezomib AUC nicht. Die dosisnormalisierten mittleren AUC-Werte waren jedoch bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung um etwa 60% erhöht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen, und diese Patienten sollten genau überwacht werden.

Nierenfunktionsstörung

Eine pharmakokinetische Studie wurde bei Patienten mit verschiedenen Niereninsuffizienz durchgeführt, die nach Ihren Kreatinin-clearance-Werten (CrCl) in die folgenden Gruppen eingeteilt wurden: Normal (CrCl ≥60 mL / min / 1.73 m₂, N=12), Leicht (CrCl=40-59 mL/min/1.73 m₂, N=10), Mäßig (CrCl=20-39 mL/min/1.73 m₂, N=9) und Schwerer (CrCl < 20 mL/min/1.73 m₂, N=3). Eine Gruppe von Dialysepatienten, die nach der Dialyse dosiert wurden, wurde ebenfalls in die Studie einbezogen (N=8). Den Patienten wurden intravenöse Dosen von 0 verabreicht.7 zu 1.3 mg/m₂ von bortezomib zweimal wöchentlich. Die Exposition von bortezomib (dosisnormalisierte AUC und Cmax) war in allen Gruppen vergleichbar.

Kinder

Siehe Verwendung In Bestimmten Populationen.

Cytochrom P450

Bortezomib ist ein schlechter inhibitor des menschlichen lebermikrosom-Cytochrom P450 1A2, 2C9, 2D6 und 3A4 mit IC₅₀ - Werten von > 30μM (> 11.5μg/mL). Bortezomib kann die 2c19-Aktivität hemmen (IC₅₀ = 18 μM, 6,9 μg / mL) und die Exposition gegenüber Arzneimitteln erhöhen, die Substrate für dieses Enzym sind. Bortezomib induzierte nicht die Aktivitäten von Cytochrom P450 3A4 und 1A2 in primär kultivierten menschlichen Hepatozyten.