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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 27.03.2022
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Амилан-ФС® (Bortezomib) ist zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom indiziert.
Mantelzelllymphom
Амилан-ФС ist zur Behandlung von Patienten mit Mantelzelllymphom indiziert.
Wichtig Dosier-Richtlinien
Амилан-ФС ist nur zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt. Амилан-ФС sollte nicht auf einem anderen Weg verabreicht werden.
Da jeder Verabreichungsweg eine andere rekonstituierte Konzentration aufweist, ist bei der Berechnung des zu verabreichenden Volumens Vorsicht geboten.
Die empfohlene Anfangsdosis von Амилан-ФС beträgt 1,3 mg/m2. Амилан-ФС kann intravenös in einer Konzentration von 1 mg/ml oder subkutan in einer Konzentration von 2,5 mg/ml verabreicht werden.
Амилан-ФС erneute Behandlung kann erwogen werden bei Patienten mit Multiplem Myelom, die zuvor reagierten auf die Behandlung mit Амилан-ФС und wer einen Rückfall erlitten mindestens 6 Monate nach Abschluss der vorherigen Амилан-ФС-Behandlung. Die Behandlung kann mit der letzten tolerierten Dosis begonnen werden.
Bei intravenöser Verabreichung wird Амилан-ФС als intravenöse Injektion von 3 bis 5 Sekunden Bolus verabreicht.
Dosierung Bei Zuvor unbehandeltem Multiplen Myelom
Амилан-ФС wird in Kombination mit oralem Melphalan und oralem Prednison für neun 6-wöchige Behandlungszyklen verabreicht, wie in Tabelle 1 gezeigt. In Zyklen 1-4 wird Амилан-ФС zweimal wöchentlich (Tage) verabreicht 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32). In Zyklen 5-9 wird Амилан-ФС einmal wöchentlich verabreicht (Tage 1, 8, 22 und 29). Zwischen aufeinanderfolgenden Dosen von Амилан-ФС sollten mindestens 72 Stunden vergehen.
Tabelle 1: Dosierungsschema für Patienten mit zuvor unbehandeltem Multiplen Myelom
Zweimal wöchentlich Амилан-ФС (Zyklen 1-4) | ||||||||||||
Woche | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
Амилан-ФС (1,3 mg/m2) | Tag 1 | - | - | Tag 4 | Tag 8 | Tag 11 | Ruhe | Tag 22 | Tag 25 | Tag 29 | Tag 32 | Ruhe |
Melphalan(9 mg/m2) Prednison(60 mg/m2) | Tag 1 | Tag 2 | Tag 3 | Tag 4 | - | - | Ruhe | - | - | - | - | Ruhe |
Einmal wöchentlich Амилан-ФС (Zyklen5-9 in Kombination mit Melphalan und Prednison) | ||||||||||||
Woche | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
Амилан-ФС (1,3 mg/m2) | Tag 1 | - | - | Tag 8 | Ruhe | Tag 22 | Tag 29 | Ruhe | ||||
Melphalan(9 mg/m2) Prednison(60 mg/m2) | Tag 1 | Tag 2 | Tag 3 | Tag 4 | - | - | Ruhe | - | - | - | - | Ruhe |
Dosisänderungsrichtlinien Für Амилан-ФС In Kombination mit Melphalan Und Prednison
Vor Beginn eines Therapiezyklus mit Амилан-ФС in Kombination mit Melphalan und Prednison:
- Sterben Thrombozytenzahl sollte mindestens 70 x 109/ L und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) sollte mindestens 1,0 x 10 betragen9/L
- Nicht-hämatologische Toxizitäten sollten sich auf Grad 1 oder Ausgangswert aufgelöst haben
Tabelle 2: Dosisänderungen während der Zyklen der Kombination Амилан-ФС, Melphalan und Prednison Therapie Toxizität Dosisänderung oder Verzögerung
Toxizität | Dosisänderung oder Verzögerung |
Hämatologische Toxizität während eines Zyklus: Wenn verlängerte Grad 4 Neutropenie oder Thrombozytopenie oder Thrombozytopenie mit Blutungen im vorherigen Zyklus beobachtet wird | Betrachten Sie die Reduzierung der Melphalan-Dosis im nächsten Zyklus um 25% |
Wenn die Thrombozytenzahl nicht über 30 x 10 liegt9/ L oder ANC ist nicht über 0,75 x 109/L auf dosierung-Dos-Dosiertag (außer Tag 1) | halten-Dosis, die Dosis beibehalten |
Wenn mehrere Амилан-ФС Dosen in aufeinanderfolgenden Zyklen aufgrund von Toxizität zurückgehalten werden | Reduzieren Sie die Амилан-ФС-Dosis um 1 Dosis (ab 1,3 mg / m2 1 mg/m2, oder ab 1 mg / m2 0,7 mg/m2) |
Grad 3 oder höher nicht-hämatologische Toxizitäten | Halten Sie Амилан-ФС Therapie zurück, bis Symptome von Toxizität auf Grad 1 orbaseline aufgelöst haben. Dann kann Амилан-ФС mit einer Dosisreduktion (ab 1,3 mg/m) neu initiiert werden2 1 mg/m2, oder ab 1 mg / m2 zu 0,7 mg/m2). Bei Амилан-ФС-bedingten neuropathischen Schmerzen und/oder peripherer Neuropathie halten oder modifizieren Sie Амилан-ФС wie in Tabelle 5 beschrieben. |
Informationen zu Melphalan und Prednison finden Sie in den Verschreibungsinformationen des Herstellers.
Dosisänderungen Richtlinien für periphere Neuropathie sind vorgesehen.
Dosierung Bei zuvor unbehandeltem Mantelzelllymphom
Амилан-ФС (1,3 mg/m2) wird intravenös in Kombination mit intravenösem Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und oralem Prednison (VcR-CAP) für sechs 3-wöchige Behandlungszyklen verabreicht, wie in Tabelle 3 gezeigt. Амилан-ФС wird zuerst verabreicht, gefolgt von Rituximab. Амилан-ФС wird zweimal wöchentlich für zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen Ruhezeit an den Tagen 12-21. Für Patienten mit einem Ansprechen, das zuerst in Zyklus 6 dokumentiert wurde, werden zwei zusätzliche VcR-CAP-Zyklen empfohlen. Zwischen aufeinanderfolgenden Dosen von Амилан-ФС sollten mindestens 72 Stunden vergehen.
Tabelle 3: Dosierungsschema für Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzelllymphom
Zweimal wöchentlich Амилан-ФС (Sechs 3-Wochen-Zyklen)ein | ||||||||
Woche | 1 | 2 | 3 | |||||
Амилан-ФС (1,3 mg/m2) | Tag 1 | - | - | Tag 4 | - | Tag 8 | Tag 11 | Ruhe |
Rituximab (375 mg/m2) Cyclophosphamid (750 mg/m2) Doxorubicin (50 mg/m2) | Tag 1 | - | - | - | - | Ruhe | ||
Prednison (100 mg/m2) | Tag 1 | Tag 2 | Tag 3 | Tag 4 | Tag 5 | - | - | Ruhe |
ein Sterben Dosierung kann für 2 weitere Zyklen (für insgesamt 8 Zyklen) fortgesetzt werden, wenn die Reaktion zuerst bei Zyklus 6 beobachtet wird. |
Dosisänderungsrichtlinien Für Амилан-ФС In Kombination Mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin Und Prednison
Vor dem ersten Tag jedes Zyklus (außer Zyklus 1):
- Sterben Thrombozytenzahl sollte mindestens 100 x 109/ L und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) sollte mindestens 1,5 x 10 betragen9/L
- Hämoglobin sollte mindestens 8 g/dL (mindestens 4.96 mmol/L)
- Nicht-hämatologische Toxizität sollte sich auf Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben
Unterbrechen Sie die treatment-ФС-Behandlung zu Beginn hämatologischer oder nicht hämatologischer Toxizitäten des Grades 3, ausgenommen Neuropathie. Dosisanpassungen siehe Tabelle 4 unten.
Tabelle 4: Dosisänderungen an den Tagen 4, 8 und 11 während der Kombinationszyklen Амилан-ФС, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednisontherapie
Toxizität | Dosisänderung oder Verzögerung |
Hämatologische Toxizität | |
| halten-ФС Therapie für bis zu 2 Wochen zurückhalten, bis der Patient einen ANC bei oder über 0,75 × 10 Hut9/L und eine Thrombozytenzahl bei oder über 25 × 109/L.
|
Grad 3 oder höher nicht-hämatologische Toxizitäten | Halten Sie die-Therapie-ФС-Therapie zurück, bis sich die Symptome der Toxizität auf Grad 2 oder besser aufgelöst haben. Dann kann Амилан-ФС mit einer Dosisreduktion (ab 1,3 mg/m) neu initiiert werden2 1 mg/m2, oder ab 1 mg / m2 0,7 mg/m2). Bei Амилан-ФС-bedingten neuropathischen Schmerzen und/oder peripherer Neuropathie halten oder modifizieren Sie Амилан-ФС wie in Tabelle 5 beschrieben. |
Informationen zu Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison finden Sie in den Verschreibungsinformationen des Herstellers.
Dosisänderungen Bei rezidivierendem Multiplen Myelom und rezidivierendem Mantelzelllymphom
Амилан-ФС (1,3 mg/m2/ Dosis) wird zweimal wöchentlich für 2 Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen Ruhezeit (Tage 12-21). Bei längerer Therapie mit mehr als 8 Zyklen kann Амилан-ФС nach dem Standardplan oder bei rezidivierendem multiplen Myelom nach einem Wartungsplan von einmal wöchentlich für 4 Wochen (Tage 1, 8, 15 und 22) verabreicht werden, gefolgt von einer 13-tägigen Ruhezeit (Tage 23 bis 35). Zwischen aufeinanderfolgenden Dosen von Амилан-ФС sollten mindestens 72 Stunden vergehen.
Patienten mit Multiplem Myelom, die zuvor reagierten auf die Behandlung mit Амилан-ФС (entweder allein oder in Kombination), die einen Rückfall erlitten mindestens 6 Monate nach Ihrer vorherigen Амилан-ФС-Therapie begonnen wird, auf Амилан-ФС in der letzten tolerierten Dosis. Zurückgezogen Patienten verabreicht werden Амилан-ФС zweimal in der Woche (Tage 1, 4, 8 und 11) alle drei Wochen für maximal 8 Zyklen. Zwischen aufeinanderfolgenden Dosen von Амилан-ФС sollten mindestens 72 Stunden vergehen. Амилан-ФС kann entweder als einzelnes Mittel oder in Kombination mit Dexamethason verabreicht werden.
Амилан-ФС Die Therapie sollte zu Beginn von nicht-hämatologischen oder hämatologischen Toxizitäten des Grades 3 oder des Grades 4, ausgenommen Neuropathie, wie nachstehend erörtert, zurückgehalten werden. Sobald die Symptome der Toxizität abgeklungen sind, kann die therapy-ФС-Therapie in einer um 25% reduzierten Dosis (1, 3 mg/m) erneut initiiert werden2/ dosis reduziert auf 1 mg / m2/Dosis von 1 mg/m2/ Dosis auf 0,7 mg/m reduziert2/Dosis).
Für Dosisänderungen Richtlinien für periphere Neuropathie siehe Abschnitt 2.7.
Dosisänderungen für Periphere Neuropathie
Ab Амилан-ФС subkutan kann für Patienten mit vorbestehendem oder hohem Risiko für periphere Neuropathie in Betracht gezogen werden. Patienten mit vorbestehender schwerer Neuropathie sollten erst nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung mit Амилан-ФС behandelt werden.
Patienten, bei denen während der Амилан-ФС-Therapie eine neue oder sich verschlechternde periphere Neuropathie auftritt, können eine Dosisreduktion und/oder einen weniger dosisintensiven Zeitplan erfordern.
Richtlinien zur Änderung der Dosis oder des Zeitplans für Patienten mit Амилан-ФС-bedingten neuropathischen Schmerzen und/oder peripherer Neuropathie siehe Tabelle 5.
Tabelle 5: Empfohlene Dosisänderung für Амилан-ФС-bedingte neuropathische Schmerzen und / oder peripheriesensorische oder motorische Neuropathie
Schwere der peripheren Neuropathie Anzeigen und Symptome* | Änderung der Dosis und des Regimes |
Grad 1 (asymptomatisch, Verlust tiefer Sehnenreflexe oder Parästhesien) ohne Schmerzen oder Funktionsverlust | Keine Aktion |
Grad 1 mit Schmerzen oder Grad 2 (moderate Symptome, Einschränkung der instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL)**) | Reduzieren-ФС auf 1 mg/m reduzieren2 |
Grad 2 mit Schmerzen oder Grad 3 (schwere Symptome, Begrenzung der Selbstversorgung ADL ***) | halten-Therapie-Therapie zurückhalten, bis die Toxizität aufgelöst ist. Wenn Toxizität auflöst reinitiate mit areduced Dosis von Амилан-ФС bei 0,7 mg / m2 einmal pro Woche. |
Grad 4 (lebensbedrohliche Folgen, dringende Intervention)) | Absetzen Амилан-ФС |
* Klassifizierung basierend auf NCI Gemeinsame Terminologie-Kriterien CTCAE v4. 0 ** Instrumentelle ADL: bezieht sich auf die Zubereitung von Mahlzeiten, Einkaufen für Lebensmittel oder Kleidung, Telefon, Verwaltung von Geld usw, ***Selbstpflege ADL: bezieht sich auf baden, anziehen und ausziehen, fütterung selbst, mit der toilette, einnahme von medikamenten, und nicht bettlägerig |
Dosierung Bei Patienten Mit Leberfunktionsstörung
Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung benötigen keine Anfangsdosisanpassung und sollten gemäß der empfohlenen Амилан-ФС-Dosis behandelt werden. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung sollten mit Амилан-ФС in einer reduzierten Dosis von 0, 7 mg/m begonnen werden2 pro Injektion während des ersten Zyklus und einer anschließenden Dosiseskalation auf 1,0 mg / m2 oder weitere Dosisreduktion auf 0,5 mg/m2 kann aufgrund der Patientententoleranz in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6: Empfohlene Änderung der Anfangsdosis für Амилан-ФС bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bilirubinspiegel | SGOT (AST) - Spiegel | Änderung der Anfangsdosis | |
Mild | Kleiner oder gleich 1,0 x ULN | Mehr als ULN | Kein |
Mehr als 1,0 x -1.5 x ULN | Jeder | Kein | |
Mittel | Mehr als 1,5 x -3 x ULN | Jeder | Reduzieren-ФС auf 0,7 mg/m reduzieren2 im ersten Zyklus. Betrachten Sie die Dosiseskalation auf 1,0 mg / m2 oder weitere Dosisreduktion auf 0,5 mg/m2 in den nachfolgenden Zyklen basierend auf Patienten-Verträglichkeit. |
Schwer | Mehr als 3 x ULN | Jeder | |
Abkürzungen: SGOT = serum glutamic oxaloacetic transaminase, AST = Aspartataminotransferase, ULN = Obergrenze des Normalbereichs. |
Vorsichtsmaßnahmen für die Verwaltung
Die in einer Durchstechflasche enthaltene Arzneimittelmenge (3, 5 mg) kann die erforderliche übliche Dosis überschreiten. Vorsicht ist bei der Berechnung der Dosis geboten, um eine Überdosierung zu verhindern.
Bei subkutaner Verabreichung sollten die Stellen für jede Injektion (Oberschenkel oder Bauch) gedreht werden. Neue Injektionen sollten mindestens einen Zoll von einer alten Stelle entfernt und niemals in Bereiche verabreicht werden, in denen die Stelle zart, gequetscht, erythematös oder verhärtet ist.
Wenn lokale Reaktionen an der Injektionsstelle nach subkutaner Verabreichung von Амилан-ФС auftreten, kann eine weniger konzentrierte Амилан-ФС-Lösung (1 mg/ml anstelle von 2, 5 mg/ml) subkutan verabreicht werden. Alternativ sollte der intravenöse Verabreichungsweg in Betracht gezogen werden.
Амилан-ФС ist eine Kautablette. Verfahren für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung sollten berücksichtigt werden.
Rekonstitution / Zubereitung Zur Intravenösen Und Subkutanen Verabreichung
Richtige aseptische Technik sollte verwendet werden. Rekonstituieren Sie nur mit 0,9% Natriumchlorid. Das rekonstituierte Produkt sollte eine klare und farblose Lösung sein.
Zur Rekonstitution des Produkts für die verschiedenen Verabreichungswege werden unterschiedliche Mengen von 0,9% Natriumchlorid verwendet. Die rekonstituierte Konzentration von Bortezomib zur subkutanen Verabreichung (2,5 mg/ml) ist größer als die rekonstituierte Konzentration von Bortezomib zur intravenösen Verabreichung (1 mg/ml). Da jeder Verabreichungsweg eine andere rekonstituierte Konzentration aufweist, tritt bei der Berechnung des zu verabreichenden Bände Vorsicht geboten.
Für jedes 3,5 mg Einwegfläschchen mit Bortezomib-Rekonstitutionsmittel mit dem folgenden Volumen von 0,9% Natriumchlorid basierend auf dem Verabreichungsweg (Tabelle 7):
Tabelle 7: Rekonstitutionsvolumen und Endkonzentration für die Größe und subkutane Verteilung
Weg der Verwaltung | Bortezomib (mg/Fläschchen) | Lösungsmittel (0,9% Natriumchlorid) | Endgültige Bortezomib-Konzentration (mg / ml) |
Intravenös | 3,5 mg | 3,5 mg | 1 mg/mL |
Subkutan | 3,5 mg | 1.4 mL | 2.5 mg/mL |
Die Dosis muss individualisiert werden, um eine Überdosierung zu verhindern. Verwenden Sie nach der Bestimmung der Patientenkörperoberfläche (BSA) in Quadratmetern die folgenden Gleichungen, um das Gesamtvolumen (ml) des zu verabreichenden rekonstituierten Амилан-ФС zu berechnen:
- Sterben intravenöse Verabreichung [1 mg/mL Konzentration]
dosis-die Dosis-die Dosis (mg/m2) x Patienten BSA (m2) 1 mg mL | = Zu verabreichendes Gesamtvolumen Амилан-ФС (mL) |
- Sterben subkutane Verabreichung [2,5 mg/mL Konzentration]
dosis-die Dosis-die Dosis (mg/m2) x Patienten BSA (m2) 2.5 mg mL | = Zu verabreichendes Gesamtvolumen Амилан-ФС (mL) |
Aufkleber, die den Verabreichungsweg angeben, sind mit jeder vial-ФС-Durchstechflasche versehen. Diese Aufkleber sollte platziert werden direkt auf die Spritze Амилан-ФС einmal Амилан-ФС ist bereit zu helfen, alert Praktiker der richtige Weg der Verabreichung für Амилан-ФС.
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Wenn Verfärbungen oder Partikel beobachtet werden, sollte das rekonstituierte Produkt nicht verwendet werden.
Stabilität: Ungeöffnete Durchstechflaschen von Амилан-ФС sind bis zu dem auf der Verpackung angegebenen Datum stabil, wenn sie in der Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
Амилан-ФС enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Rekonstituierte Амилан-ФС sollte innerhalb von 8 Stunden nach der Zubereitung verabreicht werden. Bei bestimmungsgemäßer Rekonstitution kann Амилан-ФС bei 25 ° C gelagert werden. Das rekonstituierte Material kann vor der Verabreichung in der Original-Durchstechflasche und/oder der Spritze aufbewahrt werden. Das Produkt kann bis zu 8 Stunden in einer Spritze gelagert werden, die Gesamtlagerzeit für das rekonstituierte Material darf jedoch 8 Stunden nicht überschreiten, wenn es normaler Innenbeleuchtung ausgesetzt wird.
Амилан-ФС ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit (ohne lokale Reaktionen) gegen Bortezomib, Bor oder Mannitol kontraindiziert. Reaktionen haben anaphylaktische Reaktionen eingeschlossen.
Амилан-ФС ist für die intrathekale Verabreichung kontraindiziert. Bei der intrathekalen Verabreichung von Амилан-ФС sind tödliche Ereignisse aufgetreten.
UNWETTERWARNUNGEN
Enthalten als Teil der "VORKEHRUNG" Abschnitt
VORKEHRUNG
Periphere Neuropathie
treatment-treatment Behandlung verursacht eine periphere Neuropathie, die überwiegend sensorisch ist, jedoch wurden Fälle von schwerer sensorischer und motorischer peripherer Neuropathie berichtet. Patienten mit vorbestehenden Symptomen (Taubheit, Schmerzen oder Brennen in den Füßen oder Händen) und / oder Anzeichen einer peripheren Neuropathie können während der Behandlung mit Амилан-ФС eine Verschlechterung der peripheren Neuropathie (einschließlich ≥ Grad 3) erfahren. Die Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie wie Brennen, Hyperästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, neuropathische Schmerzen oder Schwäche überwacht werden. In der Phase-3-rezidivierten multiplen Myelom-Studie, in der Амилан-ФС subkutan versus intravenös verglichen wurde, betrug die Inzidenz einer peripheren Neuropathie des Grades ≥ 2 24% für subkutan und 39% für intravenös. Grad ≥ 3 periphere Neuropathie trat bei 6% der Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe auf, verglichen mit 15% in der intravenösen Behandlungsgruppe. Ab Амилан-ФС subkutan kann für Patienten mit vorbestehendem oder hohem Risiko für periphere Neuropathie in Betracht gezogen werden
Patienten, bei denen während der Амилан-ФС-Therapie eine neue oder sich verschlechternde periphere Neuropathie auftritt, können eine Verringerung der Dosis und/oder einen weniger dosisintensiven Zeitplan erfordern. In der phase-ФС versus Dexamethason Phase 3 rezidivierten multiplen Myelomstudie wurde bei 48% der Patienten mit peripherer Neuropathie ≥ Grad 2 nach Dosisanpassung oder Unterbrechung über eine Verbesserung oder Auflösung der peripheren Neuropathie berichtet. Eine Verbesserung oder Auflösung der peripheren Neuropathie wurde bei 73% der Patienten berichtet, die aufgrund einer Neuropathie des Grades 2 abgesetzt wurden oder in den Phase-2-Studien zu multiplen Myelomen eine periphere Neuropathie des Grades 3 aufwiesen. Das langfristige Ergebnis der peripheren Neuropathie wurde beim Mantelzelllymphom nicht untersucht
Hypotonie
Die Inzidenz von Hypotonie (posturale, orthostatische und Hypotonie NOS) betrug 8%. Diese Ereignisse werden während der gesamten Therapie beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit Synkopen in der Vorgeschichte, Patienten, von denen bekannt ist, dass sie mit Hypotonie assoziiert sind, und Patienten, die dehydriert sind. Die Behandlung der orthostatischen / posturalen Hypotonie kann die Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten, die Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Mineralocorticoiden und/oder Sympathomimetika umfassen.
Kardiale Toxizität
Akute Entwicklung oder Verschlimmerung der kongestiven Herzinsuffizienz und neuer Beginn einer verminderten linksventrikulären Ejektionsfraktion sind während der Амилан-ФС-Therapie aufgetreten, einschließlich Berichten bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion. Patienten mit Risikofaktoren für oder bestehende Herzerkrankungen sollten engmaschig überwacht werden. In der rezidivierten multiplen Myelomstudie von Амилан-ФС gegenüber Dexamethason betrug die Inzidenz einer behandlungsbedingten Herzerkrankung 8%bzw.. Die Inzidenz von Nebenwirkungen, die auf Herzinsuffizienz hindeuten (akutes Lungenödem, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock), betrug ≤ 1% für jede einzelne Reaktion in der Амилан-ФС-Gruppe. In der Dexamethason-Gruppe betrug die Inzidenz ≤ 1% bei Herzinsuffizienz und kongestiver Herzinsuffizienz, es wurden keine Reaktionen auf akutes Lungenödem, Lungenödem oder kardiogenen Schock berichtet. Es gab vereinzelte Fälle von QT-Intervall-Verlängerung in klinischen Studien, Kausalität wurde nicht nachgewiesen
Pulmonale Toxizität
Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung unbekannter Ätiologie wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration sind bei Patienten aufgetreten, die Амилан-ФС erhalten. Einige dieser Ereignisse waren tödlich.
In einer klinischen Studie erhielten die ersten beiden Patienten hochdosiertes Cytarabin (2g/m2 pro Tag) durch kontinuierliche Infusion mit Daunorubicin und Амилан-ФС bei rezidivierter akuter myeloischer Leukämie früh im Therapieverlauf an ARDS gestorben.
Es gab Berichte über pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit der Verabreichung von Амилан-ФС in Abwesenheit von Linksherzinsuffizienz oder signifikanter Lungenerkrankung.
Bei neuen oder sich verschlechternden kardiopulmonalen Symptomen sollten Sie Амилан-ФС unterbrechen, bis eine sofortige und umfassende diagnostische Bewertung durchgeführt wird.
Posterior Reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES, früher als reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) bezeichnet) trat bei Patienten auf, die Амилан-ФС erhielten. PRES ist eine seltene, reversible neurologische Erkrankung, die mit Krampfanfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen einhergehen kann. Zur Bestätigung der Diagnose wird eine Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie), verwendet. Bei Patienten, die PRES entwickeln, brechen Sie Амилан-ФС ab. Die Sicherheit der Wiedereinführung der Амилан-ФС-Therapie bei Patienten, bei denen zuvor PRES aufgetreten ist, ist nicht bekannt.
Gastrointestinale Toxizität
treatment-treatment die Behandlung kann Übelkeit, Durchfall, Verstopfung und Erbrechen verursachen, die manchmal die Verwendung von antiemetischen und antidiarrhoischen Medikamenten erfordern. Ileus auftreten können. Flüssigkeits-und Elektrolytersatz sollten verabreicht werden, um Austrocknung zu verhindern. Interrupt Амилан-ФС für schwere Symptome.
Thrombozytopenie / Neutropenie
Амилан-ФС ist mit Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert, die einem zyklischen Muster folgen, wobei Nadirs nach der letzten Dosis jedes Zyklus auftreten und sich typischerweise vor Beginn des nachfolgenden Zyklus erholen. Das zyklische Muster von Blutplättchen und Neutrophilen nimmt ab und die Genesung bleibt in den Studien zum multiplen Myelom und zum Mantelzelllymphom konsistent, ohne dass in den untersuchten Behandlungsschemata kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie nachgewiesen werden können.
Überwachen Sie während der Behandlung mit Амилан-ФС häufig das vollständige Blutbild (CBC). Messen Sie die Thrombozytenzahl vor jeder Dosis von Амилан-ФС. Passen Sie Dosis/Zeitplan für Thrombozytopenie an. Gastrointestinale und intrazerebrale Blutungen sind während der Thrombozytopenie in Verbindung mit Амилан-ФС aufgetreten. Unterstützung bei Transfusionen und unterstützender Pflege gemäß veröffentlichten Richtlinien.
In der einzelwirksamen, rezidivierten multiplen Myelomstudie von Амилан-ФС im Vergleich zu Dexamethason betrug die gemessene mittlere Thrombozytenzahl Nadir ungefähr 40% des Ausgangswertes. Der Schweregrad der Thrombozytopenie im Zusammenhang mit der Thrombozytenzahl der Vorbehandlung ist in Tabelle 8 dargestellt. Die Inzidenz von Blutungen (≥ Grad 3) betrug 2% am arm-ФС-Arm und < 1% im Dexamethason-Arm.
Tabelle 8: Schweregrad der Thrombozytopenie im Zusammenhang mit der Thrombozytenzahl der Vorbehandlung in der rezidivierten Multiplen Myelomstudie von Амилан-ФС im Vergleich zu Dexamethason
Vorbehandlung Thrombozytenzahl* | Anzahl der Patienten (N=331)** | Anzahl ( % ) der Patienten mit Thrombozytenzahl < 10.000 / ìL | Anzahl ( % ) der Patienten mit Thrombozytenzahl 10.000-25.000 / µL |
≥ 75,000/µL | 309 | 8 (3%) | 36 (12%) |
≥ 50,000/µL< zu 75.000/µL | 14 | 2 (14%) | 11 (79%) |
≥ 10,000/µL weniger als 50.000/µL | 7 | 1 (14%) | 5 (71%) |
* Eine Baseline-Thrombozytenzahl von 50.000 / µL Krieg für die Studienberechtigung erforderlich * * Daten fehlten zu Studienbeginn für 1 Patienten |
In der Kombinationsstudie von Амилан-ФС mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) bei zuvor unbehandelten Patienten mit Mantelzelllymphomen betrug die Inzidenz von Thrombozytopenie (≥ Grad 4) 32% gegenüber 1% für den Arm Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP), wie in Tabelle 12 gezeigt. Die Inzidenz von Blutungsereignissen (≥ Grad 3) betrug 1% im VcR-CAP-Arm (3 Patienten) und < 1% im R-CHOP-Arm (1 Patient).
Thrombozytentransfusionen wurden 23% der Patienten im VcR-CAP-Arm und 3% der Patienten im RCHOP-Arm verabreicht.
Die Inzidenz von Neutropenie (≥ Grad 4) betrug 70% im VcR-CAP-Arm und 52% im R-CHOP-Arm. Die Inzidenz von fieberhafter Neutropenie (≥ Grad 4) betrug 5% im VcR-CAP-Arm und 6% im R-CHOP-Arm. Die Unterstützung des myeloischen Wachstumsfaktors wurde im VcR-CAP-Arm zu 78% und im RCHOP-Arm zu 61% bereitgestellt.
Tumor-Lyse-Syndrom
Tumor-Lyse-Syndrom wurde mit Амилан-ФС-Therapie berichtet. Patienten mit einem Risiko für ein Tumorlysesyndrom sind Patienten mit hoher Tumorbelastung vor der Behandlung. Überwachen Sie die Patienten genau und treffen Sie geeignete Vorsichtsmaßnahmen.
Lebertoxizität
Fälle von akutem Leberversagen wurden bei Patienten berichtet, die mehrere Begleitmedikamente erhielten und schwere Grunderkrankungen hatten. Andere berichtete Leberreaktionen umfassen Hepatitis, Anstieg der Leberenzyme und Hyperbilirubinämie. Interrupt Амилан-therapy Therapie zur Beurteilung der Reversibilität. Es gibt begrenzte Re-Challenge-Informationen bei diesen Patienten.
Embryo-Fetale Toxizität
Basierend auf dem Wirkmechanismus und den Befunden bei Tieren kann Амилан-ФС bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Bortezomib wurde Kaninchen während der Organogenese in einer Dosis verabreicht, die ungefähr dem 0, 5-fachen der klinischen Dosis von 1, 3 mg/m entspricht2 basierend auf Körperoberfläche verursacht Post-Implantation Verlust und eine verringerte Anzahl von lebenden Föten.
Frauen mit Fortpflanzungspotenzial sollten vermeiden, schwanger zu werden, während sie mit Амилан-ФС behandelt werden. Beraten Sie Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials, dass sie während der Behandlung mit Амилан-ФС und für 2 Monate nach der Behandlung eine Empfängnisverhütung anwenden müssen. Wenn Амилан-ФС während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der treatment-ФС-Behandlung schwanger wird, sollte der Patient über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Karzinogenitätsstudien wurden nicht mit Bortezomib durchgeführt.
Bortezomib zeigte clastogene Aktivität (strukturelle Chromosomenaberrationen) in der in-vitro - - Chromosomenaberrationstest mit chinesischen Hamster-Eierstockzellen. Bortezomib war nicht genotoxisch, wenn es in der in-vitro - - Mutagenitätstest (Ames-Test) und in vivo Mikronukleus-Assay bei Mäusen.
Fruchtbarkeitsstudien mit Bortezomib wurden nicht durchgeführt, aber die Bewertung von Fortpflanzungsgewebe wurde in den allgemeinen Toxizitätsstudien durchgeführt. In der 6-monatigen Rattentoxizitätsstudie wurden degenerative Wirkungen im Eierstock bei Dosen ≥ 0, 3 mg/m beobachtet2 (ein Viertel der empfohlenen klinischen Dosis) und degenerative Veränderungen in den Hoden traten bei 1,2 mg/m auf2.
Die Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risiko-Zusammenfassung
Aufgrund seines Wirkmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann Амилан-ФС bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Es gibt keine Studien mit der Anwendung von Амилан-ФС bei Schwangeren, um drogenbedingte Risiken zu informieren. Bortezomib verursachte eine embryo-fetale Letalität bei Kaninchen in Dosen, die unter der klinischen Dosis lagen. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für den Fötus.
Unerwünschte Ergebnisse in der Schwangerschaft treten unabhängig von der Gesundheit der Mutter oder der Verwendung von Medikamenten auf. Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw.
Daten
Tierdaten
Bortezomib war nicht teratogen bei nicht-Entwicklungs-Toxizität in Studien mit Ratten und Kaninchen bei der höchsten getesteten Dosis (0,075 mg/kg, 0.5 mg/m2 in der Ratte und 0,05 mg/kg und 0,6 mg/m2 beim Kaninchen) bei Verabreichung während der Organogenese. Diese Dosierungen sind ungefähr 0,5 mal die klinische Dosis von 1,3 mg / m2 basierend auf Körperoberfläche.
Bortezomib verursachte bei Kaninchen eine embryo-fetale Letalität in Dosen, die unter der klinischen Dosis lagen (etwa das 0,5-fache der klinischen Dosis von 1,3 mg / m2 basierend auf Körperoberfläche). Schwangere Kaninchen gegeben bortezomib während der Organogenese in Dosierungen von 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) erlebte einen signifikanten Postimplantationsverlust und eine verringerte Anzahl lebender Föten. Lebende Föten aus diesen Würfen zeigten auch eine signifikante Abnahme des fetalen Gewichts.
Laktation
Risiko-Zusammenfassung
Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Bortezomib oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, die Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden und das Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen von Амилан-ФС unbekannt ist, raten stillende Frauen, während der Behandlung mit Амилан-ФС und für 2 Monate nach der Behandlung nicht zu stillen.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Aufgrund seines Wirkmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann Амилан-ФС bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen.
Schwangerschaftstest
Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen mit Fortpflanzungspotential vor Beginn der Амилан-ФС-Behandlung.
Empfängnisverhütung
Beraten Sie Patienten mit Fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit Амилан-ФС und mindestens 2 Monate nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Unfruchtbarkeit
Basierend auf dem Wirkmechanismus und den Befunden bei Tieren kann Амилан-ФС Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit haben.
Pädiatrische Verwendung
Die Wirksamkeit von Амилан-ФС bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierender akuter lymphoblastischer Prä-B-Leukämie (ALL) wurde nicht nachgewiesen.
Die Aktivität und Sicherheit von Амилан-ФС in Kombination mit einer intensiven Reinduktionschemotherapie wurde bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit lymphoiden Malignomen (Prä-B-Zell-ALL 77%, 16% mit T-Zell-ALL und 7% T-Zell-lymphoblastisches Lymphom (LL)) untersucht, die alle innerhalb von 36 Monaten nach der Erstdiagnose in einer einarmigen multizentrischen, nicht randomisierten kooperativen Gruppenstudie. Ein wirksames Reinduktions-Multiagenten-Chemotherapieschema wurde in 3 Blöcken verabreicht. Block 1 enthielt Vincristin, Prednison, Doxorubicin und Pegaspargase, Block 2 enthielt Cyclophosphamid, Etoposid und Methotrexat, Block 3 enthielt hochdosiertes Cytosin-Arabinosid und Asparaginase. Амилан-ФС wurde in einer Dosis von 1 verabreicht.3 mg/m2 als Bolus intravenöse Injektion an den Tagen 1, 4, 8 und 11 von Block 1 und den Tagen 1, 4 und 8 von Block 2. Es wurden 140 Patienten mit ALL or LL eingeschrieben und auf Sicherheit untersucht. Das Durchschnittsalter betrug 10 Jahre (Bereich 1 bis 26), 57% waren männlich, 70% waren weiß, 14% waren schwarz, 4% waren Asiaten, 2% waren Indianer/ Alaska-Ureinwohner, 1% waren pazifische Insulaner.
Die Aktivität wurde in einer vordefinierten Teilmenge der ersten 60 auswertbaren Patienten untersucht, die an der Studie mit Pre-B ALLE ≤ 21 Jahre und rezidivierten < 36 Monate nach der Diagnose. Die komplette remission (CR) rate an Tag 36 verglichen wurde in einer historischen Kontrolle Gruppe von Patienten, die erhalten hatte die identische backbone-Therapie ohne Амилан-ФС. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Zugabe von Амилан-ФС Auswirkungen auf die CR-Rate hatte.
Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken beobachtet, als Амилан-ФС zu einem Chemotherapie-Rückgrat-Regime hinzugefügt wurde, verglichen mit einer historischen Kontrollgruppe, in der das Rückgrat-Regime ohne Амилан-ФС verabreicht wurde.
Die BSA-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten war ähnlich wie bei Erwachsenen.
Geriatrische Verwendung
Von den 669 Patienten, die an der rezidivierten multiplen Myelomstudie teilnahmen, waren 245 (37%) 65 Jahre oder älter: 125 (38%) am arm-ФС-Arm und 120 (36%) am Dexamethason-Arm. Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten und die mediane Ansprechdauer bei Patienten ≥ 65 waren bei Амилан-ФС länger als bei Dexamethason [5,5 Moversus 4,3 mo bzw. Am arm-ФС-Arm zeigten 40% (n=46) der auswertbaren Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ein Ansprechen (CR PR) gegenüber 18% (n=21) am Dexamethason-Arm. Die Inzidenz von Ereignissen des Grades 3 und 4 betrug 64%, 78% und 75% für Амилан-ФС-Patienten ≤ 50, 51-64 bzw.
Es wurden keine allgemeinen Sicherheits-oder Wirksamkeitsunterschiede zwischen Patienten ≥ 65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet, die Амилан-ФС erhielten, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Амилан-ФС wird nicht durch den Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusst. Daher sind Dosisanpassungen von Амилан-ФС für Patienten mit Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Da die Dialyse die Амилан-concentrations-Konzentrationen verringern kann, sollte Амилан-ФС nach dem Dialyseverfahren verabreicht werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Exposition von Bortezomib ist bei Patienten mit mäßiger (Bilirubin ≥ 1,5 – 3x ULN) und schwerer (Bilirubin > 3 x ULN) Leberfunktionsstörung erhöht. Die Anfangsdosis sollte bei diesen Patienten reduziert werden.
Patienten Mit Diabetes
Während klinischer Studien wurden Hypoglykämie und Hyperglykämie bei Diabetikern berichtet, die orale Hypoglykämie erhielten. Patienten mit oralen Antidiabetika, die eine Амилан-ФС-Behandlung erhalten, müssen möglicherweise ihren Blutzuckerspiegel genau überwachen und die Dosis ihrer Antidiabetika anpassen.
Die folgenden Nebenwirkungen werden auch in anderen Abschnitten der Kennzeichnung diskutiert:
- Periphere Neuropathie
- Hypotonie
- Kardiale Toxizität
- Pulmonale Toxizität
- Posterior Reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
- Gastrointestinale Toxizität
- Thrombozytopenie / Neutropenie
- Tumor-Lyse-Syndrom
- Lebertoxizität
Klinische Studien Sicherheitserfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Zusammenfassung Der Klinischen Studie Bei Patienten Mit Zuvor Unbehandeltem Multiplen Myelom
Tabelle 9 beschreibt Sicherheitsdaten von 340 Patienten mit zuvor unbehandeltem multiplen Myelom, die Амилан-ФС (1,3 mg/m) erhielten2) intravenös in Kombination mit melphalan (9 mg/m2) und Prednison (60 mg/m2) in einer prospektiven randomisierten Studie.
Das Sicherheitsprofil von Амилан-ФС in Kombination mit Melphalan/Prednison stimmt mit den bekannten Sicherheitsprofilen von Амилан-ФС und Melphalan/Prednison überein.
Tabelle 9: Am häufigsten berichtete Nebenwirkungen (≥ 10% im arm-ФС -, Melphalan und Prednison-Arm) mit Intensität der Klassen 3 und ≥ 4 in der zuvor unbehandelten Multiplen Myelomstudie
Амилан-ФС, Melphalan und Prednison (n=340) | Melphalan und Prednison (n=337) | |||||
System-Organklasse | Insgesamt | Toxizitätsgrad, n (%) | Insgesamt | Toxizitätsgrad, n (%) | ||
Bevorzugter Begriff | und (%) | 3 | ≥ 4 | und (%) | 3 | ≥ 4 |
Störungen des Blut - und Lymphsystems | ||||||
Thrombozytopenie | 164 (48) | 60 (18) | 57 (17) | 140 (42) | 48 (14) | 39 (12) |
Neutropenie | 160 (47) | 101 (30) | 33 (10) | 143 (42) | 77 (23) | 42 (12) |
Anämie | 108 (32) | 64 (19) | 8 (2) | 93 (28) | 53 (16) | 11 (3) |
Lymphopenie | 78 (23) | 46 (14) | 17 (5) | 51 (15) | 26 (8) | 7 (2) |
Gastrointestinale Störungen | ||||||
Übelkeit | 134 (39) | 10 (3) | 0 | 70 (21) | 1 (< 1) | 0 |
Durchfall | 119 (35) | 19 (6) | 2 (1) | 20 (6) | 1 (< 1) | 0 |
Erbrechen | 87 (26) | 13 (4) | 0 | 41 (12) | 2 (1) | 0 |
Verstopfung | 77 (23) | 2 (1) | 0 | 14 (4) | 0 | 0 |
Bauchschmerzen Oben | 34 (10) | 1 (< 1) | 0 | 20 (6) | 0 | 0 |
Störungen des Nervensystems | ||||||
Periphere Neuropathieein | 156 (46) | 42 (12) | 2 (1) | 4 (1) | 0 | 0 |
Neuralgie | 117 (34) | 27 (8) | 2 (1) | 1 (< 1) | 0 | 0 |
Parästhesien | 42 (12) | 6 (2) | 0 | 4 (1) | 0 | 0 |
Allgemeine Störungen und Verabreichungsort Geschäftsbedingungen | ||||||
Müdigkeit | 85 (25) | 19 (6) | 2 (1) | 48 (14) | 4 (1) | 0 |
Asthenie | 54 (16) | 18 (5) | 0 | 23 (7) | 3 (1) | 0 |
Pyrexie | 53 (16) | 4 (1) | 0 | 19 (6) | 1 (< 1) | 1 (< 1) |
Infektionen und Widerfahren | ||||||
Herpes Zoster | 39 (11) | 11 (3) | 0 | 9 (3) | 4 (1) | 0 |
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | ||||||
Magersucht | 64 (19) | 6 (2) | 0 | 19 (6) | 0 | 0 |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | ||||||
Ausschlag | 38 (11) | 2 (1) | 0 | 7 (2) | 0 | 0 |
Psychiatrischen Störungen | ||||||
Schlaflosigkeit | 35 (10) | 1 (< 1) | 0 | 21 (6) | 0 | 0 |
ein Stellt ein hohes Maß eines Peripheren Neuropathien dar. |
Rezidivierte Multiple Myelom Randomisierte Studie von Амилан-ФС im Vergleich zu Dexamethason
Die unten und in Tabelle 10 beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Амилан-ФС (n=331) oder Dexamethason (n=332) in einer Studie mit Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom wider. Амилан-ФС wurde intravenös in Dosen von 1,3 mg/m verabreicht2 zweimal wöchentlich für 2 von 3 Wochen (21-Tage Zyklus). Nach acht 21-Tage-Zyklen setzten die Patienten die Therapie für drei 35-Tage-Zyklen nach einem wöchentlichen Zeitplan fort. Die Behandlungsdauer betrug bis zu 11 Zyklen (9 Monate) mit einer mittleren Dauer von 6 Zyklen (4.1 Monate). Für die Aufnahme in die Studie müssen die Patienten eine messbare Erkrankung und 1 bis 3 vorherige Therapien gehabt haben. Es gab keine obere Altersgrenze für die Einreise. Die Kreatinin-Clearance könnte so niedrig wie 20 ml/min und der Bilirubinspiegel so hoch wie 1 sein.5 mal die obere grenze der normalen. Die Gesamthäufigkeit der Nebenwirkungen war bei Männern und Frauen sowie bei Patienten < 65 und ≥ 65 Jahren ähnlich. Die meisten Patienten waren Kaukasier
Unter den 331 Амилан-ФС-behandelten Patienten wurden insgesamt Übelkeit (52%), Durchfall (52%), Müdigkeit (39%), periphere Neuropathien (35%), Thrombozytopenie (33%) am häufigsten berichtet (>20%), Verstopfung (30%), Erbrechen (29%) und Anorexie (21%).%). Die am häufigsten berichtete (> 20%) Nebenwirkung bei den 332 Patienten in der Dexamethason-Gruppe war Müdigkeit (25%). Acht Prozent (8%) der Patienten im arm-ФС-behandelten Arm hatten eine Nebenwirkungen des Grades 4, die häufigsten Reaktionen waren Thrombozytopenie (4%) und Neutropenie (2%). Neun Prozent (9%) der mit Dexamethason behandelten Patienten hatten eine Nebenwirkungen des Grades 4. Alle individuellen Dexamethason-bezogenen Nebenwirkungen des Grades 4 waren weniger als 1%
Schwerwiegende Nebenwirkungen Und Nebenwirkungen, Die Zum Absetzen Der Behandlung In Der Rezidivierten Multiplen Myelomstudie Von Амилан-ФС Im Vergleich Zu Dexamethason Führen
Schwerwiegende Nebenwirkungen sind definiert als jede Reaktion, die zum Tod führt, lebensbedrohlich ist, einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder einen aktuellen Krankenhausaufenthalt verlängert, zu einer erheblichen Behinderung führt oder als wichtiges medizinisches Ereignis gilt. Insgesamt 80 (24%) Patienten aus dem arm-ФС-Behandlungsarm hatten während der Studie eine schwerwiegende Nebenwirkung, ebenso 83 (25%) mit Dexamethason behandelte Patienten. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen im arm-ФС-Behandlungsarm waren Durchfall (3%), Dehydration, Herpes zoster, Pyrexie, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe und Thrombozytopenie (jeweils 2% ). In der Dexamethason-Behandlungsgruppe waren Lungenentzündung (4%), Hyperglykämie (3%), Pyrexie und psychotische Störungen (jeweils 2%) die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen)
Insgesamt 145 Patienten, darunter 84 (25%) von 331 Patienten in der treatment-ФС-Behandlungsgruppe und 61 (18%) von 332 Patienten in der Dexamethason-Behandlungsgruppe, wurden aufgrund von Nebenwirkungen von der Behandlung abgebrochen. Unter den 331 Амилан-treated behandelten Patienten war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum Absetzen führte, periphere Neuropathie (8%). Unter den 332 Patienten in der Dexamethason-Gruppe waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, psychotische Störungen und Hyperglykämie (jeweils 2%).
Vier Todesfälle wurden in dieser rezidivierten multiplen Myelomstudie als Амилан-ФС-bedingt angesehen: jeweils 1 Fall kardiogener Schock, Ateminsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz und Herzstillstand. Vier Todesfälle wurden als Dexamethason-verwandt angesehen: 2 Fälle von Sepsis, 1 Fall von bakterieller Meningitis und 1 Fall von plötzlichem Tod zu Hause.
Am häufigsten Berichtete Nebenwirkungen In Der Rezidivierten Multiplen Myelomstudie Von Амилан-ФС Im Vergleich Zu Dexamethason
Die häufigsten Nebenwirkungen aus der rezidivierten multiplen Myelomstudie sind in Tabelle 10 dargestellt. Alle Nebenwirkungen mit Inzidenz ≥ 10% im arm-ФС-Arm sind enthalten.
Tabelle 10: Am häufigsten berichtete Nebenwirkungen (≥ 10% im-arm-arm-Arm) mit Intensität der Klassen 3 und 4 in der rezidivierten Multiplen Myelomstudie von Амилан-ФС im Vergleich zu Dexamethason (N = 663)
Амилан-ФС N=331 | Dexamethason N=332 | |||||
Bevorzugter Begriff | Aller | Grad 3 | Grad 4 | Aller | Grad 3 | Grad 4 |
Nebenwirkung | 324 (98) | 193 (58) | 28 (8) | 297 (89) | 110 (33) | 29 (9) |
Übelkeit | 172 (52) | 8 (2) | 0 | 31 (9) | 0 | 0 |
Durchfall NOS | 171 (52) | 22 (7) | 0 | 36 (11) | 2 (< 1) | 0 |
Müdigkeit | 130 (39) | 15 (5) | 0 | 82 (25) | 8 (2) | 0 |
Periphere Neuropathienein | 115 (35) | 23 (7) | 2 (< 1) | 14 (4) | 0 | 1 (< 1) |
Thrombozytopenie | 109 (33) | 80 (24) | 12 (4) | 11 (3) | 5 (2) | 1 (< 1) |
Verstopfung | 99 (30) | 6 (2) | 0 | 27 (8) | 1 (< 1) | 0 |
Erbrechen NOS | 96 (29) | 8 (2) | 0 | 10 (3) | 1 (< 1) | 0 |
Magersucht | 68 (21) | 8 (2) | 0 | 8 (2) | 1 (< 1) | 0 |
Pyrexie | 66 (20) | 2 (< 1) | 0 | 21 (6) | 3 (< 1) | 1 (< 1) |
Parästhesien | 64 (19) | 5 (2) | 0 | 24 (7) | 0 | 0 |
Anämie NOS | 63 (19) | 20 (6) | 1 (< 1) | 21 (6) | 8 (2) | 0 |
Kopfschmerzen NOS | 62 (19) | 3 (< 1) | 0 | 23 (7) | 1 (< 1) | 0 |
Neutropenie | 58 (18) | 37 (11) | 8 (2) | 1 (< 1) | 1 (< 1) | 0 |
Hautausschlag NOS | 43 (13) | 3 (< 1) | 0 | 7 (2) | 0 | 0 |
Appetit nahm ab. | 36 (11) | 0 | 0 | 12 (4) | 0 | 0 |
Dyspnoe NOS | 35 (11) | 11 (3) | 1 (< 1) | 37 (11) | 7 (2) | 1 (< 1) |
Bauchschmerzen NOS | 35 (11) | 5 (2) | 0 | 7 (2) | 0 | 0 |
Schwäche | 34 (10) | 10 (3) | 0 | 28 (8) | 8 (2) | 0 |
ein Stellt ein hohes Maß eines Peripheren Neuropathien dar. |
Sicherheit Die Erfahrungen Aus Der Phase 2 Open-Label-Extension-Studie Bei Rezidiviertem Multiplen Myelom
In der Phase-2-Verlängerungsstudie an 63 Patienten wurden bei längerer Амилан-ФС-Behandlung keine neuen kumulativen oder neuen Langzeittoxikationen beobachtet. Diese Patienten behandelt wurden, für insgesamt 5,3 bis 23 Monaten, einschließlich der Zeit auf Амилан-ФС in der vor Амилан-ФС-Studie.
Sicherheit die Erfahrungen Aus Der Phase 3 Open-Label-Studie Der Амилан-ФС Subkutane Versus Intravenöse Im Rezidiviertem Multiplen Myelom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Амилан-ФС, das subkutan verabreicht wurde, wurde in einer Phase-3-Studie in der empfohlenen Dosis von 1, 3 mg/m untersucht2. Dies war eine randomisierte Vergleichsstudie von subcut-ФС subkutan versus intravenös bei 222 Patienten mit rezidivierendem multiplen Myelom. Die unten und in Tabelle 11 beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Амилан-ФС subkutan (n=147) oder Амилан-ФС intravenös (n=74) wider.
Tabelle 11: Am häufigsten berichtete Nebenwirkungen (≥ 10%) mit Grad 3 und ≥ 4 Intensität in der abgelaufenen Multiplen Myelomstudie (N=221) von Амилан-ФС subkutan vs. intravenös
Subkutan (N=147) | Intravenös (N=74) | |||||
System-Organklasse | Insgesamt | Toxizitätsgrad, n (%) | Insgesamt | Toxizitätsgrad, n (%) | ||
Bevorzugter Begriff | und (%) | 3 | ≥ 4 | und (%) | 3 | ≥ 4 |
Störungen des Blut - und Lymphsystems | ||||||
Anämie | 28 (19) | 8 (5) | 0 | 17 (23) | 3 (4) | 0 |
Leukopenie | 26 (18) | 8 (5) | 0 | 15 (20) | 4 (5) | 1 (1) |
Neutropenie | 34 (23) | 15 (10) | 4 (3) | 20 (27) | 10 (14) | 3 (4) |
Thrombozytopenie | 44 (30) | 7 (5) | 5 (3) | 25 (34) | 7 (9) | 5 (7) |
Gastrointestinale Störungen | ||||||
Durchfall | 28 (19) | 1 (1) | 0 | 21 (28) | 3 (4) | 0 |
Übelkeit | 24 (16) | 0 | 0 | 10 (14) | 0 | 0 |
Erbrechen | 13 (9) | 3 (2) | 0 | 8 (11) | 0 | 0 |
Allgemeine Störungen und Verabreichungsort Geschäftsbedingungen | ||||||
Asthenie | 10 (7) | 1 (1) | 0 | 12 (16) | 4 (5) | 0 |
Müdigkeit | 11 (7) | 3 (2) | 0 | 11 (15) | 3 (4) | 0 | Pyrexie | 18 (12) | 0 | 0 | 6 (8) | 0 | 0 |
Störungen des Nervensystems | ||||||
Neuralgie | 34 (23) | 5 (3) | 0 | 17 (23) | 7 (9) | 0 |
Periphere Neuropathienein | 55 (37) | 8 (5) | 1 (1) | 37 (50) | 10 (14) | 1 (1) |
Hinweis: Sicherheitspopulation: 147 Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe und 74 Patienten in der intravenösen Behandlungsgruppe, die mindestens 1 Dosis erhielten Studienmedikamente ein Stellt ein hohes Maß eines Peripheren Neuropathien dar. |
Im Allgemeinen waren die Sicherheitsdaten für die subkutane und intravenöse Behandlungsgruppe ähnlich. Unterschiede wurden in den Raten einiger Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 beobachtet. Unterschiede von ≥ 5% wurden bei Neuralgien (3% subkutan gegenüber 9% intravenös), peripheren Neuropathien (6% subkutan gegenüber 15% intravenös), Neutropenie (13% subkutan gegenüber 18% intravenös) und Thrombozytopenie (8% subkutan gegenüber 16% intravenös) berichtet.
Eine lokale Reaktion wurde bei 6% der Patienten in der subkutanen Gruppe, meist Rötung, berichtet. Es wurde berichtet, dass nur 2 (1%) Patienten schwere Reaktionen, 1 Fall von Pruritus und 1 Fall von Rötung hatten. Lokale Reaktionen führten zu einer Verringerung der Injektionskonzentration bei einem Patienten und zum Absetzen des Arzneimittels bei einem Patienten. Lokale Reaktionen gelöst in einem median von 6 Tagen.
Dosisreduktionen traten aufgrund von Nebenwirkungen bei 31% der Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe auf, verglichen mit 43% der intravenös behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (17% in der subkutanen Behandlungsgruppe im Vergleich zu 31% in der intravenösen Behandlungsgruppe) und Neuralgie (11% in der subkutanen Behandlungsgruppe im Vergleich zu 19% in der intravenösen Behandlungsgruppe).
Schwerwiegende Nebenwirkungen Und Nebenwirkungen, Die Zum Absetzen Der Behandlung In Der Rezidivierten Multiplen Myelomstudie Von Амилан-ФС Subkutan Versus Intravenös Führen
Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war für die subkutane Behandlungsgruppe (20%) und die intravenöse Behandlungsgruppe (19%) ähnlich. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen im subkutanen Behandlungsarm waren Lungenentzündung und Pyrexie (jeweils 2%). In der intravenösen Behandlungsgruppe waren Lungenentzündung, Durchfall und periphere sensorische Neuropathie (jeweils 3%) die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen.
In der subkutanen Behandlungsgruppe setzten 27 Patienten (18%) die Studienbehandlung aufgrund einer Nebenwirkung ab, verglichen mit 17 Patienten (23%) in der intravenösen Behandlungsgruppe. Unter den 147 subkutan behandelten Patienten waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, periphere sensorische Neuropathie (5%) und Neuralgie (5%). Unter den 74 Patienten in der intravenösen Behandlungsgruppe waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, periphere sensorische Neuropathie (9%) und Neuralgie (9%).
Zwei Patienten (1%) in der subkutanen Behandlungsgruppe und 1 (1%) in der intravenösen Behandlungsgruppe starben aufgrund einer Nebenwirkungen während der Behandlung. In der subkutanen Gruppe waren die Todesursachen ein Fall von Lungenentzündung und ein Fall von plötzlichem Tod. In der intravenösen Gruppe war die Todesursache eine Koronararterieninsuffizienz.
Sicherheitserfahrung Aus Der Klinischen Studie Bei Patienten Mit Zuvor Unbehandeltem Mantelzelllymphom
Tabelle 12 beschreibt Sicherheitsdaten von 240 Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzelllymphom, die Амилан-ФС (1,3 mg/m) erhielten2) intravenös in Kombination mit rituximab (375 mg/m2), Cyclophosphamid (750 mg/m2), doxorubicin (50 mg/m2) und Prednison (100 mg/m2) (VcR-CAP) in einer prospektiven randomisierten Studie.
Infektionen wurden für 31% der Patienten im VcR-CAP-Arm und 23% der Patienten im Komparator (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison [R-CHOP]) Arm berichtet, einschließlich der vorherrschenden bevorzugten Dauer der Lungenentzündung (VcR-CAP 8% gegenüber R-CHOP 5%).
Tabelle 12: Am häufigsten berichtete Nebenwirkungen (≥ 5%) mit Intensität der Klassen 3 und ≥ 4 in der zuvor unbehandelten Mantelzelllymphomstudie
VcR-CAP n=240 | R-CHOP n=242 | |||||
System-Organklasse | Aller | Toxizität Grad 3 | Toxizität Grad ≥4 | Aller | Toxizität Grad 3 | Toxizität Grad ≥4 |
Bevorzugter Begriff | und (%) | und (%) | und (%) | und (%) | und (%) | und (%) |
Störungen des Blut - und Lymphsystems | ||||||
Neutropenie | 209 (87) | 32 (13) | 168 (70) | 172 (71) | 31 (13) | 125 (52) |
Leukopenie | 116 (48) | 34 (14) | 69 (29) | 87 (36) | 39 (16) | 27 (11) |
Anämie | 106 (44) | 27 (11) | 4 (2) | 71 (29) | 23 (10) | 4 (2) |
Thrombozytopenie | 172 (72) | 59 (25) | 76 (32) | 42 (17) | 9 (4) | 3 (1) |
Fieberhafte Neutropenie | 41 (17) | 24 (10) | 12 (5) | 33 (14) | 17 (7) | 15 (6) |
Lymphopenie | 68 (28) | 25 (10) | 36 (15) | 28 (12) | 15 (6) | 2 (1) |
Störungen des Nervensystems | ||||||
Periphere Neuropathieein | 71 (30) | 17 (7) | 1 (< 1) | 65 (27) | 10 (4) | 0 |
Hypästhesie | 14 (6) | 3 (1) | 0 | 13 (5) | 0 | 0 |
Parästhesien | 14 (6) | 2 (1) | 0 | 11 (5) | 0 | 0 |
Neuralgie | 25 (10) | 9 (4) | 0 | 1 (< 1) | 0 | 0 |
Allgemeine Störungen und Verabreichungsort Geschäftsbedingungen | ||||||
Müdigkeit | 43 (18) | 11 (5) | 1 (< 1) | 38 (16) | 5 (2) | 0 |
Pyrexie | 48 (20) | 7 (3) | 0 | 23 (10) | 5 (2) | 0 | Asthenie | 29 (12) | 4 (2) | 1 (< 1) | 18 (7) | 1 (< 1) | 0 | Ödem peripher | 16 (7) | 1 (< 1) | 0 | 13 (5) | 0 | 0 |
Gastrointestinale Störungen | ||||||
Übelkeit | 54 (23) | 1 (< 1) | 0 | 28 (12) | 0 | 0 |
Verstopfung | 42 (18) | 1 (< 1) | 0 | 22 (9) | 2 (1) | 0 |
Stomatitis | 20 (8) | 2 (1) | 0 | 19 (8) | 0 | 1 (< 1) |
Durchfall | 59 (25) | 11 (5) | 0 | 11 (5) | 3 (1) | 1 (< 1) | Erbrechen | 24 (10) | 1 (< 1) | 0 | 8 (3) | 0 | 0 | Bauchdehnung | 13 (5) | 0 | 0 | 4 (2) | 0 | 0 |
Infektionen und Widerfahren | ||||||
Lungenentzündung | 20 (8) | 8 (3) | 5 (2) | 11 (5) | 5 (2) | 3 (1) |
Haut und Unterhautgewebe Störung | ||||||
Alope | 31 (13) | 1 (< 1) | 1 (< 1) | 33 (14) | 4 (2) | 0 |
Stoffwechsel und Ernährung Störung | ||||||
Hyperglykämie | 10 (4) | 1 (< 1) | 0 | 17 (7) | 10 (4) | 0 |
Verminderter Appetit | 36 (15) | 2 (1) | 0 | 15 (6) | 1 (< 1) | 0 |
Gefäßerkrankungen | ||||||
Hypertonie | 15 (6) | 1 (< 1) | 0 | 3 (1) | 0 | 0 |
Psychiatrischen Störungen | ||||||
Schlaflosigkeit | 16 (7) | 1 (< 1) | 0 | 8 (3) | 0 | 0 |
Schlüssel: R-CHOP=Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison, VcR-CAP=Амилан-ФС, rituximab, Cyclophosphamid, doxorubicin und Prednison. ein Stellt ein hohes Maß eines Peripheren Neuropathien dar. |
Die Inzidenz der Herpes-Zoster-Reaktivierung betrug 4,6% im VcR-CAP-Arm und 0,8% im R-CHOP-Arm. Die antivirale Prophylaxe wurde durch Protokolländerung vorgeschrieben.
Die Inzidenz von Blutungsereignissen des Grades ≥ 3 war zwischen den beiden Armen ähnlich (3 Patienten im VcR-CAP-Arm und 1 Patient im R-CHOP-Arm). Alle Blutungsereignisse des Grades ≥ 3 lösten sich ohne Folgen im VcR-CAP-Arm auf.
Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, traten bei 8% der Patienten in der VcR-CAP-Gruppe und 6% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe auf. In der VcR-CAP-Gruppe war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum Absetzen führte, die periphere sensorische Neuropathie (1%, 3 Patienten). Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum Absetzen in der R-CHOP-Gruppe führte, war febrile Neutropenie (< 1%, 2 Patienten).
Integrierte Zusammenfassung der Sicherheit (rezidiviertes Multiples Myelom und rezidiviertes Mantelzelllymphom)
Sicherheitsdaten aus Phase 2 und 3 Studien mit Einzelwirkstoffen Амилан-ФС 1,3 mg / m2/ Dosis zweimal wöchentlich für 2 Wochen, gefolgt von einer 10-tägigen Ruhezeit bei 1163 Patienten mit zuvor behandeltem multiplem Myelom (N=1008) und zuvor behandeltem Mantelzelllymphom (N=155) wurden integriert und tabelliert. Diese Analyse enthält keine Daten aus der offenen Phase-3-Studie von Амилан-ФС subkutan versus intravenös bei rezidivierendem multiplem Myelom. In den integrierten Studien war das Sicherheitsprofil von Амилан-ФС bei Patienten mit multiplem Myelom und Mantelzelllymphom ähnlich.
In der integrierten Analyse wurden am häufigsten (> 20%) Nebenwirkungen berichtet Übelkeit (49%), Durchfall (46%), asthenische Zustände einschließlich Müdigkeit (41%) und Schwäche (11%), periphere Neuropathien (38%), Thrombozytopenie (32%), Erbrechen (28%), Verstopfung (25%) und Pyrexie (21%). Elf Prozent (11%) der Patienten erlebten mindestens eine Episode von ≥ Grad 4 Toxizität, am häufigsten Thrombozytopenie (4%) und Neutropenie (2%).
In den Phase-2-rezidivierten klinischen Studien mit multiplen Myelomen mit Амилан-ФС, die intravenös verabreicht wurden, wurde bei 5% der Patienten über lokale Hautreizungen berichtet, eine Extravasation von Амилан-ФС war jedoch nicht mit Gewebeschäden verbunden.
Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führen, in der integrierten Zusammenfassung der Sicherheit
Insgesamt hatten 26% der Patienten während der Studien eine schwerwiegende Nebenwirkung. Die am häufigsten berichteten schweren adverb
Es ist kein spezifisches Gegenmittel für Амилан-ФС-Überdosierung bekannt. Beim Menschen wurden tödliche Ergebnisse nach Verabreichung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen therapeutischen Dosis berichtet, die mit dem akuten Beginn einer symptomatischen Hypotonie (5.2) und Thrombozytopenie (5.7) einhergingen. Im Falle einer Überdosierung sollten die Vitalfunktionen des Patienten überwacht und eine angemessene unterstützende Versorgung gewährleistet werden.
Studien an Affen und Hunden zeigten, dass intravenöse Bortezomib-Dosen so niedrig wie das 2-fache der empfohlenen klinischen Dosis auf einem mg/m waren2 sie waren mit einem Anstieg der Herzfrequenz, einer Abnahme der Kontraktilität, Hypotonie und dem Tod verbunden. In Hundestudien wurde ein leichter Anstieg des korrigierten QT-Intervalls bei Dosen beobachtet, was zum Tod führte. Bei Affen Dosen von 3,0 mg / m2 und höher (ungefähr doppelt so hoch wie die empfohlene klinische Dosis) führte zu einer Hypotonie ab 1 Stunde nach der Verabreichung mit Fortschreiten zum Tod in 12 bis 14 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels.
Nach zweimal wöchentlicher Verabreichung von 1 mg / m2 und 1,3 mg/m2 Bortezomib-Dosen (n=12 pro Dosisstufe), die maximale Hemmung der 20S-Proteasomaktivität (relativ zum Ausgangswert) im Vollblut, wurde 5 Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels beobachtet. Eine vergleichbare maximale Hemmung der 20S-Proteasomaktivität wurde zwischen 1 und 1,3 mg/m beobachtet2 Dosen. Die maximale Hemmung reichte von 70% bis 84% und von 73% bis 83% für die 1 mg / m2 und 1,3 mg/m2 Dosisschemata jeweils.
Nach intravenöser Verabreichung von 1 mg / m2 und 1,3 mg/m2 dosen bei 24 Patienten mit multiplem Myelom (n=12 pro Dosisstufe) betrugen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von Bortezomib (Cmax) nach der ersten Dosis (Tag 1) 57 bzw. In nachfolgenden Dosen lagen die mittleren maximal beobachteten Plasmakonzentrationen bei zweimal wöchentlicher Verabreichung zwischen 67 und 106 ng / ml für die 1 mg / m2 Dosis und 89 bis 120 ng/mL für die 1,3 mg/m2 Dosis. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Bortezomib bei Mehrfachdosierung lag zwischen 40 und 60 Stunden nach der 1 mg / m2 Dosis und 76 bis 108 Stunden nach dem 1,3 mg/m2 Dosis. Die mittlere Gesamtkörperfreigabe betrug 102 und 112 l / h nach der ersten Dosis für Dosen von 1 mg / m2 und 1,3 mg/m2 und reichte von 15 bis 32 l / h nach nachfolgenden Dosen für Dosen von 1 und 1,3 mg / m2, jeweils.
Nach einer intravenösen Bolus-oder subkutanen Injektion von 1,3 mg / m2 dosis für Patienten (n = 14 für intravenöse, n = 17 für subkutane) mit multiplem Myelom war die gesamte systemische Exposition nach wiederholter Dosisabgabe (AUClast) für subkutane und intravenöse Verabreichung äquivalent. Die Cmax nach subkutaner Verabreichung (20,4 ng/ml) war niedriger als intravenös (223 ng/ml). Das geometrische Mittelverhältnis von AUClast betrug 0,99 und 90% Konfidenzintervalle waren 80,18% -122,80%.
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen von Bortezomib reichte von etwa 498 bis 1884 L / m2 nach einmaliger oder wiederholter Verabreichung von 1 mg / m2 oder 1,3 mg/m2 für Patienten mit multiplem Myelom. Dies deutet darauf hin, dass sich Bortezomib weit auf periphere Gewebe verteilt. Die Bindung von Bortezomib an menschliche Plasmaproteine betrug durchschnittlich 83% über den Konzentrationsbereich von 100 bis 1000 ng / ml.
Stoffwechsel
In-vitro - - studien mit menschlichen Lebermikrosomen und humanen cDNA-exprimierten Cytochrom-P450-Isozymen zeigen, dass Bortezomib hauptsächlich oxidativ über die Cytochrom-P450-Enzyme 3A4, 2C19 und 1A2 metabolisiert wird. Der Bortezomib-Metabolismus durch CYP 2D6-und 2C9-Enzyme ist gering. Der Hauptstoffwechselweg ist die Deboronierung zur Bildung von 2 deboronierten Metaboliten, die anschließend zu mehreren Metaboliten hydroxyliert werden. Deboronierte Bortezomib-Metaboliten sind als 26S-Proteasom-Inhibitoren inaktiv. Gepoolte Plasmadaten von 8 Patienten nach 10 min und 30 min nach der Dosierung zeigen, dass die Plasmaspiegel von Metaboliten im Vergleich zum Mutterarzneimittel niedrig sind.
Beseitigung
Die Eliminationswege von Bortezomib wurden beim Menschen nicht charakterisiert.
Alter
Analyse der Daten nach der ersten Dosis von Zyklus 1 (Tag 1) bei 39 multiplen Myelompatienten, die intravenöse Dosen von 1 mg/m erhalten hatten2und 1,3 mg/m2 zeigte, dass sowohl die dosisnormalisierte AUC als auch die Cmax bei jüngeren Patienten tendenziell geringer sind. Patienten < 65 Jahre (n=26) hatten eine um etwa 25% niedrigere mittlere Dosis-normalisierte AUC und Cmax als Patienten ≥ 65 Jahre (n=13).
Geschlecht
Mittlere Dosis-normalisierte AUC - und Cmax-Werte waren zwischen männlichen (n=22) und weiblichen (n=17) Patienten nach der ersten Dosis von Zyklus 1 für die 1 und 1.3 mg/m vergleichbar2 Dosen.
Rennen
Der Effekt der Rasse auf die Exposition gegenüber bortezomib konnte nicht bewertet werden, da die meisten der Patienten waren weiße.
Leberfunktionsstörung
Die Wirkung einer Leberfunktionsstörung (siehe Tabelle 6 zur Definition einer Leberfunktionsstörung) auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde bei 60 Krebspatienten in Bortezomib-Dosen im Bereich von 0, 5 bis 1, 3 mg / m untersucht mg / m2. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion veränderte eine leichte Leberfunktionsstörung die dosisnormalisierte Bortezomib-AUC nicht. Die dosisnormalisierten mittleren AUC-Werte waren jedoch bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung um etwa 60% erhöht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen, und diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.
Nierenfunktionsstörung
Eine pharmakokinetische Studie wurde bei Patienten mit verschiedenen Niereninsuffizienz durchgeführt, die nach ihren Kreatinin-Clearance-Werten (CrCl) in die folgenden Gruppen eingeteilt wurden: Normal (CrCl ≥60 ml / min / 1, 73 m2, N=12), Leichter (CrCl=40-59 mL/min/1,73 m2, N=10), Mäßiger (CrCl=20-39 mL/min/1,73 m2, N=9) und Schwerer (CrCl < 20 mL/min/1,73 m2, N=3). Eine Gruppe von Dialysepatienten, die nach der Dialyse dosiert wurden, wurde ebenfalls in die Studie einbezogen (N=8). Den Patienten wurden intravenöse Dosen von 0,7 bis 1,3 mg/m verabreicht2 von bortezomib zweimal wöchentlich. Die Exposition von Bortezomib (dosisnormalisierte AUC und Cmax) war in allen Gruppen vergleichbar.
Diatrischen
Sehen Sterben Verwendung In Bestimmten Populationen.
Cytochrom P450
Bortezomib ist ein schlechter Inhibitor des menschlichen Lebermikrosom-Cytochrom P450 1A2, 2C9, 2D6 und 3A4, mit IC50 Werte von > 30 µm (> 11.5 µg/mL). Bortezomib kann die 2C19-Aktivität hemmen (IC50 = 18 µM, 6.9 µg/mL) und erhöhen Sie die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate für dieses Enzym. Bortezomib induzierte nicht die Aktivitäten von Cytochrom P450 3A4 und 1A2 in primär kultivierten menschlichen Hepatozyten.
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However, we will provide data for each active ingredient